文章核心观点 - 生物制药公司Denali Therapeutics宣布将在2024年2月4 - 9日于加州圣地亚哥举行的第20届WORLDSymposium™上展示其ETV开发项目tividenofusp alfa (DNL310)和DNL126 (ETV:SGSH)的相关数据 [1] 公司介绍 - Denali Therapeutics是一家生物制药公司，致力于开发一系列旨在穿越血脑屏障治疗神经退行性疾病和溶酶体贮积症的候选产品 [1][13] - 公司通过严格评估基因验证靶点、设计穿越血脑屏障的递送方式以及利用生物标志物指导开发来寻求新疗法 [13] 会议展示信息 DNL310和DNL126展示详情 - DNL310展示将包含MPS II正在进行的1/2期研究的两年临床结果新数据和之前展示过的生物标志物数据 [2] - DNL126将展示其在MPS IIIA小鼠模型临床前研究的数据 [2] 具体展示安排 - 2月7日上午9点，展示“Interim Analysis of a Phase 1/2 Study of Weekly Intravenous DNL310 (Brain - Penetrant Enzyme Replacement Therapy) in Mucopolysaccharidosis Type II” [2] - 2月7日下午3 - 5点，展示“Somatic Outcomes in a Phase 1/2 Study of Weekly Intravenous DNL310 (Brain - Penetrant Enzyme Replacement Therapy) in Mucopolysaccharidosis Type II (Poster 43)” [2] - 2月8日下午3 - 5点，展示“DNL310 Phase 1/2 Case Study Demonstrates Properties of Raw, Standard and Growth Scale Scores for Adaptive Behavior Scales (Poster 80)”等 [2] - 2月8日下午1点，展示“ETV:SGSH, a Brain - Penetrant Enzyme Transport Vehicle for SGSH, Improves Lysosomal and Microglial Morphology, Degeneration and Cognitive Behavior in MPS IIIA Mice” [2] 参与或赞助活动 - 2月6日下午5:15 - 7:30，参与“3rd Annual Robert J. Gorlin Symposium – Beyond the Blood Brain barrier: Strategies for Treating the CNS” [2] - 2月7日下午5:15 - 6:15，参与“From Prevailing to Pioneering – Current and Emerging Biomarkers in Neurodegenerative Lysosomal Diseases” [2] 疾病介绍 MPS II（Hunter综合征） - 是一种罕见遗传病，全球超2000人受影响，主要为男性，会导致行为、认知和身体症状，最终缩短寿命 [3] - 由iduronate - 2 - sulfatase (IDS)基因突变导致IDS酶缺乏引起，症状约2岁开始出现 [3] - 疾病特征是溶酶体中糖胺聚糖(GAGs)积累，现有标准酶替代疗法只能部分治疗身体症状，无法穿越血脑屏障 [3] MPS IIIA（Sanfilippo综合征A型） - 是一种罕见的遗传性溶酶体贮积病，会导致神经退行性病变 [9] - 是MPS III最常见类型，由基因缺陷导致N - sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH)酶活性降低引起，目前无获批治疗方法 [9] 产品介绍 tividenofusp alfa (DNL310) - 是一种研究性融合蛋白，由IDS与公司专有的ETV融合而成，可通过受体介导的转胞吞作用穿越血脑屏障进入大脑 [5] - 旨在广泛地将IDS递送至全身细胞和组织，包括大脑，以解决MPS II的行为、认知和身体表现 [6] - 2021年3月获美国FDA快速通道指定，2022年5月获欧洲药品管理局优先药物指定，尚未获任何卫生当局批准 [6] DNL126 (ETV:SGSH) - 是一种研究性静脉注射的ETV启用的N - sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH)替代疗法，旨在穿越血脑屏障治疗MPS IIIA [10] - 针对MPS IIIA的1/2期研究正在进行中 [10] 研究介绍 Phase 2/3 COMPASS研究 - 基于目前的临床和临床前数据，公司正在进行DNL310的2/3期COMPASS研究，预计招募54名有或无神经病变的MPS II患者 [7] - 参与者按2:1随机分配接受DNL310或idursulfase，A组为2 - 6岁有神经病变的儿童，B组为6 - 17岁无神经病变的儿童 [8] - 研究在北美、南美和欧洲全球范围内进行，完成正在进行的1/2期研究后，结合全球COMPASS研究的数据，旨在支持产品注册 [8] 技术平台介绍 - 公司的TV平台是一项专有技术，旨在静脉给药后有效将抗体、酶、蛋白质和寡核苷酸等大型治疗分子递送至血脑屏障另一侧 [11] - TV技术基于工程化Fc结构域，可结合血脑屏障上表达的特定天然转运受体，通过受体介导的转胞吞作用将治疗药物递送至大脑 [11] - 在动物模型中，采用TV技术的抗体和酶在大脑中的暴露量比未采用该技术的类似物高10 - 30倍以上，有助于提高治疗效果 [11][12]

文章核心观点 - 公司专注神经退行性疾病疗法开发，管线进展良好且有战略伙伴支持，但无获批产品，面临管线挫折、竞争和资金依赖等挑战 [1][2][12] 公司业务 - 公司开发针对神经退行性疾病的疗法，拥有令人印象深刻的靶向治疗候选药物管线 [1] 战略伙伴关系 - 公司与百健（Biogen）和赛诺菲（Sanofi）等巨头建立战略伙伴关系，为管线开发提供资金 [2] 合作研发项目 - 与百健合作开发用于帕金森病的小分子抑制剂BIIB122/DNL151 [3] - 与赛诺菲合作开发用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）的SAR443820/DNL788 [6] 项目进展 - 百健开展的IIb期LUMA研究评估BIIB122/DNL151在早期帕金森病中的效果，有望推进 [5] - 赛诺菲计划在2024年上半年公布评估SAR443820/DNL788治疗ALS的II期HIMALAYA研究的顶线数据，MS的K2 II期研究预计继续进行 [7] - 赛诺菲单独开发的eclitasertib（SAR443122/DNL758）正在进行治疗溃疡性结肠炎的II期研究 [8] 自有候选药物 - 公司后期开发项目中的自有候选药物包括用于治疗MPS II（亨特综合征）的tividenofusp alfa（DNL310）和用于治疗ALS的DNL343 [9] 未来计划 - 公司计划在2024年完成针对MPS II的tividenofusp alfa的II/III期COMPASS研究的受试者招募 [10] - 公司还计划在2024年完成II/III期HEALEY ALS平台研究方案G（DNL343）的受试者招募 [11] 面临挑战 - 公司尚无获批产品，管线挫折将损害其增长前景，神经退行性领域竞争激烈且不断加剧，公司对合作伙伴资金资源的高度依赖是不利因素 [12]

业务合作里程碑付款 - 2023年1月，合作方赛诺菲启动SAR443820/DNL788治疗多发性硬化症的2期研究，触发2500万美元里程碑付款[101] - 2023年3月，因ETV:IDS项目达到特定临床里程碑，触发与收购F-star Gamma相关的3000万美元或有对价付款[101] - 2023年3月，TAK - 594/DNL593在FTD - GRN患者的1/2期研究达到特定临床里程碑，触发武田1000万美元里程碑付款，5月收到[101] - 2023年4月，合作方百健行使开发和商业化ATV项目的选择权，触发500万美元选择权行使付款，5月收到[103] 项目研究进展 - 2023年2月，公司报告DNL310的1/2期研究49周的额外中期数据，显示在多项探索性临床结果指标上有积极变化[101] - 2023年5月，DNL343在2/3期HEALEY ALS平台试验中首次给药患者，招募工作持续进行[103] - 2023年6月，公司宣布DNL310治疗MPS II使神经丝轻链（NfL）稳健降低，1/2期研究中给药两年后血清NfL较基线平均降低64%（p <0.001）[103] - 2023年8月，宣布赛诺菲7月完成2期HIMALAYA研究的患者招募，预计2024年1月完成主要研究[103] - 2023年11月，宣布赛诺菲完成ALS和MS的2期研究患者招募[103] - 2023年6月赛诺菲完成eclitasertib治疗CLE的2期研究，10月宣布因未达主要终点停止该适应症开发，但继续招募该药物治疗UC的2期研究患者[106] - 2023年公司与武田达成协议，停止TAK - 920/DNL919治疗阿尔茨海默病的临床开发，双方将继续专注临床前备份分子研究[106] - 2023年DNL126治疗MPS IIIA的新药研究申请获受理，1/2期研究启动活动正在进行[106] - 2023年公司在会议上公布DNL310治疗MPS II的1/2期研究新中期数据，全球2/3期COMPASS研究正在招募患者[106] 租赁协议情况 - 2023年4月，公司在犹他州盐湖城签订新的运营租赁协议，减少未来租赁付款610万美元，租赁期限增加约五年半[103] 净亏损情况 - 2023年3月和9月季度净亏损分别为9940万美元和2580万美元，2022年同期分别为1.033亿美元和2.273亿美元，截至2023年9月30日累计亏损9.967亿美元[107] 合作收入情况 - 2023年9月30日止三个月和九个月的合作收入分别为130万美元和3.305亿美元，2022年同期分别为360万美元和9820万美元[122] - 2023年9月30日止三个月合作收入较2022年同期减少230万美元，主要因赛诺菲合作收入减少340万美元，部分被渤健合作协议收入增加110万美元抵消[122] - 2023年9月30日止九个月合作收入较2022年同期增加2.323亿美元，主要因渤健行使许可选择权确认2.939亿美元收入，部分被武田合作协议收入减少4190万美元和赛诺菲合作协议里程碑收入减少1840万美元抵消[122] 研发费用情况 - 2023年9月30日止三个月和九个月的研发费用分别为8970万美元和3.161亿美元，2022年同期分别为8780万美元和2.666亿美元[123] - 2023年第三季度研发费用为8973.7万美元，2022年同期为8778.6万美元，增加约190万美元；2023年前九个月研发费用为3.16073亿美元，2022年同期为2.66621亿美元，增加约4950万美元[124][125][128] 人员相关费用情况 - 2023年第三季度人员相关费用中，基于股票的薪酬费用为1580万美元，2022年同期为1470万美元；2023年前九个月为4780万美元，2022年同期为4510万美元，分别增加110万美元和270万美元[124] 净成本分摊付款情况 - 2023年第三季度和前九个月净成本分摊付款分别为60万美元和510万美元，2022年同期净成本分摊报销分别为230万美元和800万美元[124] 一般及行政费用情况 - 2023年第三季度一般及行政费用为2530万美元，2022年同期为2330万美元，增加200万美元；2023年前九个月为7860万美元，2022年同期为6700万美元，增加1160万美元[131][132] 资金获取情况 - 公司通过公开发行普通股和合作协议获得资金，2020年1月、2022年10月公开发行分别获得约1.939亿美元和2.962亿美元净收益，截至2023年9月30日，从合作协议获得前期、期权和里程碑付款分别为1.15亿美元、2.25亿美元和5.65亿美元[133][135][136] 财务资产与负债情况 - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.2亿美元，累计亏损9.967亿美元[138][142] - 截至2023年9月30日，公司经营租赁负债为5390万美元，未来未折现租赁付款约1340万美元，与龙沙等的非退还采购承诺为8770万美元[143] - 截至2023年9月30日，公司的现金、现金等价物和有价证券为11.2亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[153] 现金流量情况 - 2023年前九个月经营活动净现金使用为2.59334亿美元，2022年同期为1.72053亿美元；投资活动净现金提供为1.76261亿美元，2022年同期使用1382.8万美元；融资活动净现金提供为1311.5万美元，2022年同期为1101.9万美元[145] - 2023年前九个月，经营活动使用的净现金为2.593亿美元，包括净亏损2580万美元，以及向F-star支付的3000万美元或有对价[146] - 2023年前九个月，投资活动提供的净现金为1.763亿美元，包括16亿美元的有价证券到期和销售收益，部分被14亿美元的有价证券购买和1070万美元的资本支出所抵消[147] - 2023年前九个月，融资活动提供的现金为1310万美元，来自行使购买普通股的期权和购买员工购股计划股份的收益[148] 公司未来资金与收入预期 - 公司预计未来继续产生重大亏损，需要大量额外资金，可能通过股权或债务融资，但可能面临资金不足、股权稀释等风险[140][141] - 公司尚未产生产品收入，预计在产品候选药物获得监管批准并商业化后才可能产生，且不确定何时或是否能实现[139] 利率与外汇风险情况 - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司的简明合并财务报表产生重大影响[154] - 公司的大部分交易以美元进行，但部分交易以欧元、瑞士法郎和英镑等外币计价，面临外汇风险[155] 公司控制与程序情况 - 截至2023年9月30日，公司的披露控制和程序设计和运行有效，能提供合理保证[158] - 2023年第三季度，公司的财务报告内部控制没有发生重大变化[159] 会计估计与准则情况 - 2023年前九个月，关键会计估计没有重大变化[149] - 2023年前九个月，没有新的或有重大影响的会计准则公告或变更[150] 合作协议修订情况 - 2023年公司修订与渤健的LRRK2合作和许可协议，渤健同意放弃剩余选择权和优先谈判权[106]

临床项目里程碑付款 - 2023年1月，合作方赛诺菲启动SAR443820/DNL788治疗多发性硬化症的2期研究，触发2500万美元里程碑付款[104] - 2023年3月，因ETV:IDS项目达到指定临床里程碑，触发与收购F-star Gamma相关的3000万美元或有对价付款[104] - 2023年3月，TAK - 594/DNL593在FTD - GRN患者的1/2期研究达到指定临床里程碑，触发武田1000万美元里程碑付款，5月收到[104] - 2023年4月，合作方百健行使开发和商业化针对淀粉样蛋白β的ATV项目的选择权，触发500万美元选择权行使付款，5月收到[106] 临床项目研究进展 - 2023年2月，公司报告DNL310的1/2期研究49周的额外中期数据，显示在多项探索性临床结果指标上有积极变化[104] - 2023年6月，公司宣布DNL310治疗MPS II（亨特综合征）使神经丝轻链（NfL）稳健降低，1/2期研究中给药两年后血清NfL较基线平均降低64%（p <0.001）[106] - 2023年8月，宣布赛诺菲7月完成2期HIMALAYA研究的入组，预计2024年2月完成主要研究[106] - 2023年8月，Sanofi完成了SAR443122/DNL758在CLE患者中的2期研究，正在进行数据分析，并在溃疡性结肠炎患者中进行2期试验[110] - 2023年8月，公司与Takeda决定停止TAK - 920/DNL919在阿尔茨海默病中的临床开发，将专注于临床前开发的备用分子[110] - 2023年8月，DNL126在MPS IIIA的新药研究申请已获接受，计划在2023年下半年启动1/2期研究招募活动[110] 公司运营租赁情况 - 2023年4月，公司在盐湖城签订新的59336平方英尺的实验室、办公室和仓库运营租赁协议，减少未来租赁付款610万美元，增加租期约五年半[106] 公司收入与亏损情况 - 公司尚无获批销售产品，自成立以来未产生产品收入，运营资金主要来自可转换优先股发行销售、普通股公开发行以及与武田、赛诺菲和百健的合作协议付款[108] - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，预计短期内也不会[110] - 2023年3月和6月结束的三个月和六个月，公司净收入分别为1.834亿美元和7360万美元，2022年同期净亏损分别为5880万美元和1.24亿美元[109] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损8.974亿美元[109] 公司临床阶段项目 - 公司临床阶段项目包括ETV:IDS、PTV:PGRN、ATV:TREM2等多个项目，涉及多种神经退行性疾病[101] 公司各项费用情况 - 2023年3月和6月结束的三个月和六个月，研发费用分别为9750万美元和2.263亿美元，2022年同期分别为9270万美元和1.788亿美元[119][120][123] - 2023年3月和6月结束的三个月和六个月，一般及行政费用分别为2610万美元和5330万美元，2022年同期分别为2120万美元和4370万美元[119][120] - 公司预计未来几年研发费用至少会增加，行政人员数量增加也将导致一般及行政费用增加[115][116] - 2023年Q2研发费用为9752万美元，2022年同期为9273.7万美元，增长约480万美元；2023年上半年研发费用为2.26336亿美元，2022年同期为1.78835亿美元，增长约4750万美元[124][127] - 2023年Q2人员相关费用中，基于股票的薪酬费用为1520万美元，2022年同期为1490万美元；2023年上半年为3200万美元，2022年同期为3040万美元[124] - 2023年Q2和上半年净成本分摊付款分别为350万美元和450万美元，2022年同期净成本分摊报销分别为472.5万美元和699.8万美元[124] - 2023年Q2一般及行政费用为2610万美元，2022年同期为2120万美元，增长490万美元；2023年上半年为5330万美元，2022年同期为4370万美元，增长960万美元[129] 公司资金获取情况 - 公司通过公开发行普通股和合作协议获得资金，2020年1月、2022年10月公开发行分别获得约1.939亿美元和2.962亿美元净收益[131][133] - 截至2023年6月30日，公司从合作协议获得前期、期权和里程碑付款分别为1.15亿美元、2.25亿美元和5.65亿美元，还获得成本分摊报销和试验报销[134] 公司财务状况相关 - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.9亿美元，累计亏损8.974亿美元[136][140] - 截至2023年6月30日，公司运营租赁负债为5550万美元，未来未折现租赁付款约1340万美元，非退还采购承诺为8080万美元[141] - 2023年上半年经营活动净现金使用为1.71971亿美元，2022年同期为1.15007亿美元；投资活动净现金为7535.2万美元，2022年同期为 - 2924.7万美元；融资活动净现金为1062.3万美元，2022年同期为586.5万美元[143] - 公司预计未来继续亏损，需大量额外资金，若无法筹集足够资金，可能影响产品开发和商业化[138][139] - 2023年上半年经营活动使用的净现金为1.72亿美元，包括净亏损7360万美元，以及向F-star支付的2400万美元或有对价[144] - 2023年上半年投资活动提供的净现金为7540万美元，包括9.858亿美元的有价证券到期和销售收益，以及9.018亿美元的有价证券购买和860万美元的资本支出[145] - 2023年上半年融资活动提供的现金为1060万美元，来自行使购买普通股的期权和购买员工购股计划股份的收益[146] - 截至2023年6月30日，公司的现金、现金等价物和有价证券为11.9亿美元，主要由货币市场基金和投资级短期固定收益证券组成[151] 公司财务风险与控制 - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司的合并财务报表产生重大影响[152] - 公司的大部分交易以美元进行，但部分交易以欧元、瑞士法郎和英镑等外币计价，面临外汇风险[153] - 截至2023年6月30日，公司的披露控制和程序设计和运行有效，能提供合理保证[156] - 2023年第二季度，公司的财务报告内部控制没有发生重大变化[157] - 2023年上半年，公司的关键会计估计没有重大变化[147] - 2023年上半年，公司没有新的重要会计公告或会计公告变更[148] 公司合作收入情况 - 2023年3月和6月结束的三个月和六个月，合作收入分别为2.941亿美元和3.293亿美元，2022年同期分别为5250万美元和9460万美元[119][120][122]

临床里程碑及付款相关 - 2023年1月，合作方赛诺菲启动SAR443820/DNL788治疗多发性硬化症的2期研究，触发2500万美元里程碑付款，公司于1月收到[101] - 2023年3月，公司因ETV:IDS项目达到特定临床里程碑，触发与收购F-star Gamma相关的3000万美元或有对价付款[101] - 2023年3月，武田因TAK - 594/DNL593治疗FTD - GRN的1/2期研究达到特定临床里程碑，触发1000万美元里程碑付款，预计5月收到[101] - 2023年4月，合作方百健行使开发和商业化公司针对淀粉样蛋白β的ATV项目的选择权，触发选择权行使付款，预计5月收到[106] 临床研究数据报告 - 2023年2月，公司在WORLDSymposium上报告DNL310的1/2期研究额外中期数据，治疗49周在多项探索性临床结果指标上有积极变化[101] - 2023年4月，公司在第75届美国神经病学学会年会上展示DNL343治疗肌萎缩侧索硬化症的1b期研究最终数据，支持启动2/3期试验[106] 财务数据关键指标变化 - 2023年第一季度和2022年第一季度公司净亏损分别为1.098亿美元和6520万美元，截至2023年3月31日累计亏损10.8亿美元[104] - 2023年和2022年第一季度合作收入分别为3514.1万美元和4214.1万美元，减少700万美元，降幅17%[116][117] - 2023年和2022年第一季度研发费用分别为1.288亿美元和8609.8万美元，增加4271.8万美元，增幅50%[116][118] - 2023年和2022年第一季度行政费用分别为2714万美元和2254.1万美元，增加459.9万美元，增幅20%[116][123] - 2023年和2022年第一季度运营亏损分别为1.20815亿美元和6649.8万美元，增加5431.7万美元，增幅82%[116] - 2023年和2022年第一季度净亏损分别为1.09781亿美元和6522万美元，增加4456.1万美元，增幅68%[116] 融资情况 - 2020年1月，公司通过公开发行900万股普通股，每股23美元，获得净收益约1.939亿美元[124] - 2022年10月，公司通过公开发行1190万股普通股，每股26.5美元，获得净收益约2.962亿美元[127] 合作协议收入 - 截至2023年3月31日，公司从合作协议获得武田1.05亿美元、赛诺菲2.25亿美元、百健5.6亿美元的前期、期权和里程碑付款[128] 股票购买协议收入 - 截至2023年3月31日，公司从与武田和百健的股票购买协议中分别获得1.1亿美元和4.65亿美元[129] 资产及负债情况 - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为12.9亿美元，累计亏损10.8亿美元[130][134] - 截至2023年3月31日，公司运营租赁负债为5710万美元，未来未折现租赁付款总额约为1340万美元，非退还采购承诺总额为8650万美元[135] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和可交易证券为12.9亿美元，主要由货币市场基金和可交易证券组成[145] 现金流量情况 - 2023年第一季度，公司经营活动净现金使用量为5880万美元，投资活动净现金使用量为9270万美元，融资活动净现金流入为160万美元[137,138,139,140] - 2023年第一季度，公司经营活动净现金使用量由1.098亿美元净亏损及非现金项目调整构成，投资活动净现金使用量由5.237亿美元可交易证券购买和280万美元资本支出构成，融资活动净现金流入来自普通股期权行权所得[138,139,140] 财务风险相关 - 假设利率发生10%相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[146] - 公司多数交易以美元进行，但部分交易以欧元、瑞士法郎和英镑等外币计价，面临外汇风险[147] 内部控制情况 - 截至2023年3月31日，公司披露控制和程序的设计和运营在合理保证水平上有效[150] - 2023年第一季度，公司未发现对财务报告内部控制产生重大影响的变化[151] 会计估计及公告情况 - 2023年第一季度，公司关键会计估计和会计公告无重大变化[141,142] 未来资金需求 - 公司未来资金需求取决于临床前和临床开发活动的时间和进展等多种因素[136] 租赁协议相关 - 2023年4月，公司在盐湖城签订新的59336平方英尺的实验室、办公室和仓库运营租赁协议，减少未来租赁付款610万美元，增加租期约五年半[106]

临床开发与产品组合 - Denali在临床开发中有7个项目，其中3个处于晚期阶段[11] - Denali的产品组合包括10个INDs，涵盖6个适应症[11] - Denali的目标是在2023-2025年间在临床上交付至少3个新的药物实体(NMEs)[11] - Denali的合作伙伴关系预计将带来超过30亿美元的里程碑付款[30] 市场潜力与用户数据 - Denali的罕见神经退行性疾病项目（如ALS和FTD）预计影响超过30,000名患者，单个适应症的市场潜力在5亿到10亿美元之间[21] - Denali的MPS II和MPS IIIA适应症的市场潜力在10亿到50亿美元之间[37] - 全球约有2,000名MPS II患者，主要为男孩[58] 临床试验与安全性 - Denali的DNL310（MPS II）项目在2023年处于2/3期阶段[32] - DNL310在进行中的1/2期研究中，CSF HS水平迅速且持久地正常化[74] - DNL310的安全性与标准酶替代疗法一致，所有参与者均报告了轻度或中度的治疗相关不良事件[98] - DNL310的临床结果显示，VABS-II和BSID原始分数及全球印象量表的初步数据表明治疗效果积极[113] 治疗效果与机制 - DNL310的给药方案为每周静脉注射，研究共招募54名患者[133] - DNL310的治疗效果包括对CSF生物标志物和神经行为参数的影响[133] - DNL310的机制是通过酶转运载体（ETV）将Iduronate-2-Sulfatase输送至大脑[93] - DNL310在高抗药抗体（ADA）患者中也能维持健康的CSF HS水平[83] 未来展望与新技术 - DNL593在健康志愿者中显示出剂量依赖性增加的脑脊液PGRN水平，进一步验证了其通过血脑屏障的能力[155] - DNL343的最终28天的第一阶段b期数据预计将在2023年中期公布[200] - Denali的ATV技术预计将增强DNL919的治疗效果[170] 合作与资金状况 - Denali与Biogen、Sanofi和Takeda的战略合作总额达到13亿美元的预付款和超过30亿美元的里程碑付款[171] - 截至2022年12月31日，Denali的现金和投资总额为13.4亿美元[197]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 (State o ...

临床阶段项目情况 - 公司临床阶段项目包括ETV:IDS、PTV:PGRN、ATV:TREM2等多个项目，涉及多种神经退行性疾病[114] 临床试验进展及里程碑付款 - 2022年1月，Sanofi计划启动SAR443820/DNL788治疗MS和SAR443122/DNL758治疗UC的2期试验[119] - 2022年2月，DNL310的1/2期临床试验中期数据显示，20例MPS II患者CSF硫酸乙酰肝素持续正常化[119] - 2022年3月，TAK - 594/DNL593的1/2期临床试验启动，因CTA获批，公司2月收到Takeda 1200万美元里程碑付款[119] - 2022年4月，Sanofi启动SAR443820/DNL788的HIMALAYA 2期研究，公司5月收到4000万美元里程碑付款[121] - 2022年5月，Biogen启动BIIB122/DNL151的全球2b期LUMA研究，触发向Genentech支付750万美元临床里程碑付款[121] - 2022年8月，TAK - 920/DNL919在荷兰健康志愿者中开始1期单次递增剂量研究，因CTA获批，公司7月收到Takeda 1200万美元里程碑付款[121] - 2022年10月，Biogen启动BIIB122/DNL151的全球3期LIGHTHOUSE研究，触发向Genentech支付500万美元临床里程碑付款[121] 普通股公开发行情况 - 2022年10月，公司通过承销公开发行1190万股普通股，每股26.50美元，净收益约2.962亿美元[121] - 2020年1月，公司通过公开发售900万股普通股，每股23美元，获得约1.939亿美元净收益；2022年10月，发售1190万股，每股26.5美元，获得约2.962亿美元净收益[153][155] 收入及资金来源情况 - 公司自成立以来无获批销售产品，未产生产品收入，运营资金主要来自可转换优先股发行、普通股公开发行及合作协议付款[123] - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，目前所有收入均来自与武田、赛诺菲和百健的合作及许可协议[125] 净亏损情况 - 公司截至2022年9月30日的三个月和九个月净亏损分别为1.033亿美元和2.273亿美元，2021年同期分别为8460万美元和2.153亿美元[124] - 截至2022年9月30日，公司累计亏损8.723亿美元[124] - 截至2022年9月30日，公司累计亏损8.723亿美元，预计未来将继续产生重大亏损[163] 合作收入情况 - 2022年9月30日结束的三个月和九个月，公司合作收入分别为360万美元和9820万美元，2021年同期分别为530万美元和3610万美元[141] - 2022年9月30日结束的三个月合作收入减少170万美元，主要因武田合作收入减少；九个月合作收入增加6210万美元，主要得益于与武田和赛诺菲的合作[141] 研发费用情况 - 2022年9月30日结束的三个月和九个月，公司研发费用分别为8780万美元和2.666亿美元，2021年同期分别为7160万美元和1.975亿美元[142] - 公司预计未来几年研发费用至少会增加，因要推进业务战略、扩大研发工作等[135] - 2022年第三季度研发费用约为8778.6万美元，2021年同期为7155.9万美元，增加约1620万美元；2022年前九个月研发费用约为2.66621亿美元，2021年同期为1.97477亿美元，增加约6910万美元[143][144][147] 一般及行政费用情况 - 2022年9月30日结束的三个月，公司一般及行政费用为2325.9万美元，2021年同期为1931.9万美元，同比增长20%[139] - 2022年9月30日结束的九个月，公司一般及行政费用为6695.9万美元，2021年同期为5730万美元，同比增长17%[139] - 公司预计随着产品候选药物推进临床开发，行政人员数量会增加，从而增加一般及行政费用[136] - 2022年第三季度一般及行政费用为2330万美元，2021年同期为1930万美元，增加400万美元；2022年前九个月为6700万美元，2021年同期为5730万美元，增加970万美元[150][151] 人员相关费用及项目成本分摊情况 - 2022年第三季度人员相关费用中的股票薪酬费用为1470万美元，2021年同期为1220万美元；2022年前九个月为4510万美元，2021年同期为3700万美元[143] - 2022年第三季度和前九个月，PTV:PGRN项目从武田获得的成本分摊报销分别为230万美元和800万美元，ATV:TREM2项目分别为160万美元和520万美元；2022年第三季度和前九个月需向渤健支付的成本分摊费用分别为140万美元和380万美元[143] 合作协议资金情况 - 截至2022年9月30日，公司从武田、赛诺菲和渤健的合作协议中分别获得前期、期权和里程碑付款1.05亿美元、1.9亿美元和5.6亿美元，还分别获得成本分摊报销2300万美元和1620万美元，从赛诺菲获得1370万美元报销[156] - 截至2022年9月30日，公司通过与武田和渤健的股票购买协议分别获得1.1亿美元和4.65亿美元[157] 现金及等价物情况 - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.1亿美元[159] - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.1亿美元[178] 负债及承诺情况 - 截至2022年9月30日，公司经营租赁负债为6200万美元，未来未折现租赁付款约为1950万美元，与龙沙的非退还采购承诺为3600万美元[165] 现金流量情况 - 2022年前九个月经营活动净现金使用量为1.721亿美元，2021年同期为1.45895亿美元[169][170] - 2022年前九个月投资活动净现金使用量为1380万美元，2021年同期为提供1912.4万美元[169][171] - 2022年前九个月融资活动净现金提供量为1100万美元，2021年同期为1418万美元[169][172] - 2022年前九个月现金、现金等价物和受限现金净减少1.74862亿美元，2021年同期为1.12591亿美元[169] 利率影响情况 - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[179] 披露控制和程序情况 - 公司管理层认为截至2022年9月30日，披露控制和程序的设计和运营在合理保证水平上是有效的[183] 关键会计估计及准则情况 - 2022年前九个月，公司关键会计估计无重大变化[173] - 2022年前九个月，无新的或有重大影响的会计准则公告或变更[175] 财务报告内部控制情况 - 2022年第三季度，公司财务报告内部控制无重大影响的变化[184]

公司项目进展 - 公司有7个临床项目和超15个临床前开发阶段项目[112] - 2022年1月，Sanofi计划启动SAR443820/DNL788治疗MS和SAR443122/DNL758治疗UC的2期试验[118] - 2022年1月，TAK - 594/DNL593（PTV:PGRN）的CTA获MHRA批准，公司2月收到Takeda 1200万美元里程碑付款[118] - 2022年4月，Sanofi启动SAR443820/DNL788的HIMALAYA 2期研究，公司5月收到4000万美元里程碑付款[118] - 2022年5月，Biogen启动BIIB122/DNL151的全球2b期LUMA研究，触发向Genentech支付750万美元临床里程碑付款[120] - 2022年6月，TAK - 920/DNL919（ATV:TREM2）的CTA获批，公司7月收到Takeda 1200万美元里程碑付款[120] 公司财务亏损情况 - 2022年3 - 6月，公司净亏损分别为5880万美元和1.24亿美元，2021年同期分别为6070万美元和1.307亿美元[122] - 截至2022年6月30日，公司累计亏损7.69亿美元[122] - 公司自成立以来累计亏损7.69亿美元，预计未来将继续亏损并需大量资金[161] 公司收入情况 - 公司至今未产生产品销售收入，所有收入为与Takeda、Sanofi和Biogen的合作及许可收入[123] - 未来公司收入可能来自合作协议、产品销售、里程碑付款、特许权使用费和成本报销，且预计收入会季度和年度波动[125] - 2022年3月和6月结束的三个月及六个月，公司合作收入分别为5250万美元和9460万美元，2021年同期分别为2290万美元和3090万美元，增长主要源于与武田和赛诺菲合作收入增加[137][139] 公司研发费用情况 - 2022年3月和6月结束的三个月及六个月，研发费用分别为9270万美元和1.788亿美元，2021年同期分别为6570万美元和1.259亿美元[137][140] - 2022年3月结束的三个月较2021年同期研发费用增加约2700万美元，主要因ETV:IDS项目外部费用增加1040万美元[143] - 人员相关费用增加680万美元，其中股票薪酬费用因额外股权奖励授予增加240万美元，因研发人员增加导致工资及相关费用增加440万美元[145] - LRRK2项目外部费用增加630万美元，主要因合作方百健启动全球2b期LUMA研究向基因泰克支付750万美元临床里程碑费用，部分被临床活动转移至百健导致的成本降低抵消[145] - TV平台及其他项目外部费用、其他外部研发费用和PTV项目外部费用分别增加580万美元、260万美元和50万美元[145] - 公司预计未来几年研发费用至少会增加，因继续实施业务战略、推进现有项目、扩大研发工作等[132] - 2022年上半年研发费用增加约5290万美元，主要因ETV:IDS项目外部费用增加2140万美元、人员相关费用增加1500万美元等[147] 公司人员相关费用情况 - 2022年3月和6月结束的三个月及六个月，人员相关费用中的股票薪酬费用分别为1490万美元和3040万美元，2021年同期分别为1250万美元和2480万美元，分别增加240万美元和560万美元[141] 公司成本分摊报销情况 - 2022年3月和6月结束的三个月及六个月，净成本分摊报销分别包含来自武田对PTV:PGRN项目的280万美元和570万美元报销，以及对ATV:TREM2项目的150万美元和360万美元报销[141] - 2022年3月结束的三个月，成本分摊报销包含来自百健对LRRK2项目的40万美元报销；2022年6月结束的六个月，成本分摊报销被向百健支付的240万美元成本分摊部分抵消[141] 公司一般及行政费用情况 - 2022年第二季度一般及行政费用为2120万美元，较2021年同期增加220万美元；上半年为4370万美元，较2021年同期增加570万美元[150][151] 公司资金及负债情况 - 公司通过公开发行普通股和合作协议获得资金，截至2022年6月30日，从合作方获得前期、期权和里程碑付款分别为9300万、1.9亿和5.6亿美元[153][155] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.6亿美元[157] - 截至2022年6月30日，公司运营租赁负债为6140万美元，未来未折现租赁付款约2240万美元，与龙沙的非退还采购承诺为2520万美元[162] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.6亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[175] 公司现金流量情况 - 2022年上半年经营活动使用现金1.15亿美元，投资活动使用现金2920万美元，融资活动提供现金590万美元[166][167][169][170] 公司市场风险情况 - 公司面临利率和外汇市场风险，假设利率相对变动10%不会对财务报表产生重大影响[174][176] - 公司大部分交易以美元进行，但部分交易以欧元、瑞士法郎和英镑等外币计价，受外汇风险影响[177] - 公司在日常业务中面临市场风险，主要与利率和外汇敏感性相关[174] - 美元兑其他货币的汇率波动会影响公司与临床前、临床和制造活动相关的费用、资产和负债的报告金额[177] 公司会计估计及内部控制情况 - 2022年上半年关键会计估计和会计公告无重大变化[171][172] - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[176] - 截至2022年6月30日，公司披露控制和程序的设计和运营在合理保证水平上是有效的[180] - 截至2022年6月30日的季度内，公司财务报告内部控制没有发生重大变化[181] 公司投资活动情况 - 公司投资活动的主要目标是保存资本以支持运营，并在不承担重大风险的情况下实现投资收益最大化[176] - 公司根据董事会批准的投资政策，维持高信用质量和短期期限的投资组合[176] 公司披露控制和程序情况 - 公司披露控制和程序旨在确保按规定时间记录、处理、汇总和报告信息，并传达给管理层以进行及时决策[179]

公司项目进展情况 - 公司有六个临床项目和超过十五个临床前开发阶段的项目[117] - 2022年1月，赛诺菲计划启动SAR443820/DNL788治疗多发性硬化症和SAR443122/DNL758治疗溃疡性结肠炎的2期试验[124] - 2022年1月，DNL919（ATV:TREM2）的IND申请被FDA暂停，预计首次人体临床试验至少推迟3个月[124] - 2022年1月，TAK - 594/DNL593（PTV:PGRN）的临床试验申请获MHRA批准，公司2月收到武田1200万美元里程碑付款[124] - 2022年2月，DNL310的1/2期临床试验中期数据显示，20例MPS II患者脑脊液硫酸乙酰肝素持续正常化[124] - 2022年3月，公司启动TAK - 594/DNL593治疗额颞叶痴呆 - 颗粒蛋白的1/2期临床试验，预计下半年开始给患者给药[124] - 2022年4月，赛诺菲开始SAR3820/DNL788的HIMALAYA 2期研究给药，预计招募约260名ALS患者，公司5月将收到4000万美元里程碑付款[126] 公司财务数据关键指标变化 - 截至2022年3月31日的三个月和2021年同期，公司净亏损分别为6520万美元和7000万美元[128] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损7.102亿美元[128] - 2022年和2021年第一季度合作收入分别为4214.1万美元和792.3万美元，增长3421.8万美元[143] - 2022年和2021年第一季度研发费用分别为8609.8万美元和6020.7万美元，增长2589.1万美元，增幅43%[143] - 2022年和2021年第一季度人员相关费用中的股份支付费用分别为1560万美元和1230万美元，增长330万美元[145] - 2022年和2021年第一季度净成本分摊报销分别为230万美元和250万美元，减少20万美元[147] - 2022年和2021年第一季度行政费用分别为2254.1万美元和1893.6万美元，增长360.5万美元，增幅19%[143] - 2020年1月后续发行中，公司以每股23美元价格出售900万股普通股，净收益约1.939亿美元[154] - 截至2022年3月31日，公司从合作协议获得武田、赛诺菲和百健的前期、期权和里程碑付款分别为9300万美元、1.5亿美元和5.6亿美元[155] - 截至2022年3月31日，公司通过与武田和百健的股票购买协议分别获得1.1亿美元和4.65亿美元[156] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券达12亿美元[157] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损7.102亿美元[162] - 截至2022年3月31日，公司运营租赁负债为6270万美元，未开始的SLC租赁未来未折现租赁付款总额约为1250万美元，与龙沙的DMSA下非退还采购承诺总额为3520万美元[163] - 2022年第一季度，公司经营活动使用现金7210万美元，投资活动使用现金1.179亿美元，融资活动提供现金150万美元[168,169,170,171] - 2022年第一季度，公司现金、现金等价物和有价证券为12.1亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[177] - 截至2022年3月31日，公司有未平仓的远期外汇合约，名义金额为60万美元，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约10万美元[182] - 2022年第一季度，公司经营活动现金使用主要包括净亏损6520万美元，经非现金项目调整[169] - 2022年第一季度，公司投资活动现金使用包括购买有价证券3.643亿美元和资本支出410万美元，部分被有价证券到期收益2.505亿美元抵消[170] - 2022年第一季度，公司融资活动现金提供来自普通股期权行权收益150万美元[171] 公司收入来源 - 公司目前所有收入均来自与武田、赛诺菲和百健的合作及许可收入[129] 公司未来资金需求 - 公司未来资金需求取决于临床前和临床开发活动的时间和进展等多个因素[164] 公司面临的风险及应对措施 - 公司面临利率和外汇市场风险，投资活动旨在保存资本和最大化投资收益，通过远期外汇合约对冲外汇风险[176,177,178,179,180] 公司财务报告内部控制情况 - 截至2022年3月31日，公司披露控制和程序设计和运营有效，本季度财务报告内部控制无重大变化[184,185,186]