公司动态 - Avidity Biosciences宣布其RNA疗法del-zota获得FDA突破性疗法认定，用于治疗适合外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症(DMD44) [1] - del-zota目前正在进行EXPLORE44-OLE™二期开放标签扩展试验，这是公司针对DMD开发的多个AOC疗法中的第一个 [2] - 公司计划在2025年底提交del-zota的生物制品许可申请(BLA)，并已开始为美国市场潜在上市做准备 [5] 产品特性 - del-zota是一种抗体寡核苷酸偶联物(AOC™)，通过向骨骼肌和心脏组织递送磷酰二胺吗啉代寡核苷酸(PMOs)，特异性跳过dystrophin基因的外显子44，促进接近全长的dystrophin蛋白生成 [3][12] - 在已完成的一/二期EXPLORE44试验中，del-zota显示出统计学显著的外显子跳跃增加、dystrophin产量大幅提升、肌酸激酶水平持续显著降低至接近正常水平，以及良好的安全性和耐受性 [4] - del-zota已获得FDA授予的罕见儿科疾病、孤儿药、快速通道和突破性疗法认定，以及EMA授予的孤儿药认定 [7] 临床试验进展 - EXPLORE44一/二期试验是一项随机、安慰剂对照、双盲研究，纳入26名DMD44患者，评估del-zota的安全性、耐受性、药代动力学和药效学 [8] - EXPLORE44-OLE二期开放标签扩展研究已完成入组，包括23名来自一/二期试验的患者和16名直接入组患者，患者每六周接受5mg/kg del-zota治疗，总治疗期约24个月 [9][10] - 公司计划在2025年第四季度公布EXPLORE44-OLE研究的顶线和功能数据 [4] 疾病背景 - 杜氏肌营养不良症(DMD)是一种罕见遗传病，由于dystrophin蛋白缺失导致进行性肌肉损伤和无力，通常在幼儿期开始发病 [3][11] - DMD影响全球每3,500至5,000名新生男婴中的1名，患者会出现进行性肌肉无力，最终导致行走和呼吸问题，心脏和呼吸肌肉功能停止 [11] - 目前针对DMD的治疗仍存在高度未满足的医疗需求 [11] 公司战略 - del-zota的潜在上市将为公司其他神经肌肉项目(包括针对1型强直性肌营养不良的del-desiran和针对面肩肱型肌营养不良的del-brax)的后续推出奠定基础 [5] - Avidity专注于通过其专有的AOC平台开发新型RNA疗法，该平台结合单克隆抗体的特异性和寡核苷酸疗法的精确性 [13] - 公司目前有三个针对罕见神经肌肉疾病的临床开发项目：1型强直性肌营养不良、DMD和面肩肱型肌营养不良，以及两个针对罕见遗传性心肌病的精准心脏病学候选药物 [13]

业绩总结 - FORTITUDE试验的12个月顶线数据显示，del-brax在DUX4调控生物标志物上实现了前所未有且一致的减少[10] - del-brax治疗组在12个月内的10米步行跑测试（10MWRT）相较于安慰剂组改善了平均时间，最小临床重要差异（MCID）为0.92秒[46] - del-brax治疗组在12个月内的起立行走测试（TUG）相较于安慰剂组改善了平均时间，MCID为1秒[46] - del-brax治疗组在12个月内的定量肌肉测试（QMT）显示出相较于安慰剂组的肌肉力量改善，参与者数量分别为26和12[41] - del-brax治疗组在12个月内的可达工作空间（RWS）相较于安慰剂组改善，参与者数量分别为26和12[43] - del-brax治疗组在12个月内的疲劳、睡眠障碍和身体功能等生活质量指标相较于安慰剂组均有所改善[51] - del-brax治疗组在12个月内的肌酸激酶（CK）水平显著降低，统计学意义达到p<0.005[66] - cDUX在FSHD患者中显著升高，del-brax治疗后cDUX水平快速且显著降低，显示出治疗效果[59] 用户数据 - 参与者的平均年龄为45.2岁（4 mg/kg组），52.1岁（安慰剂组）[18] - 20%的参与者在疾病进展中变得依赖轮椅[29] - 超过60%的患者表示，减缓或停止肌肉功能丧失是最重要的治疗结果[30] 未来展望 - FDA确认加速审批路径已开放，预计在2026年下半年提交BLA申请[10] - 预计在2025年底开始三次连续的BLA提交[8] - 预计在2026年第二季度发布FORTITUDE研究的顶线数据，2026年下半年提交生物制剂许可申请（BLA）[74] 新产品和新技术研发 - 全球确认性第三阶段研究已启动，计划招募200名参与者，试验持续18个月[10] - FORTITUDE生物标志物队列已完全招募，参与者年龄在16至70岁之间，总人数为51[76] - 主要终点为cDUX（KHDC1L），次要终点为肌酸激酶（CK）[82] - FORWARD确认性三期研究正在进行中，计划招募200名参与者，随机分配比例为1:1，研究持续18个月[79][83] 负面信息 - 在2 mg/kg组中，75%的不良事件与研究药物相关，而在4 mg/kg组中为61.1%[19] - 100%的参与者报告至少有1个不良事件[19] 其他新策略和有价值的信息 - FORTITUDE和FORTITUDE-OLE试验的完整安全数据库计划纳入监管申请，总人数为90[77] - 研究包括北美、欧洲和日本的约45个全球站点[83] - 研究的主要分析将在18个月时进行[83] - 研究中使用的剂量为每6周2 mg/kg[79]

核心观点 - 公司Avidity Biosciences宣布del-brax在治疗面肩肱型肌营养不良症(FSHD)的1/2期FORTITUDE™剂量递增队列中取得积极顶线数据，显示功能、力量和患者报告结局(PROs)改善以及生物标志物快速显著降低[1] - 数据支持计划在2026年下半年提交加速批准生物制品许可申请(BLA)[1] - 公司已启动全球确认性3期FORWARD™研究[3] 产品表现 - del-brax治疗组相比安慰剂组在10米步行测试(10MWRT)、起立行走测试(TUG)和定量肌肉测试(QMT)中显示功能移动性和肌肉力量持续改善[6] - 在生活质量多项指标上显示持续改善[6] - KHDC1L和肌酸激酶(肌肉损伤标志物)水平快速显著降低[6] - 长期安全性和耐受性良好，大多数不良事件(AEs)为轻度或中度，无相关严重或重度不良事件，无停药情况[7] 临床试验进展 - 已完成剂量递增队列(2 mg/kg和4 mg/kg)39名患者12个月评估[5] - 确定2 mg/kg每6周为未来临床试验剂量[10] - 生物标志物队列(评估2 mg/kg每6周vs安慰剂)已完成入组，预计2026年第二季度公布顶线数据[7][11] - 主要终点为新型DUX4调节循环生物标志物KHDC1L的降低[7][11] 产品机制 - del-brax是首个旨在通过直接靶向致病基因DUX4治疗FSHD根本原因的研究性疗法[2] - 由靶向转铁蛋白受体1(TfR1)的专有单克隆抗体与靶向DUX4 mRNA的siRNA偶联组成[13] - 旨在降低FSHD患者肌肉中DUX4 mRNA和蛋白表达[13] 疾病背景 - FSHD是一种罕见、遗传性进行性疾病，表现为终身进行性肌肉功能丧失、显著疼痛、疲劳和残疾[2][14] - 由DUX4基因异常表达引起，导致肌肉细胞基因表达变化和肌肉萎缩[14][15] - 美国及欧洲约45,000-87,000人受影响[2] - 目前尚无获批疗法[2][15] 公司平台 - 公司专注于开发抗体寡核苷酸偶联物(AOCs™)新型RNA疗法[16] - AOCs结合单克隆抗体的特异性和寡核苷酸疗法的精确性[16] - 已展示首个成功靶向递送RNA至肌肉的案例[16]

文章核心观点 临床阶段生物技术公司Wave Life Sciences宣布任命Christopher Wright博士为首席医学官，其丰富经验将助力公司RNA药物临床开发管线推进和拓展 [1][2] 公司任命 - 公司宣布任命Christopher Wright博士为首席医学官，他将加入高管团队，领导全球开发工作，推动公司RNA药物惠及有需要的人 [1] 新官履历 - 他拥有丰富的全球开发领导经验，在临床开发早期和晚期阶段都有涉足，与美国和欧盟监管机构合作记录出色，在多家公司担任过重要职位，还曾是执业神经科医生和哈佛医学院副教授，目前担任Alkermes董事会成员 [2][3] 新官表态 - 他认为公司建立了强大且有差异化的治疗管线，过去十二个月有积极临床数据支持项目和寡核苷酸化学的一流潜力，期待推进公司开发管线，助力实现公司使命 [4] 股权授予 - 为吸引Wright博士入职，公司授予他购买30万股普通股的股票期权，期权于2025年5月27日授予，行权价为每股5.94美元，分四年归属 [4] 公司概况 - 公司专注于挖掘RNA药物改善人类健康的潜力，其RNA药物平台PRISM结合多种模式、化学创新和人类遗传学见解，管线涵盖多种疾病的临床和临床前项目 [5]

公司动态 - TransCode Therapeutics宣布任命Phillip D Zamore博士加入科学顾问委员会 Zamore博士是RNA干扰(RNAi)领域的先驱 曾联合诺贝尔奖得主Phillip Sharp共同创立Alnylam Pharmaceuticals 该公司开发了首个FDA批准的RNAi药物 [1][6] - Zamore博士现任马萨诸塞大学医学院生物医学科学教授 并担任RNA治疗研究所主席 其研究显著推进了对非编码RNA的理解 入选美国国家科学院 国家医学院和美国艺术与科学院 [2] - 公司首席科学官Zdravka Medarova博士表示 Zamore博士在RNA生物学方面的深厚专长将助力推进RNA靶向癌症治疗管线 [3] 技术平台 - TransCode专注于通过专有的TTX纳米颗粒平台开发RNA疗法 用于治疗转移性疾病 主要候选药物TTX-MC138针对过表达microRNA-10b的转移性肿瘤 [4] - 公司还拥有其他首创RNA治疗候选药物组合 旨在克服RNA递送挑战 解锁多种新型遗传靶点的治疗潜力 [4] 行业背景 - RNAi技术具有重要治疗潜力 Alnylam Pharmaceuticals开发的RNAi药物已获FDA批准 显示该技术路径的可行性 [1][6] - 公司专注于RNA靶向治疗癌症领域 特别是针对转移性肿瘤的创新疗法 [4]

临床试验进展 - 第三名患者已在Cohort 4中接受TTX-MC138初始剂量 所有队列至少3名患者完成首次给药 [1] - 安全审查委员会一致批准开放第四队列 并扩大Cohort 3入组以获取更多安全性数据 [1] - 15名患者接受过至少一次给药 剂量范围0.8-4.8 mg/kg 其中3名来自扩大入组 [1] 患者治疗数据 - 10名患者持续接受治疗 每28天周期追加给药 无显著安全性问题或疾病进展 [2] - 治疗时间最长的2名患者7个月内接受7次给药 疾病稳定 [2] - 所有15名患者均未报告显著安全性问题或剂量限制性毒性 [2][8] 药代动力学与药效学 - 初步PK/PD数据与临床前及Phase 0试验结果一致 呈现可预测的剂量-反应关系 [2] - 0.8 mg/kg和1.6 mg/kg剂量组在给药24小时后显示miR-10b靶点结合证据 [2] - 现有数据支持推进至Phase 1b阶段进一步评估安全性和抗肿瘤活性 [3] 药物特性 - TTX-MC138为首创型候选药物 靶向抑制转移癌关键生物标志物miR-10b [4] - Phase 0试验显示放射性标记版本可递送至转移病灶 微剂量即显示药效活性 [4] 试验设计 - Phase 1为多中心开放标签研究 包含剂量递增和扩展阶段 [5] - 主要目标为评估TTX-MC138安全性 次要目标包括观察早期临床活性 [5] - 扩展阶段将基于递增阶段结果选择特定肿瘤类型和剂量进行深入评估 [5] 公司背景 - TransCode专注于基于TTX纳米平台的RNA肿瘤治疗药物开发 [7] - 除TTX-MC138外 公司还拥有针对多种癌症的其他首创RNA治疗候选药物管线 [7][9]

核心观点 - TransCode Therapeutics宣布其RNA肿瘤治疗候选药物TTX-MC138在1a期临床试验中取得进展，该药物旨在抑制与多种转移性癌症相关的microRNA-10b [1] - 13名患者接受了4种剂量水平（0.8 mg/kg至4.8 mg/kg）的治疗，其中8名患者继续接受治疗，2名患者已持续治疗7个月且病情稳定 [1][2][8] - 初步药代动力学（PK）和药效学（PD）数据显示TTX-MC138的剂量反应关系可预测，且在24小时后观察到miR-10b靶点结合 [2][8] - 药物在最高剂量下耐受性良好，未报告显著毒性，支持进入1b期剂量扩展阶段 [3] 临床试验进展 - 1a期试验为多中心、开放标签的剂量递增研究，旨在评估TTX-MC138在转移性实体癌患者中的安全性和耐受性 [5] - 剂量递增阶段完成后将进入剂量扩展阶段，进一步评估特定肿瘤类型中的抗肿瘤活性 [5] - 试验注册信息可通过ClinicalTrials.gov（NCT06260774）查询 [6] 药物特性 - TTX-MC138是首款靶向miR-10b的治疗候选药物，该microRNA被认为是转移性癌症发生和发展的关键因素 [4] - 2023年0期临床试验显示，即使微量给药也能在转移病灶中检测到药物递送和药效学活性，表明其治疗窗口较宽 [4] 公司背景 - TransCode Therapeutics专注于利用其专有TTX纳米颗粒平台开发RNA疗法，以治疗转移性癌症 [7] - 除TTX-MC138外，公司还拥有其他首创新药候选管线，旨在突破RNA递送挑战并靶向多种癌症相关遗传靶点 [7]