Question-and-Answer SessionWith that, we begin the Altimmune fireside chat, and we are excited to have you here. So for those who do not know the story of Altimmune, can you give us a brief background of yourselves and a brief background of the company at a higher level and what you're currently focused on?Vipin GargPresident, CEO & Director Absolutely. Well, thank you for having us. We appreciate it. I'm Vipin Garg, President and CEO of Altimmune; and my colleague, Dr. Scott Harris, our Chief Medical Offic ...

文章核心观点 公司公布2b期NATIVE临床试验和临床前研究结果，显示lanifibranor对治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和纤维化有潜在益处 [1] 分组1：研究成果 - 2b期NATIVE临床试验结果显示，肝窦内皮细胞（LSEC）毛细血管化与纤维化和炎症阶段相关，lanifibranor可降低这种毛细血管化 [2][3] - 临床前模型显示，疾病早期会出现血管改变，lanifibranor不仅能逆转毛细血管化，还能使肝内血管阻力正常化，效果优于单一PPAR激动剂 [4] - 2b期NATIVE试验组织学评估表明，LSEC毛细血管化发生在疾病早期，结合临床前模型数据，显示lanifibranor作为泛PPAR激动剂有潜在益处 [6] 分组2：lanifibranor介绍 - lanifibranor是公司主要候选产品，是口服小分子药物，可激活三种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型，是唯一处于临床开发阶段用于治疗MASH的泛PPAR激动剂 [9] - 其适度平衡的泛PPAR结合特性使其在临床试验和临床前研究中具有良好耐受性，获FDA突破性疗法和快速通道指定 [9] 分组3：公司介绍 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注于开发治疗MASH的口服小分子疗法 [10] - 公司正在NATiV3关键3期临床试验中评估lanifibranor治疗成年MASH患者的效果 [10] - 公司在巴黎泛欧证券交易所和美国纳斯达克全球市场上市 [11]

试验结果 - 在IMPACT Phase 2b MASH试验中，1.2 mg pemvidutide组的MASH解决率为66.6%，显著高于安慰剂组的23.2%（p < 0.0001）[16] - 1.8 mg pemvidutide组的MASH解决率为56.0%，同样显著高于安慰剂组（p < 0.0001）[16] - pemvidutide在24周内使肝脂肪含量减少高达62.8%[36] - pemvidutide在24周内的ALT（丙氨酸氨基转移酶）水平显著降低，1.2 mg组和1.8 mg组分别减少34.4 IU/L和34.6 IU/L，均显著优于安慰剂组[40] - 1.2 mg pemvidutide组的纤维化改善率为35.6%，1.8 mg组为37.0%，安慰剂组为30.9%[23] - pemvidutide在24周内的体重减轻分别为1.2 mg组6.2%和1.8 mg组5.0%，均显著高于安慰剂组[44] - 试验中，少于1%的受试者因不良事件停止治疗，显示出良好的耐受性[47] - 1.2 mg和1.8 mg组的严重不良事件发生率分别为2.4%和4.7%，与安慰剂组相当[47] - pemvidutide在24周内的非侵入性纤维化测试显示出显著改善，p < 0.001[32] - 在24周时，试验达成主要终点，MASH（代谢相关脂肪肝病）分辨率的统计显著性达到59.1%[55] - 纤维化改善且MASH无恶化的比例为34.5%[55] - 体重减轻高达6.2%，且在24周时未出现平台期[55] - 服用pemvidutide的受试者中不良事件导致的停药率低于1%[55] 健康指标 - 1.2 mg组收缩压降低6.6 mmHg，1.8 mg组降低5.9 mmHg，均显著优于安慰剂组[51] - 1.2 mg组和1.8 mg组的舒张压分别降低2.4 mmHg和2.8 mmHg[51] - 1.2 mg组心率降低0.7 bpm，1.8 mg组心率增加1.0 bpm[51] - 所有受试者的HbA1c变化为1.2 mg组-0.09%和1.8 mg组-0.12%[50] - HbA1c水平在不同糖尿病状态下保持稳定[55]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：医疗保健、制药行业 [1] - 公司：Altimmune（ALT） [1] 纪要提到的核心观点和论据 产品Pemidutide的优势 - **核心观点**：Pemidutide是治疗NASH的更完整解决方案，在未来NASH领域具有独特地位 [5][7] - **论据**：它是GLP - 1和胰高血糖素的双重受体激动剂，能同时治疗肥胖和对肝脏产生直接影响；80 - 90%的NASH患者肥胖或超重，减轻体重可治疗NASH病因；与其他仅能减肥或仅对肝脏有作用的化合物不同，Pemidutide兼具两者优势 [5][6][7] 试验设计与数据情况 - **核心观点**：Phase II试验设计合理，数据有信心 [11][12] - **论据**：试验人群在平均年龄、女性比例、基线肝脏脂肪、F2和F3比例、糖尿病患者数量、非侵入性测试等方面能代表NASH患者；虽未给出具体数据，但可确定这是一个具有代表性的NASH试验 [11][12] 降低安慰剂效应的措施 - **核心观点**：采取的措施可降低安慰剂效应，提高试验达到统计学显著性的机会 [14][15][17] - **论据**：未重新读取活检样本的研究安慰剂反应高达20% - 32%，重新读取的研究安慰剂反应低至7% - 13%；采用三人独立读取活检样本并协商达成一致的方法，以及将所有活检样本打乱后让病理学家读取的方法，可降低安慰剂反应 [14][15][17] 统计方法与数据呈现 - **核心观点**：将提供ITT、完成者分析和插补法三种统计方法的数据，便于与过去的研究进行比较 [20] - **论据**：过去的研究在治疗反应、效果大小和安慰剂效应方面的读数差异很大，使用了不同的统计方法，提供三种方法可让分析师和投资者清晰了解与过去读数的关系 [19][20] 试验结果预期 - **核心观点**：若在体重减轻、NASH缓解和纤维化改善三个终点都达到统计学显著性，该化合物将与其他已公布结果的化合物有很大区别 [26] - **论据**：以往的肠促胰岛素类药物在48 - 72周公布结果，而Pemidutide有望在24周达到类似FGF21s的效果；胰高血糖素对肝脏脂肪减少和纤维化有直接作用，Pemidutide的肝脏脂肪减少效果优于FGF21s，且能提供减肥效果，而FGF21s和Resimitaram都不能 [26][27][28] 纤维化改善终点分析 - **核心观点**：有信心在纤维化改善终点达到统计学显著性，即使未达到也有应对方法 [36][39] - **论据**：Resmitteram和semaglutide未在纤维化改善终点达标，但仍取得成功或有望获批；有48周的非侵入性测试数据，可预测活检结果，且非侵入性测试在预测纤维化改善方面很可靠；Accura数据显示效果随时间增长，预计48周效果约为24周的两倍 [36][38][39] Phase III试验设计 - **核心观点**：Phase III试验设计将考虑医生对速度和早期反应指示的需求，且有机会加快试验进程 [46][47][48] - **论据**：市场研究表明医生将速度等同于疗效，希望使用最有效的药物，并希望有早期反应数据；可利用已有超过500例肥胖患者的暴露数据减少试验负担，还在考虑与FDA讨论创新方法以获得更早的读数 [46][47][48] 融资与战略决策 - **核心观点**：有足够资金启动Phase III项目，对NASH项目倾向自主推进，也开放合作讨论 [50][54][55] - **论据**：第一季度末有1.5亿美元现金，可支持到2026年底，还获得了1亿美元的信贷额度；肥胖市场竞争激烈，价格战可能导致产品价格下降，而NASH是肥胖导致的严重疾病，治疗NASH更有优势 [50][51][54] 拓展适应症 - **核心观点**：Pemidutide在酒精使用障碍（AUD）和酒精性肝病（ALD）方面有治疗潜力，市场机会大 [60][61][65] - **论据**：ALD和NASH的活检结果难以区分，病理生理机制相似，药物可减少肝脏中的有毒脂质，解决炎症问题；GLP - 1s能有效减少对酒精的渴望；AUD是ALD的前身，肥胖和酒精对肝脏疾病的影响相似；美国目前治疗AUD的药物使用率仅约2%，市场未得到充分满足 [60][61][65] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 48周数据除无活检外，与24周数据类似，可提供48周的体重减轻、非侵入性测试等数据，且非侵入性测试可预测纤维化改善情况 [41] - 难以给出具体的效果大小数值，因为数值与数据读取方式相关，将先关注统计学显著性，再与其他药物进行比较 [44] - AUD试验已于上月启动，预计明年8月完成，ALD试验可能在第三季度启动，市场对这两个适应症的需求未得到满足，市场规模大且竞争相对不激烈 [66][67][68]

财务数据和关键指标变化 - 2024年末现金头寸达9660万欧元，较2023年末的3600万欧元增加近6100万欧元 [21] - 2024年营收920万欧元，低于2023年同期的1750万欧元；其他收入稳定在550万欧元，2023年为570万欧元 [25] - 2024年研发费用1990万欧元，较2023年的1.1亿欧元减少17%；营销和业务发展费用200万欧元，与2023年持平；G&A费用1580万欧元，较2023年的1380万欧元增加14% [25][26][27] - 2024年净财务损失8600万欧元，2023年为500万欧元；全年净亏损1.842亿欧元，2023年为1.104亿欧元 [27][28] 各条业务线数据和关键指标变化 - 临床开发方面，lanifibranor的3期NATiV3试验于2025年1月初完成筛查，预计2025年上半年完成招募，2026年下半年公布顶线结果 [6] - 2024年公布LEGEND试验积极结果，lanifibranor单药及联合用药在降低HBA1C、改善胰岛素敏感性、改善肝损伤标志物等方面有显著效果，且联合用药可减轻体重增加 [8][9][10] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司聚焦lanifibranor开发，停止所有非相关临床前活动，预计裁员约50% [14] - 加强开发团队建设，为监管申报和商业发布做准备 [14] - 加强公司治理，任命三名新董事会成员 [15] - 公司认为lanifibranor凭借在日本、韩国和中国的许可协议，有望成为这些地区MASH领域领先口服药物 [13] - 目前公司是唯一正在招募的3期正常肝脏靶向药物候选者，市场对MASH治疗需求明确，但可用治疗选择有限 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2024年公司发展积极，2025年开局良好，对lanifibranor前景充满信心 [5] - 公司预计2025年宣布完成随机化并获得1.27亿美元结构化融资的第二笔款项 [30] - 公司认为lanifibranor在治疗晚期纤维化和糖尿病患者方面具有理想特性，市场潜力大 [12] 其他重要信息 - 2024年公司通过稀释和非稀释融资操作筹集约1.84亿美元，大部分来自三笔1.25亿美元的交易 [18] - 公司确认现金跑道指引，在无第二笔融资情况下可运营至2025年9月，获得第二笔融资后可运营至2026年9月 [24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 参与试验的GLP1患者使用的是低剂量糖尿病剂量还是高剂量减肥剂量，以及估计有多少患者使用SGLT2抑制剂 - GLP1主要是抗糖尿病剂量，不仅包括司美格鲁肽，还有其他GLP1激动剂 [36] - 基线时约6% - 8%的患者使用SGLT2抑制剂 [37] 问题2: 完成招募最后一名患者并获得1.16亿欧元资本增加的信心水平，以及额外融资计划和制药公司合作兴趣 - 公司对在4月底前完成招募有高度信心，因已在1月初停止筛查，且有足够患者进入筛查阶段以达到目标 [42] - MASH市场有很多兴趣，公司认为自身有强大优势，是目前唯一处于3期开发的口服药物，预计宣布招募结束后有望成为下一个获批的口服药物 [43][45] 问题3: 筛查过程中是否有特定因素会影响最后一名患者进入随机分组，以及lanifibranor在市场中的定位和市场碎片化情况 - 患者进入筛查池后，需在一定时间内完成所有检查，若未按时完成或站点反应不及时，患者可能筛查失败，但公司有信心按指引在2025年上半年完成最后一名患者随机分组 [52][53][54] - Madrigal的上市表明市场潜力巨大，公司认为lanifibranor更有效，将进一步推动市场发展；司美格鲁肽的商业化也将扩大市场 [54] - lanifibranor适用于晚期纤维化（F2S3）且患有2型糖尿病的患者，这类患者群体庞大，治疗难度大，lanifibranor可减少纤维化、改善NASH、增强胰岛素敏感性，且其作用机制为内分泌科和糖尿病科医生所熟悉 [55][56][57] 问题4: 考虑到近期裁员和早期项目影响，以及NATiV3推进和相关费用，对全年研发费用的看法，以及今年预计的里程碑付款收入 - 2024年研发费用因运营问题下降17%，2025年预计较今年略有增加，增幅为10% - 20%，因将开始准备商业能力和NDA申报 [64] - 与中国合作伙伴CTTQ的交易有三个里程碑付款，2024年已收到一笔，2025年预计在完成最后随机分组披露后30天左右收到第二笔1000万美元里程碑付款 [65][66] 问题5: 最后一名患者完成治疗后多久能公布顶线数据，以及这与现金跑道至2026年第三季度末的关系 - 最后一名患者最后一次就诊后，需等待几个月公布顶线数据，获得第二笔融资后公司有能力实现临床目标 [71] 问题6: 与Hepalys在日本的合作项目SH3计划情况，以及是否由合作伙伴全额资助 - 公司在日本、韩国和中国的所有本地临床开发均由合作伙伴资助，日本目前的1期和3期试验由Hepalys资助，中国正在进行的3期试验由CTTQ资助 [73] 问题7: 如何考虑lanifibranor结果研究的设计和时间安排，FDA在NDA申报前对其有何要求 - FDA新指南要求在NDA申报时结果研究正在进行中，公司计划在代偿性肝硬化患者中开展结果研究，并在2027年上半年申报NDA [77] 问题8: NATiV3联合终点的效力假设 - 研究效力设定为90%，使用2B期试验数据，采用谨慎方法，考虑安慰剂效应增加和效应大小降低 [79] 问题9: 关于lanifibranor与SGLT2抑制剂联合使用的研究计划，以及这种联合减轻体重增加对医生和患者的重要性 - 公司无开发固定剂量联合用药计划，开展研究是为证明lanifibranor治疗中部分患者体重增加是代谢健康的且有平台效应，联合SGLT2抑制剂可保留两种药物益处并减轻体重增加 [86][87][88] - 公司认为3期试验中lanifibranor与GLP - 1联合使用的数据也将证明这是一种良好组合，可减轻体重增加 [89]