财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物约为2520万美元，其中包括北极视觉为扩大XIPERE许可区域支付的300万美元 [39] - 公司预计从商业化合作伙伴处获得总计1900万美元的非稀释性资金，用于批准和预发布里程碑，这些资金以及500万美元的递延收入将在2021年第四季度计入利润表的许可收入 [41] - 基于当前资金和计划支出，公司预计有足够资源支持运营至2023年 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE业务 - XIPERE是公司首个商业产品，也是首个获批用于脉络膜上腔注射的产品，用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿 [8] - 公司合作伙伴博士伦预计于2022年第一季度在美国推出XIPERE，公司预计从博士伦获得1500万美元的批准和预发布里程碑款项 [10] - 公司与北极视觉扩大了XIPERE许可协议，许可区域从大中华区和韩国扩大到澳大利亚、新西兰、印度和10个东南亚国家，公司已收到300万美元的前期付款，并预计因近期XIPERE在美国获批再获得400万美元 [11] CLS - AX业务 - CLS - AX是公司领先的临床开发候选药物，用于湿性AMD患者的1/2a期OASIS试验正在进行中，已完成队列2的入组，预计在年底前报告该队列的安全性和耐受性数据 [14] - 队列1的安全性和耐受性数据良好，无研究暂停或终止规则被触发，无严重不良事件，有两个治疗突发不良事件被评估与CLS - AX无关，且观察到初步的潜在持久疗效迹象 [24] - 队列2剂量为0.1毫克，较队列1剂量增加3.3倍，还增加了三个月的扩展研究 [26] 合作伙伴业务 - REGENXBIO报告了两项2期临床试验的初步数据，是首次利用脉络膜上腔基因治疗的数据，其中AAVIATE试验中，RGX - 314在50名患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，队列1在治疗六个月后显示出积极的初始疗效数据；ALTITUDE试验中，队列1数据显示RGX - 314在15名患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，33%的患者在糖尿病视网膜病变严重程度量表上较基线有两级或以上改善 [30][32] - Aura Biosciences报告了利用脉络膜上腔注射治疗脉络膜黑色素瘤的首批数据，中期安全数据显示无治疗相关严重不良事件、剂量限制性毒性或3级不良事件，队列1 - 5已全部入组，共13名患者，队列6正在入组，随机阶段试验计划于2022年下半年开始 [34][35] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司通过脉络膜上腔注射平台，利用获批产品和四项正在进行的临床试验，使用三种不同的治疗资产，革新了眼后段治疗药物的递送方式 [15] - 公司将利用额外资金推进以CLS - AX为首的临床开发管线 [42] - 公司认为XIPERE的脉络膜上腔递送方式具有差异化优势，能靶向受影响的脉络膜视网膜组织，将治疗药物与眼前段分隔开，具有潜在的安全性和疗效优势，且在相关研究中显示出耐用性，相比市场上的其他疗法有竞争力 [62][63] - 公司认为CLS - AX在竞争格局中具有潜在优势，可能在耐用性、疗效和安全性方面表现出色，有望用于维持疗效、作为主要单一疗法或用于难治性病例，但一切取决于数据 [83][84] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司管理层对XIPERE获批感到兴奋，认为这是公司的重大成就，为葡萄膜炎相关黄斑水肿患者提供了新的治疗选择，也支持了公司的脉络膜上腔递送平台 [8][16] - 公司对合作伙伴的进展感到兴奋，期待未来的试验结果，认为这些进展对公司和整个领域都具有积极意义 [13][67] - 公司将继续专注于推进CLS - AX的临床试验，并探索未来机会，为患有威胁视力疾病的患者带来改变 [45] 其他重要信息 - 公司首席医疗官和首席开发官提到，视网膜医生对公司的脉络膜上腔递送平台表现出浓厚兴趣，公司的SCS微注射器在多项疾病中进行了临床测试，具有良好的安全性 [17] - 公司正在进行整合素配方研究，将持续到2022年，基因治疗项目今年展示并发表了包括临床前研究和脉络膜上腔递送的非病毒DNA纳米颗粒的数据，公司还有机会与其他从事基因治疗的公司合作 [36][37] - 公司近期在视网膜学会和美国视网膜专家学会医学会议上进行了10次演讲，本周末将在美国眼科学会会议上进行三次XIPERE演讲，这些活动持续引发了对脉络膜上腔注射的兴趣 [38] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于CLS - AX队列2和队列3的细节，包括是否为相同的预处理人群、是否增加扩展研究、队列3剂量、未达到预期耐用性时的调整方式 - 队列1剂量为0.03毫克，未进行扩展研究；队列2及以后增加三个月扩展研究，主要研究包括三个月随访，扩展研究再增加三个月随访，共六个月随访 [49] - 队列3计划使用0.3毫克剂量，是队列1剂量的10倍，研究主要关注安全性，会逐步增加剂量 [50] - 目前实际的耐用性在三到四个月，视网膜医生至少每季度评估一次患者，公司认为耐用性的现实水平较低，公司的方法除耐用性外，axitinib作为泛VEGF抑制剂还有潜在的疗效优势 [52][54] - 所有患者都必须有过先前治疗，是高度抗VEGF治疗依赖且有持续性疾病的患者 [56] 问题2: AbbVie与REGENXBIO的交易是否会涉及SCS递送 - 公司未看到交易细节，但认为该交易不限于视网膜下给药，包括RGX - 314的任何给药形式 [58] 问题3: XIPERE的主要市场竞争对手是谁 - 明显的竞争对手是一种同样为类固醇的药物，但公司的XIPERE是通过脉络膜上腔递送，这种递送方式具有差异化优势，能靶向受影响组织，将药物与眼前段分隔开，有潜在安全性和疗效优势，且在相关研究中显示出耐用性 [61][63] 问题4: CLS - AX是否必须优于阿柏西普才能在未来商业成功 - 目前处于早期单剂量递增研究阶段，一切取决于数据，CLS - AX有潜力在耐用性、疗效和安全性方面表现更好，但都只是推测 [64] 问题5: 对REGENXBIO数据的看法以及与CLS - AX项目的关联 - 与CLS - AX项目关联不大，REGENXBIO使用基因疗法和病毒载体，而CLS - AX使用小分子，小分子可能有潜在安全性优势 [67] - 公司对REGENXBIO的数据感到兴奋，认为其糖尿病视网膜病变数据安全性良好，为脉络膜上腔基因治疗递送铺平了道路，这种在办公室进行的治疗方式对整个领域都很有意义 [67][69] 问题6: REGENXBIO研究中炎症率差异的可能解释 - 公司难以对其他公司的试验进行评论，但从公开信息看，AMD患者中出现的炎症是少数情况，为亚临床炎症，用局部疗法治疗即可，对安全性影响不大，且该公司正在增加剂量和扩大队列，显示出对其方法和安全性的信心 [71] 问题7: CLS - AX队列2的给药患者数量以及队列3是否开始给药和预计开始时间 - 公司已完成队列2的给药，但未披露具体给药患者数量，需通过安全监测委员会会议审查数据后决定是否进行队列3的剂量递增，目前尚未开始队列3 [74] 问题8: 预计在高剂量时是否会看到最佳矫正视力（BCVA）的剂量依赖性增加，还是存在上限，更关注再治疗的耐用性 - 由于患者数量少且治疗经验丰富，难以推测高剂量时的情况，研究主要关注安全性，目标是找到既安全又有生物活性迹象的剂量 [78] 问题9: 对[未明确疾病]竞争格局的看法，预处理与初治患者的审批障碍和时间线 - 目前患者依赖频繁固定给药，多数患者治疗不足，实际治疗效果不佳，即将获批的疗法在部分患者中可实现三到四个月的耐用性，大多数疗法是抗VEGFA，CLS - AX在耐用性和泛VEGF抑制方面有潜在优势，且小分子可能有安全性优势，有望适应竞争格局，但一切取决于数据 [82][83] 问题10: XIPERE和CLS - AX的专有悬浮液情况，包括粘度和优化目标 - 两者都是小分子悬浮液，耐用性由悬浮液的相对不溶性和颗粒大小驱动，公司在多种小分子悬浮液的临床前研究中都观察到了这种耐用性，XIPERE获批也证明了临床前研究结果在临床上的有效性 [85][86] 问题11: 对遗传性视网膜疾病机会的看法，是合作还是独立开展 - REGENXBIO为脉络膜上腔基因治疗递送铺平了道路，包括遗传性视网膜疾病的治疗，脉络膜上腔递送可覆盖视网膜较大表面积，理论上适合治疗从视网膜周边开始的遗传性视网膜疾病，该领域仍有合作机会，公司也进行了相关临床前研究并发表了数据 [87][88]

产品市场情况 - 公司首款产品XIPERE于2021年10月获FDA批准用于治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿，美国约有35万、全球超100万葡萄膜炎患者，约三分之一患者会出现葡萄膜炎性黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年将增长至近5.5亿美元，全球超10亿美元[62] 临床试验进展 - 公司为CLS - AX的1/2a期临床试验OASIS的2期队列完成患者入组，预计2021年底公布数据，若数据积极将在3期队列进行剂量递增，并增加为期三个月的扩展研究[64] - 2019年下半年公司达成三项许可等协议，2021年10月REGENXBIO和Aura Biosciences报告两项2期临床试验的积极初始数据，Aura Biosciences计划2022年下半年开始试验的随机阶段[66] - 2020年3月公司与Arctic Vision达成许可协议，2021年8月和9月两次修订协议扩大许可区域，为此获得总计300万美元报酬，Arctic Vision预计今年晚些时候开始XIPERE的3期临床试验[66] 许可协议情况 - 根据许可协议，公司有资格获得总计超2亿美元的潜在未来开发和销售里程碑款项以及产品净销售特许权使用费[66] - 2020年3月公司与Arctic Vision达成许可协议，对方将支付最高3550万美元，含400万美元预付款[81] - 公司在北极地区可获得净销售额10 - 12%的分层特许权使用费[82] - 公司因FDA批准XIPERE可从Bausch获得500万美元，完成XIPERE预发布活动后还可获1000万美元[82] 财务亏损情况 - 截至2021年9月30日，公司累计亏损2.742亿美元，2021年和2020年第三季度净亏损分别为490万美元和240万美元，2021年和2020年前九个月净亏损分别为1830万美元和1110万美元[66] - 公司预计至少未来几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损，预计到2023年有足够资源支持计划运营[66] - 三个月净亏损从2020年9月30日的243.3万美元增至2021年的488.7万美元，增加245.4万美元；九个月净亏损从2020年的1109.8万美元增至2021年的1833.3万美元，增加723.5万美元[76][80] - 2021年前9个月净亏损增至1830万美元，2020年同期为1110万美元[86] - 公司自成立以来持续亏损和负现金流，预计在获得FDA批准并产生重大里程碑付款、特许权使用费或其他产品收入前会继续亏损[84] 疫情对财务影响 - 2021年前三季度和九个月财务结果未受COVID - 19显著影响，目前预计2021年剩余时间也不会有重大影响，但疫情持续可能带来其他严重影响业务的干扰[68] 收入来源情况 - 公司尚未从药品销售获得任何收入，近期收入主要来自许可协议，正寻求与第三方达成更多许可等协议[69] 研发管线情况 - 公司内部在研管线有针对湿性AMD、糖尿病性黄斑水肿、遗传性视网膜疾病的项目，外部合作管线有与REGENXBIO、Aura Biosciences等公司的合作项目[59][60] 费用指标变化 - 三个月研发费用从2020年9月30日的349万美元增至2021年的514.7万美元，增加165.7万美元[71][76] - 九个月研发费用从2020年9月30日的1060.1万美元增至2021年的1469.7万美元，增加409.6万美元[71][80] - 三个月行政费用从2020年9月30日的237.4万美元增至2021年的281.6万美元，增加44.2万美元[76][78] - 九个月行政费用从2020年9月30日的810.7万美元增至2021年的852.5万美元，增加41.8万美元[80] 收入指标变化 - 三个月许可及其他收入从2020年9月30日的343.2万美元降至2021年的307.4万美元，减少35.8万美元[76] - 九个月许可及其他收入从2020年9月30日的788.3万美元降至2021年的388.8万美元，减少399.5万美元[80] 现金相关情况 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为2520万美元[81] - 2020年4月公司获硅谷银行100万美元PPP贷款，2021年1月该贷款及约7000美元应计利息全额豁免[81] - 公司与Cowen签订ATM协议，可出售总价达5000万美元的普通股，2021年前9个月已售290万股，净收益1220万美元，截至9月30日还有1440万美元额度[82] - 2021年和2020年前9个月，公司经营活动净现金使用量分别为1580万美元和870万美元[86] - 2020年前9个月投资活动净现金使用量为5.5万美元[86] - 2021年前9个月融资活动净现金流入为2360万美元，2020年同期为983万美元[86] - 基于当前计划和预测费用，假设收到XIPERE相关的900万美元和1000万美元里程碑付款，截至2021年11月10日的现金及现金等价物可支持公司运营至2023年[85] 资金用途与需求 - 公司主要资金用途为薪酬、研发、法律及监管、一般管理费用等，预计通过股权发行、债务融资、合作等方式满足资金需求[83]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物约为2600万美元，其中包括本季度通过ATM工具获得的约700万美元净收益，为公司增加了一个季度的现金储备 [35] - 公司季度现金消耗主要用于CLS - AX项目和XIPERE的审批工作，基于当前资金和计划支出，预计到2022年第二季度有足够资源维持运营，且该估计未包括现有合作协议可能获得的额外里程碑付款 [36] - 若XIPERE获批，公司预计从博士伦获得高达1500万美元的批准和预发布里程碑付款，从北极视觉获得400万美元的里程碑付款，今年年底前可能获得近2000万美元的非稀释性资金 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE产品 - XIPERE是曲安奈德的专有混悬剂，用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿，目前正在接受美国FDA审查，PDUFA行动日期为2021年10月30日，若获批将成为公司首个商业产品 [9][10] - 合作伙伴北极视觉计划今年晚些时候在中国启动一项针对与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的3期确证性临床试验，最终目标是在该地区实现XIPERE的商业化 [11] CLS - AX产品 - CLS - AX是阿西替尼的专有混悬剂，通过SCS微注射器递送至脉络膜上腔，用于治疗湿性AMD的1/2a期OASIS试验队列1达到了安全性和耐受性目标，目前正在招募队列2，预计本月完成招募，年底前公布数据 [11][12] - 队列1中患者平均年龄82岁，平均接受过26次抗VEGF注射，筛选前一年平均接受9次注射；安全性方面，未达到研究暂停或终止规则，无严重不良事件，无炎症、玻璃体混浊等安全信号，有两例治疗突发不良事件被评估与CLS - AX无关 [21][22] - 最佳矫正视力方面，基线时平均最佳矫正视力评分为59个字母，接受阿柏西普治疗一个月后平均下降0.2个字母，接受CLS - AX治疗一个月后平均提高4.7个字母，具有统计学意义；黄斑中心凹厚度方面，接受CLS - AX前平均为231微米，治疗一个月后保持稳定 [23][24] - 队列1中，接受CLS - AX一个月后无患者需要额外治疗，两个月后4名患者需要用阿柏西普再次治疗，三个月后2名（33%）患者无需额外治疗且视力有所改善 [27] - 目前已进入队列2，剂量为0.1毫克，是队列1剂量的3.3倍，预计队列3剂量为0.3毫克，是队列1剂量的10倍，队列2和3将增加三个月的扩展研究 [28] 合作伙伴项目 - REGENXBIO利用公司SCS微注射器进行两项2期临床试验，一项针对湿性AMD的AAVIATE试验，队列1将在9月29日至10月2日的视网膜学会科学会议上报告中期数据，队列2预计在2021年第四季度报告中期数据，队列3已完成对中和抗体阳性患者的给药；另一项针对糖尿病视网膜病变的altitude试验，已完成队列1患者招募，预计2021年第四季度报告初始数据，队列2已开始招募，还计划招募队列3中和抗体阳性患者 [29][30][31] - Aura Biosciences使用公司SCS微注射器将病毒光药物偶联物递送至脉络膜上腔治疗脉络膜黑色素瘤 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司是脉络膜上腔领域的领导者，拥有超85项全球专利保护平台技术，包括SCS微注射器和治疗剂递送至脉络膜上腔的专利，致力于将现有小分子药物转化为专有混悬剂用于治疗眼部疾病 [8][9] - 公司认为自己是开发小分子脉络膜上腔产品的领导者，也是将各种治疗剂递送至脉络膜上腔的首选合作伙伴 [16] - 下半年公司计划在视网膜学会会议、美国视网膜专家学会会议和美国眼科学会医学会议等活动中进行展示，并参与其他眼科行业活动 [33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为凭借XIPERE的潜在获批、OASIS研究的积极数据以及与顶级公司的临床和商业合作，处于未来增长的有利位置，创新平台使其成为脉络膜上腔药物递送的明确领导者 [39] - 公司将继续推进内部企业里程碑，与合作伙伴密切合作，期待为患有多种潜在致盲疾病的患者带来改变 [40] 其他重要信息 - 公司在电话会议中做出的有关未来预期、计划和前景的陈述为前瞻性陈述，实际结果可能因多种重要因素与陈述存在重大差异，公司不承担更新这些前瞻性陈述的义务 [3][4][5] - 与CLS - AX试验数据相关的幻灯片可在公司网站上获取，作为本次财报电话会议网络直播的支持材料 [7][16] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请澄清关于试验中患者更易再次治疗的陈述 - 公司的再治疗标准之一是从试验中测得的最佳视力损失10个字母，而其他一些公司是从基线测量损失10个字母，在该试验中患者接受阿西替尼治疗一个月后视力改善会提高测量损失字母的起点，理论上患者可能在接受阿西替尼后视力先提高再下降从而符合再治疗标准，队列1中4名在阿西替尼治疗两个月后再治疗的患者中，有1名若按从基线损失10个字母的标准则无需治疗 [41][42] 问题2: 请描述队列2扩展期的细节以及可能的收获 - 公司计划在队列2和3中增加扩展研究，在阿西替尼给药后额外随访三个月，使总随访时间达到六个月 [43] 问题3: 对年底数据读出的期望，增加剂量为何能带来更高持久性以及如何利用这些数据设计未来研究 - 公司基于临床前研究和发表的论文数据，在兔子药代动力学模型中观察到VEGF2受体的水平在6个月内比IC50高几个数量级，虽兔子模型不能直接转化为人类，但具有方向性意义，让公司有信心在达到正确剂量后获得多个月的持久性 [45][46] 问题4: 更高剂量下期望的持久性是多少，从商业角度看理想的持久性是多久 - 目前没有获批的具有显著持久性的药物，任何超过几个月的持久性都比现有药物好，考虑到当前视网膜实践模式，3 - 6个月的持久性是一个理想的平衡点，既能减轻治疗负担，又不会对现有模式造成太大干扰，且公司的疗法是泛VEGF抑制剂，除持久性外还有潜在的疗效优势和良好的安全性 [50][51][52] 问题5: 未来试验如何设计，是针对有治疗经验的患者还是初治患者，是否结合活性对照或安慰剂，以及对优越性或非劣效性的要求 - 试验设计取决于数据，目前仅有点阵1的最低剂量数据，需要观察队列2和3的数据来确定潜在的治疗效果和持久性，从而为下一次试验提供信息，公司正在进行相关讨论但尚未确定最终计划 [55] 问题6: 队列1患者基线特征如何为队列2的患者招募提供信息 - 队列2的患者招募标准没有改变，保持了严格的最佳矫正视力和患者治疗史等标准，除了剂量不同，其他方面尽量保持一致 [57] 问题7: 博士伦对XIPERE获批后的商业偏好以及如何快速获得各种保险支付方的准入 - 这些问题更适合向博士伦团队咨询，公司与博士伦在NDA准备、医学事务团队注射培训等方面密切合作，但关于产品获批后的商业偏好、医保准入和报销等问题由博士伦负责 [60] 问题8: 博士伦是否会在XIPERE获批后寻求其他适应症，以及有多长时间可以这样做 - 双方就额外适应症进行了信息交流，但尚未做出决定，根据许可协议，博士伦有权在任何时间寻求额外适应症，但没有义务这样做 [61] 问题9: 从CLS - AX数据看，患者眼睛较干且未观察到液体减少时，最佳矫正视力提高的原因是什么 - 在视网膜临床试验中，黄斑中心凹厚度与最佳矫正视力的相关性很差，尤其是在湿性AMD中，招募的患者有治疗经验，黄斑厚度不会很厚，而最佳矫正视力在研究开始时平均为59个字母，有改善空间，不过需要更多患者和数据来证实 [63][64] 问题10: 何时可以开始队列3的给药，是否需要等待队列2的数据 - 试验为期四个月，计划年底前获得数据并通过安全监测委员会审核，希望明年年初开始队列3的给药，根据研究时间表可以推测队列3的完成时间 [65] 问题11: 请提醒公司从REGENX获得的开发里程碑以及触发条件，以及已获得的情况 - 公司可获得3400万美元的额外开发里程碑付款和1.02亿美元的销售里程碑付款，目前仅披露了这些总金额信息 [68] 问题12: CLS - AX显示对黄斑中心凹厚度有影响的重要性如何，是否期望在接下来的队列中看到差异 - 公司在湿性AMD试验中会综合考虑多个解剖学参数，包括血管造影参数等，黄斑中心凹厚度测量快速、无创、方便且精确，但不能完全反映最佳矫正视力的情况 [70][71] 问题13: 北极视觉在中国启动XIPERE的3期试验是否有相关里程碑付款 - 有相关里程碑付款，但由于协议性质未披露具体金额，该3期试验计划今年在与葡萄膜炎相关的黄斑水肿患者中开展 [72]

市场规模 - 美国葡萄膜炎患者约35万，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年将增长至近5.5亿美元，全球超10亿美元[85] 公司亏损情况 - 公司累计亏损2.693亿美元，2021年和2020年截至6月30日的三个月净亏损分别为610万美元和580万美元，六个月净亏损分别为1340万美元和870万美元[98] - 公司预计至少未来几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损，预计到2022年第二季度有足够资源支持运营[99] - 2021年上半年净亏损增至1340万美元，2020年上半年为870万美元[137] - 公司自成立以来持续亏损和经营现金流为负，预计在获得FDA批准并产生重大里程碑付款、特许权使用费或其他产品收入前将继续亏损[134] 产品审批与试验进展 - 2021年5月FDA接受XIPERE重新提交的新药申请，并指定处方药用户费用法案行动日期为2021年10月30日[87] - 2021年6月公司报告CLS - AX的OASIS试验1组达到安全和耐受性终点，开始招募2组患者，预计年底公布数据[89] - 公司预计今年完成整合素抑制剂脉络膜上腔混悬液的临床前研究[90] - REGENXBIO预计2021年下半年公布使用公司SCS微注射器技术的两项2期临床试验的中期数据[94] - 北极视觉预计今年晚些时候开始XIPERE在中国的3期临床试验[96] 潜在收入 - 公司通过合作协议有资格获得总计超2亿美元的潜在未来开发和销售里程碑款项以及产品净销售特许权使用费[97] 疫情影响 - 2021年3月和6月公司财务结果未受COVID - 19显著影响，目前预计2021年剩余时间也不会有重大影响[100] 财务指标季度对比 - 2021年和2020年Q2许可及其他收入分别为78万美元和35.4万美元，同比增加42.6万美元[115] - 2021年和2020年Q2研发费用分别为406万美元和330万美元，同比增加76万美元[115] - 2021年和2020年Q2管理费用分别为281.6万美元和261.1万美元，同比增加20.5万美元[115] 财务指标半年对比 - 2021年和2020年H1许可及其他收入分别为81.4万美元和445.1万美元，同比减少363.7万美元[117] - 2021年和2020年H1研发费用分别为955万美元和711.1万美元，同比增加243.9万美元[117] - 2021年和2020年H1管理费用分别为570.9万美元和573.3万美元，同比减少2.4万美元[117] 现金及等价物情况 - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物为2640万美元[122] - 截至2021年8月10日的现金及现金等价物预计可支持公司运营至2022年第二季度[135] 贷款与协议情况 - 2020年4月公司获硅谷银行100万美元PPP贷款，2021年1月该贷款及约7000美元应计利息全额豁免[123] - 2020年3月公司与Arctic签订许可协议，Arctic将支付最高3550万美元，包括400万美元预付款[124] - 2021年H1公司通过ATM协议出售260万股普通股，净收益1030万美元，截至6月30日还有1640万美元额度可用[126] 现金流量情况 - 2021年和2020年上半年经营活动净现金使用量分别为1250万美元和600万美元[137] - 2020年上半年投资活动净现金使用量为5.5万美元，用于购买设备[138] - 2021年上半年融资活动提供净现金2150万美元，包括注册直接发行股票所得1110万美元和ATM协议下所得1030万美元[139] - 2020年上半年融资活动净现金使用量为144.6万美元，包括信贷安排支付530万美元，部分被ATM协议下所得280万美元和PPP贷款所得100万美元抵消[139] 资金用途与需求 - 公司主要资金用途为薪酬、XIPERE新药申请相关费用、研发、法律及监管费用和一般管理费用[127] - 公司预计通过股权发行、债务融资、潜在合作、许可和开发协议来满足资金需求[131] 研发费用与许可收入情况 - 2021年上半年研发费用增加，2020年上半年收到400万美元许可收入[137]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物约为2600万美元，其中包括1月通过注册直接发行和使用ATM工具获得的约1440万美元的净收益 [33] - 公司季度现金消耗主要用于XIPERE获批相关活动和CLS - AX项目，基于当前资金和计划支出，预计到2022年第一季度有足够资源维持运营 [34] - 若XIPERE获批，公司预计从博士伦获得高达1500万美元的批准和预发布里程碑付款，从北极视觉获得400万美元的里程碑付款，今年年底前有望获得近2000万美元的非稀释性资金 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE业务线 - 公司已向美国食品药品监督管理局重新提交XIPERE新药申请，预计FDA在提交日期约30天内接受重新提交，并认为该申请将被视为2类重新提交，根据处方药用户费用法案有6个月的目标审查时间表 [9] - 公司与博士伦和北极视觉合作进行XIPERE商业化，博士伦拥有美国和加拿大的独家许可及欧盟、英国等地的独家选择权，北极视觉拥有大中华区和韩国的独家许可，且北极视觉预计今年晚些时候开始XIPERE治疗葡萄膜炎性黄斑水肿的III期临床试验 [10][12] CLS - AX业务线 - CLS - AX是公司内部管线中用于脉络膜上腔递送的小分子混悬剂，目前正在美国进行I/IIa期OASIS临床试验，已完成队列1患者给药，预计6月底公布队列1结果，随后开始队列2患者招募 [13][14][17] - 基于临床前数据，FDA和机构审查委员会接受了在OASIS试验中研究更广泛剂量范围的计划，队列2剂量将从0.06毫克增加到0.1毫克（原计划队列3剂量），队列3计划剂量为0.3毫克 [18][45] 整合素抑制剂项目 - 公司继续推进整合素抑制剂项目，专注于糖尿病性黄斑水肿和黄斑变性，目前正在进行临床前研究，预计今年晚些时候完成 [20] 合作项目 - REGENXBIO正在进行两项评估其基因治疗药物RGX - 314脉络膜上腔递送的II期临床试验，预计今年第三季度报告AAVIATE试验队列1的中期数据，2021年下半年报告队列2的中期数据，已开始对中和抗体阳性患者的第三队列给药；ALTITUDE试验继续招募队列1患者，预计今年晚些时候报告初始数据 [21][22][24] - Aura Biosciences正在进行评估其主要资产AU - 011通过公司SCS微注射器脉络膜上腔递送的II期临床试验，近期公布了有前景的临床前数据，显示脉络膜上腔给药相比玻璃体内给药在肿瘤分布、生物利用度等方面有优势 [24][26][27] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过脉络膜上腔注射平台开发治疗多种眼底疾病的疗法，XIPERE获批将是公司首个商业产品获批，也将验证该平台在递送小分子混悬剂方面的实用性 [7][9] - 公司通过与博士伦、北极视觉、REGENXBIO、Aura Biosciences等合作，推进产品的研发和商业化，同时积极参与行业活动，展示脉络膜上腔给药的优势，提升公司在视网膜医师社区的影响力 [10][28][29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对未来前景持乐观态度，期待下个月公布OASIS试验数据以及今年晚些时候XIPERE在美国的潜在营销批准 [37] - 公司认为SCS微注射器有潜力成为治疗多种眼底疾病的可靠、非手术、门诊式方法，其超过1200次注射的广泛临床经验支持了这一观点 [37] 其他重要信息 - 公司在近期多个行业活动中展示了脉络膜上腔给药的优势，包括在湿性AMD和DME药物开发峰会、2021年投资治愈峰会、2021年ARVO年会上的展示和海报 [28][29] - 公司为医生开展了脉络膜上腔注射程序培训，包括COVID - 19期间的虚拟培训，完成培训的医生对未来为患者进行该程序操作充满信心 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: OASIS试验招募的患者是抗VEGF应答者还是非应答者？ - 符合试验条件的患者必须有治疗经验，在筛查前四个月内有两次先前注射，筛查时接受flipper set注射，一个月后接受CLS - AX注射，且基于盲法阅读中心评估有活动性渗出，可归类为VEGF依赖型患者 [39][40] 问题2: 关于虚拟培训程序的更多细节以及对未来培训更多医生的影响？ - 公司有强大的培训计划，由医学科学联络官、生物医学工程师和医学事务团队设计，有用于医生练习的人工眼，COVID - 19期间开发了虚拟培训程序，医生对虚拟和现场培训都很满意，认为能为未来脉络膜上腔递送研究产品做好准备 [41] 问题3: OASIS试验是否跳过实际剂量直接进入第二队列1毫克剂量，之后是否有额外剂量队列，以及是否寻求三个月后的耐久性数据？ - 队列1剂量为0.03毫克不受影响，队列2剂量现在为0.1毫克（原计划队列3剂量），队列3计划剂量为0.3毫克，跳过了0.06毫克剂量；队列1主要是建立安全底线，不期望有强大的生物疗效迹象，随着剂量递增，计划进行扩展研究，在原计划三个月后再跟踪患者三个月以寻找耐久性数据 [44][45][47] 问题4: 脉络膜上腔递送基因治疗在免疫反应方面是否有好处？ - 脉络膜上腔递送避免了视网膜下手术递送基因治疗的手术风险，如玻璃体切除术、视网膜切开术、视网膜脱离等风险，且其分布可能对治疗遗传性视网膜疾病有吸引力；关于免疫反应，越来越多的文献表明其耐受性良好，免疫反应并非不可克服，REGENXBIO开始对中和抗体阳性患者进行队列3试验是一个积极信号，且该试验未使用皮质类固醇免疫抑制疗法 [50][51][52] 问题5: XIPERE的预批准制造检查情况如何，是否包含在六个月时间表内？ - 公司不确定FDA将如何进行预批准制造检查，已在重新提交的申请中提供了稳定性数据并证明制造程序与之前CMO基本相同，FDA可能进行现场检查也可能采用不同方法，预计任何检查包括现场检查都将在六个月时间范围内 [54][55][56] 问题6: CLS - AX何时会提供显示液体水平的成像以表明干燥效果？ - 第一队列主要关注安全性，不期望有强大的疗效迹象，主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括视力、OCT和血管造影的解剖特征；预计下个月报告第一队列数据，包括安全参数和一些生物活性迹象，如视力和OCT及解剖参数 [59][60] 问题7: 从公司角度看，提交XIPERE NDA后与博士伦的合作还有哪些未完成事项？ - 在审查期间，公司将与博士伦合作规划成功，博士伦将制定推出计划，公司的医学事务团队和供应链人员将与博士伦合作确保培训到位，共同处理供应链问题和FDA相关问题，XIPERE NDA获批后将转移给博士伦 [62] 问题8: 博士伦对欧洲和英国的许可选择权是否有时间限制？ - 博士伦需在今年8月底前做出决定，除非XIPERE获批更快，公司将在NDA重新提交后与博士伦就其北美以外的计划进行讨论 [64] 问题9: CLS - AX增加剂量后可能的耐久性如何？ - 脉络膜上腔给药的CLS - AX在安全性、泛VEGF抑制方面有优势，临床前模型显示其在后段的水平可在多个月内高于VEGF2受体的IC50，有潜力实现超过三到四个月的耐久性，同时可能有良好的安全性和增强的疗效 [65][66][67] 问题10: CLS - AX进入0.1毫克剂量前还需做什么，能否提前开始给药以及何时能看到第二队列数据？ - 完成最后一名患者访视并审查数据，经安全监测委员会审查后，计划在6月报告第一队列数据，之后开始招募队列2患者，预计第二队列数据在六个月后读出 [70][71] 问题11: 整合素抑制剂何时会更详细地公开讨论数据，针对哪些整合素以及如何看待其机会？ - 公司采用的整合素抑制剂靶向αvβ3、αvβ5和α5β1整合素，这些整合素与糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和AMD有关，目前正在进行进一步的临床前测试以评估眼部耐受性、分布和药代动力学，希望今年某个时候分享数据；公司认为整合素抑制剂是在主要视网膜疾病上的另一个机会，可使管线多样化，预计年底前披露一些临床前数据 [74][75][76]

市场规模数据 - 美国葡萄膜炎患者约35万，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年接近5.5亿美元，全球超10亿美元[60] 资金获取与收入情况 - 2019 - 2020年公司通过授权协议获得1110万美元非稀释性资金，未来有望获得超2亿美元开发和销售里程碑付款及产品净销售特许权使用费[64] - 2021年和2020年第一季度许可及其他收入分别为3.4万美元和410万美元，2020年主要源于北极公司400万美元里程碑付款[77] - 2021年第一季度其他收入99.8万美元，源于PPP贷款债务清偿收益及应计利息；2020年第一季度其他费用7.5万美元，主要为长期债务利息等[77] - 2020年4月公司获硅谷银行100万美元PPP贷款，2021年1月该贷款及约7000美元应计利息全额豁免[78][79] - 北极公司根据许可协议将最多支付3550万美元，包括2020年3月已支付400万美元预付款及最高3150万美元潜在开发和销售里程碑付款，适用特许权使用期内公司还将获10 - 12%净销售额分层特许权使用费[79] - 2021年第一季度公司通过ATM协议出售120万股普通股，净收益320万美元，截至2021年3月31日，该协议下还有2370万美元额度可售[79] - 2021年第一季度，公司普通股注册直接发行净收益为1110万美元[83] - 2021年第一季度，公司根据ATM协议出售普通股净收益为320万美元[83] - 2020年第一季度，公司根据ATM协议出售普通股获得净收益[83] 亏损情况 - 截至2021年3月31日，公司累计亏损2.632亿美元，2021年和2020年第一季度净亏损分别为730万美元和290万美元[64] - 公司预计至少在未来几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损，预计2021年临床试验费用将增加[64] - 2021年第一季度净亏损735.1万美元，2020年第一季度净亏损291.1万美元，亏损增加444万美元[77] - 2021年第一季度净亏损740万美元，2020年同期为290万美元[83] 研发费用情况 - 2021年第一季度和2020年第一季度研发总费用分别为549万美元和381.1万美元，其中XIPERE项目分别为147.3万美元和61.3万美元，CLS - AX项目分别为127.8万美元和38.5万美元[68] - 研发费用从2020年第一季度380万美元增至2021年第一季度550万美元，增加170万美元，主要因CLS - AX项目成本增加[77] 一般及行政费用情况 - 一般及行政费用从2020年第一季度310万美元降至2021年第一季度290万美元，减少20万美元，主要因专业费用减少[77] 现金及运营支持情况 - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为2610万美元[78] - 基于当前研发计划和近期合作里程碑付款，公司预计有足够资源支持运营至2022年第一季度[64] - 基于当前计划和预测费用，截至2021年5月17日的现金及现金等价物预计可支持公司运营至2022年第一季度[82] 项目进展情况 - 2021年4月公司重新提交XIPERE新药申请，预计FDA将在重新提交日期后的六个月内进行审查[62] - 2021年1月CLS - AX的1/2a期临床试验OASIS首批患者入组，3月完成第一队列患者给药，预计6月公布该队列数据[62] - REGENXBIO使用公司SCS微注射器技术开展两项2期临床试验，预计2021年下半年公布数据[63][64] - 2020年12月北极视觉宣布其XIPERE在中国的3期临床试验新药研究申请获批，预计今年晚些时候开始3期临床试验[64] 现金流量情况 - 2021年和2020年第一季度，公司经营活动净现金使用量分别为560万美元和280万美元[83] - 2020年第一季度，公司投资活动净现金使用量为5.5万美元，用于购买设备[83] - 2021年第一季度，公司融资活动提供的净现金为1440万美元[83] - 2020年第一季度，公司融资活动提供的净现金为120万美元[83] 其他情况 - 公司在报告期内及目前没有任何符合SEC规则定义的资产负债表外安排[84] - 公司作为较小报告公司，无需提供市场风险相关信息[86]

知识产权相关 - 公司药物候选产品、SCS微注射器及给药方法受22项美国专利和超50项欧洲及国际专利保护[28] - 公司全球专利资产包括22项已授权美国专利、2项已获批美国专利申请、15项美国待审专利申请、61项已授权外国专利、3项已获批外国专利、2项待审国际PCT申请和49项主要国际市场待审专利申请[67] - 公司从佐治亚理工学院研究公司和埃默里大学获得7项已授权美国专利、5项待审美国申请、19项已授权外国专利、1项已获批外国专利和7项主要国际市场外国专利申请的许可[67] - 已授权的美国许可专利预计在2027 - 2029年到期，相关申请若获批预计在2027 - 2041年到期[67][69] - 公司商标组合包括澳大利亚和韩国各2个、俄罗斯2个、新加坡2个、巴西6个、加拿大5个、中国6个、欧盟4个等多地注册的商标，还有2个国际注册[79] 临床试验相关 - SCS微注射器已在超1200次脉络膜上腔注射临床试验中使用[32] - 2021年1月CLS - AX的1/2a期临床试验OASIS首批患者入组，3月完成第一队列患者给药，预计2021年年中公布该队列初始安全数据[34] - 2021年1月REGENXBIO完成AAVIATE试验队列1入组，预计2021年公布ALTITUDE试验数据[37] - 2021年1月公司宣布OASIS试验首例患者入组，该试验评估CLS - AX安全性和耐受性[49] - 2021年3月2日公司宣布完成首个队列患者给药，预计2021年年中公布该队列初始安全数据[51] - 试验设计包含三个队列，每个队列5名患者，队列1参与者接受0.03mg阿西替尼经脉络膜上腔注射[51] - PEACHTREE试验中，96名患者接受4.0mg剂量XIPERE，64名患者接受假注射，24周时47%接受XIPERE患者BCVA至少提高15个字母，假注射组为16%，p值小于0.001[47] - PEACHTREE试验中，治疗组约11.5%患者出现皮质类固醇相关IOP升高不良事件，对照组为15.6%，对照组72%患者接受救援药物[47] - MAGNOLIA试验中，50%接受XIPERE治疗患者在第二次注射后36周无需额外治疗，BCVA平均改善12.1个字母[47] - 2018年11月，公司宣布评估XIPERE与Eylea联合治疗RVO的3期临床试验未达主要终点，停止相关试验和开发[176] 市场规模相关 - 美国葡萄膜炎患者约35万，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎性黄斑水肿[39] - 美国葡萄膜炎市场预计到2024年接近5.5亿美元，全球超10亿美元[39] - 美国约1100万人受AMD影响，全球1.7亿人受影响，预计2050年美国增至2200万人，2040年全球增至2.88亿人，10% - 15%患者会发展为湿性AMD[49] - 2020年全球治疗视网膜疾病的抗VEGF药物总销售额约143亿美元[49] 合作与许可协议相关 - 2019 - 2020年公司通过授权协议获1110万美元非稀释性前期付款，有望获超2亿美元未来开发和销售里程碑付款及产品净销售特许权使用费[37] - 2019年10月公司与Bausch就XIPERE在美国和加拿大商业化和开发达成独家许可协议，Bausch支付500万美元预付款，后续最高支付1500万美元开发里程碑款和5600万美元额外里程碑款，公司可获分级特许权使用费，前3000万美元累计净销售额无特许权使用费[44] - 2020年4月修订许可协议，授予Bausch在额外地区开发等权利，前4500万美元累计净销售额无特许权使用费[44] - 2020年3月公司与Arctic Vision就XIPERE在特定地区达成许可协议，Arctic Vision最高支付3550万美元，公司可获10% - 12%分级特许权使用费[45] - 公司与REGENXBIO的合作中，REGENXBIO支付200万美元期权费，扣除先前技术访问协议收到的50万美元，达成特定开发里程碑最高支付3400万美元，销售里程碑最高支付1.02亿美元，产品净销售有中个位数特许权使用费[52] - 2019年8月公司与REGENXBIO达成选择权和许可协议，REGENXBIO于2019年10月29日行使选择权[52] - 2019年7月9日公司与Aura达成全球许可协议，用于Aura专有药物候选物的脉络膜上腔递送[55] - 公司与Bausch在美国和加拿大、与Arctic Vision在中国、中国香港、中国澳门、中国台湾和韩国达成XIPERE商业化和开发独家许可协议[57] - 公司与Emory和GTRC的许可协议已累计支付前期和里程碑款项6.5万美元，特定商业化事件发生时需再支付7.5万美元里程碑款项[75] - 2018年7月1日和2019年7月1日，公司分别向Emory和GTRC支付7.5万美元和5万美元以延长商业化里程碑实现日期[75] - 公司需每年支付2.5万美元许可维护费，直至许可专利覆盖产品首次商业销售[75] - 产品商业化后，公司需就许可专利相关全球净产品销售支付低个位数版税，最低年度版税从每年1.5万美元起，第六个日历年及以后最高达每年10万美元[75] 监管法规相关 - 2020年8月公司为XIPERE重新选定合同制造组织，预计2021年第二季度重新提交新药申请，FDA将在重新提交后6个月内完成审查[42] - 2020年12月北极视觉宣布其XIPERE在中国的3期临床试验新药研究申请获批[37] - 美国FDA规定，IND申请提交后30天若无问题将自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验[84] - 非新分子实体药物NDA提交后，若被受理，FDA通常在10个月内完成审查，获优先审查则为6个月[91] - 美国FDA对获批药物有持续监管要求，包括记录保存、定期报告、产品分销等，还有年度计划用户费和某些补充申请新申请费[92][94] - 获批产品多数变更需FDA事先审查和批准，制造过程变更常需事先获批[92][96] - 公司产品只能按获批适应症推广，违规推广非标签用途可能面临重大责任[98] - 公司监管策略是按FDCA第505(b)(2)条申请新药，若满足条件可免做部分临床前研究或临床试验，但审核时间不变[99] - 申请NDA需向FDA列出覆盖产品的专利，获批后会在橙皮书公布，申请仿制药需对橙皮书专利进行认证，第四种认证为IV段认证[102] - 若参考NDA持有者和专利所有者在收到IV段认证通知45天内提起专利诉讼，FDA在收到通知30个月内、专利到期、诉讼和解或申请人胜诉前不得批准申请[103] - 药品获批可能获得三年非专利市场独占期，505(b)(2)新药申请可能有五年新化学实体独占期[106] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，获批首个孤儿药的产品有七年独占期，公司不计划为XIPERE申请孤儿药认定[107][108][110] - 产品在国外上市需符合当地监管要求，审批流程和时间因国家而异，一国获批不保证他国获批[111] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买联邦医保报销物品而给予报酬，《平价医疗法案》修改了该法的意图标准[113][114] - 联邦民事虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，不要求有欺骗意图；刑事虚假索赔法要求有提交虚假索赔的意图[115][117] - HIPAA禁止欺诈医保福利计划等行为，《平价医疗法案》修改了某些医保欺诈法规的意图标准[118] - GDPR于2018年5月25日生效，严重违规可处最高2000万欧元或全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[121] - 欧盟法院于2020年7月使欧美隐私盾协议失效，公司未来无法依赖该协议，可能增加数据传输成本和义务[123] - 英国脱欧后，从2021年起成为GDPR下的“第三国”，数据传输有相关规定，数据传输充足性评估延长期最长6个月[124] - 加州消费者隐私法案（CCPA）于2020年1月1日生效，2023年1月1日加州隐私权法案（CPRA）将扩大其范围[124] - 自2022年起，适用的制造商需报告上一年度向医师助理等人员提供的付款和其他价值转移信息[125][127] - 2016年7月1日，美国医学协会批准了脉络膜上腔注射药物的新CPT代码，公司认为获得单独代码对商业成功至关重要[129] - 2015年MACRA法案结束法定公式，建立质量支付计划，目前不清楚对医师报销的影响[132] - 2017年税收法案于2019年1月1日废除奥巴马医改的个人强制保险税，2020年联邦支出法案于2020年1月1日永久取消医疗器械税和“凯迪拉克”税，2021年1月1日取消健康保险公司税[137] - 2018年两党预算法案于2019年1月1日将参与Medicare Part D的制药商的销售点折扣从50%提高到70%[137] - 2011年预算控制法案触发自动削减政府项目，自2013年4月1日起，Medicare向供应商的付款每年削减2%，至2030年（2020年5月1日至2021年3月31日暂停）[138] - 2012年美国纳税人救济法案减少了Medicare向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长到5年[138] 财务状况相关 - 公司在2020年、2019年和2018年分别产生净亏损1820万美元、3080万美元和8280万美元[149] - 公司现有现金及现金等价物预计可支持运营费用和资本支出至2022年第一季度，之后需大量额外资金[156] - 公司自成立以来持续亏损，预计未来几年仍会亏损，可能无法实现或维持盈利[149] - 公司预计未来费用将大幅增加，包括进行和完成临床试验、寻求开发更多产品候选、寻求监管批准等[150] 公司运营与风险相关 - 截至2020年12月31日，公司有33名全职员工，均位于美国且无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖[143] - 公司运营主要集中在筹集资金、识别潜在产品候选、开展临床前研究和早期临床试验等，尚未证明有能力完成后期临床试验、获得监管批准等[160] - 公司致力于开发通过脉络膜上腔注射治疗眼病的产品候选，并与公司合作利用SCS微注射器输送眼科产品候选，但该方法是新方法，可能无法获得市场认可[165] - 公司的许可合作伙伴可能要求修改SCS微注射器以输送其产品候选，若无法修改，可能影响公司财务状况[168] - 公司若无法筹集足够资金，可能被迫延迟、减少或停止药物开发计划或商业化努力[156] - 公司若通过股权或债务融资筹集额外资金，可能导致股东股权稀释、限制运营或需放弃技术或产品候选的权利[158] - 公司所有候选产品处于临床或临床前开发阶段，目前无产品销售收入[169][170] - 候选产品成功开发极不确定，FDA可能认为临床试验不足以支持产品获批[169] - 候选产品产生收入依赖成功开发和商业化，受多项因素影响[171] - 临床数据可能随患者数据增加而改变，初步或中期数据与最终数据差异可能影响产品获批[173] - 临床开发过程漫长昂贵、结果不确定，可能出现多种不可预见事件导致延迟或无法获批[176][178] - 患者招募困难可能导致临床获批延迟或无法获批，增加开发成本[181][182] - COVID - 19可能影响公司业务、临床试验，导致员工生产力下降、业务中断和临床项目延迟[183] - 若候选产品出现严重不良或不可接受副作用，公司可能放弃或限制其开发[186] - 公司授予Bausch XIPERE在美国和加拿大的独家开发和商业化许可，若合作出现问题，业务和前景将受重大影响[188] - 若FDA在2021年8月31日前未批准XIPERE新药申请，博士伦可能终止许可协议，公司需退还500万美元预付款[192] - 公司与第三方合作开发和商业化候选产品，合作存在多种风险，如合作方决策随意、不履行义务等[193][194][196] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方表现不佳，可能导致无法获得或延迟获得营销批准[197][199] - 公司依赖第三方存储和分发临床试验产品供应，若分销商出现问题，可能延迟临床开发或营销批准[201] - 公司无自有制造能力，依赖第三方生产临床和商业供应产品，存在供应不足、成本质量问题等风险[202][204] - 第三方制造商可能无法遵守相关法规，公司或制造商违规可能导致制裁，影响产品获批[207] - 公司产品候选可能与其他药物和设备竞争制造设施，更换制造商可能产生额外成本和延迟[208] - 公司寻求合适合作伙伴面临竞争，可能无法及时或按可接受条款达成合作，影响产品开发和商业化[212][213] - 若无法为未授权商业化权利的候选产品建立销售和分销能力，可能无法成功商业化产品[214] - 公司自行商业化药物面临招募培训人员困难、销售不利、缺乏互补药物、成本高等因素制约[215] - 产品获批后可能无法获得医学界足够市场认可，影响盈利[217][219] - 产品市场接受程度取决于疗效、价格、便利性等多因素[219] - 公司面临来自全球各大药企的激烈竞争[220][221] - 有公司正在开发可能与公司SCS Microinjector竞争的脉络膜上腔注射器[221] - 就XIPERE而言，公司面临其他形式TA及可注射和可植入皮质类固醇的竞争[222] - Bristol - Myers Squibb以Kenalog品牌销售TA，常用于眼内炎症的非标签使用[222] - Kenalog有多种仿制药[222] - Alcon的可注射TA Triesence获美国批准用于治疗葡萄膜炎等炎症[222] - Allergan的OZURDEX获批用于治疗非感染性葡萄膜炎和视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿[222]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物约为1700万美元，其中包括第四季度通过售后市场或ATM工具筹集的690万美元 [54] - 2021年1月，公司通过注册直接发行和ATM工具筹集了总计1440万美元的净收益，预计现有资源足以支持计划运营至2022年第一季度，该估计不包括当前合作协议下可能获得的额外开发和批准里程碑付款 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE业务线 - 公司计划在2021年第二季度重新提交XIPERE的新药申请，预计FDA将在重新提交日期后的六个月内进行审查，该申请得到了III期PEACHTREE临床试验数据的支持，该试验表明XIPERE对非感染性葡萄膜炎相关黄斑水肿患者的视力有显著且具有临床意义的改善 [11] - Bausch & Lomb拥有XIPERE在美国、加拿大、欧洲、英国、澳大利亚、新西兰、南美和墨西哥的独家商业化和开发许可，Arctic Vision拥有其在大中华区和韩国的独家许可，且Arctic Vision已宣布其在中国进行III期临床试验的研究性新药申请获得批准 [13][14] CLS - AX业务线 - 公司已完成OASIS试验（CLS - AX用于湿性AMD患者的I/IIA期临床试验）第一队列的患者给药，预计年中报告第一队列的初始安全性数据 [15][18] - 公司认为CLS - AX在安全性、有效性和持久性方面可能改善湿性AMD的治疗，其差异化方法结合了阿西替尼的高效能和泛VEGF属性以及SCS微注射器的脉络膜上腔递送，有望带来这些益处 [16][17] 整合素抑制剂项目 - 公司的整合素抑制剂项目临床前研究正在进行中，预计今年完成这些研究并报告相关数据，该项目专注于糖尿病黄斑水肿和黄斑病变领域 [23][39] 合作伙伴项目 - REGENXBIO正在进行两项II期临床试验，评估其药物RGX - 314脉络膜上腔递送的疗效、安全性和耐受性，第一项试验AAVIATE针对对抗VEGF治疗有反应的严重湿性AMD患者，已完成第一队列的入组，预计2021年第三季度获得中期疗效数据，第二项试验ALTITUDE用于治疗糖尿病视网膜病变，预计2021年获得初始数据 [41][42][44] - Aura Biosciences正在进行II期临床试验，评估其专有病毒样药物偶联物AU - 011通过SCS微注射器脉络膜上腔递送治疗脉络膜黑色素瘤的安全性和主要疗效 [45] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司作为通过脉络膜上腔治疗眼后段疾病的先驱，继续展示其注射技术平台可用于一系列潜在眼科疾病和多种治疗实体 [58] - 公司已大幅扩展其一流的专有SCS微注射器的临床应用，过去六个月内，内部管线和合作伙伴主导的项目共启动了四个使用SCS微注射器的临床项目，此外，XIPERE项目预计今年晚些时候完成开发并准备商业推出 [59] - 公司持续监测近期启动脉络膜上腔给药相关开发项目的竞争对手的活动，鉴于其专利状态和丰富的临床经验，公司有信心成功保护并将其资产商业化 [9] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司取得进展的一年，尽管全球疫情带来了不确定性，但内部团队和董事会全年保持专注，成功执行了关键举措，并将这种势头延续到了2021年 [5] - 公司认为其SCS微注射器凭借超过1200例患者注射的丰富经验和强大的培训计划，有望在临床实践中得到广泛应用，期待2021年继续取得进展 [53] 其他重要信息 - 公司的SCS微注射技术已在多种视网膜疾病的临床试验患者中进行了超过1200次注射，递送了多种治疗产品，包括小分子、病毒基因疗法和病毒样药物偶联物，这强化了公司认为SCS微注射器有潜力成为治疗广泛视网膜疾病的可靠、非手术、基于办公室的方法的信念 [6][7] - 公司拥有全面的知识产权组合，保护其新型SCS微注射器以及某些治疗产品的脉络膜上腔给药治疗各种疾病的方法，拥有22项美国专利和超过50项欧洲及国际颁发的专利，已授予的专利为其递送技术和候选产品提供了至2030年代中期的独家权，待决申请若获批将把独家权延长至2040年之后 [8] - 过去14个月，公司在领先的眼科和视网膜医学大会上进行了超过35次演讲，增加了业界对脉络膜上腔和采用该技术的兴趣，公司认为湿性AMD初始临床试验的快速入组证明了对其技术的热情 [26] - 公司有多篇论文被接受发表，包括2021年2月《英国眼科杂志》发表的关于XIPERE的AZALEA临床试验的论文，以及关于脉络膜上腔给药生物力学的深入分析等 [49][51] 问答环节所有提问和回答 问题1: 随着其他泛VEGF抑制剂的初始数据公布，公司希望在即将公布的OASIS试验结果中看到三个月无救援率达到多少？ - 该试验第一队列主要关注安全性，这是首次将酪氨酸激酶抑制剂脉络膜上腔注射入人体，目前没有关于这种给药方式的先验数据，很难进行跨试验比较，因此难以推测救援率，试验的主要目标是收集初始数据，第一队列关注安全后再进行剂量递增 [63][64] 问题2: OASIS试验第二和第三队列的更高剂量是如何确定的，是预先确定还是基于结果确定？ - 初始剂量为0.03毫克，第二队列将为0.06毫克，第三队列将为0.1毫克，这些是预先指定的，但公司有能力修改方案并进行相应调整 [65] 问题3: 从竞争角度看，SCS递送方式相对于竞争对手会加速还是减缓CLS - AX的开发进程，例如更长的持续时间是否会在竞争中成为问题，公司如何看待开发路径和管理竞争？ - 脉络膜上腔递送酪氨酸激酶抑制剂与其他递送方式有很大区别，阿西替尼作为泛VEGF抑制剂，具有高效能和与眼细胞更好的相容性，可能带来疗效和安全益处，脉络膜上腔递送可将药物隔离在脉络膜上腔，减少副作用并提高疗效，且具有数月的持久性，这种递送方式使公司与其他酪氨酸激酶抑制剂区分开来，公司认为酪氨酸激酶抑制剂的问题可能在于递送方式，而公司解决了这个问题 [68][69][72] 问题4: 根据REGENXBIO的RGX - 314视网膜下给药的长期结果的持久性，对脉络膜上腔给药的RGX - 314有何期望，在人体中重复出现更高蛋白表达的可能性如何？ - REGENXBIO的RGX - 314脉络膜上腔给药的第一队列主要关注安全性，到目前为止耐受性良好是一个巨大的进步，不仅对REGENXBIO和RGX - 314，对整个病毒载体基因治疗领域都是如此，他们将进行剂量递增，直到找到安全且有效的剂量，目前处于早期阶段，但前景看好 [74][75][76] 问题5: Bausch是否为医生建立了某种培训计划，考虑到SCS递送可能作为其他项目的培训起点？ - 公司有非常强大的培训计划，在疫情期间开发了混合虚拟培训项目，通过向医生调查员发送人工眼睛并通过网络研讨会进行虚拟培训，效果良好，还将在ARVO会议上展示这种虚拟医生培训方式，此外还有强大的面对面培训计划，受到医生的高度认可，公司网站上有注射视频，展示了注射的便利性和耐受性，公司相信该程序在获批后将在临床实践中，尤其是视网膜领域得到广泛应用 [79][80][82] 问题6: 年中CLS - AX首次数据读取在疗效方面有哪些具体数据值得期待？ - 虽然只有五名患者，不太适合称之为疗效终点，但会有传统的疗效指标，如最佳矫正视力、救援需求、OCT和地理特征（特别是中央亚区厚度），当然也会关注治疗相关不良事件和严重不良事件 [84] 问题7: 在进行剂量递增之前，公司为CLS - AX指定了多长时间的安全随访期，第二和第三队列是否相同？ - 患者在注射CLS - AX后将随访三个月，然后汇总结果并提交给安全监测委员会，由其决定是否安全推进，公司计划在今年下半年开始招募第二队列患者，并可能在年底获得该队列的结果 [85] 问题8: 公司计划今年完成整合素平台的临床前工作，今年是否会公布相关数据，是否期望有一个或多个领先候选药物，对整合素平台的下一步计划如何考虑？ - 公司采用的整合素抑制剂靶向αVβ3、αVβ5和αVβ1，这些与糖尿病黄斑水肿、AMD和糖尿病视网膜病变等重要视网膜疾病有关，目前正在将其制成小分子悬浮液进行临床前测试，评估眼部耐受性、分布和药代动力学，公司预计该抑制剂耐受性良好，分布有利，具有数月的持久性，希望今年完成这些研究并与视网膜界和投资界分享部分结果 [86][87]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年9月底公司现金及现金等价物约为1500万美元 [42] - 季度现金消耗与支出重点保持一致，主要用于XIPERE新药申请的重新提交和CLS - AX预期临床试验的启动 [42] - 合作伙伴REGENXBIO启动二期临床试验触发了300万美元的里程碑付款，使公司能够延长现金储备期，预计有足够资源支持计划运营至明年第三季度 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 CLS - AX项目 - 计划在2020年底前启动针对湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD）患者的1、2a期临床试验，预计在2021年年中报告首批队列的初步数据 [7][8] - 该试验为开放标签剂量递增试验，约15名患者分3个队列，共5次患者访视，每个队列周期约6个月 [18] XIPERE项目 - 新的合同制造商正在完成技术转让，努力准备生产XIPERE药品的GMP批次，制成后预计可生成新药申请所需的稳定性数据，以便在2021年上半年重新提交NDA，FDA预计将在重新提交日期后的6个月内进行审查 [10] 内部临床前工作 - 专注于非病毒载体基因治疗项目“治疗性生物工厂”，以及利用脉络膜上腔给药的整合素抑制剂小分子混悬剂开发项目，初步研究显示出一些有前景的特征，预计明年上半年获得整合素抑制剂项目的首批临床前研究数据 [9][24] 合作伙伴项目 - REGENXBIO在其评估RGX - 314脉络膜上腔给药治疗Wet AMD的2期临床试验中已招募并给药多名患者，预计2020年底完成首批队列招募，2021年初报告首批队列的初步安全数据；还获得FDA批准开展RGX - 314治疗糖尿病视网膜病变的2期试验，预计2020年底开始给药，2021年报告中期数据 [11][31][33] - 肿瘤学合作伙伴Aura Biosciences已对其评估AU - 011脉络膜上腔给药治疗原发性脉络膜黑色素瘤的2期临床试验中的首例患者进行给药，首批队列显示出良好的安全性数据 [12][35] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司于去年8月推出双管齐下的战略，一是在新型小分子和非病毒基因治疗等领域建立内部研发管线，二是与其他公司建立外部合作，让它们在特定治疗领域进入脉络膜上腔 [45] - 公司认为自己是进入脉络膜上腔的首选合作伙伴，其SCS微注射器已在多项临床试验中使用，具有一致的安全性和可靠性，公司还在不断扩大其在美国和欧洲的知识产权组合 [13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年第三季度公司在运营和临床方面都非常有成效，多个项目取得积极进展，预计这一势头将延续到2021年，有望获得XIPERE的批准、收到CLS - AX在Wet AMD患者中的初步临床数据，并推进临床前项目 [6][46] - 未受到COVID - 19的显著影响，对1、2a期临床试验的患者招募有信心，也未看到其对潜在合作讨论产生明显影响 [67][68] 其他重要信息 - 公司医学事务团队积极参与科学和医学社区活动，在多个会议上进行临床数据展示和公司及临床概况介绍 [37] - 一项关于糖尿病黄斑水肿的2期临床试验数据发表在《眼科视网膜》杂志上，早期数据表明若获批可能减少DME患者的治疗次数 [38] - 发表了一篇关于脉络膜上腔注射程序在三种垂直疾病中的临床特征的论文，表明该注射程序易被医生接受，可适应广泛的解剖和人口统计学变量，有望在临床实践中广泛应用 [39] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: XIPERE新CMO生产注册批次及生成稳定性数据以重新提交NDA所需时间，以及CLS - AX在2021年年中报告安全数据时是否报告次要终点 - 新CMO生产注册批次后，生成稳定性数据需3个月，重新提交NDA后预计6个月内得到反馈；CLS - AX的1、2a期研究将在2021年年中展示包括安全性、耐受性、视觉功能、眼部解剖结构和额外治疗需求等所有终点数据 [48][49] 问题2: CLS - AX研究是否会有所有队列的数据，低剂量或高剂量是否会有疗效数据 - 会呈现每个队列的数据；由于样本量小，难以得出疗效结论，但会有包括视力、OCT和血管造影参数等生物效应信号 [51] 问题3: 非病毒基因递送的进展情况 - 已观察到脉络膜上腔递送标记基因与玻璃体内递送有相同活性，正在研究治疗性转基因；可急性打开脉络膜上腔至后极部，表明可治疗黄斑和周边疾病；观察到治疗基因在研究期间有表达，且脉络膜上腔递送比玻璃体内递送耐受性更好；正在进一步量化结果，希望在2021年展示 [52] 问题4: 不同管线项目是否考虑合作，还是独立推进至临床及以后 - 会积极评估各项目的推进方式，目前重点是及时重新提交XIPERE的NDA、启动CLS - AX临床项目和获取临床前项目更多数据，再决定是独立推进还是与合作伙伴合作，公司发展内部管线和外部合作的战略不变 [53] 问题5: 眼科界对SCS平台的接受度和经验来源，XIPERE里程碑情况，COVID - 19对合作洽谈的影响 - 眼科界对SCS平台接受度提高的原因包括公司团队宣传、建立科学顾问委员会、大量临床前研究、多项临床试验以及医学事务团队的积极活动；由于保密协议，无法披露大部分里程碑细节，XIPERE获批时Bausch有1500万美元付款；未看到COVID - 19对潜在合作讨论有明显影响，对1、2a期临床试验患者招募有信心 [58][60][68] 问题6: 能否说明未来可能的里程碑情况 - 由于保密协议和许可协议，无法披露具体里程碑细节，XIPERE获批是重要里程碑，Bausch有1500万美元付款，中国许可方也有相关款项，但具体细节需等实际发生 [70] 问题7: XIPERE在DME领域是否被视为旧技术，公司是否更倾向于新技术 - XIPERE的进一步开发由Bausch和Lomb决定，公司已分享相关数据，公司正在开展内部管线的其他项目 [72] 问题8: CLS - AX试验设计要求患者接受抗VEGF治疗的原因，以及预期疗效持续时间 - 要求患者接受抗VEGF治疗是为了患者安全，这是首次将酪氨酸激酶抑制剂注射到脉络膜上腔，采用这种保守设计是常见做法；预计疗效持续数月，可能长达6个月，但需临床数据验证 [76][79]

公司业务研发计划 - 公司预计不晚于2021年上半年重新提交XIPERE新药申请，FDA将在重新提交日期后的六个月内进行审查[71] - 公司预计在2020年底启动CLS - AX治疗湿性AMD的1/2a期临床试验，并在2021年年中报告初步安全数据[71] - 公司预计在2021年上半年获得整合素抑制剂脉络膜上腔悬浮液临床前研究的第一组数据[71] - 再生基因生物公司启动了治疗湿性AMD的2期临床试验AAVIATE，并预计在2020年底启动治疗糖尿病性视网膜病变的2期临床试验ALTITUDE[74] - 光环生物科学公司在2020年第三季度启动了治疗脉络膜黑色素瘤的2期临床试验[74] 公司业务授权合作 - 2020年4月，公司授予博士康公司在欧盟、澳新、南美和墨西哥开发、制造、分销、推广、营销和商业化XIPERE的独家选择权[72] - 2020年3月，公司与北极视觉（香港）有限公司签订许可协议，授予其在中国大陆、港澳台和韩国开发、分销、推广、营销和商业化XIPERE的独家许可[74] - 2020年3月10日，公司与Arctic Vision签订许可协议，获得400万美元预付款，后续还有最高3150万美元潜在付款及10 - 12%特许权使用费[94][96] 财务数据关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司累计亏损2.488亿美元，2020年和2019年第三季度净亏损分别为240万美元和650万美元，2020年和2019年前九个月净亏损分别为1110万美元和2770万美元[75] - 2020年第三季度研发费用为3490万美元，较2019年的2728万美元增加762万美元；前九个月研发费用为1.0601亿美元，较2019年的1.4353亿美元减少3752万美元[81][89][93] - 2020年第三季度许可及其他收入为3432万美元，较2019年的14.1万美元增加3291万美元；前九个月为7883万美元，较2019年的23.1万美元增加7652万美元[89][93] - 2020年第三季度总运营费用为5864万美元，较2019年的6509万美元减少645万美元；前九个月为1.8708亿美元，较2019年的2.7522亿美元减少8814万美元[89][93] - 2020年第三季度净亏损为2433万美元，较2019年的6536万美元减少4103万美元；前九个月为1.1098亿美元，较2019年的2.7674亿美元减少1.6576亿美元[89][93] - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物为1480万美元[94] - 2020年9月，公司根据REGENXBIO协议获得300万美元里程碑付款[94] - 2020年4月20日，公司从硅谷银行获得100万美元PPP贷款，并已申请全额豁免[94] - 2020年5月，公司提前还清500万美元贷款本金及30万美元费用和利息，且预付款费用被豁免[96] - 截至2020年9月30日，公司通过ATM协议出售股票，前三季度分别获得230万和510万美元净收益，还有3410万美元额度可用[96] - 2020年和2019年截至9月30日的九个月，公司经营活动净现金使用量分别为870万美元和2880万美元[102] - 2020年和2019年截至9月30日的九个月，公司净亏损分别为1110万美元和2770万美元，亏损减少主要归因于研发费用降低[102] - 2020年和2019年截至9月30日的九个月，非现金项目（主要为股份支付）分别为310万美元和370万美元[102] - 2020年截至9月30日的九个月，投资活动净现金使用量为5.5万美元，2019年为净现金流入3290万美元[102] - 2020年截至9月30日的九个月，融资活动净现金流入为100万美元，2019年为1030万美元[102] - 2020年和2019年截至9月30日的九个月，现金及现金等价物净变化分别为减少775.6万美元和增加1450.8万美元[103] - 截至2020年9月30日和2019年12月31日，公司现金及现金等价物分别为1480万美元和2260万美元[109] 公司财务影响及前景 - 公司2020年前三季度财务结果未受COVID - 19影响，目前预计2020年剩余时间财务结果也不会受到重大影响[77] - 公司自成立以来持续亏损和经营现金流为负，预计在XIPERE获批并产生显著收入前会继续亏损[100] - 基于当前计划和预测费用，截至2020年9月30日的现金及现金等价物预计可支持运营至2021年第三季度[100] 公司会计准则选择 - 公司作为新兴成长型公司，选择不利用JOBS法案的延长过渡期，将按其他上市公司要求采用新的或修订的会计准则[108] 市场患者数据 - 美国约有35万葡萄膜炎患者，全球超过100万，约三分之一的葡萄膜炎患者会发展为葡萄膜炎性黄斑水肿[68]