GLP-1药物发展历程与市场影响 - 2022年马斯克公开使用Wegovy使司美格鲁肽从糖尿病治疗药物成为全球现象级“减肥神药” 标志着代谢疾病治疗进入大众视野 [5] - 司美格鲁肽由诺和诺德研发 是一种GLP-1受体激动剂 最初用于2型糖尿病治疗 后被发现能有效降糖、显著减重 并展现出心血管和肾脏保护潜力 成为全球最畅销代谢类药物之一 开启了“GLP-1时代” [5] - 礼来推出的替尔泊肽是首个GLP-1/GIP双激动剂 在降糖和减重效果上进一步放大 并对血脂代谢有全面改善作用 能降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和ApoB 提升HDL水平 对动脉粥样硬化性心血管疾病高风险人群有利 [5] - 替尔泊肽在临床试验中展现出明确的肾脏保护信号 效果不亚于甚至优于司美格鲁肽 被视为当前减重与代谢治疗领域的“新王” [5] 第三代药物Retatrutide的机制与潜力 - 礼来正在III期临床试验阶段的Retatrutide是引发行业高度关注的“三代神药” [6] - Retatrutide同时激活GLP-1、GIP及胰高血糖素受体三条代谢通路 前两者抑制食欲、增强胰岛素分泌、改善葡萄糖代谢 后者显著提升能量消耗与脂肪氧化能力 [8] - 这种“三重激动”机制使Retatrutide在现有临床数据中展现出迄今最强的综合代谢改善效果 在体重下降幅度、血糖控制、血脂谱优化上均明显优于司美格鲁肽和替尔泊肽 [8] - 在肥胖人群中 Retatrutide减重幅度已接近甚至部分达到外科减重手术水平 在2型糖尿病患者中 其HbA1c下降幅度处于同类药物顶端 在甘油三酯、LDL和ApoB等动脉粥样硬化核心指标上的降幅被认为是目前同类药物中最强的 [8] - Retatrutide正在冲击“减重+降糖+降脂”三合一的下一代治疗范式 [8] Retatrutide的肾脏影响研究进展 - 针对体重超标或肥胖合并慢性肾病人群的机制性研究 采用比传统eGFR更精确的肾小球滤过率测量方法结合影像学手段 系统评估Retatrutide对肾脏血流、结构及代谢指标的影响 [9] - 初步数据显示 在体重和代谢显著改善的同时 部分受试者尿白蛋白排泄水平下降 肾功能指标呈现稳定甚至改善趋势 提示药物可能通过改善代谢状态、降低肾脏脂毒性和炎症环境间接带来肾脏获益 [9] - 由于含胰高血糖素受体激动成分 Retatrutide短期内可能对肾小球血流动力学产生影响 这类变化不等同于长期肾脏损伤或保护 需通过精准测量和评估厘清真实机制 [9] - 围绕Retatrutide的心血管和肾脏结局研究仍在推进中 其在慢性肾病与心肾代谢领域的最终地位尚待时间验证 [9] 代谢治疗逻辑的演进与行业前景 - 从司美格鲁肽到替尔泊肽再到Retatrutide 代谢治疗的逻辑发生根本性变化 药物不再只是“控糖”或“减肥” 而是试图系统性重塑能量代谢、脂质代谢以及心肾风险 [9] - 如果Retatrutide在终点试验中兑现潜力 其代表的将不仅是一款更强的减重药 而是一个全新代谢疾病治疗时代的开启 [10]

公司研发进展 - 自主研发的GLP-1RA博凡格鲁肽注射液正式启动中国首个每月一次给药的减重III期临床研究GRADUAL-3 [1] - 该研究是博凡格鲁肽在肥胖或超重领域开展的第三项大规模III期临床研究 [2] - 研究主要终点为治疗24周后体重较基线的变化值和变化百分比 [1] - 胰岛素GZR4周制剂已进入III期临床阶段 成为中国进展较快的周制剂胰岛素 [2] - GZR102注射液为博凡格鲁肽与GZR4的固定比例复方制剂 目前已开展II期临床试验 [2] 产品优势与临床意义 - 博凡格鲁肽月制剂方案有望将每年注射次数从52次大幅减少至12次 注射频次降低近80% [1] - 与日制剂相比 胰岛素周制剂预计每年可降低胰岛素注射频次超85% [2] - 月制剂方案有望显著提升患者用药依从性 为长期体重管理提供更优解决方案 [1] - 通过减少注射频率可降低治疗负担 提高患者生活质量 [1] 研发战略与市场定位 - GRADUAL系列研究旨在全面评估博凡格鲁肽注射液在超重/肥胖人群中的体重管理效果及安全性 [2] - 系列研究在中国共开展3项 预计共纳入超过1000例成年肥胖或超重受试者 [2] - 公司多款新药均进入全球开发快车道 四代胰岛素的研发逐渐实现从跟跑到领跑 [2] - 创新疗法的推进体现公司从糖尿病治疗扩展到全面代谢健康管理的战略视野 [2] - 有望进一步巩固公司在内分泌代谢疾病领域的研发、开发与商业化优势 [2]

文章核心观点 - 司美格鲁肽减重版在超重或肥胖合并心血管疾病的非糖尿病人群中展现出超越减重本身的多重获益，包括显著的心血管保护作用和肝脏健康改善，标志着代谢性疾病管理进入关注临床结局的新时代 [6][8][13][14] SELECT研究的心血管保护作用 - 司美格鲁肽减重版使主要不良心血管事件风险显著降低20% [8] - 药物展现出全面心血管保护效应，包括心血管死亡风险下降15%、心衰复合终点风险降低18%、全因死亡率减少19% [8] - 中国药监局已批准更新该药物说明书，明确其可用于超重/肥胖合并心血管疾病非糖尿病成人患者的主要不良心血管事件风险控制 [8] SELECT研究的肝脏保护作用 - 药物能显著改善肝酶指标，用药后丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶及γ-谷氨酰转肽酶迅速下降，20周达最低值 [11][12] - 治疗104周时，较安慰剂组脂肪肝指数显著降低16.1% [12] - 肝功改善与药物的显著减重效果密切相关，为超重/肥胖合并心血管疾病患者提供减重与护肝双重获益 [11] 司美格鲁肽的总体价值与行业影响 - SELECT研究证实药物带来三大突破性获益：显著降低20%主要心血管不良事件风险、持续改善肝酶指标、有效缓解脂肪肝程度达16.1% [13][14] - 现代肥胖治疗已超越单纯减重目标，更着眼于预防肥胖相关并发症和改善现有合并症 [14][19] - 该药物有望为超重/肥胖人群构建心血管-肝脏-代谢的全方位防护体系，开启代谢性疾病管理新篇章 [13][14]

核心观点 - RNA药物研发公司Wave Life Sciences Ltd公开其候选药物WVE-007的最新临床前研究成果 该药物是一种经过GalNAc修饰的小干扰RNA（siRNA） 靶向沉默INHBE mRNA 研究显示WVE-007可通过下调Activin E蛋白 显著减少脂肪量而不损害肌肉质量 并能抑制促炎性巨噬细胞在内脏脂肪组织中的聚集 从而有助于改善代谢性炎症环境 数据表明INHBE-siRNA干预可能降低2型糖尿病（T2D）和冠心病（CAD）等代谢疾病的风险 [1] 研究要点 - 单次INHBE-siRNA给药可显著下调INHBE mRNA及其产物Activin E蛋白 后者在肥胖状态下会抑制脂肪分解 肝脏INHBE mRNA水平与血清Activin E浓度呈高度相关 [2] - 单次WVE-007处理所导致的体重下降幅度与目前常用的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）相当 [3] - WVE-007可有效减少内脏脂肪量 缩小脂肪细胞体积 并保留肌肉质量 支持其通过恢复脂肪组织功能实现减重 [4] - WVE-007显著抑制促炎性M1型（CD11c阳性）巨噬细胞的募集 同时维持抗炎性的M2型巨噬细胞水平 展现出良好的抗炎潜力 [5] - 联合司美格鲁肽使用时 INHBE-siRNA可使体重减轻幅度翻倍 体现出协同增效的治疗前景 [6] - 在停止司美格鲁肽治疗后 INHBE-siRNA可显著减缓体重反弹 有望作为GLP-1疗法的维持或过渡方案 [7] 遗传学发现 - 携带一份INHBE基因功能缺失变异的人群 往往具有更健康的代谢表型 包括腹部脂肪减少 甘油三酯水平降低 T2D与心血管疾病风险下降 此外这些个体的肝脏炎症和损伤标志物（如cT1与ALT）也较低 而肝脂含量保持稳定 [7] 公司观点 - Wave公司首席科学官表示这些临床前数据令人振奋 不仅验证了人类遗传学研究中的发现 也支持WVE-007通过降低Activin E水平来调动脂解 优先减少内脏脂肪 缓解炎症 同时保持肌肉质量 与主要通过中枢神经调节食欲的GLP-1类药物不同 INHBE沉默机制开辟了全新路径 如果临床试验能确认这一机制 WVE-007或将成为一种每年仅需注射一到两次 既能健康减重又能保持肌肉的新型疗法 推动肥胖治疗的变革 [7] 临床进展 - WVE-007目前正在《INLIGHT》临床研究中接受评估 研究对象为超重或肥胖成年人 首批人体试验数据预计将在2025年下半年发布 [7]

核心观点 - CG-0416在临床前研究中展现出三重治疗潜力：肝脏脂质蓄积减少58%、减重效果提高66%、肌肉流失率降低50% [2] - CG-0416通过精准靶向互补代谢途径突破GLP-1受体激动剂在体重控制和肌肉保存方面的局限性 [3] - CG-0416有望成为首个与GLP-1激动剂联合使用的口服疗法，其口服生物利用度高达92% [5] 突破当前治疗局限性 - GLP-1受体激动剂在持续控制体重和保持肌肉质量方面面临挑战 [3] - CG-0416通过肝脏特异性激活机制克服现有疗法的局限性 [4] 关键创新 安全性更高 - CG-0416的肝内活性代谢物浓度比外周组织高20倍，降低全身THR-β激活风险 [4] 肌肉保存突破 - 在26周DIO小鼠模型中，CG-0416与低剂量司美格鲁肽联合使用脂肪量减少66% [4] - 肌肉脂肪减少比为0.18 kg/kg，显著优于现有疗法的0.35-0.63 kg/kg [4] 临床转化优势 - 双通路协同作用：增强GLP-1介导的肝脏脂质氧化，同时激活IGF-1/Akt/FOXO3a轴抑制肌肉分解代谢 [4] - 口服给药潜力：生物利用度达92%，是已获批THR-β疗法的两倍 [5] 关于CG-0416 - 新型肝脏靶向THR-β前体药物，开发用于治疗MASH和肥胖相关并发症 [6] - 组织选择性激活机制可同时应对肝脏脂质积聚、炎症和纤维化 [6] - 临床前研究效果优于Resmetirom和VK-2809 [6] 关于柯君医药 - 成立于2018年，在中国和美国设有研发办公室，专注于心脑血管疾病和抗病毒疾病领域 [8] - 拥有先进的创新药物研发管线，具备完全的全球知识产权 [8] - 研发管线均展现出"一流"或"最佳"潜力 [8]