公司项目决策与规划 - 公司董事会于2020年2月26日决定推进泛RAS抑制剂项目的临床前开发，并寻求融资和战略机会[17] - 公司预计在未来12 - 18个月确定临床开发先导化合物，随后进行12个月的新药研究申请相关研究，2022年启动首次人体试验[28] - 未来12 - 18个月公司主要目标是了解化合物与RAS结合的具体机制和物理基础，优化化合物确定先导开发候选药物[53] - 未来12 - 18个月公司计划复制和扩展ADT先前生成的数据、开展结构生物学研究、优化化合物以确定先导开发候选药物[79] - 从提名先导候选药物开始，预计需要约12个月进行IND启用研究并提交IND申请，预计2022年开始首次人体研究[82] - 初始1期临床研究将在携带RAS突变的晚期实体瘤患者中进行，目标是确定推荐的2期剂量、评估安全性和耐受性以及初步抗肿瘤活性[83] - 预计优先将先前接受过标准治疗的RAS突变NSCLC患者作为初始关键队列，其他潜在关键队列包括晚期CRC和晚期胰腺腺癌[84] - 获批初始适应症后，公司将寻求扩展适应症，包括其他肿瘤类型、早期治疗线和联合治疗[85] - 公司计划在泛RAS项目提名产品候选物进行IND启用研究后，分配资源用于PDE10/β - catenin项目，预计约6个月进行先导优化和产品候选物提名，之后约12个月进行IND启用研究并提交首次人体研究的IND申请[116] - 临床开发将在提名先导产品候选物、完成IND启用研究并提交且获批IND申请后启动，一期临床将在晚期实体瘤患者中进行，目标是确定推荐的二期剂量、评估安全性和耐受性以及初步抗肿瘤活性[117] - 2020年2月26日，公司董事会决定推进泛RAS抑制剂项目的临床前开发，同时寻求融资和战略机会，但无法保证能成功[199] 公司合作与许可协议 - 公司2019年9月与ADT签订合作和许可协议，获得其小分子技术的独家许可选择权，相关专利有效期至2034年[20] - 2019年9月公司与ADT达成合作协议，支付300万美元预付款获得RAS和PDE10/β - catenin项目的独家许可选择权，后续开发和商业化需支付额外费用[119] - 公司与ADT签订咨询和合作研究支持协议，ADT为研究开发活动提供支持服务并收取费用[121] - 2005年11月公司与Yissum签订许可协议，经多次修订，获得H19和IGF2 - P4基因相关产品的全球独家开发、使用、制造和商业化许可[123] - 公司需向Yissum支付净销售额4%的特许权使用费和授予第三方分许可收入10%的费用，在无专利国家且第三方销售相同产品时支付一半特许权使用费[124] - 公司需对Yissum及其相关方因履行许可协议产生的责任进行赔偿[125] 癌症相关数据 - RAS基因突变存在于超30%的人类癌症中，Wnt/APC/β - 连环蛋白通路基因在约90%的结直肠癌中发生突变[20] - 2020年美国预计将诊断出超180万例新癌症病例，约606,520人死于癌症，超30%的癌症有RAS突变[22] - 美国2020年肺癌、结直肠癌和胰腺癌预计死亡人数分别约为136,000、53,000和47,000，三者合计超235,000人[22] - 美国约48,000人死于携带Wnt/APC/β - 连环蛋白通路突变的结直肠癌，约16,000名患者受遗传性癌症综合征FAP影响[22] - 美国每年RAS突变驱动的实体瘤患者总数超165,000人[22] - RAS基因突变存在于超30%的癌症中，美国每年超18.1万癌症死亡病例与之相关，占癌症死亡总数60.6万的超30%[38] - 美国每年RAS突变驱动的实体瘤潜在患者超16.5万[39] - 美国NSCLC、结直肠癌和胰腺癌年发病率约39.5万，其中晚期病例约2.95万，每年RAS突变晚期实体瘤潜在患者约13万[40] - G12C约占癌症中RAS突变的9%，G12C抑制剂仅能解决约11%的KRAS突变[46] - 约9%的RAS突变是KRAS G12C突变[131] - KRAS约占RAS突变的85%，其中仅约11%是G12C类型[135] - 约30%的黑色素瘤病例有RAS突变，几乎都在NRAS[135] - 55%携带RAS突变的结直肠癌中，5%是NRAS突变[135] - 多发性骨髓瘤中约一半的突变在NRAS[135] - 甲状腺癌和急性髓系白血病的RAS突变主要是NRAS（分别约5 - 15%和15%）[135] - 美国每年约48000人因携带Wnt/APC/β - catenin通路突变的结直肠癌死亡，约16000名患者受遗传性癌症综合征FAP影响[90] 公司项目治疗效果数据 - 2019年11月公司终止inodiftagene项目，截至2019年11月14日，16名可评估患者中3人（19%）完全缓解[36] - AMG - 510在23例可评估的NSCLC患者中总缓解率为48%，MRTX849在6例NSCLC患者中总缓解率为50%[45] - 公司预计泛RAS抑制剂可治疗的患者约是KRAS G12C突变抑制剂的11倍[49] - 公司RAS抑制剂分子对正常RAS活性细胞的选择性超100倍，在低纳摩尔浓度（<10 nM）下有抑制活性[52] - ANC 007在携带突变RAS的肿瘤细胞单层培养中细胞效力低于10纳摩尔，3D球体培养中效力相似[54] - ANC 007对不同RAS突变状态细胞的IC₅₀值不同，如KRAS G12C为2.1 nM，野生型RAS的OV90为350 nM[56] - ANC 061使腺瘤发病率从对照组的94.74%降至1000 ppm处理组的76.19%和1500 ppm处理组的57.80%，腺瘤数量从对照组的4.0降至1000 ppm处理组的2.9和1500 ppm处理组的1.95，患癌小鼠发病率从载体组的10.53%降至1000 ppm处理组的4.76%和1500 ppm处理组的0%[108][110] - ANC 030将A549小鼠模型的中位生存期从44天延长至77天，25%的小鼠存活到实验结束[111] - 2019年11月公司停止关键的2期Codex研究，当时16名患者可评估，3人（19%）完全缓解[127] 公司实验模型相关 - 小鼠右胁植入1000万个HCT - 116肿瘤细胞，ANC 007治疗组按5mg/kg剂量瘤周给药，每日两次；载体治疗组按5% DMSO/5% cremophor EL/90%水瘤周给药，每日一次[65] - 无核苷酸重组WT - KRAS通过与20 mM EDTA在冰上孵育制备，用于评估ANC 007对GTP结合RAS的影响[69,70] - 皮下小鼠异种移植模型中，裸鼠右胁植入1000万个肿瘤细胞，载体组n = 8只，5mg/kg ANC 007组n = 7只，10mg/kg ANC 007组n = 4只[73] - 小鼠右胁植入100万个CT - 26肿瘤细胞，ANC 007治疗组按5mg/kg剂量瘤周给药，每日两次；载体治疗组按5% DMSO/5% cremophor EL/90%水瘤周给药，每日一次[74] - 小鼠右胁植入100万个CT - 26肿瘤细胞，ANC 007治疗组按5或10mg/kg剂量瘤内给药，每日一次；载体治疗组按5% DMSO/5% cremophor EL/90%水瘤内给药，每日一次[77] 药品审批法规相关 - 新药获批前需进行临床前动物测试、提交IND、开展1 - 3期临床试验等步骤[154] - FDA在收到IND申请30天内可能联系申报者，若未采取行动，申报者可在第31天开展临床试验[156] - 提交NDA多数情况下需缴纳高额申请费，FDA收到NDA 60天内决定是否受理[159][160] - FDA对标准NDA的审查和决策目标时间为自提交之日起10个月[160] - 药品获批后，使用条件等方面的修改可能需提交补充NDA并提供额外临床数据[168] - 美国联邦反回扣法规禁止多种利益交换行为，违反将面临刑事和民事制裁[170] - 《美国虚假索赔法》禁止向联邦医疗计划提交虚假索赔，违反将面临民事和刑事处罚[174] - 1996年《美国健康保险流通与责任法案》新增医疗欺诈法规，违反属重罪[175] - 2010年《阳光法案》要求药企报告与医疗提供者的财务关系，违反会面临罚款和民事责任[177] - 美国以外市场的营销授权需获当地监管机构批准，审批流程和时间因国家而异[178] - 专利新药产品可根据《药品价格竞争和专利期限恢复法案》申请最长5年的专利期限延长，但恢复期限加上剩余专利期限从产品批准日起总计不超过14年[184] 医疗改革相关 - 美国2010年3月签署的医疗改革法案预计耗资9400亿美元，将为约3200万未参保美国人提供医保，品牌药制造商向医疗补助计划支付的最低回扣从15.1%提高到23.1%[186][187] 公司人员与业务调整 - 截至2019年12月31日，公司有16名员工，其中行政人员8名、研发人员8名；按地区划分，以色列9名、美国马萨诸塞州剑桥市7名，2018年分别为19名、7名、12名、14名、5名[192] - 2019年11月15日，公司宣布终止评估基因疗法inodiftagene vixteplasmid治疗膀胱癌的2期Codex研究，因数据显示达到预设无效阈值和监管批准所需疗效的可能性低[203] - 2019年11月公司改变业务战略，全力投入小分子泛RAS抑制剂和PDE10/β - 连环蛋白抑制剂项目，并进行裁员，关闭以色列办公室和实验室[203] 公司财务与运营状况 - 公司自成立以来累计亏损严重，至今未产生收入，预计近期也不会有收入，未来可预见的时间内将持续负现金流[206] - 公司的研发活动很大一部分通过发行股权证券融资，不确定能否获得更多资金，资金不足可能导致研发和业务部分或全部停止[206] - 探索战略机会将耗费大量资源和成本，可能导致公司业务混乱、员工分心、招聘困难、股价波动等问题[200] - 截至2019年12月31日，公司持有约1760万美元现金及现金等价物[207] - 公司预计现有资金能满足到2020年底的资本和运营需求[207] - 公司自成立以来一直处于开发阶段，从未获得任何产品候选的营销批准，也未实现销售[213] - 公司预计未来几年将持续亏损，短期内无法从运营中获得收入[213] - 截至2019年12月31日，公司在开发阶段累计净亏损约1.054亿美元[214] - 公司的合并财务报表显示，持续经营亏损引发对其持续经营能力的重大怀疑[214] 公司项目专利期限 - 公司pan - RAS和PDE10/β - catenin项目相关已发布美国专利及待发布美国专利若发布将在2034年到期，PCT专利申请若发布预计2039年到期[140] - 公司inodiftagene项目待发布美国专利申请若发布预计2036年到期，原活性配方专利在2017和2018年到期[142] - 公司BC - 821相关专利及专利申请若发布预计2028 - 2029年到期[143] 新冠疫情影响 - 新冠疫情自2019年12月在中国武汉出现，截至2020年3月已蔓延至100多个国家，可能对公司业务、融资、第三方合作及研发进度产生不利影响[198] 公司业务概述 - 公司是一家临床前生物技术公司，最近获得开发、制造和商业化两个针对致癌途径的开发项目的选择权[210] - 公司目前的两个临床前项目相关运营仅限于业务规划、研究、分析临床前数据和准备推进分子进行更多临床前研究[210] - 公司预计未来几年大部分精力和支出将用于小分子抑制剂（泛RAS和PDE10/β - 连环蛋白项目）的研发[216] - 公司业务完全依赖从化合物开发的产品的临床前和临床开发成功，但化合物仍处于早期临床前阶段[216]

财务数据关键指标变化 - 2018年研发费用为755.9万美元，2017年为622.9万美元，2016年为238.4万美元[21] - 2018年运营亏损为1304.4万美元，2017年为939.2万美元，2016年为464.2万美元[21] - 2018年净亏损为1327.9万美元，2017年为980.6万美元，2016年为474.2万美元[21] - 2018年每股普通股净亏损为1.05美元，2017年为1.09美元，2016年为0.87美元[21] - 2018年现金及现金等价物为751.7万美元，2017年为145.4万美元，2016年为456.4万美元[21] - 2018年营运资金为88.4万美元，2017年为 - 84.2万美元，2016年为307.3万美元[21] - 2018年总资产为1257.4万美元，2017年为208.7万美元，2016年为565.5万美元[21] - 2018年总负债为1366.4万美元，2017年为269.6万美元，2016年为235.9万美元[21] - 2018年股东权益（不足）为 - 109万美元，2017年为 - 60.9万美元，2016年为329.6万美元[21] - 截至2018年12月31日，公司开发阶段累计净亏损约7600万美元[40] - 2018年和2017年资本支出分别为0.2百万美元和0.03百万美元，主要用于实验室设备采购[196] 产品临床开发风险 - 产品候选药物临床开发各阶段可能延迟或受阻，原因包括监管未批准、患者招募和参与问题等[48][50] - 临床研究成本高、耗时长且设计实施困难，产品候选药物成本可能高于传统疗法[52] - 公司开展和管理临床试验经验有限，依赖第三方可能导致活动延期[53] - 产品候选药物1/2期临床试点试验中，47名患者有3人出现严重不良事件；1期单药治疗研究中，18名患者有1人出现可能与治疗相关的严重不良事件；2期联合治疗研究中，38名患者有1人出现严重不良事件[58] 市场竞争风险 - 生物技术市场竞争激烈，公司竞争对手在多方面资源和经验优于公司，可能开发出更具优势产品[68][71] 产品上市及市场接受风险 - 公司当前领先产品候选药物正寻求美国快速上市审批途径，但FDA可能禁止使用或要求开展更多大型临床试验[74] - 即使产品获监管批准，市场可能不接受，且产品可能受不利定价、报销政策和医疗改革影响，降低盈利能力[76][78] 原材料供应风险 - 公司依赖有限第三方供应质粒和关键原材料，若无法达成或维持协议，研发活动将延迟[81] - 重组DNA质粒制造复杂昂贵，需提前数月规划，依赖有限制造商供应，获取不足将严重延迟进展[83] 制造能力风险 - 公司无制造经验和资源，需开发专业能力或依赖第三方，获取和维持合同制造能力困难将影响产品开发和商业化[84][85] 人员相关风险 - 公司关键员工离职可能会延迟产品开发和业务目标的实现，且部分员工为任意雇佣关系，可随时离职[86] - 公司可能无法吸引和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员，因行业竞争激烈[88] - 公司可能无法执行员工竞业禁止协议，若无法证明前员工竞争活动会损害公司利益，可能会削弱竞争力[89] - 公司可能面临员工不当使用或披露前雇主商业秘密的索赔，若败诉可能会失去知识产权或人员[90] 法律诉讼及合规风险 - 公司可能会因临床研究参与者或药物使用者的索赔而遭受重大损失，保险可能无法完全覆盖风险[91][92] - 公司业务可能受到美国联邦和州以及外国医疗保健欺诈和滥用法律、法规和改革的影响，违规可能会受到处罚[95][96] - 公司与客户和第三方付款人的关系受反回扣、欺诈和滥用等医疗保健法律法规约束，可能面临刑事制裁、民事处罚等[97] 知识产权风险 - 公司从Yissum独家许可的专利将到期，若无法获得延长的市场独占权，可能面临更多竞争[106] - 若公司违反与Yissum或其他许可协议的义务，可能会失去开发基于质粒治疗产品所需的许可权[111] - 公司依赖商业秘密等维持竞争地位，但保密协议可能无法有效防止机密信息泄露[115] - 公司专利地位不确定，专利授予标准不统一且可能变化，第三方纠纷可能削弱或使知识产权无效[117] - 公司可能卷入专利诉讼，费用高昂、耗时且可能失败，不利结果会使专利面临风险[119] - 公司可能面临员工对服务发明权的报酬或版税索赔，可能导致诉讼并影响业务[120] 地区相关风险 - 公司总部和研发设施位于以色列，当地政治、经济和军事条件变化会对业务产生重大不利影响[132] - 公司预计大部分收入将以非功能货币产生，会面临汇率波动风险，影响财务状况[135] - 公司获得以色列政府研发资金，资金使用限制或禁止在以色列境外制造产品和转让技术[138] - 若公司未遵守以色列创新局资金相关限制和条件，可能面临制裁，包括退款、利息、罚款和刑事指控[140] - 以色列可能恢复货币管制，会限制公司现金流使用，对业务产生不利影响[141] 公司股权及交易相关 - 公司普通股将于2019年6月17日从TASE摘牌，之后将仅通过在纳斯达克交易的美国存托股票（ADS）进行交易[156] - 公司普通股东大会法定人数为至少两名亲自、通过代理人或投票工具出席的股东，且持有至少25%的股份投票权，而非纳斯达克公司治理规则要求的33 1/3% [161] - 若多数股份由美国居民持有，且多数董事或高管为美国公民或居民，或未满足避免失去外国私人发行人身份的其他要求，公司将失去该身份[166] - 若公司在2019年6月30日失去外国私人发行人身份，需从2020年1月1日起按美国国内发行人进行报告[166] - 截至本20 - F表格年度报告日期，有37,099,352股普通股流通在外，其中2,652,174份ADS代表13,260,870股普通股[169] - 15,813,214股普通股受锁定期协议限制，持有人在2019年8月11日前不得转让ADS或基础普通股[169] - 美国存托股票（ADS）的托管人在扣除费用和开支后，将按比例向持有人支付其收到的现金股息或其他分配，但在某些情况下可能决定不进行分配[174] - ADS持有人在存款协议相关索赔方面可能无权获得陪审团审判[176] - 美国存托股票（ADS）持有人通过存托机构行使股东权利，可能无法及时收到股东大会通知、无法及时投票，且存托机构对投票相关问题不负责 [178] - ADS转让可能受限，存托机构可随时关闭转让账簿，或因法律要求等原因拒绝交付、转让或登记转让 [179] 税务相关风险 - 公司在2017年和2018年被认定为PFIC，预计2019年仍会被认定，若某一纳税年度75%或以上的总收入为被动收入，或至少50%的资产用于产生被动收入，将被认定为PFIC [183] - 根据《国内税收法》第7874条，若外国公司满足特定条件会被视为美国公司，包括收购美国公司大部分资产、原美国公司股东持有外国收购公司至少80%的投票权或股份价值、外国公司“扩大附属集团”在其注册国的业务活动不占全球活动的至少25% [186] - 若公司被视为美国公司，自重组合并以来的应税收入可能需缴纳大量额外美国联邦所得税，向非美国持有人支付股息可能需缴纳美国预扣税 [188] 合规成本及内部控制风险 - 公司作为美国上市公司，因合规要求产生大量额外会计、法律等费用，若不再符合外国私人发行人资格，费用将进一步增加 [182] - 若未能按照《萨班斯 - 奥克斯利法案》第404条实现并维持有效的内部控制，可能对公司业务、经营成果或财务状况产生重大不利影响，影响投资者信心和ADS价格 [189] 公司发展阶段及豁免情况 - 公司作为新兴成长型公司，可享受特定披露要求豁免，包括免予《萨班斯 - 奥克斯利法案》第404条规定的内部控制审计师鉴证要求、免予遵守PCAOB的某些新要求 [191] - 公司将作为新兴成长型公司直至最早满足以下条件之一：财年总年收入达到10.7亿美元或以上、前三年发行超过10亿美元的非可转换债务、2024年12月31日、被视为《证券法》S - K条例定义的“大型加速发行人” [193] 公司历史及上市情况 - 公司于2011年9月22日在以色列注册成立，2012年8月14日完成重组合并，2018年8月更名为Anchiano Therapeutics Ltd. [195] - 公司于2019年1月7日提交美国存托股份首次公开募股注册声明，2月12日存托股份在纳斯达克上市[196] 产品实验及市场数据 - 实验显示单次接触后，85%的靶细胞可摄取inodiftagene[202] - 三项非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）试验数据显示，inodiftagene使33%未切除可测量肿瘤的膀胱癌患者完全缓解，一年和两年无复发生存率分别为46%和33%，与卡介苗（BCG）联用三、六个月无复发生存率分别为95%和78%[203] - 2018年美国预计诊断约81,000例新膀胱癌病例，2020年欧盟预计约141,000例，其中75%为NMIBC[204] - 2010年美国膀胱癌年治疗成本超40亿美元，单个患者护理成本接近20万美元[204] - 自1998年以来，FDA未批准用于治疗NMIBC的药物[204] - 若inodiftagene在美国、欧盟和日本获得两种适应症的监管批准，潜在市场超15亿美元[206] - 全球每年估计有260,000例新膀胱癌病例[212] - 约75%的膀胱癌病例最初为NMIBC[215] 资金需求及股息政策 - 预计首次公开募股的净收益能满足公司资本需求至2020年第二季度[157] - 公司预计在可预见的未来不支付现金股息，将保留所有可用资金和未来收益用于业务发展[172]