Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 (State o ...

临床阶段项目情况 - 公司临床阶段项目包括ETV:IDS、PTV:PGRN、ATV:TREM2等多个项目，涉及多种神经退行性疾病[114] 临床试验进展及里程碑付款 - 2022年1月，Sanofi计划启动SAR443820/DNL788治疗MS和SAR443122/DNL758治疗UC的2期试验[119] - 2022年2月，DNL310的1/2期临床试验中期数据显示，20例MPS II患者CSF硫酸乙酰肝素持续正常化[119] - 2022年3月，TAK - 594/DNL593的1/2期临床试验启动，因CTA获批，公司2月收到Takeda 1200万美元里程碑付款[119] - 2022年4月，Sanofi启动SAR443820/DNL788的HIMALAYA 2期研究，公司5月收到4000万美元里程碑付款[121] - 2022年5月，Biogen启动BIIB122/DNL151的全球2b期LUMA研究，触发向Genentech支付750万美元临床里程碑付款[121] - 2022年8月，TAK - 920/DNL919在荷兰健康志愿者中开始1期单次递增剂量研究，因CTA获批，公司7月收到Takeda 1200万美元里程碑付款[121] - 2022年10月，Biogen启动BIIB122/DNL151的全球3期LIGHTHOUSE研究，触发向Genentech支付500万美元临床里程碑付款[121] 普通股公开发行情况 - 2022年10月，公司通过承销公开发行1190万股普通股，每股26.50美元，净收益约2.962亿美元[121] - 2020年1月，公司通过公开发售900万股普通股，每股23美元，获得约1.939亿美元净收益；2022年10月，发售1190万股，每股26.5美元，获得约2.962亿美元净收益[153][155] 收入及资金来源情况 - 公司自成立以来无获批销售产品，未产生产品收入，运营资金主要来自可转换优先股发行、普通股公开发行及合作协议付款[123] - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，目前所有收入均来自与武田、赛诺菲和百健的合作及许可协议[125] 净亏损情况 - 公司截至2022年9月30日的三个月和九个月净亏损分别为1.033亿美元和2.273亿美元，2021年同期分别为8460万美元和2.153亿美元[124] - 截至2022年9月30日，公司累计亏损8.723亿美元[124] - 截至2022年9月30日，公司累计亏损8.723亿美元，预计未来将继续产生重大亏损[163] 合作收入情况 - 2022年9月30日结束的三个月和九个月，公司合作收入分别为360万美元和9820万美元，2021年同期分别为530万美元和3610万美元[141] - 2022年9月30日结束的三个月合作收入减少170万美元，主要因武田合作收入减少；九个月合作收入增加6210万美元，主要得益于与武田和赛诺菲的合作[141] 研发费用情况 - 2022年9月30日结束的三个月和九个月，公司研发费用分别为8780万美元和2.666亿美元，2021年同期分别为7160万美元和1.975亿美元[142] - 公司预计未来几年研发费用至少会增加，因要推进业务战略、扩大研发工作等[135] - 2022年第三季度研发费用约为8778.6万美元，2021年同期为7155.9万美元，增加约1620万美元；2022年前九个月研发费用约为2.66621亿美元，2021年同期为1.97477亿美元，增加约6910万美元[143][144][147] 一般及行政费用情况 - 2022年9月30日结束的三个月，公司一般及行政费用为2325.9万美元，2021年同期为1931.9万美元，同比增长20%[139] - 2022年9月30日结束的九个月，公司一般及行政费用为6695.9万美元，2021年同期为5730万美元，同比增长17%[139] - 公司预计随着产品候选药物推进临床开发，行政人员数量会增加，从而增加一般及行政费用[136] - 2022年第三季度一般及行政费用为2330万美元，2021年同期为1930万美元，增加400万美元；2022年前九个月为6700万美元，2021年同期为5730万美元，增加970万美元[150][151] 人员相关费用及项目成本分摊情况 - 2022年第三季度人员相关费用中的股票薪酬费用为1470万美元，2021年同期为1220万美元；2022年前九个月为4510万美元，2021年同期为3700万美元[143] - 2022年第三季度和前九个月，PTV:PGRN项目从武田获得的成本分摊报销分别为230万美元和800万美元，ATV:TREM2项目分别为160万美元和520万美元；2022年第三季度和前九个月需向渤健支付的成本分摊费用分别为140万美元和380万美元[143] 合作协议资金情况 - 截至2022年9月30日，公司从武田、赛诺菲和渤健的合作协议中分别获得前期、期权和里程碑付款1.05亿美元、1.9亿美元和5.6亿美元，还分别获得成本分摊报销2300万美元和1620万美元，从赛诺菲获得1370万美元报销[156] - 截至2022年9月30日，公司通过与武田和渤健的股票购买协议分别获得1.1亿美元和4.65亿美元[157] 现金及等价物情况 - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.1亿美元[159] - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.1亿美元[178] 负债及承诺情况 - 截至2022年9月30日，公司经营租赁负债为6200万美元，未来未折现租赁付款约为1950万美元，与龙沙的非退还采购承诺为3600万美元[165] 现金流量情况 - 2022年前九个月经营活动净现金使用量为1.721亿美元，2021年同期为1.45895亿美元[169][170] - 2022年前九个月投资活动净现金使用量为1380万美元，2021年同期为提供1912.4万美元[169][171] - 2022年前九个月融资活动净现金提供量为1100万美元，2021年同期为1418万美元[169][172] - 2022年前九个月现金、现金等价物和受限现金净减少1.74862亿美元，2021年同期为1.12591亿美元[169] 利率影响情况 - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[179] 披露控制和程序情况 - 公司管理层认为截至2022年9月30日，披露控制和程序的设计和运营在合理保证水平上是有效的[183] 关键会计估计及准则情况 - 2022年前九个月，公司关键会计估计无重大变化[173] - 2022年前九个月，无新的或有重大影响的会计准则公告或变更[175] 财务报告内部控制情况 - 2022年第三季度，公司财务报告内部控制无重大影响的变化[184]

公司项目进展 - 公司有7个临床项目和超15个临床前开发阶段项目[112] - 2022年1月，Sanofi计划启动SAR443820/DNL788治疗MS和SAR443122/DNL758治疗UC的2期试验[118] - 2022年1月，TAK - 594/DNL593（PTV:PGRN）的CTA获MHRA批准，公司2月收到Takeda 1200万美元里程碑付款[118] - 2022年4月，Sanofi启动SAR443820/DNL788的HIMALAYA 2期研究，公司5月收到4000万美元里程碑付款[118] - 2022年5月，Biogen启动BIIB122/DNL151的全球2b期LUMA研究，触发向Genentech支付750万美元临床里程碑付款[120] - 2022年6月，TAK - 920/DNL919（ATV:TREM2）的CTA获批，公司7月收到Takeda 1200万美元里程碑付款[120] 公司财务亏损情况 - 2022年3 - 6月，公司净亏损分别为5880万美元和1.24亿美元，2021年同期分别为6070万美元和1.307亿美元[122] - 截至2022年6月30日，公司累计亏损7.69亿美元[122] - 公司自成立以来累计亏损7.69亿美元，预计未来将继续亏损并需大量资金[161] 公司收入情况 - 公司至今未产生产品销售收入，所有收入为与Takeda、Sanofi和Biogen的合作及许可收入[123] - 未来公司收入可能来自合作协议、产品销售、里程碑付款、特许权使用费和成本报销，且预计收入会季度和年度波动[125] - 2022年3月和6月结束的三个月及六个月，公司合作收入分别为5250万美元和9460万美元，2021年同期分别为2290万美元和3090万美元，增长主要源于与武田和赛诺菲合作收入增加[137][139] 公司研发费用情况 - 2022年3月和6月结束的三个月及六个月，研发费用分别为9270万美元和1.788亿美元，2021年同期分别为6570万美元和1.259亿美元[137][140] - 2022年3月结束的三个月较2021年同期研发费用增加约2700万美元，主要因ETV:IDS项目外部费用增加1040万美元[143] - 人员相关费用增加680万美元，其中股票薪酬费用因额外股权奖励授予增加240万美元，因研发人员增加导致工资及相关费用增加440万美元[145] - LRRK2项目外部费用增加630万美元，主要因合作方百健启动全球2b期LUMA研究向基因泰克支付750万美元临床里程碑费用，部分被临床活动转移至百健导致的成本降低抵消[145] - TV平台及其他项目外部费用、其他外部研发费用和PTV项目外部费用分别增加580万美元、260万美元和50万美元[145] - 公司预计未来几年研发费用至少会增加，因继续实施业务战略、推进现有项目、扩大研发工作等[132] - 2022年上半年研发费用增加约5290万美元，主要因ETV:IDS项目外部费用增加2140万美元、人员相关费用增加1500万美元等[147] 公司人员相关费用情况 - 2022年3月和6月结束的三个月及六个月，人员相关费用中的股票薪酬费用分别为1490万美元和3040万美元，2021年同期分别为1250万美元和2480万美元，分别增加240万美元和560万美元[141] 公司成本分摊报销情况 - 2022年3月和6月结束的三个月及六个月，净成本分摊报销分别包含来自武田对PTV:PGRN项目的280万美元和570万美元报销，以及对ATV:TREM2项目的150万美元和360万美元报销[141] - 2022年3月结束的三个月，成本分摊报销包含来自百健对LRRK2项目的40万美元报销；2022年6月结束的六个月，成本分摊报销被向百健支付的240万美元成本分摊部分抵消[141] 公司一般及行政费用情况 - 2022年第二季度一般及行政费用为2120万美元，较2021年同期增加220万美元；上半年为4370万美元，较2021年同期增加570万美元[150][151] 公司资金及负债情况 - 公司通过公开发行普通股和合作协议获得资金，截至2022年6月30日，从合作方获得前期、期权和里程碑付款分别为9300万、1.9亿和5.6亿美元[153][155] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.6亿美元[157] - 截至2022年6月30日，公司运营租赁负债为6140万美元，未来未折现租赁付款约2240万美元，与龙沙的非退还采购承诺为2520万美元[162] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.6亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[175] 公司现金流量情况 - 2022年上半年经营活动使用现金1.15亿美元，投资活动使用现金2920万美元，融资活动提供现金590万美元[166][167][169][170] 公司市场风险情况 - 公司面临利率和外汇市场风险，假设利率相对变动10%不会对财务报表产生重大影响[174][176] - 公司大部分交易以美元进行，但部分交易以欧元、瑞士法郎和英镑等外币计价，受外汇风险影响[177] - 公司在日常业务中面临市场风险，主要与利率和外汇敏感性相关[174] - 美元兑其他货币的汇率波动会影响公司与临床前、临床和制造活动相关的费用、资产和负债的报告金额[177] 公司会计估计及内部控制情况 - 2022年上半年关键会计估计和会计公告无重大变化[171][172] - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[176] - 截至2022年6月30日，公司披露控制和程序的设计和运营在合理保证水平上是有效的[180] - 截至2022年6月30日的季度内，公司财务报告内部控制没有发生重大变化[181] 公司投资活动情况 - 公司投资活动的主要目标是保存资本以支持运营，并在不承担重大风险的情况下实现投资收益最大化[176] - 公司根据董事会批准的投资政策，维持高信用质量和短期期限的投资组合[176] 公司披露控制和程序情况 - 公司披露控制和程序旨在确保按规定时间记录、处理、汇总和报告信息，并传达给管理层以进行及时决策[179]

公司项目进展情况 - 公司有六个临床项目和超过十五个临床前开发阶段的项目[117] - 2022年1月，赛诺菲计划启动SAR443820/DNL788治疗多发性硬化症和SAR443122/DNL758治疗溃疡性结肠炎的2期试验[124] - 2022年1月，DNL919（ATV:TREM2）的IND申请被FDA暂停，预计首次人体临床试验至少推迟3个月[124] - 2022年1月，TAK - 594/DNL593（PTV:PGRN）的临床试验申请获MHRA批准，公司2月收到武田1200万美元里程碑付款[124] - 2022年2月，DNL310的1/2期临床试验中期数据显示，20例MPS II患者脑脊液硫酸乙酰肝素持续正常化[124] - 2022年3月，公司启动TAK - 594/DNL593治疗额颞叶痴呆 - 颗粒蛋白的1/2期临床试验，预计下半年开始给患者给药[124] - 2022年4月，赛诺菲开始SAR3820/DNL788的HIMALAYA 2期研究给药，预计招募约260名ALS患者，公司5月将收到4000万美元里程碑付款[126] 公司财务数据关键指标变化 - 截至2022年3月31日的三个月和2021年同期，公司净亏损分别为6520万美元和7000万美元[128] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损7.102亿美元[128] - 2022年和2021年第一季度合作收入分别为4214.1万美元和792.3万美元，增长3421.8万美元[143] - 2022年和2021年第一季度研发费用分别为8609.8万美元和6020.7万美元，增长2589.1万美元，增幅43%[143] - 2022年和2021年第一季度人员相关费用中的股份支付费用分别为1560万美元和1230万美元，增长330万美元[145] - 2022年和2021年第一季度净成本分摊报销分别为230万美元和250万美元，减少20万美元[147] - 2022年和2021年第一季度行政费用分别为2254.1万美元和1893.6万美元，增长360.5万美元，增幅19%[143] - 2020年1月后续发行中，公司以每股23美元价格出售900万股普通股，净收益约1.939亿美元[154] - 截至2022年3月31日，公司从合作协议获得武田、赛诺菲和百健的前期、期权和里程碑付款分别为9300万美元、1.5亿美元和5.6亿美元[155] - 截至2022年3月31日，公司通过与武田和百健的股票购买协议分别获得1.1亿美元和4.65亿美元[156] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券达12亿美元[157] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损7.102亿美元[162] - 截至2022年3月31日，公司运营租赁负债为6270万美元，未开始的SLC租赁未来未折现租赁付款总额约为1250万美元，与龙沙的DMSA下非退还采购承诺总额为3520万美元[163] - 2022年第一季度，公司经营活动使用现金7210万美元，投资活动使用现金1.179亿美元，融资活动提供现金150万美元[168,169,170,171] - 2022年第一季度，公司现金、现金等价物和有价证券为12.1亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[177] - 截至2022年3月31日，公司有未平仓的远期外汇合约，名义金额为60万美元，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约10万美元[182] - 2022年第一季度，公司经营活动现金使用主要包括净亏损6520万美元，经非现金项目调整[169] - 2022年第一季度，公司投资活动现金使用包括购买有价证券3.643亿美元和资本支出410万美元，部分被有价证券到期收益2.505亿美元抵消[170] - 2022年第一季度，公司融资活动现金提供来自普通股期权行权收益150万美元[171] 公司收入来源 - 公司目前所有收入均来自与武田、赛诺菲和百健的合作及许可收入[129] 公司未来资金需求 - 公司未来资金需求取决于临床前和临床开发活动的时间和进展等多个因素[164] 公司面临的风险及应对措施 - 公司面临利率和外汇市场风险，投资活动旨在保存资本和最大化投资收益，通过远期外汇合约对冲外汇风险[176,177,178,179,180] 公司财务报告内部控制情况 - 截至2022年3月31日，公司披露控制和程序设计和运营有效，本季度财务报告内部控制无重大变化[184,185,186]

业绩总结 - DNL310在进行的1/2期试验中，CSF heparan sulfate (HS)的平均减少率为90.1%[12] - DNL310在不同剂量组中，CSF HS的减少率分别为91.9%和7.5%至15mg/kg组[12] - DNL310的安全性与标准护理的酶替代疗法（ERT）一致，支持其进入2/3期试验[12] - Denali的现金和投资总额为13亿美元（截至2021年12月31日）[72] - Denali预计从现有合作伙伴关系中获得超过1亿美元的现金收入和里程碑[72] 用户数据 - Denali的研究重点是针对神经退行性疾病的治疗，全球范围内相关疾病的患者人数超过500,000[3] - DNL919在阿尔茨海默病模型中显示出对小胶质细胞的显著影响，支持其最佳类药物潜力[30] 新产品和新技术研发 - Denali的产品候选药物包括DNL310、DNL151、DNL126等，涵盖多种神经退行性疾病[8] - Denali的运输载体（TV）平台包括酶运输载体（ETV）、抗体运输载体（ATV）和蛋白质运输载体（PTV）等[10] - DNL126在MPS IIIA模型中以剂量依赖的方式减少了脑和脑脊液中的heparan sulfate (HS)[19] - DNL126的下一步里程碑为2023年上半年申请临床新药（IND）[19] - OTV设计用于增强治疗性寡核苷酸在中枢神经系统的分布，提供对目标基因表达的优越抑制[53] 市场扩张和并购 - Denali的合作伙伴包括Biogen、Sanofi、Secarna和Takeda，预计将带来里程碑付款[1] - Denali计划在2022年启动多个晚期临床项目，包括MPS II、帕金森病和ALS[71] - Denali的未来计划包括在全球范围内建立全面的临床开发能力和商业基础设施，以支持其管道机会[74] 负面信息 - Denali的临床试验中，DNL919的IND申请目前处于临床暂停状态[8] 其他新策略和有价值的信息 - Denali在全球范围内拥有超过20篇出版物和40项已授予专利[7] - Denali的目标是通过其TV平台提高生物治疗药物的脑部递送效率[9] - ETV平台的扩展为多种溶酶体储存疾病（LSD）提供了机会[22] - ATV平台的成功应用为肿瘤学提供了概念验证[34] - Denali与Secarna扩展了在中枢神经系统疾病领域发现和开发ASO的研究合作[54]

公司合作与交易 - 2018年1月公司与武田签订普通股购买协议，武田以1.1亿美元购买4214559股公司普通股，2月完成交易，武田同意一定时间内不收购超过公司10%的资本股[138] - 2018年11月赛诺菲合作协议生效时支付公司1.25亿美元预付款，2019年8月支付1000万美元，2021年7月支付1500万美元[144] - 根据赛诺菲合作协议，赛诺菲需在达成特定里程碑时支付最高约11亿美元，包括中枢神经系统产品临床里程碑2.15亿美元、监管里程碑3.85亿美元，外周产品临床里程碑1.2亿美元、监管里程碑1.75亿美元、商业里程碑2亿美元[144] - 公司和赛诺菲联合开发中枢神经系统产品，赛诺菲负责3期及后续阶段开发费用的70%，公司负责30%[148] - 公司可选择退出赛诺菲合作协议中美国和中国中枢神经系统产品的成本利润分享条款，退出后可获得低两位数至中十几的百分比版税，满足一定条件可提高至中十几至低二十的百分比[149] - 赛诺菲负责外周产品的开发和商业化，公司可获得低至中十几的百分比版税[150] - 赛诺菲为中枢神经系统产品和外周产品的临床试验和商业生产提供所有物资，公司保留某些独立临床活动的制造权[151] - 赛诺菲按国家为单位向公司支付版税，直至相关产品专利到期、监管独占期结束或首次商业销售后约定时间[153] - 2020年8月公司与渤健签订临时合作和许可协议，10月签订最终LRRK2合作和许可协议以及优先谈判、期权和许可协议[159] - 公司授予渤健共同开发和商业化小分子LRRK2抑制剂项目的许可、利用公司TV技术平台的淀粉样蛋白β项目及另一个未命名项目的期权，以及两个未命名项目的优先谈判权[159] - 2020年10月，百健（Biogen）就LRRK2协议向公司支付4亿美元预付款，后续里程碑付款最高可达11.25亿美元，包括3.75亿美元开发里程碑、3.75亿美元首次商业销售里程碑和3.75亿美元净销售里程碑[160] - 公司与百健在美国对LRRK2产品平分盈亏，在中国百健分享60%盈亏，公司分享40%盈亏，公司在美中以外地区的LRRK2产品净销售可获15%-20%左右的特许权使用费[160] - 公司与百健共同开发LRRK2产品，百健承担60%开发成本，公司承担40%，公司可选择退出成本分摊安排[162] - 2020年10月，百健就ROFN和期权协议向公司支付1.6亿美元预付款，若行使期权，需支付最高2.7亿美元期权行使和开发里程碑付款以及最高6.15亿美元商业里程碑付款，并根据情况支付5%-15%左右特许权使用费[175] - 2020年8月，公司与BIMA签订普通股购买协议，出售13310243股普通股，总价4.65亿美元，交易于9月完成[183] - 根据股份出售交易达成的协议，百健同意18个月内不收购超过公司10%的资本股票，并按比例投票[184] - 2016年8月，公司与F-star签订许可和合作协议，并支付50万美元购买收购F-star Gamma全部股份的期权[186] - 2018年5月，公司行使期权收购F-star Gamma全部股份，使其成为全资子公司，初始付款1800万美元减去约20万美元净负债[187][188] - 公司收购F-star Gamma后，需根据特定里程碑向F-star Ltd和前股东支付最高4.47亿美元的或有付款[188] - 2019年6月，公司因ETV:IDS项目达到特定临床前里程碑向F-star Ltd支付150万美元[188] - 公司与F-star的合作协议中，前期支付550万美元选定首个Fcab靶点，2018年5月支付600万美元选定另外两个靶点[189] - 公司与Genentech的独家许可协议，需支付850万美元的前期费用和150万美元的技术转让费，最高可达3.15亿美元的里程碑付款，包括3750万美元的临床里程碑付款、1.025亿美元的监管里程碑付款和1.75亿美元的商业里程碑付款，特许权使用费为低至高个位数百分比，Biogen自2020年10月后承担50%的付款义务[192] 公司生产与场地 - 公司目前依赖第三方合同开发和制造组织（CDMOs）供应临床前和临床材料，2017年9月与Lonza签订开发和制造服务协议[196] - 2021年8月公司租赁犹他州盐湖城的临床制造场地，以扩大生物疗法的临床制造能力[197] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司拥有和许可的专利组合包括超过1200项专利和专利申请，其中包括30多项许可的美国授权专利和19项自有美国授权专利[211] - 公司拥有8个与血脑屏障（BBB）平台技术相关的专利家族，部分预计2038年到期，从F-star许可的最早专利预计2026年到期[213] - 公司拥有1个与ETV:IDS酶平台相关的专利家族，其中一项美国授权专利预计2038年到期[214] - 公司拥有4个与PTV:PGRN项目相关的专利家族，部分预计2039年和2040年到期[215] - 公司拥有5个与ATV:TREM2项目相关的专利家族，其中一项美国授权专利预计2041年到期[216] - 公司的LRRK2项目从Genentech许可的多个专利家族预计2031年到期，自有部分专利家族预计2038年或更晚到期[220] - RIPK1抑制剂项目拥有5个专利家族，其中一个含1项已授权美国专利的家族预计2038年到期，另一个含2项已授权美国专利的家族预计2037年到期[221] - eIF2B激活剂项目拥有7个专利家族，其中2个针对DNL343的家族预计2038年或更晚到期，其余针对其他eIF2B化合物的家族在2038 - 2040年到期[222] - 多数国家专利期限是从提交非临时专利申请最早日期起20年，美国FDA批准药物的专利可申请最长5年的专利期限延长，且延长期限不能使专利剩余期限超过产品批准日期起14年[225] - 公司不能保证拥有和授权的待决专利申请会获得专利授权，也无法预测专利权利要求范围，可能无法获得或维持足够专利保护[223] 美国药品监管与审批流程 - 美国新药或生物制品上市前需获FDA批准，过程包括完成临床前研究、提交IND、获IRB批准、开展人体临床试验、提交NDA或BLA、通过FDA审评等[229] - 临床前研究结果等需作为IND一部分提交给FDA，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧并暂停试验[234] - 美国临床试验通常分三个阶段，Phase 1评估药物代谢、药理作用和初始耐受性与安全性，Phase 2确定所需剂量并收集安全性等信息，Phase 3提供产品有效性和安全性数据[238][239][240] - 产品获批后可能需开展Phase 4临床试验，某些情况下FDA会将其作为批准NDA或BLA的条件[241] - 临床试验进展报告至少每年提交给FDA，严重和意外疑似不良事件等需提交快速书面IND安全报告[242] - 因COVID - 19疫情，公司可能需制定和实施额外临床试验政策和程序，根据相关指导和监管要求调整试验或业务运营[243] - 2022财年，需临床数据的NDA或BLA申请用户费为3117218美元，每个上市人用药品或生物制品的年度计划费用为369413美元[247] - FDA需在收到NDA或BLA申请60天内决定是否受理，受理后对新分子实体NDA或原始BLA的首次审查，标准审查为10个月，优先审查为6个月[249] - 罕见病药物指在美国影响少于20万患者，或超20万但开发成本无法通过销售收回的药物[251] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA批准，可获7年市场独占权[254] - 优先审查可将初始或补充营销申请的审查时间缩短4个月[258] - 生物仿制药申请需证明与参考产品高度相似，包括分析研究、动物研究和临床试验等[262] - 生物仿制药若要获得“可互换性”指定，需证明与参考产品生物类似、临床结果相同且交替使用风险不增加[264] - 临床1、2、3期试验可能无法在指定时间成功完成，FDA或主办方可能随时暂停或终止试验[245] - 完成临床试验后，需将结果等数据提交FDA申请NDA或BLA，获批后才可在美国上市[246] - 快速通道、突破性疗法、优先审查和加速批准不改变批准标准，但可加快开发或批准进程[260] - 生物类似药最终FDA商业分销批准时间受多种因素影响，参考产品首次许可日起12年内FDA不能批准生物类似药申请，申请方4年内不能提交申请，罕见病参考产品有7年排他期，儿科扩展可延长6个月[269] - 首个与品牌产品可互换的生物制品有排他期，最早到首次商业营销1年后、专利侵权诉讼解决18个月后、首个可互换产品获批42个月后（若诉讼仍在进行）、首个可互换产品获批18个月后（若未被起诉）[270] - 新产品获批后，制造商和产品受FDA持续监管，包括监测、记录、报告不良事件、遵守促销广告要求等，药品修改可能需提交新NDA/BLA或补充申请[272] - 违反监管要求，FDA可能撤回批准，后果包括产品限制、罚款、拒绝批准申请、吊销许可证等[274] - 美国产品获批后的制造、销售等活动受多个监管机构监管，包括CMS、HHS、DOJ等[276] - 违反联邦反回扣法可处最高5年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和排除参与联邦医疗保健计划，ACA规定违反该法的索赔可能构成虚假索赔[278] - 美国专利可根据Hatch - Waxman法案最多延长5年，但剩余专利期限从产品批准日起总计不超过14年[284] - FDCA规定首个获批新化学实体NDA的申请人有5年非专利营销排他期，含新临床研究的NDA等有3年排他期[285] - 参考生物制品自首次许可起有12年数据排他期，4年后FDA才接受生物类似药或可互换产品申请[286] 欧盟与英国药品监管 - 欧盟药品需获得营销授权才能商业化，有社区MA和国家MA两种类型[291] - 自2021年1月起，MHRA将承担英国医疗产品的额外监管责任，新MHRA指南提案生效或增加公司在英获得监管批准的资源和时间，延迟临床开发和商业化[295] 药品政策与成本控制 - ACA将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助回扣从平均制造商价格（AMP）的15.1%提高到23.1%，并新增“产品线扩展”回扣计算方式[298] - 美国政府、州立法机构和外国政府实施成本控制计划，如ACA规定可能降低药品产品盈利能力[297] - 药品产品获联邦医疗补助或医疗保险B部分计划报销或直接销售给美国政府机构，制造商需向340B药品定价计划合格实体提供折扣[301] - 2024年1月1日起，美国医疗补助药品回扣计划制造商支付给州医疗补助计划的法定回扣上限将取消[303] - 美国各州立法机构通过控制药品和生物制品定价的法规，增加公司合规负担和责任[305] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司约有380名员工，大部分员工在南旧金山总部工作[309] - 截至2021年12月31日，公司约50%的员工和49%的经理为女性，少数民族或种族约占员工总数的56%和经理人数的43%[314] 公司安全情况 - 公司自2015年运营以来，报告的监管安全事故为零[312] 公司财务与投资情况 - 公司在2021年12月31日拥有现金、现金等价物和有价证券13亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[814] - 投资活动主要目标是保存资本以支持运营并在不承担重大风险下最大化投资收益[816] - 投资组合包含多种高信用质量和短期期限证券，受利率风险影响，假设利率相对变动10%对合并财务报表无重大影响[816] - 多数交易以美元进行，部分交易以欧元和英镑等外币计价，面临外汇风险[817] - 通过签订远期外汇合约减轻外币计价运营费用现金流受汇率变动的影响[818] - 不使用衍生金融工具进行投机交易，也不完全对冲外汇汇率变动影响[819] - 远期外汇合约交易对手为信誉良好的跨国商业银行，可降低交易对手违约风险[819] - 定期审查套期保值计划并可能进行调整[819] - 截至2021年12月31日，未平仓远期外汇合约名义金额为220万美元[820] - 假设2021年12月31日外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约20万美元，若实现将对收益产生积极影响[820]

公司项目进展 - 公司有五个临床项目和超十五个临床前开发阶段项目[119] - 2020年12月和2021年1月，分别启动DNL593和DNL919的GLP毒理学研究，触发武田合作协议下每个项目800万美元的第二临床前里程碑付款[125] - 2021年6月，合作方赛诺菲启动DNL758的2期研究，触发1500万美元里程碑付款，7月公司收到该款项[125] 公司场地租赁 - 2021年8月，公司租赁约50000平方英尺的场地，以扩大生物疗法的临床制造能力[127] 公司净亏损情况 - 2021年第三和九个月净亏损分别为8460万美元和2.153亿美元，2020年同期分别为5820万美元和1.737亿美元[129] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损5.697亿美元[129] - 2021年第三季度和前九个月的净亏损分别为8460万美元和2.153亿美元，2020年同期分别为5820万美元和1.737亿美元，三季度同比增加2640万美元，增幅45%，前九个月同比增加4160万美元，增幅24%[144] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损5.697亿美元，预计未来将继续产生重大亏损[167] 公司收入情况 - 公司目前无产品销售收入，所有收入来自与武田、赛诺菲和百健的合作及许可收入[131] - 未来公司将继续从现有合作协议确认收入，也可能从产品销售、里程碑、特许权使用费和成本补偿中获得收入[132] - 公司预计收入会因许可费、里程碑付款等的时间和金额而季度和年度波动[132] - 若不能及时完成产品候选开发或获得监管批准，公司未来创收能力、经营成果和财务状况将受重大不利影响[132] - 2021年第三季度和前九个月的合作收入分别为530万美元和3610万美元，2020年同期分别为940万美元和1880万美元，三季度同比减少410万美元，降幅44%，前九个月同比增加1730万美元，增幅92%[144] 公司费用情况 - 2021年第三季度和前九个月的研发费用分别为7160万美元和1.975亿美元，2020年同期分别为5370万美元和1.579亿美元，三季度同比增加1790万美元，增幅33%，前九个月同比增加3960万美元，增幅25%[144][145] - 2021年第三季度和前九个月的一般及行政费用分别为1930万美元和5730万美元，2020年同期分别为1580万美元和4230万美元，三季度同比增加350万美元，增幅22%，前九个月同比增加1490万美元，增幅35%[144] - 2021年前三季度研发费用增加，主要因人员相关费用增加2480万美元，其中股份支付费用增加1600万美元，薪资及相关费用增加880万美元[147] - 2021年第三季度研发费用增加1790万美元，主要因人员相关费用增加780万美元、ETV:IDS项目外部费用增加550万美元等，部分被LRRK2项目外部费用减少330万美元和与百健合作的成本分摊补偿120万美元抵消[147][148] - 2021年前九个月研发费用增加3960万美元，主要因TV平台及其他项目外部费用增加1340万美元、eIF2B和ETV:IDS项目外部费用分别增加590万美元和1090万美元等，部分被LRRK2项目外部费用减少1390万美元和与百健合作的成本分摊补偿530万美元抵消[148][150][151] - 2021年第三季度一般及行政费用为1930万美元，较2020年同期的1580万美元增加350万美元；前九个月为5730万美元，较2020年同期的4230万美元增加1500万美元[152][153] 公司运营及税前亏损情况 - 2021年第三季度和前九个月的运营亏损分别为8560万美元和2.186亿美元，2020年同期分别为6010万美元和1.814亿美元，三季度同比增加2550万美元，增幅42%，前九个月同比增加3730万美元，增幅21%[144] - 2021年第三季度和前九个月的税前亏损分别为8460万美元和2.153亿美元，2020年同期分别为5820万美元和1.737亿美元，三季度同比增加2640万美元，增幅45%，前九个月同比增加4160万美元，增幅24%[144] 公司利息及其他收入净额情况 - 2021年第三季度和前九个月的利息及其他收入净额分别为100万美元和330万美元，2020年同期分别为190万美元和760万美元，三季度同比减少90万美元，降幅48%，前九个月同比减少430万美元，降幅57%[144] - 2021年第三季度和前九个月利息及其他收入净额分别为100万美元和330万美元，较2020年同期的190万美元和760万美元分别减少90万美元和430万美元[156] 公司所得税费用情况 - 2020年第三季度所得税费用为10万美元，2020年前九个月、2021年第三季度和前九个月无所得税费用[157] 公司资金获取情况 - 2020年1月，公司通过承销公开发售900万股普通股，每股23美元，净收益约1.939亿美元；截至2021年9月30日，从合作协议获得多项款项，包括武田7100万美元、赛诺菲1.5亿美元及1370万美元、渤健4.65亿美元、5.6亿美元及1330万美元[158][159][160][161] 公司现金及等价物情况 - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为13.6亿美元[162] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为13.6亿美元[182] 公司现金流量情况 - 2021年前九个月，经营活动使用现金1.459亿美元，投资活动提供现金1910万美元，融资活动提供现金1420万美元[170][171][172][173] 公司外汇合约情况 - 截至2021年9月30日，公司有未平仓外汇远期合约，名义金额450万美元，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约40万美元[187] - 截至2021年9月30日，公司未平仓远期外汇合约名义金额为450万美元[187] - 假设2021年9月30日外币相对美元升值10%，这些合约剩余期限内收到的价值将增加约40万美元[187] 公司披露控制和程序评估情况 - 截至2021年9月30日，管理层评估认为公司披露控制和程序的设计和运行在合理保证水平上有效[189][190] - 截至2021年9月30日，公司管理层评估认为披露控制和程序的设计和运行在合理保证水平上是有效的[190] 公司市场风险情况 - 公司面临利率和外汇市场风险，投资组合受利率影响，部分外汇交易通过远期合约对冲[181][182][184][185] - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[183] - 公司多数交易以美元进行，但部分交易以欧元、瑞士法郎和英镑等外币计价，面临外汇风险[184] - 公司通过签订远期外汇合约来减轻外汇汇率变化对特定外币经营费用现金流的影响[185] 公司财务报告内部控制情况 - 2021年第三季度，公司财务报告内部控制没有发生重大影响或可能重大影响的变化[191]

DETACK Company Overview Alexander Schuth, Chief Operating Officer H.C. Wainwright 23rd Annual Global Investment Conference September 13-15, 2021 Disclaimers Forward Looking Statements This presentation contains forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. All statements other than statements of historical facts contained in this presentation, including, without limitation, statements regarding future results of operations and financial position of De ...

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 (Sta ...

DEMACI Corporate Overview June 2021 Disclaimers Forward Looking Statements This presentation contains forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. All statements other than statements of historical facts contained in this presentation, including, without limitation, statements regarding future results of operations and financial position of Denali Therapeutics Inc. ("Denali" or the "Company"); Denali's business strategy, business plans, product candi ...