公司动态 - Nuvalent公司宣布首例患者已在全球三期随机对照试验ALKAZAR中接受neladalkib治疗，该试验针对未接受过TKI治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，并与一线标准治疗药物ALECENSA®(alectinib)进行对比[1] - ALKAZAR试验计划招募约450名未接受过TKI治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，患者将按1:1比例随机接受neladalkib单药治疗或alectinib单药治疗[2] - neladalkib还在ALKOVE-1试验的二期部分进行评估，针对已接受过TKI治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，预计2025年底报告关键数据[3] 药物研发 - neladalkib是一种新型脑渗透性ALK选择性抑制剂，旨在克服现有ALK抑制剂的局限性，对已对第一、二、三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤保持活性[5] - neladalkib设计具有中枢神经系统渗透性，可改善脑转移患者的治疗选择，并避免抑制结构相关的原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族[5] - 一期数据显示neladalkib在重度预处理患者中产生持久的临床反应，包括已用尽所有可用疗法(包括lorlatinib)、有脑转移病史和/或有单一或复合ALK耐药突变的患者亚组[3] 临床试验设计 - ALKAZAR试验的主要终点是基于盲法独立中央审查(BICR)的无进展生存期(PFS)[2] - 次要终点包括总生存期、研究者评估的PFS、颅内反应时间、BICR评估的颅内客观缓解率(IC-ORR)、颅内缓解持续时间(IC-DOR)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和颅内进展时间[2] - 试验设计反映了合作医师科学家的意见，并与全球监管机构保持一致[2] 行业观点 - 目前可用的疗法代表了重要的科学进步，为ALK阳性非小细胞肺癌患者带来了希望，但这些疗法存在局限性，可能导致新诊断患者及其医疗保健提供者面临治疗决策挑战[4] - 行业鼓励继续创新和研究新的治疗机会，期待ALKAZAR研究的进展[4] 公司背景 - Nuvalent是一家临床阶段生物制药公司，专注于为癌症患者创造精确靶向疗法，旨在克服现有疗法对临床验证激酶靶点的局限性[6] - 公司利用化学和基于结构的药物设计方面的深厚专业知识，开发具有克服耐药性、最小化不良事件、解决脑转移和驱动更持久反应潜力的小分子[7] - Nuvalent正在推进一个强大的管线，包括针对ROS1阳性、ALK阳性和HER2改变的非小细胞肺癌的研究候选药物，以及多个发现阶段的研究项目[7]

核心观点 - Nuvalent宣布其ROS1选择性抑制剂zidesamtinib在治疗经TKI预处理的晚期ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得积极关键数据，ORR达44%，12个月和18个月持续缓解率分别为78%和62% [1][4][12] - 公司计划于2025年7月启动滚动NDA提交，目标在第三季度完成，并参与FDA实时肿瘤学审查(RTOR)计划以加速审批流程 [2][4] - 药物展现出对脑转移和ROS1 G2032R耐药突变患者的活性，颅内ORR达48%，且安全性良好，剂量减少率仅10% [4][16][20] 临床数据 Zidesamtinib疗效 - 在117例经TKI预处理的ROS1阳性NSCLC患者中，ORR为44%(95% CI:34-53)，其中接受过1种TKI治疗的患者亚组ORR达51% [4][12] - 针对ROS1 G2032R耐药突变患者，ORR为54%(14/26)，其中仅接受过1种TKI的亚组ORR高达83%(5/6) [12][15] - 基线存在可测量CNS病灶的患者(n=56)中，颅内ORR为48%，12个月持续缓解率为71% [16] 安全性表现 - 在432例接受推荐剂量(100mg QD)的患者中，中位治疗持续时间为5个月，最常见不良事件为外周水肿(36%)和便秘(17%) [18] - 仅10%患者需要剂量调整，2%因不良事件停药，显示出良好的耐受性 [20] 研发进展 ROS1项目 - ARROS-1试验的TKI初治队列初步数据显示ORR达89%(31/35)，颅内ORR为83%(5/6) [21][22] - 公司计划扩展zidesamtinib的适应症至不限治疗线数的ROS1阳性NSCLC患者 [2] ALK项目 - ALK选择性抑制剂neladalkib的III期ALKAZAR试验预计2025年下半年启动，将比较neladalkib与alectinib在TKI初治ALK阳性NSCLC患者中的疗效 [5][29] 药物特性 - Zidesamtinib是专为克服现有ROS1抑制剂局限性设计的脑渗透性药物，能靶向G2032R耐药突变并避免TRK相关副作用 [25] - Neladalkib同样具备脑渗透性和ALK选择性，旨在解决多代ALK抑制剂耐药问题 [27] 公司战略 - Nuvalent致力于通过结构导向药物设计开发针对激酶靶点的精准疗法，目前管线涵盖ROS1、ALK和HER2突变NSCLC [30] - 公司目标成为商业化阶段的生物制药企业，为ROS1阳性NSCLC患者提供潜在最佳治疗方案 [6]

核心观点 - 公司预计2025年上半年公布zidesamtinib针对TKI预治疗ROS1阳性NSCLC患者的关键数据，并计划在2025年年中提交首个NDA申请 [1] - 公司计划2025年上半年启动neladalkib针对一线ALK阳性NSCLC的ALKAZAR III期随机对照试验，并预计2025年底公布neladalkib针对TKI预治疗ALK阳性NSCLC患者的关键数据 [1][6] - 公司加强了领导团队，内部晋升了三位高管，分别负责临床运营、化学和公司战略与组合管理 [2][12] 研发管线进展 ROS1项目 - zidesamtinib作为新型ROS1选择性抑制剂，正在ARROS-1 I/II期试验中评估用于TKI初治和TKI预治疗ROS1阳性NSCLC及其他实体瘤患者，关键数据预计2025年上半年公布 [5] - 临床前数据显示zidesamtinib在模拟一线和后线治疗的ENU诱变筛选中抑制了靶向耐药性，并在ROS1 G2032R脑肿瘤模型中比其他ROS1 TKI更有效 [5] ALK项目 - neladalkib作为新型ALK选择性抑制剂，正在ALKOVE-1 I/II期试验中评估用于ALK阳性NSCLC及其他实体瘤患者，关键数据预计2025年底公布 [5] - 公司计划2025年上半年启动ALKAZAR III期试验，比较neladalkib与ALECENSA®在TKI初治ALK阳性NSCLC患者中的疗效 [6] HER2项目 - NVL-330作为新型HER2选择性抑制剂，正在HEROEX-1 Ia/Ib期试验中评估用于HER2突变NSCLC患者，主要目标是评估安全性和耐受性，并确定II期推荐剂量 [7] 财务数据 - 截至2025年3月31日，公司现金及现金等价物为11亿美元，预计足以支持运营至2028年 [13] - 2025年第一季度研发费用为7440万美元，行政费用为2040万美元，净亏损为8460万美元 [13][17][18] 领导团队晋升 - Ruth Adams晋升为临床运营高级副总裁，负责全球临床试验执行 [12] - Joshua Horan博士晋升为化学高级副总裁，领导药物发现化学项目 [12] - Jessie Lin晋升为公司战略与组合管理高级副总裁，推动公司战略发展 [12] 近期活动 - 公司管理层将参加2025年5月27日TD Cowen第六届年度肿瘤创新峰会，进行虚拟炉边谈话 [9]

文章核心观点 - 临床阶段生物制药公司Nuvalent宣布将在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示两款药物海报，分别是新型ALK选择性抑制剂neladalkib和新型HER2选择性抑制剂NVL - 330 [1] 会议信息 - 会议名称为2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，时间为2025年5月30日 - 6月5日，地点在芝加哥 [1] - 海报将在Nuvalent官网www.nuvalent.com存档 [1] 海报内容 海报一 - 包含全球随机对照3期试验ALKAZAR（NCT06765109）的背景和研究设计，该试验旨在评估neladalkib与当前标准疗法治疗初治ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的效果，患者将按1:1随机接受neladalkib单药治疗或ALECENSA®（alectinib）单药治疗，公司计划于2025年上半年启动该试验 [2] 海报二 - 包含正在进行的HEROEX - 1 1a/1b期临床试验（NCT06521554）的背景和研究设计，该试验评估NVL - 330对经治HER2改变的NSCLC患者的总体安全性和耐受性，其他目标包括确定推荐的2期剂量、描述NVL - 330的药代动力学特征和初步评估抗肿瘤活性 [3] 药物信息 Neladalkib - 是新型脑渗透ALK选择性抑制剂，旨在克服现有ALK抑制剂的局限性，对已对一、二、三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤（包括有单或复合治疗相关ALK突变如G1202R的肿瘤）仍有活性，具备中枢神经系统（CNS）渗透性，可改善脑转移患者治疗选择，避免抑制结构相关的原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族，已获得局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC突破性疗法认定和孤儿药认定 [4] NVL - 330 - 是新型脑渗透HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂，旨在满足治疗HER2突变肿瘤（包括有HER2外显子20插入突变的肿瘤）、避免因脱靶抑制野生型EGFR导致的治疗相关不良事件以及治疗脑转移的综合医疗需求 [5] 公司信息 - Nuvalent是临床阶段生物制药公司，专注为癌症患者开发精准靶向疗法，利用化学和基于结构的药物设计专业知识，开发创新小分子，有针对ROS1阳性、ALK阳性和HER2改变的NSCLC的候选药物及多个发现阶段研究项目 [6]