铁死亡与缺氧调控机制 - 铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的代谢性细胞死亡过程，与包括癌症在内的多种病理状况有关 [2] - 缺氧通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM6A活性，以缺氧诱导因子（HIF）非依赖的方式抑制铁死亡 [2] - 缺氧通过抑制KDM6A导致其转录靶点（包括脂质代谢酶ACSL4和ETNK1）的表达降低，从而重塑细胞磷脂谱为铁死亡抵抗状态 [3] KDM6A在癌症中的作用 - KDM6A是一种肿瘤抑制因子和氧依赖性组蛋白去甲基化酶，其缺失在膀胱癌中常见，会导致铁死亡抵抗 [5] - 对致癌组蛋白甲基转移酶EZH2进行药理学抑制，可恢复携带KDM6A突变的膀胱肿瘤异种移植组织对铁死亡的敏感性 [4] 研究核心发现 - 长期缺氧可通过HIF非依赖的方式抑制铁死亡 [5] - 缺氧通过抑制KDM6A重塑磷脂组以抵御铁死亡 [5] - EZH2抑制可恢复KDM6A突变膀胱癌的铁死亡敏感性 [5]

哺乳动物回声定位趋同机制研究 核心发现 - 首次从表观遗传调控层面揭示不同哺乳动物海马区回声定位的分子趋同机制 [1] - 研究覆盖蝙蝠、齿鲸、猪尾鼠等5个远缘哺乳动物类群，其回声定位能力虽独立进化但功能高度相似 [1] - 发现222个共享开放染色质区域，数量显著高于随机预期，与突触可塑性通路密切相关 [1] 技术方法 - 整合染色质可及性测序、转录组测序和透射电镜技术，比较中华菊头蝠、普通长翼蝠及大娄山猪尾鼠的海马区特征 [1] - 透射电镜证实大娄山猪尾鼠海马区突触密度和线粒体密度显著高于实验室小鼠 [1] 基因调控网络 - 传统听觉相关基因在回声定位物种海马区调控网络中异常活跃，可能参与空间定位功能构建 [2] - 非编码调控区域的进化重复性被证实为行为趋同的关键驱动力，突破蛋白质编码基因研究的局限 [2] 模式动物价值 - 确立大娄山猪尾鼠为新型模式动物类群，其与实验室小鼠遗传背景相近，利于神经机制解析 [2] - 研究成果为复杂性状进化机制提供新范式，并奠定回声定位神经编码原理研究的基础 [2]

孕期缺铁对胎儿性别发育的影响 - 孕期小鼠缺铁会导致性染色体为XY的雄性小鼠胚胎发育出卵巢，揭示了铁代谢与性别决定之间的关联[2] - 铁元素特别是二价铁离子(Fe²⁺)是激活雄性性别决定基因Sry的"分子钥匙"，这一发现颠覆了对铁元素的传统认知[2][4] 哺乳动物性别决定机制 - 哺乳动物性别由性染色体决定：XX为雌性，XY为雄性，但真正的性别分化需要精确的基因表达程序[3] - Sry基因是启动睾丸发育的"总开关"，只在特定时间窗口(E10.5-E12.5天)和特定细胞(前支持细胞)中短暂表达[3] 铁在性别决定中的分子机制 - Sry基因启动子区域被H3K9me2组蛋白修饰标记抑制，需要KDM3A组蛋白去甲基化酶解除抑制，而KDM3A必须结合Fe²⁺才能正常工作[5] - 在雄性小鼠性腺决定关键期(E11.5)，前支持细胞中铁含量是邻近非性别决定细胞的近2倍[6] 实验验证 - 敲除铁摄入基因Tfrc导致XY胚胎Sry基因表达大幅降低[7] - 体外培养用铁螯合剂处理使XY性腺铁含量降至40%，90%发育成卵巢样结构[7] - 药物诱导母体缺铁导致约7%的XY后代发生性别反转，饮食诱导母体缺铁导致约5%的XY后代性别反转[8] 对人类健康的启示 - 全球约35.5%的孕妇存在铁缺乏，严重母体铁缺乏可能是人类46-XY单纯性腺发育不全的环境风险因素[14] - 研究强调了保障孕妇充足铁摄入的重要性，不仅预防贫血，还可能关乎胎儿性别发育程序的正确执行[14] 研究意义 - 确立了铁代谢在哺乳动物雄性性别决定中的核心作用[11] - 揭示了母体铁营养状态与胎儿性别发育之间的直接联系，为理解性腺发育障碍提供了全新视角[14]

华人学者科研突破 - 2025年5月29日Science期刊上线8篇华人学者参与的论文（通讯作者或第一作者）[1] - 中山大学团队发现ASB7通过HP1-SUV39H1动态调控回路维持H3K9me3表观遗传稳态[1] - 中科院团队揭示家蚕滞育变异的遗传基础，发现核心生物钟基因Cycle是关键调控因子[1] 古人类遗传学研究 - 中科院团队通过127例云南古人类基因组（距今7100年）揭示该地区与青藏高原"幽灵祖先"及南亚语系族群的深层遗传联系[2] - 研究填补中国西南古基因组空白，证实云南在亚洲史前人群迁徙中的枢纽地位[2] 新能源技术进展 - 南京航空航天大学开发气相辅助表面重构技术，显著提升钙钛矿太阳能组件的户外稳定性[3] - 美国国家实验室团队开发基于C60离子盐电子穿梭体的高性能倒置钙钛矿太阳能组件[3][4] 植物与气候研究 - 清华大学发现植物茎呼吸的热适应机制，表明碳-气候反馈效应可能弱于预期[3] - 台湾大学团队通过693份基因组数据证实红豆驯化起源于日本，与中国野生品种存在基因渗入[5]

研究突破 - 研究团队首次在分子水平证实环境诱导的表观遗传变异可介导适应性性状的跨代遗传，为"获得性遗传"理论提供直接证据 [2] - 研究成果在国际知名学术期刊《细胞》发表，审稿专家评价该研究超越了传统达尔文进化理论框架 [2] - 研究创建"逆境驯化-表观变异鉴定-精准编辑"的作物定向抗逆育种新思路，将为应对全球气候变化下的农业生产挑战提供创新性解决方案 [2] 研究方法 - 研究团队创新建立多代连续冷胁迫筛选体系，针对水稻对低温最敏感的减数分裂期进行冷胁迫处理 [4] - 经过三代定向选择，成功获得耐寒性显著提升且遗传稳定的水稻株系，该获得性性状呈现显性遗传特征 [4] - 通过多组学分析发现阿拉伯半乳糖蛋白基因ACT1启动子区的甲基化缺失是关键变异位点 [5] 分子机制 - 研究揭示完整冷适应调控通路：低温胁迫下调甲基转移酶MET1b表达，引发ACT1启动子DNA甲基化丢失，促进Dof1结合，激活ACT1表达 [7] - ACT1启动子的甲基化变异区域存在转录因子Dof1的结合位点，其结合对DNA甲基化敏感 [5] - 敲除Dof1后显著降低孕穗期的耐冷能力 [5] 应用价值 - 对131份农家种的DNA甲基化分析表明，低纬度热带和亚热带气候的华南和华中稻区88%以上的农家种含高甲基化ACT1 [8] - 高纬度冷凉气候的东北稻区显著富集低甲基化ACT1，呈现"南高北低"的DNA甲基化梯度分布 [8] - ACT1表观变异为水稻北迁冷适应中关键驯化位点 [8]

肝脏衰老与MASH纤维化研究 - 研究揭示了表观遗传调控因子BAZ2B在肝脏衰老及代谢功能障碍相关性脂肪肝炎(MASH)纤维化中的关键作用 [2] - 发现BAZ2B通过结合PPARα信号通路相关基因的启动子区域并降低染色质可及性，从而下调这些基因的表达 [5] - 在小鼠模型中，基因敲除或肝细胞特异性敲低Baz2b可减轻肝细胞衰老和MASH肝纤维化 [4] 机制与治疗潜力 - BAZ2B-PPARα-脂质代谢信号轴是肝脏衰老向MASH纤维化发展的关联纽带 [7] - 研究为开发针对肝脏衰老和纤维化的新型治疗策略提供了理论基础 [2] - 该研究成果发表于Nature Aging期刊，由中国科学院和复旦大学团队合作完成 [2]

文章核心观点 微芯生物是原创新药企业，已形成完整产业链布局，有2款创新药多个适应症全球上市销售，多个研发项目处于不同阶段；2024年度未分配利润为正但不进行利润分配；行业融资低迷，跨国药企并购活跃，中国创新药在全球授权交易中地位提升，肿瘤和内分泌领域有发展机遇 [7][5][27] 公司基本情况 公司简介 - 公司是原创新药企业，秉持“原创、安全、优效、中国”理念，构建全球竞争力产品线，形成完整产业链布局 [7] 主要业务 主要业务概述 - 以核心技术驱动，致力于提供创新机制药物，在五大领域布局多个研发项目 [7] 主要产品 - 爱谱沙（西达本胺）：全球首个亚型选择性HDAC抑制剂，有多个适应症获批上市及在研，如2024年获批联合R - CHOP治疗DLBCL患者，联合用药治疗mCRC被纳入“突破性治疗品种” [8][10] - 双洛平（西格列他钠）：全球首个PPAR全激动剂，获批用于2型糖尿病，2024年获批联合二甲双胍新适应症，单药治疗MASH II期临床试验疗效良好 [12][13][14] - 西奥罗尼：三通路肿瘤靶向抑制剂，多个临床试验正在推进，如联合用药治疗胰腺导管腺癌、卵巢癌等 [16][17] - CS23546：高效小分子PD - L1抑制剂，I期临床顺利推进 [18] - CS231295：透脑Aurora B选择性抑制剂，I期临床试验正在筹备 [19] - CS32582：TYK2高选择性小分子变构抑制剂，I期临床试验已完成，筹备II期临床试验 [20][21] - 其他在研产品：CS12088、CS12192等，还有储备候选药物分子 [21] 主要经营模式 - 研发模式：利用自身核心技术开展源头创新，有资深科学家团队降低研发风险 [22] - 生产模式：不同产品由不同子公司生产，采用计划与订单结合方式，严格按标准组织生产 [22][23] - 采购模式：按GMP要求采购物料，不同物料采购方式不同 [24] - 销售模式：组建集团商业化板块，不同产品通过不同事业部及团队负责销售与学术推广 [25] 所处行业情况 行业发展阶段等情况 - 中国生物医药产业升级，参与全球创新；全球融资低迷，跨国药企是重要购买方，中国企业成授权交易主要参与方 [26][27][29] - 中国创新药商业模式清晰，超额利润需全球化，小分子主导，新型抗体药物发展好，肿瘤药物热门，内分泌疗法创新 [30][32][35] 公司行业地位 - 西达本胺开创小分子原创新药授权先河，巩固PTCL“金标准”地位，成医保内一线治疗DLBCL唯一口服新药 [39] - 西格列他钠获批新适应症，医保谈判续约，治疗MASH临床试验结果良好，将推动惠及特定患者 [40] 新技术等发展情况及趋势 - 全球生物科技风险偏好低，跨国药企并购等稳定，中国创新药授权交易占比高；肿瘤和内分泌领域有发展机遇 [41] 公司主要会计数据和财务指标 - 包含近3年及报告期分季度主要会计数据和财务指标 [42] 股东情况 - 涉及普通股股东总数等及前10名股东情况 [42] 第一季度财务情况 - 包含主要财务数据、股东信息、季度财务报表等内容 [45][46][47]

财务数据和关键指标变化 - 自2023年起公司非GAAP运营费用同比减少近一半 [9] - 2024年公司通过非稀释性许可费、里程碑付款以及股权融资筹集了超1亿美元资金 [9] 各条业务线数据和关键指标变化 神经学疗法 - 推进优先神经学疗法进入临床，获得特发性小纤维神经病变慢性神经性疼痛的首个神经学研究性新药申请（IND），并在朊病毒疾病的产品候选药物上展示了非临床概念验证 [7] 神经营养衣壳合作 - 宣布与基因泰克（Genentech）就tau和第二个神经学靶点、与安斯泰来（Astellas）就多达五个神经学疾病靶点达成两项蓝筹制药公司协议，表明公司是神经营养衣壳的首选合作伙伴 [8] 法布里病 - 法布里病基因疗法研究持续产生同类最佳数据，关键数据预计在2025年年中读出 [9] - 法布里病有明确的加速批准监管途径，可将潜在批准时间缩短约三年 [8] - 在2025年2月的WORLDSymposium上展示了法布里病基因疗法ST - 920的1/2期STAAR研究令人印象深刻的初步临床数据，显示出肾功能的显著持续改善和良好的安全性 [22][23] - 33名接受ST - 920治疗的患者中，最长治疗患者的α - Gal A活性升高维持了近四年 [23] - 23名至少随访一年的患者中，平均估算肾小球滤过率（eGFR）斜率为3.061%，表明肾功能显著改善 [23] - 18名开始接受酶替代疗法（ERT）的患者已成功停用ERT并保持未使用状态 [24] - 至少随访一年的患者生活质量有显著改善，如健康调查简表（SF - 36）中总体健康评分平均变化为10.6% [24][25] 朊病毒疾病 - 本季度在bioRxiv上发表论文，证明了表观遗传调控方法的非临床概念验证，单次静脉输注ZFR可显著降低小鼠大脑中朊病毒mRNA和蛋白质的表达，延长小鼠存活时间，并改善一系列分子、组织学生物标志物和行为读数 [21] - 单次静脉注射通过STAC - BBB递送的朊病毒ZFR可使非人灵长类动物大脑中被转导神经元的朊病毒表达显著且广泛降低 [21] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司首要任务是解决融资需求，继续推进法布里病业务发展谈判，确保在2025年第二季度达成合适的合作，为公司执行其他项目提供资金 [10][11][12] - 积极与潜在合作伙伴进行STAC - BBB的第三份许可协议的高级合同谈判，有望在本季度末公布更多消息 [13] - 向临床阶段神经学公司转型，推进神经学管线进入临床 [28] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司管线自2024年初以来取得了很大进展，但在法布里病合作和公司获得足够资金实现成功之前，工作尚未完成 [7][10] - 尽管取得了显著成就，但认为直到解决融资问题，公司才算成功 [10] - 对法布里病数据的进展感到兴奋，期待2025年年中完整的52周数据，有望在2025年下半年提交生物制品许可申请（BLA），最早在2026年下半年实现商业化 [25][26] 其他重要信息 - 公司电话会议包含前瞻性陈述，实际结果可能与讨论内容有重大差异，这些陈述受一定风险和不确定性影响，公司无义务更新此类信息，除非法律要求 [4][5] - 所有关于未来计划和预期的前瞻性陈述均取决于公司能否获得足够的额外资金 [5] 问答环节所有提问和回答 问题1: 法布里病项目是否还在等待数据，以及血友病项目是否能获得所有数据并分享 - 法布里病合作处于后期讨论阶段，数据依然积极，期待下个月看到最后一名患者的一年数据以推动项目进展 [34][36] - 血友病项目在假期期间收到终止通知，公司团队与辉瑞密切合作探索过渡可能性，已有对血友病项目的兴趣，但在了解所有数据并与潜在合作伙伴沟通之前不过度承诺 [37][38] - 公司有权访问辉瑞的所有数据，合同中有明确规定 [41] 问题2: 潜在合作伙伴是否看到了法布里病超出WORLDSymposium展示的数据，以及已看到的30名患者的eGFR数据是否一致 - 潜在合作伙伴未看到超出WORLDSymposium展示的疗效数据，但看到了制造和CMC流程等其他数据 [45][47] - 公司对数据集感到鼓舞，认为其满足监管机构要求，但无法提供更多细节 [49] 问题3: STAC - BBB交易能否在本月底达成，以及前期费用情况，未来运营费用如何考虑，法布里病合作确定后会有何变化 - 参考前两笔交易的前期费用，有类似的标准市场价格，希望在本季度末达成交易，合作伙伴是蓝筹公司，合作将推动双方神经学管线进展 [54][55] - 公司已主动控制运营费用，同比减少近一半，2025年运营费用将专注于推进神经学管线，预计与去年保持相同水平 [58] 问题4: 为何在动物模型中未观察到低血压，如何让投资者对潜在低血压担忧放心，以及Nav1.7%研究的患者入组标准 - 在所有动物研究中，尤其是非人灵长类动物的GLP研究中，未观察到高血压或低血压影响，Nav1.7%与高血压或低血压的关系尚未明确，且给药方式为鞘内注射，情况不同 [65][66][71] - 研究针对特发性小纤维神经病变（iSFN）患者，具体纳入/排除标准将在临床试验网站公布 [73] 问题5: 法布里病交易延迟的原因，是否仍在寻找能覆盖约两年运营费用的条款，以及ST - 503在2026年第四季度数据更新时是否能确定后续剂量，安慰剂调整后的疼痛评分降低目标是多少 - 法布里病讨论进展顺利，临床结果令人信服，但无法讨论交易条款和谈判内容，公司总体目标是获得足够资金，在明年年底证明Nav1.7%的效果并展示朊病毒疾病的早期结果 [83] - ST - 503产品候选药物需展示近期疗效和长期效果，希望在试验的前12周看到疼痛减轻，考虑到是一次性治疗，安慰剂效应会随时间减弱，动物研究显示给药后三到四周效果最佳 [85][87] - 不适合设定疼痛评分降低目标，这是首次在人体给药的临床研究，期待在未来1 - 1.5年分享结果 [89]