核心观点 - RNA药物研发公司Wave Life Sciences Ltd公开其候选药物WVE-007的最新临床前研究成果 该药物是一种经过GalNAc修饰的小干扰RNA（siRNA） 靶向沉默INHBE mRNA 研究显示WVE-007可通过下调Activin E蛋白 显著减少脂肪量而不损害肌肉质量 并能抑制促炎性巨噬细胞在内脏脂肪组织中的聚集 从而有助于改善代谢性炎症环境 数据表明INHBE-siRNA干预可能降低2型糖尿病（T2D）和冠心病（CAD）等代谢疾病的风险 [1] 研究要点 - 单次INHBE-siRNA给药可显著下调INHBE mRNA及其产物Activin E蛋白 后者在肥胖状态下会抑制脂肪分解 肝脏INHBE mRNA水平与血清Activin E浓度呈高度相关 [2] - 单次WVE-007处理所导致的体重下降幅度与目前常用的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）相当 [3] - WVE-007可有效减少内脏脂肪量 缩小脂肪细胞体积 并保留肌肉质量 支持其通过恢复脂肪组织功能实现减重 [4] - WVE-007显著抑制促炎性M1型（CD11c阳性）巨噬细胞的募集 同时维持抗炎性的M2型巨噬细胞水平 展现出良好的抗炎潜力 [5] - 联合司美格鲁肽使用时 INHBE-siRNA可使体重减轻幅度翻倍 体现出协同增效的治疗前景 [6] - 在停止司美格鲁肽治疗后 INHBE-siRNA可显著减缓体重反弹 有望作为GLP-1疗法的维持或过渡方案 [7] 遗传学发现 - 携带一份INHBE基因功能缺失变异的人群 往往具有更健康的代谢表型 包括腹部脂肪减少 甘油三酯水平降低 T2D与心血管疾病风险下降 此外这些个体的肝脏炎症和损伤标志物（如cT1与ALT）也较低 而肝脂含量保持稳定 [7] 公司观点 - Wave公司首席科学官表示这些临床前数据令人振奋 不仅验证了人类遗传学研究中的发现 也支持WVE-007通过降低Activin E水平来调动脂解 优先减少内脏脂肪 缓解炎症 同时保持肌肉质量 与主要通过中枢神经调节食欲的GLP-1类药物不同 INHBE沉默机制开辟了全新路径 如果临床试验能确认这一机制 WVE-007或将成为一种每年仅需注射一到两次 既能健康减重又能保持肌肉的新型疗法 推动肥胖治疗的变革 [7] 临床进展 - WVE-007目前正在《INLIGHT》临床研究中接受评估 研究对象为超重或肥胖成年人 首批人体试验数据预计将在2025年下半年发布 [7]

药物研发突破 - 口服候选药物GRK偏向型β2AR部分激动剂ATR-258在临床前试验中显示出与注射版GLP-1类药物类似的血糖调控和减重效果，且未出现GLP-1类药物常见的肌肉量减少副作用[2] - ATR-258通过激活骨骼肌新陈代谢改善血糖控制和身体成分，避免了GLP-1类药物的食欲减退、肠胃问题等副作用[3] - 该药物采用偏向与G蛋白偶联受体激酶(GRK)偶联的β2肾上腺素受体(β2AR)通路选择性激动机制，代表全新治疗类型[8] 临床研究进展 - 在48名健康受试者和25名2型糖尿病患者中的1期临床试验显示，ATR-258具有良好的药代动力学特性和耐受性[13] - 与标准β2受体激动剂相比，ATR-258显示出更低的心脏副作用；与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽相比，肌肉副作用更少[12] - Atrogi AB公司计划开展更大规模2期临床试验，验证在人类患者中的效果[16] 潜在应用价值 - ATR-258可能实现健康减重(只减脂肪不减肌肉)，且无需注射给药[15] - 该药物既可单独使用，也可与GLP-1类药物联合使用，因两者作用机制完全不同[15] - 研究结果表明未来可能在不减少肌肉量的情况下改善代谢健康，这对2型糖尿病和肥胖症治疗具有重要意义[6]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 长效的胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 （GLP-1RA） 通过作用于中枢神经回路，使超重和肥胖的药物治疗取得了重大突破。这些激动剂最初是为治疗 2 型糖尿 病而开发的，由于其在减重方面的有效性，部分应用范围已扩展减肥药物领域，并且它们还具有独立于降血糖或减重效果的心脏保护特性。 司美格鲁肽 （ Semaglutide ） 是目前临床应用中最有效的单受体激动剂，在大规模人体临床试验中，使用 68 周后可使体重减轻约 15%。 尽管这些长效 GLP- 1 受体激动剂 降血糖效果 似乎主要是通过直接与 胰腺 中的 GLP-1 受体的结合来介导的，但 减重效果 已知是它们作用于 大脑 的结果。 司美格鲁肽 导致体重减轻的主要机制被认为是通过抑制食欲从而减少了热量摄入，但该药物是否还通过直接作用于大脑从而对外周代谢产生影响，进而促进体重 减轻，这一点仍不清楚。 2025 年 5 月 22 日，德国哥德堡大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为： Semaglutide effects on energy balance are mediate ...