**公司：Alnylam Pharmaceuticals (ALNY)** [1] **核心观点与论据** * **2025年第三季度业绩强劲，主要受TTR业务（特别是心肌病适应症）推动** * 心肌病药物在第三季度实现3亿美元收入，较第二季度的1.5亿美元翻倍[6] * 基于TTR业务的强劲表现，公司两次上调全年业绩指引，全年指引中点累计上调2.75亿美元[6] * 公司认为早期市场势头良好[6] * **公司预计将实现2025年五年目标，并计划在2026年摩根大通会议上公布新的2030年目标** * 五年目标包括：50万患者使用RNAi疗法、6款商业化产品、20个临床项目、40%的营收复合年增长率以及实现非GAAP盈利[11] * 基于当前指引，公司将超额完成营收增长目标，并实现盈利目标[11] * 新的2030年目标将聚焦于TTR领域的领导地位、管线进展（确保TTR之外的增长）以及财务表现（营收和利润率）[12] * **心肌病药物Amvuttra在美国市场成功启动，准入进展快于预期** * 准入包含两方面：供应方（医院系统）和支付方[15] * 供应方：已在约170个医疗系统完成药品列入处方集，进程在第二季度基本完成，第三季度全部完成，速度快于预期[16] * 支付方：已有效建立支付政策，产品获得一线治疗准入，未设置阶梯疗法限制[17] * 患者群体约80%为医疗保险，平均分布在按服务收费和Medicare Advantage之间，商业保险占比较小[17] * **市场动态显示一线和二线治疗业务均衡增长，组合疗法使用有限** * 上市初期二线治疗转换占比较高，但随后一线与二线业务来源趋于平衡，并在第三季度保持均衡增长[19][20] * 治疗方式主要为单药治疗，组合疗法有限，主要受支付方限制；预计在2028年底仿制药出现后，组合疗法机会将增加[21] * **公司预期TTR业务净价格将逐步下降，但销量增长足以抵消影响** * 公司预计2025年TTR业务净价格将出现中个位数百分比的同比下降[24] * 随着销量大幅增长，净价格预计将逐步下降，但销量机会足以抵消价格影响[24][26] * 2026年的支付方政策大多已锁定，预计将延续2025年的广泛一线准入趋势[25] * **公司采用基于价值的协议来促进支付方准入** * 该协议向支付方承诺，如果患者持续用药则无需回扣，若患者停药则回扣生效，这为支付方提供了信心[28][29] * **下一代TTR药物Zilebesiran具有更优潜力，关键临床试验已启动** * 预计可实现高达95%的TTR降低（Amvuttra为85%），且患者间变异性低，采用半年一次的给药方案[32] * 已启动针对ATTR心肌病的Tritan CM结局研究（目标入组1200名患者）和针对遗传性多发性神经病的Tritan PN研究[33][38] * 预计Zilebesiran将于2030年左右获批用于心肌病，遗传性多发性神经病可能早1-2年上市[34] * 该第三代产品无特许权使用费负担，若成功上市并快速转换患者，将有助于公司利润率扩张[35] * **早期管线项目进展及亮点** * **Mivelsiran (靶向APP)**：用于阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，已公布多剂量数据，显示对靶蛋白的深度持续影响和良好安全性，采用每六个月给药一次[48][49] * **HCT02 (靶向HTT，亨廷顿病)**：采用差异化XM1靶向策略，同时敲除全长和短片段亨廷顿蛋白，旨在广泛渗透大脑各区域[51][52] * **ALN-6400 (靶向纤溶酶原)**：有潜力成为通用止血剂，首先针对遗传性出血性毛细血管扩张症，计划年底前启动研究[54] * **新组织靶向雄心**：目标在2030年前进入每个主要组织，脂肪组织和肌肉组织项目将在未来几个月进入临床[55] **其他重要内容** * **高血压药物Zilebesiran的潜力**：CARDIA-3研究数据显示，在联合至少两种降压药（包括利尿剂）的患者中，可实现8-10毫米汞柱的血压降低，有望重新定义高血压治疗模式[42][43] * **应对Tafamidis专利到期**：公司对TTR特许经营权的持久性有信心，预计市场将转向组合疗法；HelioSP研究和第三代产品的研究设计支持与稳定剂联合使用[45][46][47] * **临床试验入组能力**：公司拥有丰富的全球研究运营经验，尽管市场竞争，但对完成Tritan CM研究（1200名患者）的入组充满信心，认为不会对商业机会产生重大影响[36]

合作交易概述 - 礼来与圣因生物达成一项价值最高达12亿美元的全球研发合作与许可协议 [1] - 合作内容为共同开发和商业化用于代谢性疾病的RNAi疗法 [1] - 礼来将向圣因生物支付预付款和股权投资 [1] 协议具体条款 - 礼来将接手由圣因生物发现的RNAi分子的临床前研究、临床开发以及商业化工作 [1] - 圣因生物有资格获得最高达12亿美元的里程碑付款 [1] - 圣因生物将在未来产品销售中获得分级版税 [1] RNAi疗法技术平台 - 合作将基于圣因生物专有的LEAD™平台推动候选药物开发 [1] - LEAD™平台是一种组织选择性递送技术，能够实现RNAi药物在肝外组织与细胞中的高效、特异性递送 [2] - 该平台有望开发出每年仅需两次皮下给药的代谢性疾病疗法 [2] 合作分工与药物潜力 - 圣因生物负责为合作项目筛选并确定最优RNAi活性分子 [2] - 礼来负责后续药物的IND申报研究、临床开发和商业化 [2] - 基于LEAD™平台开发的RNAi药物可能通过每年仅需注射两次的方式来降低患者治疗负担 [2]

行业前景与市场定位 - 小核酸药物被视为继小分子和抗体药物后的“第三次浪潮”，凭借可编程性、作用长效性及靶向“不可成药”靶点的优势，正在重新定义治疗范式，从“慢性服药”转向“一次性治”或“长效干预” [1] - 2024年全球小核酸疗法市场估值为51亿美元，预计2029年达到186亿美元，复合年增长率29.5%，2034年进一步增至494亿美元，复合年增长率21.6%，呈现高增速特质 [1] - 小核酸药物市场具有“蓝海特质”，为国内创新药企提供较大发展空间 [1] 公司管线与研发进展 - 公司是全球小核酸药物研发领域的主要参与者，专注于siRNA疗法，已创建全球最大的siRNA药物管线之一，拥有七款自研药物资产处于临床试验阶段，涉及心血管、代谢类、肾脏和肝脏疾病的七种适应症，其中四款处于2期临床试验 [1][3] - 核心产品RBD4059是全球首款且临床开发进展最快的用于治疗血栓性疾病的siRNA药物，通过选择性抑制FXI降低血栓形成风险且不显著增加出血风险，已完成2a期临床试验所有患者入组，预计2025年底前完成试验 [6] - 产品RBD5044是全球第二个进入临床开发的靶向APOC3的siRNA，用于治疗高甘油三酯血症，2期试验正在瑞典进行；产品RBD7022是全球第二个进入临床开发的靶向PCSK9的siRNA，用于治疗高胆固醇血症，已在中国完成1期试验，正由合作方推进2期临床 [7] - 管线布局聚焦心血管、代谢及肾脏疾病等大病种、大市场，商业天花板高，同时在肝病、罕见病、传染病、神经系统疾病、肿瘤等领域布局超过20个临床前项目，提供未来想象空间 [7] 技术平台与合作成果 - 公司已建立全链条技术平台，涵盖药物递送、化学修饰、多靶点药物设计到模型引导的药物开发和生产，实现从早期研究到商业化的全生命周期支持，形成可持续的“创新发动机” [10] - 2025年6月，公司及子公司完成新一轮融资，合计募资逾3.8亿元人民币，用于推进心血管、代谢等领域临床管线及肝外递送技术研发，稳固现金流 [9] - 2025年10月，产品RBD1016获欧洲药品管理局孤儿药资格认定，用于治疗丁型肝炎病毒感染，加速欧盟研发和商业化进程 [9] - 2023年12月以来，公司与齐鲁制药、勃林格殷格翰签订合作及许可协议，2025年1月与勃林格殷格翰的合作达成首个临床前里程碑并获得付款，提升资本市场信誉和估值 [9] 财务表现与商业化进展 - 2023年至2025年上半年，公司研发开支分别为3.15亿元、2.80亿元、1.35亿元，两年半累计7.3亿元 [8] - 同期营业收入分别为44万元、1.43亿元、1.03亿元，亏损分别为4.37亿元、2.82亿元、0.98亿元，营收增长显著且亏损大幅收窄 [10] - 公司通过BD交易首付款和里程碑付款达成，逐步完善“创新-盈利”闭环，商业化道路灵活清晰 [10]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度总产品净收入达到8.51亿美元，同比增长103% [8] - TTR特许经营权收入为7.24亿美元，同比增长135%，环比增长33% [7][10] - 美国市场TTR净收入为5.43亿美元，同比增长194%，环比增长42% [7][13] - 罕见病业务组合销售额为1.27亿美元，同比增长14% [9] - 合作收入为3.52亿美元，同比增加2.94亿美元，主要得益于与罗氏的合作以及因zilebesiran的ZENITH III期临床试验首例患者给药而获得的3亿美元里程碑收入 [26] - 特许权使用费收入为4600万美元，同比翻倍，由Leqvio®销售额增长驱动 [26] - 产品销售毛利率为77%，低于2024年同期的80%，主要原因是AMVUTTRA®特许权使用费增加 [27] - 非GAAP研发费用为3.1亿美元，同比增长23%，主要由于多个III期临床试验的启动 [28] - 非GAAP销售、一般及行政费用为2.63亿美元，同比增长35%，主要由于支持AMVUTTRA®上市的人员增加和其他投资 [28] - 非GAAP营业利润为4.76亿美元，同比增加5.07亿美元 [28] - 季度末现金、现金等价物及有价证券为27亿美元 [29] - 公司将2025年总产品净收入指引从26.5-28亿美元上调至29.5-30.5亿美元，中点增加2.75亿美元（10%）[8][30] - TTR特许经营权收入指引从21.75-22.75亿美元上调至24.75-25.25亿美元，中点增加12% [30] - 罕见病业务组合收入指引维持在4.75-5.25亿美元不变 [30] - 非GAAP运营费用指引范围收窄至21.5-22亿美元 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 - TTR业务是主要增长引擎，全球净收入达7.24亿美元 [7][10] - AMVUTTRA®用于ATTR心肌病的美国上市推动增长，该适应症估计贡献了约3亿美元的净产品收入，较第二季度翻倍 [13][15] - 遗传性ATTR多发性神经病（hATTR-PN）业务保持稳定，ONPATTRO®业务环比下降主要由于一次性医疗补助调整未重复 [41] - 罕见病业务组合（包括ONPATTRO®等）销售额为1.27亿美元，表现稳健 [9] - 公司预计第四季度全球TTR收入在8.5-9亿美元之间，反映环比增长1.25-1.75亿美元 [62] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场TTR净收入为5.43亿美元，增长强劲 [7][13] - 美国市场AMVUTTRA® ATTR心肌病上市进入第二个完整季度，患者需求较第二季度大致翻倍 [13][15] - 美国市场健康系统设置基本完成，近170个优先健康系统已使用AMVUTTRA®，约90%患者可在离家10英里内接受治疗 [14] - 美国市场支付方覆盖广泛，几乎所有患者可将AMVUTTRA®作为一线治疗选择，且多数患者自付费用为零 [15] - 美国以外市场收入环比增长13%，同比增长46% [11] - 日本市场ATTR心肌病上市进展良好，与领先的上市类似产品表现一致 [11] - 德国市场上市处于早期阶段，最终报销决定仍在进行中 [12] - 国际hATTR-PN业务在面对新竞争时仍保持强劲 [12][57] - 大多数美国以外市场的AMVUTTRA® ATTR心肌病上市预计于2026年开始 [16][56] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略基于三大核心支柱：TTR领导地位、通过创新实现增长、强劲的财务表现 [5][6] - 致力于通过持续的数据生成（如HELIOS-B研究）巩固AMVUTTRA®作为ATTR心肌病治疗选择的地位 [17] - 研发管线取得进展，包括启动zilebesiran治疗高血压的ZENITH III期心血管结局试验，以及即将启动nucresiran治疗hATTR-PN的TRITON-PN III期试验 [8][20] - 推进早期项目，如针对遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）的ALN-6400（靶向纤溶酶原）进入II期试验，以及针对阿尔茨海默病的ALN-5288（靶向MAPT/Tau）进入临床试验 [24][25] - 公司投资于TTR领域，推进科学、改善患者体验并建立持久基础 [16] - 在hATTR-PN市场，面对新竞争，公司仍能有效竞争并保持一线患者的大部分市场份额 [57][85] - ATTR心肌病领域诊断不足和治疗不足，类别增长正在加速 [85] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 对AMVUTTRA® ATTR心肌病美国上市的持续势头和进展感到鼓舞 [5][36] - 对AMVUTTRA®的长期机会和公司在不断扩大的TTR领域中的领导地位充满信心 [16] - 支付方动态良好，预计2026年政策谈判将呈现类似态势，无重大阻力 [48][49] - 美国市场净价格预计将随时间逐渐下降，但不会出现严重或显著变化 [73] - 欧洲定价和报销谈判仍在继续，旨在确保创新价值得到认可 [36] - 关于CMS提议降低PYP闪烁扫描法报销的影响，公司正在密切关注，但目前未从医疗系统看到焦虑或担忧 [69] - 公司收到美国司法部长办公室的传票，计划配合并提供所要求的文件 [68] 其他重要信息 - HELIOS-B研究的新数据显示，与安慰剂相比，vutrisiran将全因死亡率或首次心血管事件的复合风险在总体人群中降低了37%，在单药治疗组中降低了42% [17] - HELIOS-B数据还显示，与安慰剂相比，vutrisiran治疗与较低的胃肠道不良事件发生率相关（降低37%-49%）[18] - nucresiran的TRITON-PN III期试验预计将于2028年公布顶线结果 [21] - zilebesiran的ZENITH III期心血管结局试验预计将招募约11，000名患者，假设研究成功并获监管批准，预计于2030年左右上市 [22] - 公司通过发行新的可转换票据筹集了超过6亿美元，并使用11亿美元现金回购了2027年到期的部分可转换高级票据 [29] - 公司还获得了5亿美元的循环信贷额度，提供了新的灵活流动性来源 [29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: AMVUTTRA®在一线治疗与转换患者群体中的势头、联合使用情况以及美国以外定价 - AMVUTTRA® ATTR心肌病在美国的患者需求在第三季度较第二季度翻倍，使用情况广泛且均衡，涵盖学术和社区环境以及一线和二线治疗 [36] - 一线市场份额持续增长，公司在稳定剂治疗无效或进展的患者中保持二线治疗的明确领导地位 [36] - 美国以外定价谈判仍在进行中，日本显示出有吸引力的定价特征，德国处于早期阶段，目标是在欧洲确保创新的价值得到认可 [36] - 观察到一些联合使用，但大多数使用是单药治疗；随着仿制药的出现，预计联合使用会增加 [37] 问题: 对明年患者增加持续加速的信心、ONPATTRO®的贡献、从稳定剂转换的患者、以及MAPT项目决策 - ONPATTRO®业务的环比下降主要由于上一季度一次性的医疗补助调整未重复，ONPATTRO®业务基本保持稳定 [41] - 上市仅两个季度且已两次上调指引，表明对类别持续增长的深度、持久性和信心 [41][42] - 针对阿尔茨海默病的MAPT（Tau）项目进入临床，基于Tau是经过遗传学验证的靶点，公司致力于利用RNAi疗法治疗神经退行性疾病 [43] - 该决定反映了平台的实力以及对在2030年及以后建立新增长支柱的期望 [43] 问题: 支付方动态、2026年政策谈判反馈、支付方是否偏好稳定剂 - 支付方动态良好，在按服务收费、医疗保险优势计划和商业保险中均未遇到阻力 [48][49] - 支付方和医生都理解该疾病需要早期有效治疗，认可产品的价值 [49] - 2026年政策谈判已接近尾声，预计动态与上市初期类似 [50] 问题: 第三季度库存和需求数据、第四季度预期、欧洲收入增长和扩张计划 - 第三季度渠道库存因需求增长而增加，但被总净扣除额的增加所抵消 [54] - TTR特许经营权的净价格预计全年同比中个位数下降 [54] - 美国以外市场对第四季度的贡献将相对有限，因为目前只有德国和日本上市；欧洲市场主要是2026年中后期的故事 [56][57] - 在欧洲，hATTR-PN业务在面对新竞争时仍保持强劲增长（同比增长46%）[57] 问题: 更新TTR特许经营权指引的方法 - 第四季度指引估计全球TTR总收入在8.5-9亿美元之间，环比增长1.25-1.75亿美元，上限接近第二和第三季度的业绩 [62] - 随着获得更多数据点，公司对业务的理解和预测能力正在提高，对指引范围感到满意 [62] 问题: CMS提议降低PYP扫描报销的影响、是否可能波及治疗领域、以及司法部传票 - CMS提议降低PYP扫描报销的影响尚待完全理解，但目前未从合作的医疗系统看到焦虑或担忧 [69] - 公司计划配合美国司法部长办公室的传票，提供要求的文件，但通常不对法律事务发表评论 [68] 问题: AMVUTTRA®在美国的价格下降确认、欧洲上市后的价格预期、一线与二线治疗比例 - 确认美国净价格预计将随时间逐渐中个位数下降 [73] - 欧洲定价谈判考虑最惠国待遇等因素，具体量价情况将在后期更清晰 [73] - 一线和二线治疗的使用均衡且广泛，公司在一线治疗中的竞争力不断增强，并预计这一趋势将持续 [74][75] 问题: 欧洲超越PN适应症扩张所需的商业投资、中心类型对一线使用的影响 - 欧洲团队精干有效，因为该类别主要由卓越中心管理，不需要大量的现场活动扩张 [80] - 日本市场更为分散，需要更多投资以确保产品特性被充分理解 [81] - 一线使用在不同中心类型（学术与社区）和患者特征中呈现广泛且均衡的态势 [79] 问题: AMVUTTRA®是否会出现类似他法米迪的季度环比增长跳跃 - ATTR心肌病类别增长正在加速，因为该疾病诊断不足和治疗不足 [85] - 公司在机制、HELIOS-B结局数据以及持续的证据生成方面具有差异化优势，定位良好以成为该增长类别中的市场领导者 [85][86]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度总产品净收入达到8.51亿美元，同比增长103% [8] - TTR特许经营权收入为7.24亿美元，同比增长135%，环比增长33% [7][10] - 美国市场TTR净收入为5.43亿美元，同比增长194%，环比增长42% [7][13] - 美国以外市场TTR收入环比增长13%，同比增长46% [11] - 罕见病业务组合销售额为1.27亿美元，同比增长14% [9] - 合作收入为3.52亿美元，同比增加2.94亿美元，主要得益于与罗氏合作中因zilebesiran的ZENITH 3期心血管结局试验首例患者给药而确认的3亿美元里程碑收入 [26] - 特许权使用费收入为4600万美元，同比翻倍，由诺华Leqvio销售额增长驱动 [26] - 产品销售毛利率为77%，低于去年同期的80%，主要原因是AMVUTTRA特许权使用费增加 [27] - 非GAAP研发费用为3.1亿美元，同比增长23% [28] - 非GAAP销售、一般及行政费用为2.63亿美元，同比增长35% [28] - 非GAAP营业利润为4.76亿美元，同比增加5.07亿美元 [28] - 期末现金、现金等价物和有价证券为27亿美元 [29] - 公司将2025年总产品净收入指引从26.5亿至28亿美元上调至29.5亿至30.5亿美元，中点增加2.75亿美元或10% [8][30] - TTR特许经营权收入指引从21.75亿至22.75亿美元上调至24.75亿至25.25亿美元，中点增加12% [30] - 罕见病业务组合收入指引维持在4.75亿至5.25亿美元不变 [30] - 非GAAP运营费用指引范围收窄至21.5亿至22亿美元 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 - TTR业务是主要增长引擎，全球净收入达7.24亿美元 [9][10] - AMVUTTRA用于ATTR心肌病的美国上市是主要驱动力，患者需求较第二季度大约翻倍 [7][15] - 估计第三季度AMVUTTRA用于ATTR心肌病的适应症贡献了约3亿美元的净产品收入，较第二季度翻倍 [14] - 遗传性ATTR多发性神经病的传统业务在国际市场保持强劲 [13] - 罕见病业务组合（包括ONPATTRO）销售额为1.27亿美元，需求持续稳定 [9] - ONPATTRO在美国的季度环比收入下降，主要由于上一季度一次性医疗补助调整的有利影响未重复 [40] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国TTR业务表现强劲，净收入5.43亿美元，主要由AMVUTTRA ATTR心肌病上市驱动 [7][13] - 美国市场渠道库存增加，但被总到净扣减的增加所抵消，ONPATTRO受到总到净扣减增加的主要影响 [10] - 美国以外市场收入增长13%环比，46%同比，显示持续全球势头 [11] - 日本市场AMVUTTRA ATTR心肌病上市进展良好，与领先的上市类似药物趋势一致 [11] - 德国市场上市活动处于早期阶段，最终报销决定仍在进行中 [12] - 预计大多数美国以外市场的上市将在2026年开始 [16] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略基于三大核心支柱：TTR领导地位、创新驱动增长、强劲财务表现 [5][6] - 目标是发展成为顶级生物技术公司 [5] - 在TTR类别中建立长期领导地位，投资于科学、改善患者体验并建立持久基础 [16] - 研发管线取得进展，两个新的3期试验正在进行中：zilebesiran用于高血压的ZENITH试验和ALN-APP用于遗传性ATTR多发性神经病的TRITON PN试验 [8][20] - ALN-APP作为下一代沉默剂，可能提供更强的TTR敲低和每半年一次的皮下给药 [19] - 公司继续将新项目推进临床开发，包括针对阿尔茨海默病的ALN-5288（靶向MAPT/tau）的1期试验 [26] - 针对遗传性出血性毛细血管扩张症的ALN-6400（靶向纤溶酶原）项目进入2期试验，有潜力成为通用止血剂 [23][24][25] - 行业竞争方面，公司在遗传性ATTR多发性神经病市场面临新竞争，但业务保持强劲，类别意识扩大 [13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 对AMVUTTRA ATTR心肌病上市的进展感到鼓舞，并致力于在TTR领域建立长期领导地位 [5][7] - 对日本和德国的早期上市进展感到满意 [11][12] - 预计美国以外市场的上市将在2026年贡献增长动力 [16][56] - 对研发管线中的多个潜在数十亿美元机会感到兴奋，包括zilebesiran、ALN-APP、ALN-6400和ALN-5288 [8][21][23][26][42] - 对公司实现2025年非GAAP营业盈利指引的进展感到满意 [28] - 认为ATTR心肌病类别诊断不足和治疗不足，类别增长正在加速 [84] - 公司在TTR类别中定位良好，拥有差异化的作用机制、HELIOS-B提供的稳健结局数据以及持续的投资 [85] 其他重要信息 - HELIOS-B研究的新数据显示，vutrisiran（AMVUTTRA）在总体人群中将全因死亡率或首次心血管事件的复合风险降低了37%，在单药治疗组中降低了42% [17] - 数据还显示，与安慰剂相比，vutrisiran治疗与胃肠道不良事件发生率降低37%至49%相关 [18] - ZENITH 3期心血管结局试验将招募约11000名患者，评估每六个月给药一次的zilebesiran，预计在试验成功和监管批准后于2030年左右上市 [22] - TRITON PN试验预计在2028年获得顶线结果 [21] - 公司收到美国检察官办公室的传票，涉及政府价格报告，公司打算配合并回应 [67] - 美国医疗保险和医疗补助服务中心提议将PYP闪烁扫描法的报销削减约57%，公司正在关注此事，但目前未从医疗系统看到焦虑或担忧 [65][68] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于AMVUTTRA在一线治疗与转换患者群体中的使用势头、联合用药以及美国以外定价的反馈 [34] - AMVUTTRA用于心肌病的患者需求在第三季度较第二季度大约翻倍，使用情况广泛且平衡，涵盖学术和社区环境中的新诊断患者和稳定剂治疗进展的患者 [35] - 一线治疗市场份额持续增长，在稳定剂治疗进展或不响应的患者中保持明显的二线领导地位 [35] - 在美国以外的定价方面，与多个国家的定价和报销谈判仍在进行中，日本显示出有吸引力的定价特征，德国的谈判处于早期阶段 [35] - 联合用药已有一些使用，但绝大多数是单药治疗，随着仿制药的出现，预计联合使用会增加 [36] 问题: 对明年及年底患者增加持续加速的信心，以及从ONPATTRO转换患者的贡献；关于选择推进MAPT项目的原因及其对ALN-APP项目的意义 [38][39] - ONPATTRO收入的季度环比下降主要是由于上一季度一次性医疗补助调整的有利影响未重复，ONPATTRO业务保持非常稳定 [40] - 对持续强劲势头的信心源于上市仅两个季度已两次提高指引，以及广泛且平衡的 uptake [41] - 推进MAPT项目源于对RNAi疗法在神经退行性疾病中产生实质性影响的潜力的兴奋，Tau是阿尔茨海默病和原发性tauopathy中经过基因验证的靶点 [42] - 这展示了平台的实力，旨在为2030年及以后建立第二个增长支柱，与APP项目无关 [42] 问题: 进入上市后第三或第四季度，支付方动态的反馈，以及2026年支付方是否可能偏好稳定剂而非沉默剂 [45][46] - 目前未遇到支付方阻力，无论是按服务收费医疗保险优势计划还是商业保险，支付方都理解并认可产品价值 [48] - 2025年和正在谈判的2026年政策显示出与上市初期类似的动态，预计不会有阶梯编辑或患者高自付额 [49] 问题: 第三季度库存和需求数据，第四季度展望，以及欧洲收入增长和爬坡预期 [52] - 第三季度库存动态与第二季度相似，由于需求增长，渠道库存增加，但被总到净扣减的增加所抵消，ONPATTRO是总到净扣增加的主要驱动因素 [53] - TTR特许经营权全年的总到净扣减预计使净价格同比中个位数下降 [53] - 欧洲市场在第四季度的贡献将相对有限，因为目前仅德国和日本两个市场上市，德国定价讨论仍在进行，日本势头良好，但主要贡献将在2026年中后期 [56] - 美国以外TTR市场同比增长46%，表明在多发性神经病市场面临新竞争的情况下，业务保持韧性 [56] 问题: 在心肌病上市仅两个季度后，此次更新TTR特许经营权指引所采取的方法 [60] - 指引更新基于对第四季度的预测，预计全球TTR总收入在8.5亿至9亿美元之间，环比增长1.25亿至1.75亿美元 [61] - 该范围的上限接近第二和第三季度的表现，随着数据点增多，对业务的预测能力在提高，中点代表最可能的第四季度结果 [62] 问题: 对CMS提议削减PYP闪烁扫描法报销的反应，以及这是否会延伸至治疗领域；关于美国检察官办公室传票的细节 [65][66] - PYP扫描报销变化对类别增长很重要，公司正在密切关注，但尚未从合作的医疗系统看到焦虑，预计能够应对 [68] - 关于传票，公司打算配合美国检察官办公室提供要求的文件，以解决政府价格报告方面的潜在问题，但通常不对法律事务发表评论 [67] 问题: 确认AMVUTTRA在美国净价格同比中个位数下降的预期；欧洲上市后的定价预期；美国市场一线与二线治疗使用比例 [71] - 确认美国净价格预计随时间逐渐下降，总到净扣减率将逐步演变，预计不会有剧烈变化 [72] - 欧洲定价谈判考虑最惠国待遇等因素，具体量价影响将在2026年中后期更清晰 [72] - 一线和二线治疗的使用广泛且平衡，上市初期二线转换患者较多，但随后趋于平衡，预计一线使用份额在未来季度将继续增长 [74] - HELIOS-B数据（全因死亡率或首次心血管事件风险降低37%，胃肠道事件减少）和季度皮下给药方案对医生有吸引力，支持在一线竞争和二线领导地位 [75] 问题: 欧洲市场超越多发性神经病适应症扩张所需的商业投入；医疗机构类型对一线使用的影响 [78] - 欧洲团队已通过卓越中心有效建立市场领导地位，心肌病患者大多也在这些中心治疗，因此预计商业投入不会显著扩张 [79] - 日本市场更分散，需要更多投资以确保产品特征被理解和认可 [80] - 关于中心类型，未直接回答，但提到使用广泛且平衡，涵盖学术和社区环境 [35] 问题: 根据defamatis趋势，第一季度新处方量通常较第四季度跳升，AMVUTTRA是否会有类似模式，是受IRA部分D修改影响还是正常季节性 [83] - 目前下结论为时过早，需等待其他公司财报，但ATTR心肌病类别增长正在加速，因为该疾病诊断不足和治疗不足 [84] - 公司在类别中定位优异，拥有差异化机制、HELIOS-B结局数据和持续投资，有望成为市场领导者 [85]

合作概况 - 舶望制药与诺华达成新战略合作协议 共同开发多项心血管产品[1] - 舶望制药获得1.6亿美元预付款 并可能获得潜在里程碑和期权付款以及分级特许权使用费 总潜在里程碑价值高达52亿美元[1] - 此次合作是在双方2024年年初已达成的许可合作协议基础上的进一步拓展 此前里程碑付款累计不超过41.65亿美元[2] 合作细节 - 合作涉及多款siRNA药物 舶望制药授予诺华两款处于早研阶段分子的中国以外权益选择权 用于治疗重度高甘油三酯血症和混合型血脂异常[1] - 舶望制药授予诺华就BW-00112(ANGPTL3)产品的优先谈判权 该产品目前在美国和中国处于II期临床试验阶段[1] - 针对另一款临床前研究阶段siRNA候选药物 舶望制药授予诺华独家中国地区以外许可 并包含在美国和中国分享损益的互惠选择权 该产品预计2026年启动I期临床试验[2] 公司背景 - 舶望制药是一家处于临床研究阶段的生物技术公司 致力于开发新一代RNAi疗法[1] - 公司依托肝靶向与肝外递送技术平台 构建了覆盖心血管代谢、特殊疾病、病毒感染、中枢神经系统疾病及罕见病的多元化RNAi药物研发管线[1] - 目前已有六款RNAi候选药物进入临床研究[1] 战略意义 - 诺华公司已有初步意向参与舶望制药的下轮股权融资 具体参与仍需履行例行尽职调查并由双方协商确定[2] - 此次合作将助力舶望制药打造创新引擎 研发同类最佳siRNA疗法 并在全球多个地区构建顶尖临床开发团队[2] - 长效siRNA技术已被证明能够持久降低致病蛋白表达 标志着心血管疾病预防与治疗领域的重大变革[2] 投资背景 - 国投创新、国投招商于2023年领投舶望制药A+轮融资 支持公司持续推进多个临床管线的全球开发、临床前候选药物分子发现及相关技术平台迭代升级[2]

核心观点 - RNAi疗法Amvuttra在ATTR-CM适应症获批后首个季度销售额达4.92亿美元，同比增长114%，远超分析师3.65亿美元预期 [1] - Alnylam大幅上调全年产品收入指引，从20.5亿-22.5亿美元上调至26.5亿-28亿美元，并预计实现可持续非GAAP盈利 [1][2][4] - Amvuttra通过快速准入、支付支持及医生认可，成功挑战辉瑞Tafamidis的市场主导地位，有望占据ATTR-CM一线治疗50%份额 [7][8][10] 市场表现 - Amvuttra二季度销售额4.92亿美元，同比增长114%，其中ATTR-CM患者约1400名贡献1.5亿美元收入 [1][3][4] - TTR产品组合（含Amvuttra和Onpattro）收入指引从16亿-17.3亿美元上调至21.8亿-22.8亿美元，较2023年12亿美元增长约10亿美元 [4] - 公司股价大涨15%，市值首次突破500亿美元 [2] 竞争格局 - 辉瑞Tafamidis 2023年销售额55亿美元，但约1/3患者使用后出现疾病进展 [3] - Amvuttra年治疗费用约50万美元，较Tafamidis的25万美元高一倍，但通过保险覆盖（80%患者）和给药网络（90%患者10英里内可及）突破价格壁垒 [6][7] - 医生处方基数季度环比增加三倍，社区与学术医生均采纳，且50%患者为一线使用 [7][8] 商业化策略 - 快速准入：80%保险覆盖提前至2024年完成（原计划2025年底），支付方将Amvuttra纳入一线首选 [7][8] - 医生教育：聚焦高处方量医疗提供者，通过专家会议和教育项目推动临床认可 [11][12] - 对比案例：Verona因商业化准备充分（专业药房网络、指南纳入）被默沙东100亿美元收购 [11][12] 行业影响 - RNAi疗法证明中小药企可挑战巨头，需产品优势结合精准商业化执行 [10][11][12] - ATTR-CM市场规模预计2030年达112亿美元，Amvuttra有望两年内成为重磅炸弹药物 [3][4][10] - 行业竞争格局重构：KOL预测Amvuttra占一线50%份额，Tafamidis和acoramidis分占剩余市场 [10]

财务数据和关键指标变化 - 2024年第四季度净亏损1.731亿美元，即每股亏损1.39美元，基于1.248亿份完全稀释加权平均流通股；而2023年第四季度净亏损1.329亿美元，即每股亏损1.24美元，基于1.074亿份完全稀释加权平均流通股 [45] - 2024年第四季度收入为250万美元，而2023年第四季度收入为360万美元，当前季度收入与和葛兰素史克的合作协议有关 [45] - 2024年第四季度总运营费用为1.639亿美元，2023年第四季度为1.401亿美元，主要因临床候选药物管线增加且进入后期开发阶段，导致候选药物成本和薪资增加 [46] - 2024年第四季度经营活动使用的净现金为1.463亿美元，2023年第四季度为1.178亿美元，主要因研发费用增加 [47] - 截至2024年12月31日，现金和投资总计5.529亿美元；加上来自Sarepta协议的8.25亿美元预付款，预计现金和投资将达14亿美元 [47] - 基于Sarepta协议的预期现金流入、债务偿还及其他现金消耗，预计到2025年底现金和投资余额约为10亿美元，资金可支撑到2028年 [48] 各条业务线数据和关键指标变化 心血管代谢业务线 - Plazasiran：FDA接受其新药申请，PDUFA行动日期为2025年11月18日，预计获批后今年晚些时候首次商业推出；在PALISADE研究中，25毫克组甘油三酯较基线降低约80%，联合25毫克和50毫克组急性胰腺炎风险降低83%；SHASTA - 3、SHASTA - 4和MIRROR3研究正在顺利招募患者，预计今年完成招募，2026年完成研究并提交补充新药申请（sNDA） [9][21][27][29] - Zodasiran：计划在HoFH患者中开展3期研究，此前Gateway 2期研究成功，后续将提供更多研究细节 [30][31] 肥胖业务线 - ARO INHBE：2024年12月开始1/2a期剂量递增研究，预计今年获得第一部分研究的初步数据 [42] - ARO ALK7：近期获得新西兰监管批准，启动1/2a期人体首次剂量递增研究，预计年中开始给药 [42] CNS业务线 - ARO HTT、ARO MAPT和ARO SNCA：临床前数据有吸引力，预计ARO HTT和ARO MAPT在今年年底获得临床试验批准（CTA），ARO SNCA在2026年初获得CTA [12][13] 其他业务线 - ARO DUX4和ARO DM1：与Sarepta合作的肌肉靶向项目，处于1/2期研究，Arrowhead将继续进行研究直至完成，之后Sarepta承担临床开发和商业化责任；预计获得初始数据并可能触发Sarepta 3亿美元里程碑付款 [37][38][50] - ARO CFB：1/2a期临床研究中，循环CFB蛋白水平平均降低达90%，替代补体途径激活指标有显著降低，安全性良好，后续将在IgA肾病患者中开展第二部分研究 [43][44] 各个市场数据和关键指标变化 - 未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 与Sarepta达成许可和合作协议，获得大量资金，公司资金可支撑到2028年及多个商业产品推出；聚焦心血管代谢领域，同时关注新兴CNS管线 [7][8] - 计划推进Plazasiran、Zodasiran等药物的临床试验和上市进程，开发肥胖和CNS领域的项目 [9][15] - 寻求非核心资产的合作伙伴，如ARO PMPLA3、肺部平台、ARROW RAGE、ARO C3和ARO CFB等项目 [18][19][20] 行业竞争 - Plazasiran与olezarsen相比，在甘油三酯降低幅度、帮助患者达到指南目标、降低急性胰腺炎风险、安全性和给药频率方面具有优势；行业目前处于市场拓展阶段，多个参与者有助于市场教育和拓展 [83][84][85][88] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 与Sarepta的合作带来大量资金，使公司资金充裕，为未来发展提供保障；公司认为Plazasiran、肥胖和CNS项目是近期增长的主要驱动力，对2025年及以后的增长充满信心 [7][8] - 心血管代谢疾病和CNS疾病领域存在大量未满足的医疗需求，公司产品有潜力满足这些需求，带来商业机会 [9][12] 其他重要信息 - 2025年公司有丰富的潜在催化剂日程，包括多个项目的关键事件，如Plazasiran的多项研究和全球监管提交、肥胖项目的给药和数据读出、CNS项目的CTA申请等 [49][50] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ARO INHBE是单药治疗还是联合治疗？数据的下行和上行情况如何？对Novartis推迟LPWA数据发布有何看法？ - ARO INHBE正在进行单药和联合tirzepatide的研究，需等待数据确定未来开发路径；未设定具体数据目标；对Novartis项目不了解，更看好opaciran在心血管疾病方面的表现 [54][57] 问题2：医生对Plazasiran有何反馈？ - 医生和患者协会对Plazasiran反馈积极，认为其甘油三酯降低效果显著且持久、能帮助患者达到指南目标、不受基因变异影响、降低急性胰腺炎风险、安全性和耐受性良好、给药方便 [33][34][35][61] 问题3：ARO INHBE和ARO ALK7的1/2a期试验能否看到体重减轻和身体成分数据？PKPD结果关注哪些指标以决定是否推进？ - 第一部分单药治疗阶段将通过全身MRI观察身体成分和体重减轻情况；关注安全性、血浆药代动力学和血液中生物标志物活性 [65] 问题4：Shasta V研究的时间线和策略如何？能否降低结局研究风险或替代CVOT研究？ - 研究时间不确定，需等待足够事件发生；该研究对支付方和健康评估组织很重要，尤其在欧洲；与CVOT研究问题独立，不能替代CVOT研究 [69][70][73] 问题5：欧洲市场对Plazasiran的计划如何？是否会合作？ - 公司计划与商业合作伙伴在欧洲市场进行Plazasiran的商业化，未来会提供更多细节 [78] 问题6：Plazasiran与olezarsen在FCS和严重高甘油三酯人群中的竞争定位如何？脂肪组织靶向平台有哪些有吸引力的靶点或疾病领域？何时更新进展？ - Plazasiran在甘油三酯降低、帮助患者达到指南目标、降低急性胰腺炎风险、安全性和给药频率方面有优势；肥胖、2型糖尿病、脂肪营养不良等是有吸引力的疾病领域，目前在临床前评估靶点，靶点进入临床时会公布 [83][84][85][90] 问题7：AODM1的第4和第5队列180天活检数据是否今年披露？Aerodux 4在MAD阶段何时发布初始更新？ - 数据披露由Sarepta决定，公司无法提供指导 [93][94] 问题8：zodasiran在HoFH的3期目标患者群体与Keesa有何不同？患者能否同时使用抗体和siRNA以获得最佳效果？ - 目标患者群体基本与AKCEA相同，即高剂量他汀和PCSK9抑制剂治疗后LDL胆固醇仍未达标的患者，也包括部分不耐受他汀的患者；不建议同时使用 [96][97] 问题9：重启zodasiran项目的决策原因是什么？HoFH市场的商业机会有多大？ - Sarepta合作带来资金，项目临床数据良好，3期研究成本低，商业成本增量小，市场有份额可争取 [102][103][104] 问题10：预计现金余额考虑的债务偿还，是偿还本金还是利息？如何看待Plazasiran的CVOT研究？启动该研究的门槛、时间和资金情况如何？对其他资产合作有何影响？ - 部分里程碑付款会用于债务偿还；公司希望进行CVOT研究，但需额外资金；计划对非核心项目进行合作，如ARROWRAGE、肺部平台、C3、Factor B、PMPLA3等；ALK7、INHBE、MAPT等项目近期不考虑合作 [108][110][111][112][113] 问题11：zodasiran是否有计划在杂合子FH（HEFH）中开展研究？ - 因HEFH市场无合适监管途径，且可能需进行CVOT研究，公司认为不值得投入，不考虑该市场 [125][126] 问题12：Plazasiran在FCS市场推出后的两到三年，收入是否能有意义？如何看待市场教育和患者获取问题？ - 公司对Plazasiran在FCS市场的投资回报有信心，认为能为患者带来改变；FCS和SHTG市场的医生有重叠，FCS市场的活动有助于SHTG市场的推广 [130][131][133]