财务数据和关键指标变化 - 截至2020年6月底公司现金及现金等价物总计1510万美元 [49] - 2020年第二季度公司还清了未偿还的银行贷款，总还款额为530万美元，包括剩余本金余额、应计利息和最终付款费用 [49] 各条业务线数据和关键指标变化 CLS - AX项目 - 公司的研究性新药申请已获FDA接受，计划于年底前启动针对湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD）患者的I/IIa期临床试验 [8][9] - 该试验为开放标签剂量递增研究，旨在评估单次经脉络膜上腔注射CLS - AX的安全性和耐受性，预计2021年年中获得首批队列的初步安全性数据 [28][33] 基因治疗和小分子临床前项目 - 公司基于脉络膜上腔给药的非病毒载体基因疗法的治疗性生物平台项目，可表达和分泌抗VEGF治疗蛋白，早期研究和临床前数据令人鼓舞 [13][14] - 公司启动了利用脉络膜上腔给药的整合素抑制剂混悬液的小分子项目，初步聚焦于糖尿病性黄斑水肿 [15] XIPERE项目 - 公司为XIPERE项目确定了新的商业制造合作伙伴，此前的合同制造组织不再愿意担任商业供应商 [16] - 预计在技术转移完成并生成所需稳定性数据后，不迟于2021年上半年重新提交XIPERE的新药申请（NDA），FDA将在重新提交日期后的六个月内进行审查 [21] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司正从单一产品公司向拥有多个创新机会、针对未满足医疗需求的公司转型，通过脉络膜上腔注射拓展内部产品线 [7] - 公司在靶向脉络膜上腔方面经验领先，与眼科界的研究人员和临床医生保持着良好关系 [54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管面临疫情环境，但公司在眼科和视网膜界仍保持较高关注度，收到了临床医生的积极反馈 [47] - 公司对不断增长的产品线充满信心，认为2021年有望取得XIPERE的FDA批准、获得CLS - AX I/IIa期临床试验的初步数据以及推动其他临床前项目进展 [55] 其他重要信息 - 第二季度公司董事会新增了Nancy Hutson博士，她在制药行业拥有丰富经验，已积极参与公司战略规划 [23] - 公司近期成立了由五名世界知名视网膜医生组成的科学顾问委员会，以推动产品线开发计划 [47] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: XIPERE NDA重新提交的剩余步骤、新CMO生产注册批次所需时间以及COVID - 19对新CMO日常运营的影响 - 截至目前COVID - 19对新CMO的运营无重大影响 [58] - 重新提交NDA需制造注册批次并进行三个月实时稳定性测试，公司正与新CMO制定积极的时间表推进此事，技术转移已在进行中 [59][60] 问题2: 关于阿西替尼（axitinib）是否积极探索合作机会以及2020 - 2021年研发费用的预期 - 目前公司未就阿西替尼探索合作关系，打算自行推进其临床试验 [63] - 公司现金略超1500万美元，可能从合作伙伴处获得一些里程碑付款，由于是I/IIa期研究，患者数量30 - 35人，预计研发费用不会大幅增加，明年部分制造成本将开始下降 [64] 问题3: CLS - AX预计在明年年中获得数据时的患者数量以及是否能看到初步疗效 - 试验计划每个队列5名患者，共3个队列 [67] - 该研究为I/IIa期，主要终点是安全性，但也会关注一些可能体现疗效的参数，如再治疗需求、视力和中央亚区厚度等 [66] 问题4: CLS - AX单次注射的反应持久性预期、在中期读数中能否看到反应起效以及临床前项目进入临床前还需完成的工作和时间 - 阿西替尼作为酪氨酸激酶抑制剂具有泛VEGF抑制作用，临床前研究显示其对新生血管形成有强大抑制作用，在动物模型中有数月的持久性，首次人体试验主要关注安全性，但也可能看到一些疗效信号 [69][71] - 整合素抑制剂和DNA纳米颗粒基因治疗项目均为临床前项目，需进行更多工作和优化，目前讨论进入临床试验为时尚早 [73][74] 问题5: CLS - AX在年底治疗患者前的额外步骤、计划激活的站点数量、制造商、研究设计中使用特定基线治疗的原因以及基因治疗纳米颗粒递送的适应症限制和初始可能探索的适应症 - CLS - AX由不同的合同制造组织生产，与XIPERE的新旧CMO均不同 [78] - 公司在非病毒载体基因治疗方面探索适应症的限制较小，较为开放 [79] - 年底前启动I/IIa期试验已完成临床前工作、提交并获IND批准、确定试验方案，后续需获得IRB批准、进行站点启动研究，公司有信心在年底前启动试验 [82][83] - 研究设计使用特定基线治疗是为了评估治疗的持久性和抗VEGF治疗后视力的维持情况，与其他公司的Wet AMD试验设计类似，且方案已获科学顾问委员会认可 [84] 问题6: 基于新CMO，XIPERE的FDA审查时间是否仍预计为六个月以及更换CMO对获得与博士伦里程碑付款的影响 - 公司认为只要制造过程无重大变化，FDA的审查要求不变，预计重新提交后仍将进行六个月的审查 [87][88] - 公司预计从博士伦获得约1500万美元的批准里程碑付款及其他合作伙伴的额外款项，但在重新提交时间确定前无法预测批准时间，公司正监控费用并延长资金使用期限 [89][90]

新药研发与临床试验计划 - 公司预计不晚于2021年上半年重新提交XIPERE新药申请（NDA）[73] - 公司预计在2020年底启动CLS - AX的1/2a期临床试验，并在2021年年中报告初步安全数据[73] 市场规模信息 - 美国约有35万葡萄膜炎患者，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎性黄斑水肿[70] 生产与合作安排 - 2020年8月公司确定新的合同制造组织（CMO）来生产XIPERE注册批次和潜在商业化批次[71] - 2020年4月公司授予博士康（Bausch）在欧盟、澳新、南美和墨西哥开发等XIPERE的独家选择权[75] - 2020年3月公司与北极视觉（Arctic Vision）签订许可协议，授予其在中、韩等地区开发等XIPERE的独家许可[75] 财务亏损情况 - 截至2020年6月30日，公司累计亏损2.463亿美元，2020年和2019年第二季度净亏损分别为580万美元和570万美元，2020年和2019年上半年净亏损分别为870万美元和2110万美元[76] - 公司预计至少未来几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损，预计到2021年第二季度有足够资源支持运营[76][78] - 2020年和2019年上半年，公司经营活动净现金使用量分别为600万美元和2270万美元[105] - 2020年和2019年上半年，公司净亏损分别为870万美元和2110万美元，2020年净亏损减少主要因研发费用降低[105] - 公司自成立以来持续亏损且经营现金流为负，预计在XIPERE获得FDA批准并产生显著收入前会继续亏损，需要额外融资[103] 研发费用变化 - 2020年2 - 6月公司研发费用为7111万美元，2019年同期为1.1625亿美元[84] - 2020年第二季度研发费用为330万美元，2019年同期为65.8万美元，同比增加264.2万美元[92] - 2020年上半年研发费用为711.1万美元，2019年同期为1162.5万美元，同比减少451.4万美元[96] 许可及其他收入变化 - 2020年第二季度许可及其他收入为35.4万美元，2019年同期为4.5万美元，同比增加30.9万美元[92] - 2020年上半年许可及其他收入为445.1万美元，2019年同期为9万美元，同比增加436.1万美元[96] 一般及行政费用变化 - 2020年第二季度一般及行政费用为261.1万美元，2019年同期为500.4万美元，同比减少239.3万美元[92] - 2020年上半年一般及行政费用为573.3万美元，2019年同期为938.8万美元，同比减少365.5万美元[96] 现金及现金等价物情况 - 截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物为1510万美元[97] - 截至2020年6月30日和2019年12月31日，公司现金及现金等价物分别为1510万美元和2260万美元[112] 贷款与收入情况 - 2020年4月20日，公司获得硅谷银行100万美元的薪资保护计划贷款[97] - 2020年3月10日，公司与Arctic Vision签订许可协议，将获得最高3550万美元的收入，其中已收到400万美元的预付款[97][99] 股权销售情况 - 截至2020年6月30日，公司通过股权销售协议可出售最高5000万美元的普通股，已出售部分股票获得净收益，剩余3650万美元额度[99] 投资与融资活动现金流量 - 2020年上半年，公司投资活动净现金使用量为5.5万美元，用于购买设备；2019年上半年，投资活动净现金提供量为3290万美元，主要因短期可供出售投资到期[105] - 2020年上半年，公司融资活动净现金使用量为140万美元，包括提前还清信贷安排剩余的530万美元，部分被出售普通股所得280万美元和PPP贷款所得100万美元抵消；2019年上半年，融资活动净现金提供量为790万美元，几乎全部来自出售普通股所得[105] 运营资金支持情况 - 基于当前计划和预测费用，截至2020年6月30日的现金及现金等价物预计可支持公司运营费用和资本支出至2021年第二季度[103] 合同义务情况 - 截至2020年6月30日，公司除2020年5月提前还清贷款协议项下未偿金额外，合同义务与2019年12月31日相比无重大变化[108] 表外安排情况 - 公司在报告期内及目前均无美国证券交易委员会规则定义的表外安排[109] 公司性质与会计准则选择 - 公司是《JOBS法案》定义的“新兴成长公司”，但已不可撤销地选择不利用延长过渡期采用新的或修订的会计准则[111] COVID - 19对财务影响 - 2020年上半年财务结果未受COVID - 19影响，目前预计2020年剩余时间也无重大影响[79]

财务数据关键指标变化 - 截至2020年3月31日，公司累计亏损2.406亿美元，2020年和2019年第一季度净亏损分别为290万美元和1540万美元[75][77] - 2020年第一季度研发费用为381.1万美元，较2019年第一季度的1096.7万美元减少715.6万美元，降幅约65.3%[86][96] - 研发费用减少主要归因于RVO项目两个后期临床试验的关闭成本减少680万美元，PEACHTREE试验完成费用减少20万美元，设备和药品制造成本减少40万美元，员工相关成本减少60万美元，部分被潜在候选产品临床前工作成本增加40万美元抵消[94] - 2020年第一季度一般及行政费用为312.2万美元，较2019年第一季度的438.4万美元减少126.2万美元，降幅约28.8%[96] - 一般及行政费用减少主要是由于业务战略改变，营销相关费用减少140万美元，部分被董事和高级职员保险费增加20万美元抵消[98] - 2020年第一季度运营亏损为283.6万美元，较2019年第一季度的1530.6万美元减少1247万美元[96] - 2020年第一季度其他费用为7.5万美元，较2019年第一季度的9.8万美元减少2.3万美元[96] - 其他费用减少是由于2019年10月长期债务本金还款500万美元，导致利息费用降低[98] - 2020年第一季度净亏损为291.1万美元，较2019年第一季度的1540.4万美元减少1249.3万美元[96] - 截至2020年3月31日，公司现金及现金等价物为2090万美元，2019年12月31日为2260万美元[99][115] - 2020年和2019年第一季度，公司经营活动净现金使用量分别为280万美元和1270万美元，投资活动净现金使用量分别为5.5万美元和提供3090万美元，融资活动净现金提供量分别为120万美元和660万美元[108][113] - 公司债务工具浮动利率为6.5%加上特定值，LIBOR利率上升100个基点将使年利息费用增加5万美元[115] 业务合作与收入情况 - 2020年4月27日，公司授予博士康（Bausch）在欧盟、澳新、南美和墨西哥开发等XIPERE的独家选择权，博士康曾于2019年10月支付500万美元预付款[74][78] - 博士康同意在达到特定里程碑时，支付最高1500万美元的预发布里程碑付款和最高5730万美元的额外里程碑付款[78] - 公司将根据XIPERE在原地区的年度净销售额达到特定门槛，获得从高十几到20%的分级特许权使用费，所有产品在原地区累计净销售额的前4500万美元无特许权使用费[78] - 2020年3月10日，公司与Arctic Vision签订许可协议，Arctic Vision将最多支付3550万美元，包括400万美元预付款和最多3150万美元开发及销售里程碑付款，公司还将获得10% - 12%的分层特许权使用费[99] - 2019年10月，公司根据博士伦许可协议收到500万美元[99] - 公司未从药品销售获得收入，近期收入主要来自许可协议，2020年第一季度确认与许可协议相关的收入410万美元，主要是3月来自Arctic Vision的400万美元预付款[83][94] 研发计划与产品申请 - 公司预计2020年第四季度重新提交XIPERE新药申请（NDA）[74] - 公司预计在2020年年中向FDA提交CLS - AX的研究性新药申请（IND），并在年底前启动1/2a期临床试验[74] - 公司预计合作伙伴在2020年会有多项相关IND提交[74] - 2020年第一季度财报未受新冠疫情影响，预计第二季度也无重大影响，XIPERE的NDA重新提交时间预计推迟到2020年第四季度[82] 市场情况 - 美国约有35万、全球超100万葡萄膜炎患者，约三分之一患者会发展为葡萄膜炎性黄斑水肿[72] 资金运营与融资情况 - 基于当前研发计划和近期合作里程碑付款，公司预计资金可支持运营至2021年第二季度[77] - 2020年4月20日，公司从硅谷银行获得100万美元PPP贷款，利率1.00%，将于2022年4月20日到期[99] - 2018年5月14日，公司与硅谷银行和MidCap Financial Services签订贷款协议，可获最高2000万美元定期贷款，浮动利率为6.5%加上特定值；2020年5月7日，公司提前还清500万美元本金及30万美元费用和应计利息[99] - 2020年第一季度，公司根据ATM协议出售50万股普通股，净收益120万美元[102] - 基于当前计划和预测费用，截至2020年3月31日的现金及现金等价物预计可支持公司运营至2021年第二季度[106] - 公司自成立以来持续亏损和负现金流，预计在XIPERE获得FDA批准并产生显著收入前将继续亏损，需额外融资[104] 合作协议条款 - 若FDA在2021年8月31日前未批准XIPERE NDA，博士康可立即终止协议并获得预付款退款[79]

专利与商标情况 - 公司的药物候选产品、SCS微注射器和给药方法受19项美国已授权专利保护，包括1项外观设计专利[20] - 公司专利包括19项已授权美国专利、1项已获允许美国专利申请、14项美国待审专利申请、42项已授权外国专利、5项已获允许外国专利、1项待审国际PCT申请和47项主要国际市场待审专利申请[52] - 公司已授权美国专利预计2027 - 2029年到期，相关申请预计2027 - 2039年到期[52] - 公司商标组合包括澳大利亚和韩国2项注册商标、俄罗斯2项注册和1项待审申请、新加坡2项注册商标等多地商标情况[63] - 公司有2项国际注册，一项在欧盟、印度等注册且向澳、日等申请保护延期，另一项在澳、中等注册且向印、墨申请保护延期[65] 许可协议与资金情况 - 2019年下半年公司达成三项许可及其他协议，获700万美元非稀释性资金，有望获超2亿美元未来开发、销售里程碑款项及特许权使用费[27] - 2019年10月22日公司与博士伦达成独家许可协议，获500万美元预付款，博士伦还将根据里程碑支付最多1500万美元前期开发和监管款项及最多5600万美元额外里程碑款项，公司将获分级特许权使用费，从高十几%到20%不等[32] - 2019年7月Aura Biosciences许可使用公司SCS微注射器，10月博士伦获XIPERE美国和加拿大商业化独家许可，REGENXBIO许可使用SCS微注射器技术[27] - 2019年10月29日，REGENXBIO行使选择权，支付公司150万美元期权费，许可协议中，达成开发里程碑最高支付3400万美元，销售里程碑最高支付1.02亿美元，并支付净销售额中低个位数百分比的特许权使用费[42] - 公司与Gerresheimer Regensburg GmbH的SCS微注射器供应协议初始期限5年，之后每3年自动续约[43] - 公司与Bausch签订XIPERE在美国和加拿大的独家许可协议，未来产品获批后可自行或通过合作商业化[44] - 公司与Emory和GTRC的许可协议已累计支付前期和里程碑款项6.5万美元，后续特定事件发生需支付7.5万美元里程碑款项[60] - 2018年和2019年公司分别向Emory和GTRC支付7.5万美元和5万美元以延长商业化里程碑实现日期[60] - 公司需支付每年2.5万美元许可维护费直至产品首次商业销售，商业化后最低年特许权使用费从1.5万美元起，第六年及以后最高达10万美元[60] 市场规模与前景 - 美国约有35万葡萄膜炎患者，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎性黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年接近5.5亿美元，全球超10亿美元[29] 产品研发与审批进展 - 2018年12月19日公司向FDA提交XIPERE新药申请，2019年10月18日收到完整回复信，预计2020年8月底重新提交申请，重新提交后的PDUFA目标日期为FDA收到申请后六个月[31] - 公司预计2020年年中为CLS - AX向FDA提交研究性新药申请，有望在2020年底启动1/2a期临床试验[25] - 公司预计2020年年中提交CLS - AX的IND申请，有望在2020年底启动1/2a期临床试验[39] - 公司内部研发专注小分子和基因疗法，推进阿西替尼专有混悬剂CLS - AX进入临床前开发[25] 临床试验数据 - PEACHTREE试验在63个研究点招募160名患者，96人接受4.0毫克XIPERE治疗，64人接受假注射，47%每12周接受XIPERE治疗的患者最佳矫正视力至少提高15个字母[33] - PEACHTREE试验中，治疗组24周时ETDRS评分改善患者比例高于假手术组16%，p值小于0.001，所有关键次要和额外终点均达成[35] - PEACHTREE试验中，治疗组约11.5%患者出现皮质类固醇相关眼压升高不良事件，对照组为15.6%；对照组72%患者接受救援药物，其中37人接受局部皮质类固醇注射，10人（27%）出现眼压升高不良事件[35] - PEACHTREE试验中，治疗组和对照组分别约7.3%和6.3%患者白内障分级出现不良事件变化，无白内障手术发生[35] - MAGNOLIA试验中，50%接受XIPERE治疗的受试者在第二次注射后36周内，无需额外治疗，BCVA平均改善12.1个字母[35] - 现实世界湿性AMD研究显示，患者每年平均接受6至7次注射，一年后视力平均仅改善1至3个字母[38] 产品特点 - 公司SCS微注射器的针长小于1.2毫米，当前玻璃体内注射针长约5毫米，是微注射器针长的四倍[22][23] 监管政策与法规 - 美国FDA对药品和器械产品监管，公司产品候选物主要作用归因于药物成分，由CDER主要管辖[66][67] - 美国药品上市前需进行临床前实验室和动物测试、提交IND申请、开展人体临床试验、提交NDA、经FDA接受审查批准及工厂检查等步骤[68] - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提前提出问题，30天后FDA或IRB也可能因健康风险等启动临床搁置[70] - FDA对非新分子实体药物的常规审查时间为提交申请后10个月，优先审查为6个月[78] - 若申请505(b)(2) NDA获批，公司可能无需进行部分临床前研究或临床试验，但审查时间不会缩短[85] - 提交ANDA或505(b)(2) NDA的申请人需对橙皮书所列专利进行认证，若专利所有者在收到IV段认证通知45天内提起诉讼，FDA在30个月内不得批准该申请[87] - 若药物因特定批准条件或产品变更进行一项或多项新临床研究，可获得3年非专利市场独占期；新化学实体可获得5年独占期[90] - 孤儿药获批后可获得7年独占期，公司不计划为XIPERE在美国治疗葡萄膜炎申请孤儿药认定，但未来可能为其他产品申请[91][93] - 公司产品在美国获批后，需遵守FDA关于记录保存、定期报告等持续监管要求，还可能需进行上市后测试和监测[79][81] - 公司产品在海外上市需获得当地监管机构批准，不同国家和地区审批流程不同，时间可能长于美国[95] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买联邦医保报销的商品或服务而提供报酬，违反该法可能导致联邦民事虚假索赔法下的虚假或欺诈性索赔[97][98] - 公司产品获批后，若不符合监管要求，FDA可能发出执法函、撤回批准，还可能导致产品召回、罚款等后果[83] - 公司产品营销、标签、广告和推广需严格遵守FDA规定，禁止推广未获批用途，否则可能面临重大责任[84] - GDPR规定，严重违规可处以最高2000万欧元或违规者全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[106] - 2016年7月1日，美国医学协会批准了用于脉络膜上腔注射药物的新CPT III类代码，该代码于2017年1月1日生效[112] - 2017年《减税与就业法案》自2019年1月1日起废除《平价医疗法案》的“个人强制保险”税[120] - 2020年联邦支出法案自2020年1月1日起永久取消《平价医疗法案》规定的医疗器械税和“凯迪拉克”税，自2021年1月1日起取消健康保险公司税[120] - 2018年《两党预算法案》自2019年1月1日起将参与 Medicare Part D 的制药商的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数 Medicare 药品计划的覆盖缺口[120] - 2018年12月，CMS发布新最终规则，允许根据《平价医疗法案》风险调整计划对合格健康计划和健康保险公司进行进一步收款和付款[120] - 2018年12月14日，得克萨斯州联邦地方法院法官裁定《平价医疗法案》全部违宪，因“个人强制保险”被国会废除[120] - 2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持地方法院关于“个人强制保险”违宪的裁决，并将案件发回地方法院[120] - 2019年11月，CMS发布最终规则确定《质量支付计划》的变更，目前尚不清楚该计划对 Medicare 计划下医生报销的影响[115] - 2020年1月1日起生效的《加州消费者隐私法案》对处理消费者或家庭个人数据的实体提出新的隐私和安全义务[107] 财务数据与运营情况 - 截至2019年12月31日，公司有33名全职员工，均位于美国[126] - 2017 - 2019年公司分别净亏损5900万美元、8.28亿美元和3.08亿美元，预计未来几年仍会亏损且可能无法实现盈利[132] - 公司现有现金及现金等价物可支持运营至2021年第一季度，之后需大量额外资金[139] - 截至2019年12月31日，公司当前贷款协议的未偿本金余额为500万美元，贷款协议包含限制公司活动的负面契约[148] - 2013年4月1日起，医保向供应商的付款每年削减2%，若国会无额外行动，该政策将持续至2029年[121] - 特朗普政府2021财年预算提案包含1350亿美元，用于支持降低药价等立法提案[122] - 2019年5月，CMS发布最终规则，允许医保优势计划从2020年1月1日起对B部分药物使用阶梯疗法[124] 业务风险与挑战 - 公司自成立以来主要专注于研发，尚未完成任何药物的开发和获得营销批准[133] - 公司预计未来费用将大幅增加，包括开展临床试验、研发新产品等方面[133] - 若无法筹集资金，公司可能被迫延迟、减少或停止药物开发或商业化努力[139] - 公司专注于通过脉络膜上腔注射治疗眼部疾病的候选产品开发，并与公司合作利用SCS微注射器将眼科候选产品输送到脉络膜上腔，但该方法可能无法获得市场认可[150] - 公司将SCS微注射器技术授权给REGENXBIO和Aura，分别用于潜在治疗湿性AMD、糖尿病性视网膜病变等疾病和某些眼部癌症，但尚无通过脉络膜上腔给药的药物获得营销批准[150] - 公司所有候选产品都处于临床或临床前开发阶段，若无法获得监管批准和商业化，业务可能受损[155] - 2018年11月，公司宣布评估XIPERE与玻璃体内注射Eylea联合治疗RVO患者的3期临床试验未达到主要终点，随后停止相关试验和开发[161] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，公司可能会因各种原因导致候选产品开发失败或延迟[161] - 临床数据可能会随着患者数据增加而改变，初步或中期数据与最终数据的不利差异可能影响候选产品获得监管批准的前景[159] - 公司可能无法成功建立候选产品管线，若不能开发出安全有效的候选产品，将无法获得产品收入并影响财务状况和股价[160] - 若患者招募不足，公司可能无法启动或继续临床试验，导致监管批准延迟或无法获得，还可能增加开发成本[167] - COVID - 19疫情可能对公司业务、供应链、临床前研究和临床试验造成严重影响，包括原材料获取、患者招募等方面[171] - 若候选产品在开发过程中出现严重不良或不可接受的副作用，公司可能需要放弃或限制其开发[173] - 若无法获得第三方商业化合作伙伴付款，公司可能会延迟、减少或终止研发项目、裁员、筹集资金、转让技术或产品权利、达成不利安排或进行战略交易[177] - 与第三方的合作存在多种风险，如合作者有资源分配决定权、可能不履行义务、拒绝临床试验、停止开发等[180][181] - 公司依靠第三方进行临床试验，若第三方表现不佳、未遵守规定或协议终止，会导致药物开发活动延迟[182] - 临床试验主要研究者与公司的关系及相关补偿可能引发利益冲突，导致FDA对数据完整性存疑，影响产品商业化[186] - 公司依靠第三方存储和分发临床试验产品供应，分销商的失误或违规会延迟产品开发、审批或商业化[187] - 公司依靠第三方制造XIPERE及其他产品候选物，存在无法获得足够数量、成本或质量不合要求的风险[188][189] - 依赖第三方制造商存在监管合规、协议违约、专有信息盗用、协议终止或不续约等风险[190] - 第三方制造商可能无法遵守相关法规，导致公司面临制裁，影响产品候选物的监管批准[191] - 公司在寻找合适的合作伙伴方面面临竞争，合作取决于多种因素，且近期大型制药公司的合并减少了潜在合作伙伴数量[196] - 若无法及时以可接受条款达成合作，公司可能需缩减产品开发、延迟商业化或增加开支，且可能需额外资金[197] - 若无法建立销售和分销能力，产品商业化可能失败，自建能力成本高、耗时长，与第三方合作收入和利润可能降低[198][201] - 产品商业化可能受招募和培训人员不足、销售无法接触医生、缺乏互补药物、成本不可预见等因素抑制[200] - 即使产品获批，也可能因新颖性等原因无法获得足够市场认可，影响收入和盈利[202] - 公司面临来自全球各大药企的竞争，XIPERE面临TA其他剂型和皮质类固醇竞争，CLS - AX面临抗VEGF药物竞争[204][205][208] - 公司产品商业化依赖第三方支付方的覆盖和报销，报销不足会影响产品需求和价格，获取和维持报销困难[209] - 美国医保法案MMA改变药品报销方式，增加成本控制压力，可能减少公司获批产品的覆盖和报销[211] - 第三方支付方会定期更新支付金额，可能影响产品需求，新医保质量支付计划对医生报销的影响不明[212] - 新药获得覆盖和报销可能有延迟，覆盖范围可能有限，临时报销可能不足以覆盖成本[213] - 2017年1月1日起，超脉络膜注射有新CPT代码，公司拟为药物申请HCPCS代码，但无法保证获批或维持有效[214]

财务数据和关键指标变化 - 2019年12月底公司现金及现金等价物总计2260万美元，包含2019年第四季度获得的合作伙伴许可收入和私募资金 [49] - 2019年第四季度研发费用因供应商信贷获得200万美元正向影响，但预计未来几个季度随着重新提交XIPERE新药申请（NDA）和提交CLS - AX研究性新药申请（IND），研发费用将增加 [49] - 基于当前展望，公司预计有足够资源支持计划运营至2021年第一季度 [50] 各条业务线数据和关键指标变化 内部研发业务 - CLS - AX完成临床前研究，计划2020年年中提交IND申请并于年底启动I/IIa期临床试验 [10][13][38] - 完成利用DNA纳米颗粒进行脉络膜上腔递送标记基因的临床前概念验证研究，正进行治疗性转基因脉络膜上腔递送的进一步临床前工作 [14] 合作业务 - 与REGENXBIO合作，对方计划2020年上半年针对湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）启动II期试验，预计年底获得第一组中期数据；2020年上半年提交针对糖尿病视网膜病变的IND申请，下半年启动II期试验，预计2021年获得中期数据 [16][17][43][44] - 与Aura Biosciences合作，对方计划2020年下半年提交IND修正案并启动临床试验，利用公司SCS微注射器递送其专有抗癌药物候选物治疗眼部癌症 [18][46] XIPERE业务 - 与Arctic Vision达成独家许可协议，在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）以及韩国商业化和开发XIPERE，公司可能获得高达3550万美元的开发和销售里程碑付款，包括400万美元预付款，还可根据年净销售额获得10% - 12%的分级特许权使用费 [20][21][22] - 2019年10月与博士伦（Bausch + Lomb）达成独家许可协议，在美加商业化和开发XIPERE，博士伦还有权开发和商业化公司专有SCS微注射器与某些指定皮质类固醇和非甾体抗炎药的组合 [23] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司采取双管齐下战略，一是建立内部研发管线，专注于利用SCS注射平台递送小分子和基因疗法；二是与其他公司建立战略合作伙伴关系，使对方能够利用SCS递送其专有产品候选物 [8] - 公司认为通过SCS递送药物具有潜在优势，其SCS注射平台具有多功能性，有能力开发和提供治疗方法，恢复和保护严重眼后段疾病患者的视力 [50] - 公司在选择额外合作时会非常谨慎，目前重点是建立内部管线并与现有合作伙伴保持良好关系 [76][77][78] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司团队完成战略目标的努力表示自豪，认为公司在不到一年的时间里取得了显著进展，包括增加研发合作、推进内部研发项目和达成合作协议等 [9] - 公司预计2020年专注于推动首个产品通过监管审批、将下一个开发产品推进到临床试验阶段，同时推进早期研发管线并与合作伙伴扩大脉络膜上腔注射技术的应用范围 [52] 其他重要信息 - 公司在2020年Angiogenesis和Macula Society年会上就脉络膜上腔注射平台和管线进行了多次展示，获得医学界积极反馈，在Macula Society上首次公布了CLS - AX的公开数据 [30][31][32] - 美国眼科学会同行评审期刊Ophthalmology发表了XIPERE治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿的3期PEACHTREE试验结果，该试验中XIPERE治疗组患者视力有显著改善，且无严重不良事件与治疗相关 [40][41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Phase 1/2a CLS - AX或wet AMD试验设计是否有疗效终点或生物标志物？2020年运营费用是否会比2019年高很多？ - 首席医疗官表示目前无法评论具体内容，该试验是针对新生血管性AMD的标准I/IIa期单剂量递增研究，主要终点是安全性，但会关注视力和OCT等，会有一些疗效信号 [54] - 首席财务官表示参考第四季度趋势，随着接近重新提交IND和启动临床试验，成本会逐季上升，但不会比当前支出有大幅增加 [55] 问题2: 理想的阿西替尼（axitinib）特性是什么，是追求延长耐久性还是提高疗效，尤其是在竞争日益激烈的市场中？NDA重新提交和与博士伦的交易中，制造问题是特定制造商与XIPERE无关的问题，还是与XIPERE制造具体相关？博士伦是否分享了商业化计划？如何考虑许可收入结构，北极交易的预付款应如何确认和建模？ - 首席医疗官表示阿西替尼作为泛VEGF抑制剂，可解决治疗负担和疗效上限两个未满足的需求，通过脉络膜上腔注射有潜在优势，包括提高疗效、延长耐久性和提高安全性 [63][64][65][66][67][68] - 首席执行官表示制造商正在完成与XIPERE无关的制造活动，这些活动接近完成后将能专注于生产注册批次和稳定性数据，预计8月底重新提交NDA；博士伦正在制定商业化计划，公司医学事务团队与他们合作，但目前不了解具体计划 [69][70][71][72] - 首席财务官表示北极交易的400万美元预付款预计可立即确认，公司今年有多个潜在里程碑付款，但因保密协议无法讨论具体时间和金额，博士伦有高达1500万美元与美国批准相关的里程碑付款 [73] 问题3: 就公司平台和合作潜力而言，近期未来合作领域有哪些，是关注美国以外地区还是平台可应用的额外适应症？是否计划将CLS - AX进行合作？ - 首席执行官表示目前打算将CLS - AX保留为内部项目；在选择额外合作时会非常谨慎，目前重点是建立内部管线并与现有合作伙伴保持良好关系，近期不太可能宣布类似REGENXBIO或Aura的合作，但有合适机会会考虑 [76][77][78] 问题4: ARVO会议取消的情况下，公司将何时展示研究结果？与中国的合作中，XIPERE引入中国的时间线是怎样的，是否需要进行临床研究，还是北极视觉计划基于现有临床数据提交申请？ - 首席医疗官表示公司有15篇摘要已被接受并发表在ARVO官方期刊IOVS上，若ARVO取消或推迟，公司计划将摘要或展示提交到Retina Society、美国视网膜专家协会和美国眼科学会等其他会议 [80] - 首席执行官表示无法提供北极视觉启动临床试验或产品在中国获批的具体时间，对方有可能基于现有美国数据提交申请，但目前计划至少进行一项临床试验，具体问题建议咨询北极视觉 [81] 问题5: XIPERE已完成两个主要地区的授权许可，欧洲市场机会如何，与美国市场机会相比怎样？新的治疗性转基因临床前项目可能针对哪些适应症？ - 首席执行官表示欧洲市场有独特挑战，仍有合作潜力，但机会可能小于美国，目前公司重点是确保与博士伦在美加的合作和与中国新合作伙伴的合作顺利开展，之后再考虑欧洲市场 [84] - 首席医疗官表示未披露具体治疗性转基因，但DNA纳米颗粒免疫反应小、可携带更大基因，公司正在探索包括Stargardt和Usher等疾病的治疗，有潜力实现基于办公室的可重复基因治疗 [86][87]

新药申请与研发进度 - 公司于2018年12月向FDA提交XIPERE新药申请，2019年2月获受理，10月收到完整回复信，预计2020年第一季度重新提交申请，重新提交后的PDUFA目标日期为FDA收到重新提交申请后的六个月[92] - 公司预计在2020年年中为CLS - AX提交研究性新药申请[95] 合作协议与收入情况 - 2019年10月22日，公司与Bausch签订独家许可协议，Bausch支付500万美元预付款，还将根据特定里程碑支付最高1500万美元的前期开发和监管里程碑款项以及最高5600万美元的额外里程碑款项，公司将根据XIPERE的年度净销售额获得从高十几到20%的分层特许权使用费[92] - 2019年8月29日，公司与REGENXBIO签订期权和许可协议，REGENXBIO于10月29日行使期权，将支付150万美元期权费，并根据特定开发里程碑支付最高3400万美元，根据销售里程碑支付最高1.02亿美元，以及在特许权使用期内对使用SCS Microinjector的产品净销售额支付中个位数的特许权使用费[95] - 公司目前未从药品销售中获得任何收入，仅通过短期合作协议获得收入，且需在协议期内或完成履约义务后确认[98,100] - 2019年10月22日，公司与Bausch签订许可协议，获得500万美元预付款[125] - 2019年10月29日，REGENXBIO行使期权，将支付公司200万美元期权费，扣除先前技术访问协议的50万美元信贷[125] - 2019年前三季度，公司通过ATM协议出售900万股普通股，净收益1030万美元[128] 财务亏损情况 - 截至2019年9月30日，公司累计亏损2.346亿美元，2019年和2018年第三季度净亏损分别为650万美元和2390万美元，2019年和2018年前九个月净亏损分别为2770万美元和6120万美元[96] - 公司预计至少在未来几年将继续产生重大运营亏损，在成功完成产品候选药物的开发、获得监管批准并成功商业化之前，不会产生产品或许可及合作收入[96] - 公司自成立以来持续亏损且经营现金流为负，预计在获得FDA批准销售XIPERE并产生可观收入前会继续亏损[141] 研发费用变化 - 2019年和2018年第三季度研发费用分别为272.8万美元和2008.3万美元，2019年和2018年前九个月研发费用分别为1435.3万美元和5080.5万美元[105] - 公司临床研发费用在决定停止XIPERE除葡萄膜炎以外适应症的后期临床试验后显著下降，但将继续努力开发更多产品候选药物并在更多地区为XIPERE寻求监管批准[96] - 2019年第三季度研发费用从2018年同期的2010万美元降至270万美元，减少1740万美元[118] - 2019年前三季度研发费用从2018年同期的5080万美元降至1440万美元，减少3650万美元[122] 行政及一般费用变化 - 2019年第三季度行政及一般费用从2018年同期的390万美元降至380万美元，减少9.2万美元[119] - 2019年前三季度行政及一般费用从2018年同期的1050万美元增至1320万美元，增加270万美元[123] 现金及等价物与运营支持 - 基于当前计划和预测费用，截至2019年11月8日的现有现金和现金等价物预计可支持公司运营至2020年第三季度[97] - 基于当前计划和预测费用，公司预计截至2019年11月8日的现有现金及现金等价物能够支持运营费用和资本支出至2020年第三季度[141] - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物为2260万美元[125] - 截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司现金及现金等价物分别为2260万美元和800万美元[151] 贷款协议情况 - 2016年9月28日，公司与贷款人签订修订并重述的贷款和担保协议，初始借款800万美元[129] - 2018年5月14日，公司与贷款人签订第二份修订并重述的贷款和担保协议，初始借款1000万美元[130] - 公司未偿还债务工具的浮动利率为6.5%加上（i）《华尔街日报》在利息应计月份前一个月最后一个工作日公布的30天美国伦敦银行同业拆借利率或（ii）1.89%中的较高者[152] - 估计贷款利率提高一个百分点，2019年截至9月30日的九个月和2018年全年的利息费用将分别增加7.5万美元和10万美元[152] 现金流量情况 - 2019年和2018年截至9月30日的九个月，公司经营活动净现金使用量分别为2880万美元和5490万美元[143] - 2019年和2018年截至9月30日的九个月，公司投资活动净现金分别为提供3290万美元和使用2020万美元[143][144] - 2019年和2018年截至9月30日的九个月，公司融资活动净现金分别为提供1030万美元和8180万美元[143][145] 短期投资情况 - 截至2018年12月31日，公司有短期投资3280万美元，截至2019年9月30日无短期投资[151] 会计准则选择情况 - 公司作为新兴成长型公司，已不可撤销地选择不利用JOBS法案规定的延长过渡期来采用新的或修订的会计准则[149]

产品研发与商业化进展 - 公司于2018年12月向FDA提交XIPERE治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿的新药申请，2019年2月获受理，PDUFA目标日期为2019年10月19日[85] - 公司决定不自行商业化XIPERE，而是寻求与合作伙伴达成许可或合作协议[90] - 公司目前正与多个潜在合作伙伴就XIPERE在美国和国际市场进行讨论[91] - 公司尚未从药品销售中获得任何收入，预计在获得产品候选药物的监管批准并商业化之前不会产生收入[93] 财务亏损情况 - 截至2019年6月30日，公司累计亏损2.28亿美元，2019年和2018年截至6月30日的三个月净亏损分别为570万美元和2070万美元，六个月净亏损分别为2110万美元和3730万美元[89] - 2019年第二季度研发费用从2018年同期的1730万美元降至70万美元，减少1670万美元；一般及行政费用从360万美元增至500万美元，增加140万美元；净亏损从2070.1万美元降至573.4万美元，减少1496.7万美元[113][115] - 2019年上半年研发费用从2018年同期的3070万美元降至1160万美元，减少1910万美元；一般及行政费用从660万美元增至940万美元，增加280万美元；净亏损从3730.8万美元降至2113.8万美元，减少1617万美元[118][119] - 公司自成立以来持续亏损且经营现金流为负，预计在获得FDA批准并实现XIPERE显著销售前将继续亏损，现有现金及现金等价物预计可支撑运营至2020年第三季度[135] 资金状况与运营支撑 - 公司预计现有现金及现金等价物可支持运营费用和资本支出至2020年第三季度[92] - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物为2620万美元[121] - 2019年上半年，公司根据ATM协议出售560万股普通股，净收益790万美元[122] 研发费用情况 - 2019年和2018年截至6月30日的三个月研发总费用分别为65.8万美元和1734.3万美元，六个月分别为1162.5万美元和3072.2万美元[100] - 2019年第二季度，RVO项目研发费用因与CRO最终试验成本对账产生260万美元的信贷[103] - 研发费用主要包括员工相关费用、与CRO等的协议费用、非临床和开发活动成本等[94] - 临床开发后期的产品候选药物通常比早期阶段的开发成本更高[104] 贷款协议情况 - 2016年9月28日，公司与贷款方签订修订并重述的贷款和担保协议，可获最高1500万美元新定期贷款，初始借款800万美元[123] - 2018年5月14日，公司与贷款方签订第二份修订并重述的贷款和担保协议，可获最高2000万美元新定期贷款，初始借款1000万美元[124][125] - 公司需对1000万美元未偿还余额支付利息至2019年10月31日，之后分期偿还本金和利息至2022年10月1日，提前还款需支付2%的费用，到期需支付5.5%的最终款项[126] 资金用途与需求 - 公司主要资金用途为薪酬、NDA提交成本、研发、法律和监管费用及一般管理费用等[128] - 公司预计通过股权发行、债务融资及潜在合作协议等方式满足资金需求，若无法筹集资金，可能影响药物研发和商业化进程[132][133] 现金流量情况 - 2019年6月30日和2018年6月30日止六个月，公司经营活动净现金使用量分别为2270万美元和3520万美元，2019年净亏损减少主要因研发费用降低[136][138] - 2019年6月30日和2018年6月30日止六个月，公司投资活动净现金分别为流入3290万美元和流出2060万美元，2019年流入因短期投资到期[136][139] - 2019年6月30日和2018年6月30日止六个月，公司融资活动净现金分别为流入790万美元和8180万美元，2018年主要来自公开发行股票等[136][140] 会计政策与财务安排 - 2019年上半年公司关键会计政策无重大变化，仅采用了ASU 2016 - 02租赁准则[111] - 公司未采用《JOBS法案》规定的新兴成长公司会计标准延期过渡期[144] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司现金及现金等价物分别为2620万美元和800万美元，2018年有短期投资3280万美元[145] - 公司未开展利率套期活动，未持有外币或其他重大衍生金融工具[146][148] - 截至2019年6月30日，公司合同义务较2018年12月31日无重大变化[141] - 公司无美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[142] - 公司债务工具浮动利率为6.5%加特定条件利率，预计利率上升1个百分点，2019年上半年和2018年利息费用分别增加5万美元和10万美元[146]

新药申请与推出计划 - 公司于2018年12月向FDA提交XIPERE新药申请，2019年2月获受理，PDUFA目标日期为2019年10月19日，若获批预计2020年第一季度推出[85] 累计亏损与净亏损情况 - 截至2019年3月31日，公司累计亏损2.223亿美元，2019年和2018年第一季度净亏损分别为1540万美元和1660万美元[87] - 2019年第一季度公司实现合作收入4.5万美元，净亏损1540.4万美元，较2018年同期的1660.7万美元有所收窄[109] 资金支持运营情况 - 公司预计现有现金、现金等价物和短期投资可支持运营费用和资本支出至2020年第一季度[88] - 公司预计现有现金、现金等价物和短期投资能够支持其运营费用和资本支出需求至2020年第一季度[128] 研发费用情况 - 2019年和2018年第一季度研发费用分别为1096.7万美元和1337.9万美元[96] - 2019年第一季度XIPERE（葡萄膜炎项目）研发费用为118.3万美元，2018年为257.3万美元[96] - 2019年第一季度XIPERE（视网膜静脉阻塞项目）研发费用为680.2万美元，2018年为737.6万美元[96] - 2019年第一季度XIPERE（糖尿病性黄斑水肿项目）研发费用为3000美元，2018年为117.7万美元[96] - 2019年第一季度研发费用为1096.7万美元，较2018年同期的1337.9万美元减少241.2万美元；一般及行政费用为438.4万美元，较2018年同期的307.4万美元增加131万美元[109] 一般及行政费用预期 - 公司预计未来一般及行政费用将增加，以支持研发和产品商业化[103] 其他收入与费用构成 - 其他收入主要为现金和现金等价物及短期投资的利息收入，其他费用主要为贷款协议的利息费用[104] 会计政策变化 - 2019年第一季度除采用ASU 2016 - 02租赁准则外，关键会计政策无重大变化[106] 现金、现金等价物和短期投资情况 - 截至2019年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资3490万美元[113] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，公司现金及现金等价物分别为3300万美元和800万美元[139] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，公司短期投资分别为200万美元和3280万美元[139] 股票出售收益 - 截至2019年3月31日，公司根据ATM协议出售了470万股普通股，净收益为660万美元[113] 贷款协议情况 - 2016年9月28日，公司与贷款人签订修订并重述的贷款和担保协议，可获得最高1500万美元的新定期贷款，初始借款800万美元[114] - 2018年5月14日，公司与贷款人签订第二份修订并重述的贷款和担保协议，可获得最高2000万美元的新定期贷款，初始借款1000万美元[117] 经营、投资和融资活动现金流量 - 2019年和2018年第一季度，公司经营活动分别使用净现金1270万美元和1570万美元，投资活动分别提供净现金3090万美元和1220万美元，融资活动分别提供净现金660万美元和7900万美元[129][130][131] 未来亏损预期 - 公司自成立以来一直遭受持续亏损和经营活动负现金流，预计在获得FDA批准并实现XIPERE的重大销售之前将继续亏损[128] 会计准则采用情况 - 公司作为新兴成长型公司，选择不利用JOBS法案规定的延长过渡期，将在与其他上市公司相同的日期采用新的或修订的会计准则[138] 套期保值与金融工具情况 - 公司未进行任何针对利率变化的套期保值活动[140] - 公司未持有任何外币或其他重大衍生金融工具[141] 债务工具利率情况 - 公司未偿债务工具的浮动利率为6.5%加上(i)上月最后一个工作日《华尔街日报》公布的30天美国伦敦银行同业拆借利率或(ii)1.89%中的较高者[140] 利率变动对利息支出影响 - 公司估计，贷款协议适用利率每提高1个百分点，2019年第一季度和2018年全年的利息支出将分别增加2.5万美元和10万美元[140]

市场规模与患者数量 - 美国葡萄膜炎患者约35万，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年接近5.5亿美元，全球超10亿美元[20] - 美国糖尿病视网膜病变患者约830万，糖尿病黄斑水肿患者110万[23] 药物申请与商业化计划 - 2018年12月公司向FDA提交XIPERE治疗葡萄膜炎黄斑水肿的新药申请，2019年2月获受理，PDUFA目标日期为2019年10月19日，若获批将于2020年第一季度在美国商业化[21] - 美国约有1900名葡萄膜炎和视网膜专家，公司计划用小型销售团队触达这些专家，并辅以报销支持团队、患者支持服务和支付方团队进行产品商业化[81] 临床试验结果 - PEACHTREE试验中，每12周接受一次XIPERE治疗的患者中47%在第24周时最佳矫正视力至少提高15个字母，而接受假手术的患者为16%，p值小于0.001[22] - 2018年5月完成的TYBEE试验中，各治疗组患者最佳矫正视力均有显著改善，联合治疗组患者的治疗就诊次数约为对照组的一半[24] - SAPPHIRE试验中，联合治疗组和对照组约50%的患者在初始治疗后8周最佳矫正视力至少提高15个字母，未达到主要终点，公司停止相关试验和开发[25][27] - PEACHTREE试验在63个研究点开展，招募160名非感染性葡萄膜炎黄斑水肿患者，96人接受4.0mg剂量的XIPERE治疗，64人接受假注射程序[37] - 公司认为PEACHTREE试验将是支持XIPERE治疗该适应症新药申请获批的唯一关键临床试验[36] - PEACHTREE试验中，接受XIPERE治疗的患者24周时BCVA至少提高15个ETDRS字母的比例为47%（45/96），而假手术组为16%（10/64），p值小于0.001[39] - 治疗组BCVA从基线的平均改善在各月评估中均优于假手术组，治疗组第4周增加9.6个字母，第24周增加13.8个字母；假手术组第4周增加1.3个字母，第24周增加3.0个字母，各4周评估点p值均小于0.001[42] - 试验开始时2%的患者视力至少20/40，治疗组24周时52%的患者能读70个或更多ETDRS字母，对照组为22%[45] - 治疗组24周时中央子野厚度较基线平均减少152.6微米，假手术组减少17.9微米，p值小于0.001[49] - 治疗组眼内炎症三项指标的缓解率分别为：玻璃体混浊68%、前房细胞72%、前房闪辉74%，对照组分别为23%、17%、20%；基线玻璃体混浊评分为2+的患者，治疗组缓解率为41%，对照组为0%[52] - 约85%的治疗组患者24周内未接受救援治疗，对照组约为28%[56] - 治疗组约11.5%的患者出现皮质类固醇相关眼压升高不良事件，对照组为15.6%；对照组72%的患者接受救援药物，其中38人接受局部皮质类固醇治疗，10人（26.3%）出现眼压升高不良事件[58] - MAGNOLIA试验中，50%的XIPERE治疗受试者在第二次注射后36周内BCVA平均改善12.1个字母，无需额外治疗[60] - TYBEE试验中，联合治疗组93%的患者6个月时多余中央子野厚度减少超过50%，对照组为73%；联合治疗组8.3%的患者出现眼压升高不良事件，对照组为2.9%；联合治疗组5.6%的患者出现白内障不良事件，对照组为2.9%[65] - TANZANITE试验中，治疗组患者额外使用Eylea治疗的次数比对照组少60%，p = 0.013；治疗组第1、2、3个月BCVA平均改善分别为16、20、19个字母，对照组为11、12、11个字母[68] - 公司开展460名患者的SAPPHIRE试验评估XIPERE与玻璃体内注射Eylea联合治疗RVO的疗效和安全性，2018年11月宣布未达到主要终点，约50%联合治疗组和对照组患者初始治疗8周后BCVA至少改善15个字母，随后停止SAPPHIRE和TOPAZ试验及XIPERE联合抗VEGF药物治疗RVO的临床开发[69] 专利与商标情况 - 公司的药物候选产品、SCS微注射器和给药方法受16项美国已授权专利保护，包括1项外观设计专利，专利有效期至2027 - 2035年[30] - 公司在美国还有14项待决专利申请，国外有29项已授权专利、4项已获批专利，4项待决国际PCT申请和33项在主要国际市场待决的专利申请，待决专利申请预计2027 - 2037年到期[30] - 公司的专利资产包括16项已授权美国专利、14项美国待审专利申请、29项已授权外国专利、4项已获批外国专利、4项待审国际PCT申请和33项主要国际市场待审专利申请，涉及SCS递送技术、药物配方和递送装置等[91] - 公司商标组合包括澳大利亚、韩国、俄罗斯和新加坡各2个注册商标，巴西4个注册商标和3个待申请，加拿大2个注册商标和3个待申请，中国5个注册商标，欧盟4个注册商标，印度和新西兰各1个注册商标和1个待申请，以色列和日本各2个注册商标，墨西哥6个注册商标和1个待申请，南非5个待申请，美国4个注册商标和3个待申请[102][104] - 美国专利期限一般为自适用国家非临时专利申请最早主张申请日起20年，特定情况下可通过专利期限调整延长，也可能因终端弃权而缩短，《药品价格竞争与专利期限恢复法案》允许美国专利到期后最多延长5年[92][94] 技术与产品特点 - 公司的SCS Microinjector配备两个长度小于1.2毫米的30号空心微针，用于脉络膜上腔注射药物[75] - 目前玻璃体内注射通常使用约5毫米长的针头，是公司微针长度的4倍[79] - 公司认为脉络膜上腔注射药物可提高药物在目标视网膜和脉络膜的浓度，具有疗效增强、安全性提高、作用持久等优势[70] - 公司在临床前研究中观察到SCS注射可递送病毒和非病毒基因疗法，并致力于开发相关疗法[73] 合作与协议 - 公司与Gerresheimer Regensburg GmbH签订供应协议，初始期限为5年，之后每3年自动续约，除非一方提前1年通知不续约[80] - 公司依靠第三方制造商生产药物候选产品和SCS Microinjector，预计获批后仍使用第三方进行商业生产[80] - 公司与Emory和GTRC的许可协议，初始预付30,000美元，首例人体临床试验给药时支付35,000美元里程碑款项，特定商业化事件发生时需支付75,000美元里程碑款项，2018年7月1日支付75,000美元延长商业化里程碑期限，每年支付25,000美元许可维护费直至产品首次商业销售，商业化后最低年度特许权使用费从每年15,000美元起，第六个日历年及以后最高达每年100,000美元[99] 监管法规 - 公司产品候选药物IND申请提交后，若FDA无异议将在30天后自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验，FDA或IRB在30天后也可能因重大健康风险发起临床搁置[109] - 公司产品候选药物NDA提交后若被受理，非新分子实体药物FDA通常在提交后10个月完成审查，获优先审查则为6个月，审查过程可能因FDA要求补充信息而延长[117] - 公司产品候选药物临床前研究需进行实验室评估和动物研究，结果等信息作为IND一部分提交FDA，IND生效后才能开展临床试验[109] - 公司产品候选药物临床试验通常分三个阶段，可能重叠，获批后可能开展4期临床试验，未及时开展可能导致执法行动或撤销批准[112][115] - 公司产品候选药物NDA申请需缴纳高额用户费用，FDA有很大审批裁量权，可能拒绝受理或要求补充研究[116] - 获批药物在美国受FDA持续监管，包括记录保存、定期报告等，产品变更大多需FDA事先审查批准，还有年度计划用户费用和补充申请费用[118] - FDA批准NDA可能附带多项获批后要求，如上市后测试、REMS等，不遵守监管要求可能导致多种后果，包括产品撤市、罚款等[120][122] - 公司若违规推广药品的未批准用途，可能面临重大责任[123] - 公司可按FDCA第505(b)(2)条提交新药申请，满足条件或可免做部分临床前研究或临床试验[124] - 申请NDA需向FDA列出覆盖产品的专利，获批后专利会公布在橙皮书中[125][126] - 提交ANDA或505(b)(2) NDA需对橙皮书中的专利进行认证，若有第IV段认证，相关方45天内起诉，FDA在30个月内不批准申请[126] - 药品获批特定条件或产品变更，可能获得3年非专利市场独占期；新化学实体可能有5年独占期[129] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，获批首个适应症可获7年独占期[130][131] - 公司不计划为XIPERE在美国治疗葡萄膜炎申请孤儿药认定，但未来可能为其他产品申请[132] - 产品在国外上市需符合当地法规，审批时间可能长于美国，且各国审批相互独立[134] - 联邦反回扣法、虚假索赔法等限制公司商业行为，违反可能面临诉讼[136][138] - HIPAA及其修正案保护健康信息隐私和安全，违规可能面临联邦和州的处罚[144] - GDPR自2018年5月25日生效，严重违规可处最高2000万欧元或违规者全球年营业额4%的罚款[145] - CCPA将于2020年1月1日生效，将要求相关公司向加州消费者提供新披露、新的选择退出某些个人信息销售的方式，并允许因数据泄露提起新诉讼[145] - 2013年2月8日，CMS发布实施《医师支付阳光法案》的最终规则，对特定药品、设备等制造商规定年度报告要求[146] - 2017 - 2019年，MACRA规定Medicare医师费用表支付率每年提高0.5%，2020 - 2025年无年度更新，2019年起实施质量支付计划[152] - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》废除《平价医疗法案》的“个人强制保险”税基分担责任付款[157] - 2019年1月1日起，《两党预算法案》将参与Medicare D部分的制药商的销售点折扣从50%提高到70%，并填补多数Medicare药品计划的覆盖缺口[157] - 2013年4月1日起，《预算控制法案》触发对多个政府项目的自动削减，包括Medicare向供应商的付款每年削减2%，该措施将持续到2027年[158] - 2013年1月2日，《美国纳税人救济法案》降低了Medicare向多家供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长到五年[158] - 2019年1月1日起，CMS允许Medicare Advantage Plans对B部分药物使用阶梯疗法[161] - 2018年10月，CMS提议新规则，要求通过Medicare或Medicaid支付的处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告包含批发采购成本或标价[161] 财务状况与经营风险 - 截至2018年12月31日，公司有50名全职员工，均位于美国[164] - 公司在2016 - 2018年分别产生净亏损2590万美元、5900万美元和8280万美元[171] - 公司预计未来几年将继续产生重大费用和运营亏损，且可能无法实现或维持盈利[171][172] - 公司现有现金、现金等价物和短期投资预计可支持运营费用和资本支出至2020年第一季度，但未来仍需大量额外资金[178] - 截至2018年12月31日，公司从硅谷银行和MidCap借款总计1000万美元，可在2019年3月31日前再提取500万美元[187] - 公司研究和开发专注于通过脉络膜上腔注射治疗眼部疾病的候选产品，但该方法是新方法，可能无法获得市场认可[189] - 公司尚未完成任何药物的开发并获得营销批准，目前处于大多数相关活动的初步阶段[172][173] - 公司运营历史较短，难以评估业务成功和未来可行性，财务状况和经营成果预计将大幅波动[182][186] - 公司可能无法产生足够现金偿还债务，若现金流不足可能需采取多种措施偿债[187][188] - 若公司通过股权或债务融资筹集额外资金，可能导致股东股权稀释、限制运营或放弃技术或候选产品权利[180][181] - 公司所有候选产品均处于临床或临床前开发阶段，目前无产品销售收入[194][195] - 候选产品成功开发和商业化取决于多项因素，若未及时达成，业务将受重大损害[195][196] - 临床试验数据可能随患者数据增加而改变，初步或中期数据与最终数据的不利差异可能影响获批前景[197] - 2018年11月5日，公司宣布XIPERE与抗VEGF疗法联合治疗RVO的3期临床试验未达主要终点，停止相关试验和开发[200] - 若需额外临床试验或测试、试验结果不佳或有安全问题，公司可能面临获批延迟、无法获批等情况[202] - 临床试验延迟或困难会增加药物开发成本，缩短独家商业化时间，影响产品商业化能力[203] - 患者招募延迟或困难会导致获批延迟或无法获批，增加开发成本，可能需放弃临床试验[204][205] - 若候选产品出现严重不良或不可接受的副作用，公司可能需放弃或限制其开发[206] - 公司资源有限，资源分配决策可能导致错过更有商业潜力的产品或机会[208] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方表现不佳或协议终止，会延迟药物开发活动[209] - 第三方若未履行合同义务、未按时完成或未按规定开展临床试验，公司产品候选药物可能无法获批上市或延迟获批[211] - 临床试验主要研究人员与公司的关系及相关补偿若引发利益冲突，可能导致FDA质疑数据完整性，使公司新药申请延迟或被拒[212] - 公司依赖第三方存储和分发临床试验产品供应，分销商表现不佳或违规可能延迟产品开发、获批或商业化，造成额外损失并减少潜在收入[213]