财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度研发费用为3790万美元，2020年同期为1230万美元；2021年全年研发费用为1.319亿美元，2020年全年为3190万美元，全年增加1亿美元，主要归因于研发制造和原材料采购费用增加3830万美元、员工薪酬费用增加3270万美元、第三方研发咨询费用增加2900万美元 [35][36] - 2021年第四季度一般行政费用为1180万美元，2020年同期为610万美元；2021年全年一般行政费用为4130万美元，2020年全年为1110万美元，全年增加约3020万美元，主要归因于增量薪酬费用1630万美元和专业费用增加1390万美元 [39] - 2021年第四季度净亏损为5040万美元，合每股亏损1.32美元，2020年同期净亏损为1830万美元，合每股亏损0.50美元；2021年全年净亏损为1.745亿美元，合每股亏损4.64美元，2020年全年净亏损为6000万美元，合每股亏损3.40美元 [40][41] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为1.491亿美元，战略管道优先化举措及现有现金和当前债务融资预计将使现金跑道延长至2023年第四季度 [41] 各条业务线数据和关键指标变化 GAN业务 - Taysha 120高剂量队列3.5×10^14总VG有积极临床疗效和安全数据，各治疗剂量有长期安全和持久数据，最高剂量使MFM32评分有临床意义和统计学显著改善，各治疗剂量长期持久数据显示与自然史估计下降24分相比，三年时MFM32评分较基线变化改善10分，治疗前后活检数据显示纤维再生，有病理改善，还观察到视力保存和视网膜神经纤维层厚度改善，无重大安全问题和高剂量不良事件增加，无剂量限制性毒性、背根神经节炎症和血小板减少症证据 [12][13][14] Rett综合征业务 - TSHA - 102是首个且唯一处于临床开发阶段的Rett综合征基因疗法，3月获加拿大卫生部CTA批准，启动临床开发，有积极临床前数据支持，包括药理学研究和毒理学研究，数据显示miRARE可安全调节转基因表达，单次鞘内注射显著提高各剂量水平生存率，改善体重、运动和呼吸评估，非人类灵长类动物研究显示良好安全性，低毒性，这些数据将在4月会议上展示，预计2022年底报告初步1 - 2期临床数据 [19][20][25] GM2神经节苷脂贮积症业务 - TSHA - 101是首个且唯一处于临床开发阶段的双顺反子载体，1月报告初始积极生物标志物数据，两名患者分别达到HEXA酶活性正常水平的一定比例，初步数据显示耐受性良好，患者1死亡与研究药物无关，目前不打算进一步招募1 - 2期试验患者，但会继续随访已给药患者 [28][29][31] CLN7业务 - 报告第一代构建体初步临床安全数据，已给第四名患者给药1×10^15总VG，三名患者给药该剂量，是基因疗法在人类中安全给药的最高剂量，剂量从5×10^14增加到1×10^15获数据安全监测委员会支持，初始数据显示良好耐受性和安全性，后续开发将仅专注于第一代构建体 [32][33] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司将战略重点放在GAN和Rett综合征关键价值驱动注册导向项目上，减少其他正在进行的临床项目活动，暂停所有其他研发，裁员约35%，战略管道优先化及现有现金和债务融资预计将使现金跑道延长至2023年第四季度 [8][9] - 2022年计划在CLN1疾病和SLC13A5缺乏症进行小型概念验证研究，预计有潜在价值创造催化剂，如年中TSHA - 120监管更新和年底TSHA - 102初步临床数据 [42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年公司取得成就，三个临床项目有积极数据，2022年是聚焦、提高运营效率和转型的一年，有望从临床阶段公司过渡到后期临床公司再到注册公司，为首次商业发布做准备 [8][168] - 鉴于资本市场不确定性和筹款困难，聚焦GAN和Rett综合征项目对公司至关重要，Rett综合征有大量患者和重大未满足医疗需求，公司有望成为首个开发该疾病基因疗法的公司 [44][46] 其他重要信息 - 公司与GeneDx合作，将GAN基因标记纳入其遗传性神经病筛查面板，还与相关基金会、协会和医疗专业人员及患者倡导团体合作，提高基因检测可及性 [18] - TSHA - 120已获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，TSHA - 102获FDA罕见儿科疾病和孤儿药指定以及欧盟委员会孤儿药指定 [17][26] 问答环节所有提问和回答 问题: 鉴于GM2今年数据强劲，为何将该项目降为次要优先级？ - 公司认为今年应聚焦几个关键价值驱动因素，由于资本市场不确定性和筹款困难，聚焦Rett综合征项目很重要，该疾病有35万患者和重大未满足医疗需求，公司有望成为首个开发该疾病基因疗法的公司，未来外部因素稳定时可能重新评估优先级 [44][46] 问题: 除重组外，是否考虑通过授权或合作将一些非核心项目货币化？除GAN和Rett外，是否计划保留第三个活跃项目？ - 公司将继续开发CLN1、CLN7和SLC13A5，共有五个活跃项目，满足贷款设施要求，公司对商业发展机会持开放态度，正在积极讨论美国以外地区的交易，以加速临床开发和上市速度，同时引入非稀释性资本 [50][52] 问题: 关于GAN，目前对美国前进道路的想法如何，是否已进行分析可比性分析，还是等待FDA反馈后再推进？ - 美国有三种情景，情景一是FDA允许通过分析可比性提交申请，公司为提高该选项成功率，保持项目制造商、细胞系、培养基、下游纯化和设施不变；情景二是公司内部规划的基本情况，在当前IND和协议下用商业级材料给少数患者给药，目标是向FDA提交滚动申请；情景三是FDA要求进行额外研究，可能性较小，公司认为数据集很有说服力，美国以外地区符合有条件批准途径 [55][59][64] 问题: 请提供更多关于GAN获得监管明确性的时间因素背景，是否有与FDA的会议安排，何时能更详细了解时间表，基因检测项目进展如何，是否考虑展示相关数据？ - 目前监管反馈指导时间为2022年年中，因FDA从新冠相关事务中恢复及安排会议有困难，暂无法提供更具体信息，基因检测项目进展顺利，发现实际患者比文献流行病学数据更多 [68][70] 问题: 战略重新聚焦对内部制造能力建设有何影响，在现金跑道假设下，应如何考虑资本支出和制造投资？ - 制造对公司仍具战略重要性，是公司与同行的差异化因素之一，公司不会提供除已提供的费用和现金管理指导之外的额外指导，控制自身命运仍是公司战略重点 [73][74] 问题: 由于Rett综合征适应症相对较大，是否预计研究规模更大、成本更高？ - 答案是肯定的，Rett综合征研究规模和成本会更大，因为该疾病患者数量多，需更关注安全问题，研究将先进行成人研究，再进行儿科女孩和男孩研究，男孩研究虽患者数量少，但病情严重，可能有加速批准途径，该疾病生物学与动物模型相似，临床前数据显示多个年龄组功能结果有显著改善，公司有信心解决该疾病患者需求 [80][82][86] 问题: 请澄清现金跑道延长时间以及与GAN项目的关系，最佳情况下TSHA - 120的选择有哪些，若需进行额外研究，现金跑道会如何变化？ - 公司已将现金跑道延长一个季度至2023年第四季度，若FDA要求在GAN进行关键研究，因患者可从自然史研究中滚动过来，无需寻找新患者，临床开发成本相对较低，现金跑道受影响极小，三种情景下主要成本是商业级GMP材料生产，已在进行中，所以对现金跑道影响不大 [90][91][94] 问题: 在Rett综合征剂量寻找研究中，如何确定接近最佳剂量，疗效读数有哪些潜在信号，EGP是否会包含在年底数据读数中，是否有其他额外标记物？ - 初始剂量为5×10^14中央VG，将逐步增加到1×10^15中央VG，公司有强大临床前数据支持，通过多项研究确定起始剂量，预计该剂量安全有效，测量方面，目前Rett综合征无官方公认生物标志物，公司将关注多种潜在生物标志物，如EEG、RSP、CGI等，以及临床进展和安全信号来指导剂量选择 [97][101][102] 问题: 请更详细说明GAN将商业材料给少数患者使用的情况，包括患者数量、何时开始以及提交申请时间，CLN7项目选择第一代构建体是认为其足够好还是只为获取临床经验？ - GAN商业级GMP材料预计在第三季度可用，无论哪种情景都需要该材料，目前已完成两次工程运行，最近启动了商业级GMP运行，对于CLN7项目，进展良好，已给第四名患者给药最高剂量，患者安全情况良好，将继续专注于第一代构建体以实现更快注册途径 [105][107][117] 问题: 优先项目是否有获得赠款或其他非稀释性资金的机会，例如联邦资金法案支持Rett综合征研究？ - 公司一直寻求非稀释性融资机会，如政府赠款、倡导赠款等，过去曾与倡导团体密切合作，获得早期概念工作资金，未来会继续关注此类机会，同时也会考虑商业发展机会，目前公司聚焦已给出的指导项目 [112][113][115] 问题: 是否与美国以外监管机构就GAN项目进行了会议，美国情景2提交申请的时间，员工减少35%是否导致现金跑道延长一个季度？ - 公司在1月底与美国以外监管机构就GAN项目进行了科学建议会议，目前正在等待正式会议记录，将在获得后提供更新，公司内部规划以情景2为基本情况，情景2与情景3时间差距约6 - 8个月，主要取决于商业级材料可用性，预计该材料第三季度可用，情景2可能在今年年底或明年年初启动滚动提交申请，有望在2023年底或2024年初获得美国批准，欧洲符合有条件批准途径，员工减少35%有助于延长现金跑道 [122][123][129] 问题: Rett研究中，患者根据年龄或疾病阶段是否有不同结果测量指标，今年能否从CLN1或CLN7临床试验获得数据？ - Rett研究中，无论患者情况如何，都会关注类似测量指标，如行为评估、癫痫测量、EEG等，以及多种生物标志物，CLN7项目已报告部分患者数据，后续将该项目转变为概念验证研究，不指导临床数据可用性，将在今年晚些时候指导CLN1项目数据 [134][155][156] 问题: GAN基本情况和监管路径中，FDA可能要求额外给药的患者数量，接受商业级材料患者的随访需要报告哪些内容，是仅安全和PK数据还是也需要疗效数据？ - 公司以Zolgensma经验为参考，认为MFM32可作为类似评估指标，早期数据显示干预试验患者与自然史研究患者有明显差异，结合长期安全和持久数据、病理数据以及MFM32已在监管批准中使用，公司认为有说服力的论据争取最少随访时间以验证药物活性 [139][140][149] 问题: GAN项目数据中，年龄匹配对照情况如何，是否是与监管机构对话或资料的一部分？ - 年龄匹配对照分析正在进行中，公司此前已展示患者治疗前后数据，近期展示了与自然史全队列比较数据，自然史数据有三个层面对照，加上活检数据、功能数据、病理数据等，使数据集非常有说服力，公司对与监管机构对话有信心 [161][162][165]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-3199512 ( ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84- ...

财务数据和关键指标变化 - 2021年第三季度研发费用为3950万美元，较2020年同期的1110万美元增加2840万美元，主要归因于研发制造和原材料采购费用增加1450万美元、员工薪酬费用增加1070万美元、第三方研发费用增加490万美元，部分被许可费减少170万美元抵消 [57][58] - 2021年第三季度一般及行政费用为1120万美元，较2020年同期的400万美元增加约720万美元，主要归因于增量薪酬费用430万美元和专业费用增加290万美元 [59] - 2021年第三季度净亏损为5120万美元，合每股亏损1.35美元，而2020年同期净亏损为1500万美元，合每股亏损1.28美元 [60] - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为1.888亿美元 [61] 各条业务线数据和关键指标变化 基因治疗业务 - 预计到2021年底有五个临床阶段项目，包括巨轴索神经病、GM2神经节苷脂贮积症、CLN1、雷特综合征和CLN7 [14] - 巨轴索神经病TSHA - 120项目：预计12月报告高剂量队列（3.5x10¹⁴总VG）的临床安全性和MFM32功能数据；已提交向主要美国以外监管机构的科学咨询请求，预计1月有初步会议日期；正在评估美国批准途径的三种可能情景 [17][32][36] - GM2神经节苷脂贮积症TSHA - 101项目：预计12月报告初步临床安全数据和血浆及脑脊液中的HEXA酶活性数据；已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药指定以及FDA的罕见儿科疾病指定；正在评估美国试验的必要性 [18][19][41] - CLN7项目：预计12月报告第一代构建体的初步临床安全数据；计划年底前完成第二代构建体设计，并于2022年启动关键临床试验 [21][42][43] - CLN1项目：已提交CTA申请，计划年底前启动1/2期试验，预计2022年上半年报告PPT1生物标志物数据 [22][46][47] - 雷特综合征TSHA - 102项目：计划11月提交IND或CTA申请，年底前启动临床开发；已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药指定以及FDA的罕见儿科疾病指定；预计2022年底有初步临床数据 [23][52][53] - 安格曼综合征项目：采用双管齐下的治疗方法，相关临床前数据显示有潜力成为安全有效的治疗方法 [54] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 推进临床和临床前项目，加强管线建设，以解决中枢神经系统单基因疾病的未满足需求 [31] - 加强与监管机构的沟通，争取多个项目的监管批准 [15][35] - 推进制造设施建设，计划2023年完成位于北卡罗来纳州达勒姆的18.7万平方英尺制造设施建设 [27] - 加强与合作伙伴的合作，包括与UT西南医学中心、GeneDx、遗传性神经病基金会等的合作 [12][38][39] 行业竞争 文档未提及相关内容 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 本季度取得了多项成就，强大的资产负债表为实现众多价值创造里程碑提供了财务和运营灵活性，有望获得TSHA - 120在巨轴索神经病方面的潜在监管批准 [29] - 公司在开发和监管战略方面持续执行，预计未来有多个项目的数据读出，将推动公司发展 [66][67] 其他重要信息 - 公司进行了多次投资者网络研讨会，邀请关键意见领袖介绍疾病概况和项目亮点 [10][25] - 为支持CLN7患者教育、疾病意识和新生儿筛查计划，向Batten Hope提供了赠款 [13] - 完成了五个成功的并发GMP制造活动，足以支持今年的临床阶段项目 [27] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：GM2项目能否用加拿大站点现有数据提交批准，哪个司法管辖区最可能接受，有无类似历史案例 - 公司认为从美国注册角度，有开放的IND和强大的临床试验支持数据即可提交BLA；基于疾病严重程度和未满足的医疗需求，以及项目良好的入组情况，可能无需在美国进行完整临床试验，可引入一两名美国患者给药；有多个罕见病领域的类似例子，如CLN2 Brineura项目先在欧洲提交申请 [71][72][77] 问题2：TSHA - 120在GAN研究中使用的材料与GMP设施生产的材料是否经过相同的GMP和QA流程，若不同需做什么满足FDA要求 - 公司为确保临床阶段材料和商业级材料的可比性，选择与制造原始临床级材料的CDMO合作伙伴合作，采用类似流程生产商业级材料；团队已对生产过程进行详细审查，有信心两者等效；计划2022年下半年有商业级材料支持BLA提交 [79][80][83] 问题3：公司使用的生产方法在不同项目中因基因不同是否会使FDA要求进行桥接研究 - GAN项目因有五年到六年的强大数据且采用高质量商业流程生产产品，为确保最快获批途径，选择专注于原制造合作伙伴生产商业级材料；对于其他项目，公司采用平台方法，上游和下游流程、细胞系、纯化等一致，有一定的平台价值；在与监管机构的讨论中，CMC表征、效价测定和桥接研究是常见话题，公司有具体方法且桥接研究方法得到监管机构认可 [87][88][93] 问题4：GM2项目中血浆和CSF中HEXA酶活性测量有无差异 - 血浆中HEXA酶活性是疾病进展的重要相关指标，将其作为基准；同时也关注CSF中HEXA酶活性，认为其更能反映大脑情况；预计血浆和CSF中HEXA酶活性达到5%可显著改变临床表型，但CSF中水平可能略低；年底将公布两者数据 [96][98][101] 问题5：TSHA - 120项目1月会议后美国监管路径的时间安排，以及商业级材料生产有无阻碍 - 商业级材料生产预计在2022年下半年无阻碍，该项目是公司生产情况较好的项目之一；美国批准有三种情景，两种可能性较高，一种是基于分析可比性支持2022年底提交BLA，另一种是监管机构要求给药更多患者进行临床可比性研究，可能将BLA提交推迟到2023年年中；欧洲有条件批准途径开放，公司将在新年初与欧洲监管机构讨论 [105][107][113] 问题6：CLN7项目第一代和下一代构建体在分子或结构上的具体差异，以及数据披露的方式和时间 - 尚未披露两者的关键分子差异，计划在未来几周构建体设计完成后公布；基于过往经验，对构建体和序列等进行改变可提高基因治疗载体的安全性、效力、可制造性和包装效率；预计12月公布巨轴索神经病高剂量队列数据、GM2项目HEXA酶活性数据和CLN7项目初步临床数据，2022年有多个项目的数据更新，将在大型会议上展示数据并在高质量期刊发表论文 [120][122][128] 问题7：TSHA - 120在GAN项目中，12月最高剂量数据若显示持续稳定，对最佳剂量有何影响 - 目前三个剂量组有良好的剂量反应，预计高剂量组至少有与中低、中高剂量组相当的疾病稳定效果；若高剂量组安全性良好，可能以高剂量申请批准，若有安全问题可能以中高剂量（1.8E14总VG）申请；最终剂量需结合数据和与监管机构讨论确定 [130][131][138] 问题8：GM2项目12月更新数据涉及多少患者，以及为与监管机构进行充分讨论，HEXA酶表达的随访时长 - 未披露12月更新数据涉及的患者数量，但表示是多患者数据，团队已评估两位数的患者，对项目有信心；预计给药后一个月CSF中HEXA酶水平升高，三个月达到最高，六个月和十二个月持续升高；若六个月有良好临床效果和持续酶水平，公司可能考虑以此数据提交申请，但监管机构通常希望有一年的数据 [140][142][149] 问题9：CLN7项目是否与FDA讨论过用第二代构建体进入关键试验，如何确保快速测定找到最佳剂量并保证安全性 - 公司有多次将学术项目进行细微改变并推进到临床的经验，认为CLN7项目从第一代到第二代构建体的改变不会是巨大的，有多个机构的先例可参考；尚未与FDA讨论该项目，计划在新年讨论可比性协议；对构建体的改变是相对较小的，旨在优化疗效、安全性和可制造性，可能需要在动物中进行简单的桥接研究 [151][153][158] 问题10：AAV9生产中抗衣壳比例的进展，当前抗衣壳与包装衣壳的比例，以及不同适应症的比例范围 - 公司目前的标准是争取90%的完整衣壳，GM2项目已超过该比例；公司认为应尽量去除抗衣壳以减少患者负担和安全问题，会牺牲产量以保证产品质量，目标是产品中抗衣壳比例低于10% [160][161][164] 问题11：展望明年的临床试验，如何考虑不同适应症的试验入组节奏 - 公司采用平台方法，多数合作的临床医生是儿科、代谢或神经学专家，有助于招募；对于超罕见疾病，计划在美国和美国以外各设一两个站点，将全球患者转运至这些站点；对于患者较多的疾病，如雷特综合征，招募相对容易，可利用关键意见领袖所在的中心进行试验；公司通过与患者倡导组织合作、与关键意见领袖合作和实地医疗科学活动三种方式寻找患者，GM2项目的招募已取得成功，预计其他项目也采用相同方法 [166][167][172] 问题12：与GDX合作预计能找到多少携带遗传标记的患者，GM2项目中5%的生物标志物阈值何时能转化为早期临床获益指标 - 与GDX的合作不仅将巨轴索神经病纳入标准神经病学检测面板，还与患者倡导组织合作；基于流行病学和自然历史数据，认为有大量被误诊为Charcot - Marie - Tooth的巨轴索神经病患者，预计能找到超过1000名患者；GM2项目中，临床改善可能需要更长时间，可能更多是疾病进展的稳定而非改善；预计给药后三个月或六个月能看到一些指标的稳定或改善，最早的指标可能是总体临床印象，年轻患者可能改善更明显 [174][175][185] 问题13：随着管线迅速扩张，公司如何管理所有项目，现金和人力是否充足，是否会有项目淘汰、优先级调整或合作 - 公司正在向完全整合的基因治疗公司发展，今年完成了五个并发GMP运行，有良好的非监管互动和BD活动，团队表现出色，员工数量从2020年的38人增加到今年接近200人；预计到2023年下半年无需额外融资，有足够现金支持业务发展；2021年是公司的基础建设年，2022年将有持续的数据更新和价值创造 [187][188][193]

业绩总结 - 公司计划在2021年下半年提交TSHA-118（CLN1疾病）的IND/CTA申请[6] - 预计到2021年底，TSHA-118将启动1/2期临床研究并为首位患者给药[178] - 预计在未来18个月内将有多个价值创造的催化剂[184] 用户数据 - 每年在国际DEM-CHILD数据库中，约有175名Batten病患者，其中16名为CLN1患者[23] - 在61名CLN1患者的国际自然历史队列中，意大利有8名婴儿型患者，芬兰有12名，德国有13名，美国有6名，总计39名婴儿型患者[60] 新产品和新技术研发 - TSHA-118在PPT1缺失小鼠中显示出显著的生存益处，治疗小鼠的中位寿命为21个月，而未治疗小鼠为8.3个月[124] - TSHA-118的高剂量和早期干预对CLN1缺失小鼠的救助效果更强[129] - TSHA-118治疗后，所有小鼠的PPT1酶活性在血清、肝脏、心脏、大脑和脊髓中均表现出超生理水平，并且这种效果在治疗后持续存在[141][143] 市场扩张和并购 - 公司在神经退行性疾病领域的基因治疗管线包括多个候选药物，涵盖不同的疾病[6] - 预计到2021年底将有4个开放的IND/CTA，包括Rett综合症[184] 未来展望 - TSHA-118的临床试验设计包括约12-15名确诊为CLN1的受试者，涵盖婴儿、晚期婴儿和青少年群体[168] - TSHA-118的关键生物标志物终点为CSF和血清中的PPT1酶活性[167] 负面信息 - CLN1疾病的临床试验设计面临患者数量有限、表型变异性和需要可靠的临床结果测量等挑战[63] - CLN1疾病是一种严重的神经退行性溶酶体贮积病，目前尚无批准的治疗方案[121] 其他新策略和有价值的信息 - 公司在临床开发策略中强调了对患者和家庭的疾病负担的关注[12] - 通过UBDRS评估儿童NCL的运动、癫痫、行为和功能能力[175] - 通过CHOP INTEND评估运动功能，癫痫类型、频率和持续时间将通过癫痫日记进行评估[176]

财务数据和关键指标变化 - 公司近期与硅谷银行达成最高1亿美元的非稀释性定期贷款融资协议，交割时可获得4000万美元，公司已提取3000万美元，剩余部分可根据条件提取，利率为7%或《华尔街日报》最优惠利率加3.75%，且无财务契约或认股权证 [34] - 2021年第二季度研发费用为3060万美元，2020年同期为310万美元，增加2750万美元，主要归因于研发、制造和原材料采购费用增加1030万美元、员工薪酬费用增加850万美元、第三方研发费用增加870万美元 [35] - 2021年第二季度一般及行政费用为1010万美元，2020年同期为90万美元，增加主要归因于增量薪酬费用、咨询和专业费用 [36] - 2021年第二季度净亏损4090万美元，合每股亏损1.09美元，2020年同期净亏损2120万美元，合每股亏损1.95美元 [36] - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物为1.974亿美元，不包括近期宣布的债务融资资金 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 研发业务 - 公司在多项关键研发项目上取得积极进展，如TSHA - 120在GAN患者的1/2期视力数据、Rett综合征的基因型特异性MECP2表达数据等 [9] - 公司预计2021年下半年有多项临床、监管和临床前里程碑，包括TSHA - 120高剂量队列数据、GM2神经节苷脂沉积症的首批人体安全性和HEXA生物标志物数据等 [14] 制造业务 - 公司实现了多次成功的GMP运行，支持5项计划中的1/2期临床试验和众多IND/CTA启用研究 [11] - 公司在北卡罗来纳州达勒姆的多产品设施建设正在推进，预计产能为2000升，UT西南医学中心的产能预计年底从500升增加到700升 [12] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发用于治疗中枢神经系统单基因疾病的新型基因疗法，成为新成立的罕见病公司联盟的创始成员，与其他生命科学公司合作加速为罕见病患者提供变革性疗法 [13] - 公司采用三支柱制造方法，包括UT西南医学中心的专用产能、与Paradigm的合作以及内部制造设施的开发 [12] - 公司计划在2021年下半年提交多项IND/CTA申请，推进多个项目进入临床开发阶段 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司在临床、制造和战略企业举措上取得显著进展，有望在2021年下半年实现多个价值创造的临床、监管和临床前里程碑 [8] - 公司获得的非稀释性融资将延长现金跑道，支持关键价值创造里程碑，包括TSHA - 120在GAN的潜在监管批准，无需额外融资 [17] 其他重要信息 - 公司近期任命Mary Newman为首席开发官，她拥有超过30年的转化开发、项目管理和监管事务经验 [15] - 公司目前有155名员工，UT西南医学中心有70名同事，分布在多个职能领域 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请详细说明从监管机构获得的IND和CTA预沟通积极反馈的性质，以及公司在2021年下半年发布数据的途径和方式 - 公司发布数据主要通过新闻稿和投资者电话会议，会根据数据发布时间选择合适方式，并可能围绕新闻稿进行电话会议提供更多信息 [43] - 公司在过去几个月与包括FDA在内的多个监管机构进行了近10次沟通，讨论集中在CMC（特别是效价测试）、非临床毒理学和临床研究设计及终点三个方面，整体沟通积极，监管机构反馈良好 [44] 问题2: Rett综合征项目是否计划跳过生物标志物数据披露，直接公布初始临床数据？微活性反应元件是否有专利保护？ - 目前Rett综合征缺乏良好的血液或脑脊液生物标志物，最好的生物标志物EEG也不够完善和被广泛接受，因此未明确指导生物标志物数据披露，但会收集血液和脑脊液进行分析，若有有趣的生物标志物会分享，公司计划年底启动研究并在2022年底公布临床数据 [48][49] - 公司的MI rare平台有强大的知识产权保护，该平台不仅可用于Rett综合征的基因型MECP2表达，还可应用于其他对蛋白质剂量敏感的疾病领域，公司会随着数据积累扩大知识产权范围 [50] 问题3: 所有使用AAV9载体的项目起始剂量是否可比，剂量递增策略是否相似？ - 各项目起始剂量大致在5E14总vg左右，但剂量递增速度因治疗窗口不同而有所差异，如CLN1或GM2项目治疗窗口宽，可快速递增剂量；Rett综合征治疗窗口窄，需更谨慎递增剂量 [53] 问题4: 请说明贷款协议的合理性及对现金跑道估计的影响，以及GAN项目中哪个剂量会被商业化推进？ - 公司认为当前资本成本处于历史低位，股权资本市场波动且对创新基因疗法公司估值不准确，此时获得非稀释性融资可增加资金灵活性，推动项目发展，避免因资本市场不确定性而做出权衡，该贷款协议条款有吸引力，无财务契约和认股权证 [58] - GAN项目中1.8E14剂量已显示出稳定疾病进展的效果，药物可能基于此剂量获批，但预计商业化可能采用2.5E14剂量，35E14剂量的三名患者数据将在下半年公布，预计效果至少与1.8E14剂量相当或更好 [60] 问题5: 如何看待Zolgensma鞘内给药临床暂停的解除，这是否意味着FDA对鞘内AAV基因疗法风险收益的看法发生变化？ - 公司对Zolgensma临床暂停解除和诺华开展3期研究感到兴奋，认为临床数据支持AAV9鞘内给药的安全性和有效性，FDA解除暂停可能基于额外的NHP毒理学数据，这也反映了FDA对毒理学包的务实态度，与公司的毒理学方法相契合 [64][65] - 近期多个AAV9基因疗法临床暂停的解除可能意味着FDA态度的转变，对AAV9基因疗法更加放心，Zolgensma的临床数据对公司项目有借鉴意义 [66] 问题6: 目前进行的GMP运行可治疗的患者数量是否足以支持初始临床研究和相关项目？ - 公司进行GMP运行不仅用于IND启用毒理学包，还用于整个临床试验队列，有能力为临床试验的整个给药队列生产GMP材料，且有剩余材料用于分析可比性和重新表征，以支持监管申报 [67] 问题7: TSHA - 120项目的最高剂量核心数据是否会在监管更新之前公布？年底与FDA的会议能否获得监管机构的反馈，还是可能要等到明年初开会？ - 公司可能会先公布高剂量数据队列，再披露监管机构讨论的反馈，目标是在年底前获得反馈，会提前提交会议申请，考虑到FDA工作量和疫情影响，美国的会议申请会提前提交，欧洲的会议相对更顺利 [72] 问题8: 第二季度研发费用中有约1000万美元用于研发制造和原材料采购，下半年研发费用是否会逐季增加，还是会从第二季度的水平趋于正常化？ - 公司预计研发费用会有一定的一致性和正常化，但由于项目推进和组合规模扩大，仍会有增长，下半年和2022年随着临床试验启动，会产生更多临床试验费用 [74][75] 问题9: 请说明商业规模扩大和患者识别情况，特别是TSHA - 120项目的市场机会和患者数量？ - 公司聘请了曾负责Zolgensma商业化的团队成员，在患者识别方面，与Invitae和GDX合作，GAN患者分为早发型和晚发型，比例约为25%和75%，美国和欧洲的发病率约为30例，但晚发型患者数量多且未进行基因分型，公司将与CMT基金会合作对其网络中的CMT2患者进行基因分型，预计美国和欧洲的患者数量约为3000 - 3500例 [80] 问题10: 如何看待下个月的FDA小组会议？ - 公司期待会议讨论，FDA小组将关注整合和致癌风险、毒性、血栓性微血管病组织、非临床毒性（特别是与DRG相关）和基于脑MRI结果的临床神经毒性等五个方面，公司在临床前工作中已考虑并缓解了这些问题，如在NHP研究中观察DRG炎症，在临床试验设计中纳入监测措施，预计会议不会有重大意外，希望了解更多机制和从风险收益平衡角度看待安全问题 [81] 问题11: GM2项目的生物标志物数据是否包括底物减少，患者需要随访多久才能看到临床疗效信号？ - 下半年将披露Queens 1/2期研究的安全性数据和脑脊液中HEXA酶活性数据，后续会在2022年提供更多疾病关键方面的披露 [88] - 预计GM2项目给药后一个月HEXA活性会增加，三个月达到最大，临床稳定可能在三个月左右开始显现，也可能需要六个月 [89] 问题12: Rett综合征项目是否有基因转导表达的目标范围，还是主要依靠技术的自我调节机制关注临床终点？ - 临床医生无法确定MECP2表达的具体范围，但动物研究显示150%的MECP2表达会出现恶化，公司目标是将MECP2表达维持在生理水平，即90% - 100%，由于无法在临床环境中测量MECP2表达，将主要依靠临床治疗，技术的自我调节反馈回路可很好地实现这一目标 [91][92] 问题13: 假设GM2项目今年晚些时候获得积极结果，是计划推进单剂量进入美国1/2期研究，还是可能推进多剂量？美国研究使用的材料与Queens研究使用的材料是否需要进行工艺修改？ - 加拿大研究和美国临床试验使用的材料在同一设施、采用相同工艺制造，具有相同的分析、产品表征和放行测试，确保结果可快速用于与监管机构讨论监管途径 [97] - GM2项目治疗窗口宽，5%的酶活性即可带来显著改善，超生理表达也无不良后果，预计5e14剂量可能有效，若有改善空间可提高到1e15剂量，美国研究设计尚未最终确定，会参考加拿大研究结果 [98][99] 问题14: 对于GAN项目，除MFM32评估外，在肌肉力量和脑成像等方面希望看到什么结果，哪些信号有助于进一步验证基因疗法减缓疾病进展？ - 除MFM32外，视觉敏锐度是重要的临床有意义终点，治疗后患者的LogMAR评分显示视觉稳定，避免了视力恶化 [106] - 预计感觉、肌肉力量、步行时间测试、呼吸肌力量等评估也会改善或稳定，因为这些评估在自然历史研究中与MFM32高度相关，此外，神经传导研究、MRI扫描和活检结果预计也会反映MFM32的情况 [107]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-31995 ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 For the quarterly period ended March 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Delaware 84-3199 ...

财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度研发费用为2390万美元，2020年同期为550万美元，增长主要与公司开发计划有关，包括制造相关支出、临床和临床前活动以及员工数量增加 [53] - 2021年第一季度一般及行政费用为820万美元，2020年同期为7万美元，增长主要是由于人员成本、专业服务费用和其他公司相关费用增加 [54] - 2021年第一季度净亏损为3200万美元，即每股亏损0.87美元，2020年同期净亏损为540万美元，即每股亏损0.50美元 [55] - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为2.287亿美元，预计营运资金足以支持公司运营至2023年 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 临床阶段项目（TSHA - 120） - 用于治疗巨轴索神经病（GAN），是历史上首个鞘内给药的AAV基因疗法研究，临床数据显示具有统计学意义、临床相关性、剂量依赖性和持久性，在治疗剂量下可明显延缓疾病进展 [11][13] - 已有45名GAN患者数据，显示MFM32评分每年平均下降8分，鞘内注射TSHA - 120的14名患者中，6名有至少三年长期随访数据，第二高剂量组（1.8×10¹⁴总VG）治疗一年后MFM32评分有统计学意义的8分改善，6名治疗剂量组患者MFM32评分持续改善超三年，且多剂量治疗耐受性良好，无严重药物相关不良事件 [30][31][32] 临床前项目 - TSHA - 102治疗雷特综合征，在野生型和敲除小鼠模型中，miRARE可实现MECP2基因表达的基因型依赖性调节，治疗四周至五周大的敲除小鼠，生存延长56%，有望在今年下半年提交IND或CTA，并在年底启动1/2期临床试验 [15][16][17] - TSHA - 113在人类tau病小鼠模型中实现AAV介导的基因敲低，降低TAL表达，对包括阿尔茨海默病在内的某些神经退行性疾病有潜在意义 [18] - TSHA - 105治疗SLC13A5缺乏症，可降低血浆柠檬酸盐水平，使脑电图活动正常化，减少癫痫发作次数和易感性 [18] - TSHA - 103治疗SLC6A1单倍体不足，改善筑巢和脑电图活动，减少敲除和杂合小鼠模型中的尖峰序列活动 [19] - TSHA - 111 - LAFORIN和TSHA - 111 - MALIN治疗Lafora病，有效敲低GYS1表达，减少Lafora小体形成 [20] - TSHA - 112治疗成人多聚糖体病（APBD），减少GYS1蛋白、异常糖原积累和多聚糖体形成 [21] - TSHA - 106治疗安格曼综合征，通过shRNA介导的UBE3A - ATS敲低增加UBE3A表达 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 尽快与主要监管机构沟通，加速商业基础设施建设，以支持患者识别、支付方参与和产品分销，若TSHA - 120获批，有望为公司带来超20亿美元近期商业机会 [14] - 推进临床前项目，计划在2021年底前为SLC13A5缺乏症、Lafora病、APBD或GM2 AB变体等项目提交IND/CTA，下半年为TSHA - 102、TSHA - 104和TSHA - 101提交IND [48] - 扩大团队，到年底预计增至约150名员工，年中完成达拉斯公司总部建设，继续建设北卡罗来纳州达勒姆的内部GMP制造设施 [24][59] 行业竞争 - 公司认为其基因疗法产品具有创新性，目前其产品组合中的项目均无获批的疾病修饰疗法，公司通过与耶鲁大学、克利夫兰诊所和UT西南医学中心等合作，开发下一代微型基因平台，有望克服基因疗法的关键挑战，拓展治疗范围 [22][34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第一季度取得重大进展，已转型为关键阶段的基因疗法公司，未来18个月有多个关键里程碑，预计年底提供临床和监管更新 [10][57] - 公司对基因疗法发展前景乐观，认为其产品组合有潜力为有重大医疗需求的患者群体提供价值，且资本资源足以支持运营至2023年 [14][65] 其他重要信息 - 公司与耶鲁大学、克利夫兰诊所和UT西南医学中心基因治疗项目合作，开发用于治疗遗传性癫痫、神经发育障碍和其他中枢神经系统疾病的下一代微型基因平台 [22] - 公司研发日将于6月28日和29日举行，届时将提供关键项目的进一步更新 [22] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：资本和资源分配以及雷特综合征项目的注册路径和首批临床数据期望 - 公司资本资源足以支持运营至2023年，基因疗法药物开发比传统药物开发更具资本效率，公司组合阶段合理，部分工作由UT西南医学中心合作完成，临床开发所需患者数量少 [65][66][67] - 雷特综合征项目将先进行1/2期主要安全性研究并探索初步疗效，再进行2/3期关键疗效研究，1/2期研究可能针对成年患者，评估安全性和三个方面的疗效，包括雷特综合征特定临床评分量表、癫痫情况和多系统多器官特征，今年将与监管机构沟通，年底启动临床研究 [68][69][72] 问题2：GAN项目的制造进展和仍需完成的检测工作 - 公司正在审查NIH为1期和2期临床材料进行的检测方法，更新、鉴定和验证这些方法以准备后期关键工作，同时积极开展效力检测开发工作，与Suyash团队合作同步推进效力检测与关键批次制造 [77] - 公司还在努力开展GPCR到DDPCR检测，以获得更准确的滴定数字 [78] 问题3：不同适应症项目中，临床数据能降低哪些监管方面的风险 - 公司所有项目均使用AAV9、HEK293悬浮制造平台和鞘内给药，可从一个项目获取经验并实现规模经济 [83] - 鞘内给药在多个项目中已被证明有效，监管机构会越来越认可；GAN项目的免疫抑制方案已成功应用于多个项目，将积累更多证据；临床终点评估方法在多个项目中有共性，可相互借鉴 [85][88][90] 问题4：FDA关于GAN项目讨论结果对其他项目的影响，特别是自然历史对照与安慰剂组或对照组的问题 - FDA关于基因疗法治疗神经退行性疾病的指导意见表明，对于有明确未满足医疗需求、纳入当前对照不实际或不道德、疾病进程明确且预期治疗效果大的罕见严重神经退行性疾病，自然历史对照可能是合适的对照 [94][95] - GAN项目有45名患者的自然历史研究数据，疾病进程可预测且治疗效果良好，很可能适合使用自然历史对照，FDA不太可能要求进行更正式的同期对照；GM2有大量自然历史数据，CLN1有正在进行的前瞻性自然历史研究，雷特综合征虽有大量自然历史数据库，但可能会设置非盲同期对照以增强临床开发计划的稳健性 [96][97][98] 问题5：TSHA - 120潜在获批后，美国和欧洲以外的市场机会 - 罕见病商业化可利用美国或欧盟的主要市场批准，在其他高报销市场启动报销命名患者计划或早期访问计划，如中东GCC地区、沙特阿拉伯、以色列、土耳其、巴西、哥伦比亚等，公司可能通过与成熟的分销合作伙伴合作进行商业化，早期不太可能对外授权产品 [103][104][105] 问题6：雷特综合征项目与诺华项目的差异以及诺华项目进展 - 公司TSHA - 102是带有自我调节反馈机制的AAV9基因疗法产品，可实现细胞水平的基因表达调控，防止过表达相关毒性；诺华AveXis构建体是无调节成分的自互补AAV9和全长MECP2 [107][108][110] - 公司使用教授Sir Adrian Bird设计的mini MECP2基因，并连接miRARE平台，当MECP2水平升高时可降低其表达，相关定量数据已发表；诺华仍在推进该项目，但具体进展不明 [111][112][115]

业绩总结 - GAN项目预计在美国和欧洲有2400名患者，代表超过20亿美元的近期商业机会[13] - TSHA-120在GAN小鼠模型中显示出改善背根神经节病理的预临床数据[13] - MFM32总分显示所有年龄组患者随时间均匀下降，平均每年下降约8分[37] - TSHA-120的主要疗效终点为MFM32，4分的变化被认为具有临床意义[37] 临床研究与数据 - TSHA-120在临床试验中共注射了14名患者，所有患者均超过5岁[59] - TSHA-120的剂量为1.2 x 10^14 vg和1.8 x 10^14 vg的组别显示出统计学上显著的疾病进展减缓[61] - 1.8 x 10^14 vg剂量组的患者平均年下降幅度改善了7.78分，而1.2 x 10^14 vg剂量组的患者平均年下降幅度改善了6.09分[77] - TSHA-120在治疗后显示出几乎100%的概率实现临床上有意义的疾病减缓，而1.2 x 10^14 vg剂量组的概率约为85%[83] - TSHA-120在多次剂量下耐受良好，没有显著的急性或亚急性炎症迹象[61] - 在动物模型中，TSHA-120在注射后1年内未观察到毒性[45] - TSHA-120在18个月大的GAN小鼠模型中表现出显著的运动功能改善[47] - TSHA-120的临床试验NCT02362438显示出良好的安全性和有效性[60] - TSHA-120获得孤儿药和罕见儿科疾病的认证[42] - TSHA-120的预临床数据已在多个科学期刊上发表[45] 未来展望与战略 - 公司计划尽快与美国、欧盟和日本的监管机构接洽，确定监管路径[13] - 收购GAN项目的权利为550万美元的预付款，临床、监管和商业里程碑的总额可达1930万美元[21] - 公司将加速建立商业基础设施，以支持患者识别、支付方参与和产品分销[13] - GAN项目的战略价值在于满足未满足的医疗需求，适用于单基因中枢神经系统疾病[15] - 预计到2021年底，Taysha将有4个开放的IND/CTA，包括Rett综合症项目[105] - Taysha在2021年上半年启动了内部cGMP设施的建设，以支持其研发活动[105] - Taysha计划在美国和欧盟启动新的临床试验站点，以扩大其临床研究[104] - 预计在未来18个月内将有多个价值创造的催化剂[105] 其他信息 - GAN项目的临床研究为历史上首个进行脊髓内给药的基因治疗研究[13] - 该项目的临床数据表明疾病进展的停止[15] - Taysha的GAN项目使其成为可持续的关键阶段基因治疗公司，预计在美国和欧盟有2400名患者，代表超过20亿美元的短期商业机会[103] - TSHA-120的临床试验显示在治疗剂量下，疾病进展明显停止，多个患者在治疗后超过3年仍保持长期耐受性[103] - 计划在2021年底前完成NIH数据转移，并启动商业级GMP材料的生产[104] - GAN临床项目的总载量为3.5 x 10^14 vg，正在进行中[105]