公司项目研发情况 - 公司有五个临床项目和超过十五个临床前开发阶段的项目[174] - 2020年12月和2021年1月，PTV:PGRN（DNL593）和ATV:TREM2（DNL919）分别启动GLP毒理学研究，触发武田合作协议下每个项目800万美元的第二个临床前里程碑付款[180] - 2021年1月，公司宣布完成帕金森病患者DNL151（BIIB122）1b期研究，3月完成1期研究，5月公布两项研究结果，计划与百健合作在年底前启动DNL151（BIIB122）晚期临床开发[180] - 2021年1月，DNL310针对亨特综合征实现人类生物标志物概念验证后，公司在ETV产品组合中新增五个脑穿透性ERT项目[181] - 2021年2月，赛诺菲决定停止DNL758（SAR443122）在新冠肺炎方面的进一步开发，计划在2021年上半年开始DNL758（SAR443122）在CLE患者中的2期研究[181] - 2021年2月，DNL310在亨特综合征患者1/2期研究中，队列A（n = 5）的三个月数据显示治疗使脑脊液中糖胺聚糖水平正常化，3月获FDA快速通道指定[183] - 2021年5月，DNL343在健康志愿者中的1期单剂量和多剂量递增研究中期数据显示达到安全和通路参与生物标志物目标，计划在下半年启动ALS患者1b期研究[183] 公司财务关键指标变化 - 公司2021年和2020年第一季度净亏损分别为7000万美元和5680万美元，截至2021年3月31日累计亏损4.245亿美元[185] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，合作收入分别为790万美元和360万美元，增长430万美元[200] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，研发费用分别为6020万美元和5100万美元，增长约920万美元[201] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，一般及行政费用分别为1890万美元和1260万美元，增长630万美元[206] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，利息及其他收入净额分别为120万美元和310万美元，减少190万美元[207] - 2020年3月31日结束的三个月有10万美元所得税收益，2021年同期无所得税收益[208] - 2021年第一季度，经营活动净现金使用量为5024万美元，投资活动净现金使用量为2540.5万美元，融资活动净现金流入为382.2万美元[223] - 2021年第一季度，经营活动现金使用主要源于7000万美元净亏损及运营资产和负债变化[224] - 2021年第一季度，投资活动现金使用包括4.631亿美元可交易证券购买和280万美元资本支出，部分被4.405亿美元可交易证券到期收益抵消[225] - 2021年第一季度，融资活动现金流入为380万美元，来自普通股期权行使[226] 公司收入来源情况 - 公司至今未产生产品销售收入，所有收入为与武田、赛诺菲和百健合作协议的合作和许可收入[186] - 2020年1月，公司通过公开发行900万股普通股，每股23美元，获得约1.939亿美元净收益[211] - 截至2021年3月31日，公司从武田合作协议获得7100万美元前期及里程碑付款，2018年2月获1.1亿美元股票销售款[212] - 截至2021年3月31日，公司从赛诺菲合作协议获得1.25亿美元前期付款、1000万美元里程碑付款及1370万美元保留活动款项[213] - 2020年9月，公司从百健股票购买协议获4.65亿美元，10月获百健合作协议前期付款5.6亿美元，截至2021年3月31日获成本分摊报销款930万美元[214] 公司资金及资产情况 - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券达14.5亿美元[215] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损4.245亿美元[220] - 总部租赁修正案提供最高2590万美元租户改进津贴，其中440万美元将以额外月租金形式偿还房东[231] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，生物产品开发和制造未完成采购订单分别为3340万美元和3300万美元[233] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，DMSA下不可退还采购承诺分别为2850万美元和2710万美元[233] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和可交易证券为14.5亿美元[241] 公司外汇合约情况 - 截至2021年3月31日，公司未平仓远期外汇合约名义金额为650万美元，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约70万美元[246] - 截至2021年3月31日，公司持有的未到期远期外汇合约名义金额为650万美元[246] - 假设2021年3月31日外币相对美元升值10%，这些合约剩余期限内收到的价值将增加约70万美元[246] 公司内部控制情况 - 截至2021年3月31日，公司管理层评估披露控制和程序的设计与运行有效[248][249] - 截至2021年3月31日的季度内，公司财务报告内部控制无重大变化[250] 公司运营费用构成情况 - 研发活动占公司运营费用很大一部分，包括外部研发费用、人员相关费用和其他费用[189]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 (State o ...

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 ...

临床研究项目情况 - 公司有五个临床研究项目，四个临床阶段项目分别为LRRK2、EIF2B、ETV:IDS、RIPK1抑制剂项目[156][158] - 2020年1月LRRK2项目公布积极结果，DNL201在帕金森患者的1b期结果显示高目标和通路参与度及溶酶体生物标志物改善，DNL151在超150名健康志愿者的1期中期结果达到所有安全和生物标志物目标[163] - 2020年6月小分子RIPK1抑制剂DNL747在阿尔茨海默病和ALS的1b期临床研究公布结果，因临床前慢性安全数据限制进一步剂量递增，公司与赛诺菲决定暂停DNL747临床研究，专注加速DNL788开发[163] - 2020年7月赛诺菲开始对DNL758在重症COVID - 19肺病住院成年患者进行1b期临床研究，6月DNL758在健康志愿者的1期研究数据显示耐受性良好[165] - 2020年8月公司选定DNL151进入帕金森病患者后期临床研究，预计2021年开始患者招募[166] 股权交易与合作协议 - 2020年1月公司出售900万股普通股，每股23美元，净收益1.939亿美元[163] - 2020年8月公司与百健达成合作协议，百健将支付5.6亿美元预付款，以约每股34.94美元购买1330万股新股进行4.65亿美元股权投资，占公司预估已发行股票的11.2%，LRRK2项目若达成特定里程碑，公司最多可获11.25亿美元里程碑付款[165][166] - 公司在LRRK2合作中，全球开发成本百健承担60%，公司承担40%；美国商业化成本和利润损失双方各承担50%，中国百健承担60%，公司承担40%，美国和中国以外百健负责商业化并支付分级特许权使用费[166] 财务关键指标变化 - 2020年第一季度和第二季度公司净亏损分别为5880万美元和1.155亿美元，2019年同期分别为5830万美元和9730万美元，截至2020年6月30日累计亏损5.411亿美元[169] - 2020年3个月和6个月的合作收入分别为580万美元和950万美元，2019年同期分别为420万美元和840万美元，同比分别增加160万美元和110万美元，增幅分别为39%和12%[183][184] - 2020年3个月和6个月的研发费用分别为5320万美元和1.042亿美元，2019年同期分别为5190万美元和8930万美元，同比分别增加130万美元和1490万美元，增幅分别为2%和17%[183][186] - 2020年3个月研发费用增加130万美元，原因是人员相关费用增加430万美元，ETV:IDS和EIF2B项目外部费用分别增加50万美元和10万美元，部分被LRRK2等项目费用减少抵消[187] - 2020年6个月研发费用增加1490万美元，原因是人员相关费用增加1010万美元，LRRK2、EIF2B和ETV:IDS项目外部费用分别增加320万美元、110万美元和30万美元，部分被TV平台等项目费用减少抵消[188] - 2020年3个月的一般及行政费用为1400万美元，2019年同期为1510万美元，减少约110万美元，主要是人员相关费用减少200万美元，部分被专业服务和设施相关费用增加抵消[190] - 2020年6个月的一般及行政费用为2650万美元，2019年同期为2440万美元，增加约210万美元，主要是人员相关、专业服务等费用增加[191] - 2020年3个月和6个月的运营亏损分别为6127.7万美元和1.21244亿美元，2019年同期分别为6276.3万美元和1.05271亿美元，亏损变化分别为148.6万美元和1597.3万美元，变化幅度分别为 - 2%和15%[183] - 2020年3个月和6个月的利息及其他收入净额分别为259.8万美元和566.7万美元，2019年同期分别为411.3万美元和762.9万美元，同比分别减少151.5万美元和196.2万美元，降幅分别为37%和26%[183] - 2020年3个月和6个月的净亏损分别为5875.8万美元和1.15521亿美元，2019年同期分别为5833.7万美元和9732.9万美元，同比分别增加42.1万美元和1819.2万美元，增幅分别为1%和19%[183] - 2020年第二季度利息及其他净收入为260万美元，较2019年同期的410万美元减少150万美元[192] - 2020年上半年利息及其他净收入为570万美元，较2019年同期的760万美元减少190万美元[193] - 2020年第二季度所得税拨备为10万美元，2019年同期所得税收益为30万美元[194] - 2020年上半年所得税收益为10万美元，2019年同期为30万美元[195] - 公司预计未来几年研发费用至少会增加，因继续实施业务战略、推进项目等，后期临床开发产品候选成本通常更高[178] 资金与资产情况 - 公司通过IPO、后续发行及合作协议获得资金，IPO净收益2.643亿美元，2020年后续发行净收益1.939亿美元[198] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计5.568亿美元[201] - 截至2020年6月30日，公司累计亏损5.411亿美元[206] - 2020年上半年经营活动使用现金9780万美元，投资活动使用现金4370万美元，融资活动提供现金1.993亿美元[208] - 截至2020年6月30日，公司未完成的生物产品开发和制造采购订单总计1800万美元[219] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.568亿美元，利率10%的相对变化不会对财务报表产生重大影响[227] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.568亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[227] - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[228] 外汇风险与管理 - 公司多数交易以美元进行，但部分交易以欧元和英镑等外币计价，面临外汇风险[229] - 公司通过签订远期外汇合约来减轻外汇汇率变化对特定外币经营费用现金流的影响[230] - 截至2020年6月30日，公司未平仓远期外汇合约名义金额为770万美元[232] - 假设2020年6月30日外币相对美元升值10%，这些合约剩余期限内收到的价值将增加约80万美元[232] 内部控制情况 - 2020年6月30日，管理层评估公司披露控制和程序的设计和运行在合理保证水平上是有效的[234][235] - 截至2020年6月30日的季度内，公司财务报告内部控制没有发生重大影响的变化[236] 收入来源情况 - 公司目前无产品销售收入，所有收入为与武田和赛诺菲的合作收入，未来可能从产品销售、里程碑、特许权使用费和成本补偿等获得收入[170][171]

公司业务目标与策略 - 公司目标是发现和开发治疗神经退行性疾病的疗法，策略基于三个原则[164] 临床研究项目 - 公司有五个临床研究项目，分别针对帕金森病、阿尔茨海默病等疾病[165][167] - 公司计划在2020年上半年启动DNL310治疗亨特综合征的1/2期研究[171] - 公司计划在2020年年中为LRRK2项目选择一个分子进行2/3期研究[171] 技术平台 - 公司开发了专有血脑屏障平台技术，目前正在优化和拓展[166] 股票出售与收益 - 2020年1月公司出售900万股普通股，每股23美元，净收益1.939亿美元[171] - 公司通过IPO获得净收益2.643亿美元，2020年1月公开发行股票获得净收益1.939亿美元[197] 净亏损情况 - 2020年第一季度和2019年第一季度公司净亏损分别为5680万美元和3900万美元[174] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损4.823亿美元[174] - 2020年和2019年第一季度净亏损分别为5676.3万美元和3899.2万美元，增加1777.1万美元，增幅46%[188] 收入来源 - 公司目前所有收入均来自与武田和赛诺菲的合作协议[175] 研发费用情况 - 公司研发费用占运营费用很大比例，预计未来几年会增加[177][183] - 2020年和2019年第一季度研发费用分别为5100万美元和3740万美元，增加1360万美元，增幅36%[188] 各费用指标变化 - 2020年和2019年第一季度合作收入分别为360万美元和420万美元，减少60万美元，降幅14%[188] - 2020年和2019年第一季度管理费用分别为1260万美元和930万美元，增加330万美元，增幅35%[188] - 2020年和2019年第一季度利息及其他收入净额分别为310万美元和350万美元，减少40万美元，降幅13%[188] - 2020年第一季度所得税收益为13.5万美元，2019年同期无所得税收益[188] 合作协议收益 - 截至2020年3月31日，公司从武田合作协议获得5500万美元，从赛诺菲合作协议获得1478万美元[198][200] 现金及等价物情况 - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.969亿美元[201] - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.969亿美元[228] 现金流情况 - 2020年第一季度经营活动、投资活动和融资活动净现金流分别为-5450万美元、-1330万美元和1.95913亿美元[209] - 2020年第一季度，融资活动提供的现金为1.959亿美元，其中后续发行所得净现金为1.939亿美元，行使购买普通股期权所得为200万美元[212] 租赁津贴情况 - 公司总部租赁修正案提供最高2590万美元的租户改进津贴，已全部使用，其中440万美元将以额外月租金形式偿还给房东[217] 采购订单与承诺情况 - 截至2020年3月31日和2019年12月31日，公司生物产品开发和制造成本的未取消采购订单分别为1460万美元和2120万美元[219] - 截至2020年3月31日和2019年12月31日，公司根据开发和制造服务协议的非取消采购承诺分别为760万美元和1120万美元[219] 开发和制造服务成本情况 - 2020年和2019年第一季度，公司开发和制造服务成本分别为100万美元和360万美元，付款分别为320万美元和260万美元[220] 利率影响 - 假设利率相对变动10%，不会对公司合并财务报表产生重大影响[229] 外汇风险情况 - 公司多数交易以美元进行，但有部分交易以欧元和英镑等外币计价，面临外汇风险[230] - 截至2020年3月31日，公司有630万美元的未到期远期外汇合约，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约60万美元[233] 财务报告内部控制情况 - 截至2020年3月31日，公司披露控制和程序的设计和运营在合理保证水平上有效，本季度财务报告内部控制无重大变化[236][237]

财务数据关键指标变化 - 公司自2015年5月开始运营，尚无获批上市产品，未从产品销售中获得任何收入[248] - 公司在2017 - 2019年分别产生净亏损8820万美元、3620万美元和1.976亿美元，截至2019年12月31日累计亏损4.256亿美元[250] - 截至2019年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.552亿美元，预计现有资金至少可支持未来12个月的运营[263] - 公司预计在未来几年内不会从产品销售中获得收入，未来净亏损将取决于未来支出和收入水平，且可能会出现季度和年度的大幅波动[251] 业务线项目进展 - 公司目前有15个项目处于不同的研究、发现、临床前和早期临床开发阶段[267] - 公司正在推进4个产品候选药物的临床开发，预计将启动1个产品候选药物的临床试验，还有多个产品候选药物处于临床前开发阶段[262] - 公司的LRRK2、RIPK1和EIF2B项目处于1期或1b期临床试验，其他产品候选药物尚未启动临床试验[248] - 公司目前临床阶段的产品候选药物有DNL201、DNL747、DNL151、DNL343和DNL310[354] - DNL201最近完成了针对帕金森病患者的1b期临床试验，此前曾因临床前毒性数据被部分暂停，其他临床阶段产品候选药物在非临床安全研究中高剂量观察到毒性[292] - 2016年公司启动前RIPK1抑制剂产品候选药物DNL104的1期临床试验，后因肝功能测试异常而终止[355] - 2019年2月，FDA授予公司DNL310项目治疗亨特综合征的孤儿药资格[372] 资金来源与需求 - 公司运营主要通过发行和出售可转换优先股、首次公开募股及后续发行、与武田和赛诺菲的合作协议获得资金[262] - 公司需要额外资金用于产品候选药物的进一步开发和商业化，但额外资金可能无法及时获得或条件不可接受[264] 业务决策风险 - 公司必须对某些产品候选药物的开发进行优先级排序，决策失误可能导致错过商业机会并影响业务和财务状况[266] 临床开发风险 - 公司从未完成过临床开发计划，2016年启动的前RIPK1抑制剂产品候选药物DNL104的1期临床试验因部分健康志愿者肝功能检查异常而终止[275] - 公司目前有多个处于研究、发现和临床前阶段的开发项目，开发治疗神经退行性疾病的新产品候选药物需要大量额外资金且易失败[281] - 公司专注于神经退行性疾病治疗的研发，但该领域药物开发成功案例有限，未来成功高度依赖BBB平台技术和产品候选药物的开发[284] - 公司临床测试可能会遇到各种延误或无法按计划进行的情况，如无法生成足够数据、与监管机构未达成共识等[286] - 公司临床开发活动可能因患者入组困难而延迟或受不利影响，原因包括患者群体规模和性质、入组标准等[295] - 公司临床研究可能揭示产品候选药物的重大不良事件、毒性或其他副作用，无法证明其安全性和有效性，从而影响监管批准和商业化[298] - 公司在获得产品候选药物的商业销售监管批准前，必须通过漫长、复杂且昂贵的临床前研究和临床试验证明其安全性和有效性[299] - 临床测试费用高昂、耗时多年且结果不确定，同一产品候选药物不同临床试验的安全性或有效性结果可能存在显著差异[300] - 大多数开始临床试验的产品候选药物最终未获监管机构批准用于商业化，神经退行性疾病领域的失败率历来高于其他疾病领域[300] - 公司设计和执行临床试验经验有限，不确定当前及未来临床试验能否成功，试验结果可能影响产品获批及公司业务[301] - 即便临床试验成功，监管机构可能不认可结果，获批后产品使用范围也可能受限[302] - 公司公布的临床试验中期、顶线和初步数据可能随患者数据增加而改变，最终数据或与初步数据有重大差异[304][305] - 产品候选药物的不良事件或副作用可能导致临床试验中断、延迟或停止，限制产品商业潜力[351][353] 市场竞争风险 - 公司在神经退行性疾病治疗领域面临来自大型药企、生物技术公司等多方面的激烈竞争[307][308][309] - 公司多数竞争对手在研发、生产、审批和营销等方面资源和专业知识更丰富，可能先于公司获批产品[311] 生产与销售风险 - 公司产品候选药物的制造复杂，可能面临生产困难、成本高、质量问题等风险，影响临床试验和产品供应[312][313][315] - 公司无销售和营销基础设施，自建或外包销售和营销职能均有风险，可能影响产品商业化[317][318][319] - 产品候选药物获批后，市场接受度取决于疗效、安全性、价格、营销支持等多方面因素，若接受度不足，公司可能无法盈利[323][324][327] 政策法规风险 - 公司产品可能面临不利的定价法规、第三方报销政策或医疗改革举措，损害公司业务[327] - 美国新立法或改变新药审批要求，增加成本和审批时间，部分国家有药品定价审批和管控，或影响产品商业发布和收入[328] - 政府和第三方支付方控制医疗成本，限制药品报销范围和额度，公司无法确定产品能否获得报销及报销水平[329] - 新药报销可能延迟、受限，报销率因药物使用和临床场景而异，公司无法及时获得报销或影响经营和财务状况[331] - 若小分子产品获批，竞争对手可能推出仿制药，导致产品销售下降，公司无法预测专利相关情况及诉讼结果[332][334] - 若公司在橙皮书中的专利被成功挑战，产品将面临仿制药竞争，销售可能大幅下降，影响经营和现金流[335] - 大分子产品获批后可能面临生物类似药竞争，美国有12年排他期，欧洲有10 - 11年排他期，但排他期可能缩短[338][339][340] - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额赔偿，限制产品商业化，公司可能无法获得足够保险或赔偿[342][344][345] - 产品审批过程漫长、不可预测，公司可能无法获得监管批准，导致无法产生产品收入，损害业务[346][348] - 产品申请可能因多种原因无法获得监管批准，如临床试验设计、产品安全性和有效性等问题[349] - 2010年《平价医疗法案》（ACA）颁布，使生物制品面临低成本生物仿制药竞争，增加制造商多项费用和税收等[374] - 2011年《预算控制法案》创建支出削减措施，自2013年起，每年对医保提供者的支付总额削减2%，直至2025年[376] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减对部分医保提供者的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[376] - 获得孤儿药资格的产品若首个获得FDA针对特定活性成分治疗指定疾病的批准，可获7年市场独占权，但有例外情况[373] - 产品候选药物获批后将面临持续监管要求，包括生产、标签、广告等多方面[364] - 若监管机构发现产品问题或公司违规，可能对产品或公司施加限制，如撤回市场、罚款等[368] 合规与数据风险 - 公司面临员工、合作伙伴等欺诈、不当行为风险，若产品获FDA批准在美国商业化，潜在法律风险和合规成本将显著增加[381] - 公司若未遵守医疗保健法律，可能面临联邦和州欺诈与滥用法律的处罚，包括反回扣法、虚假索赔法等[382] - 欧盟GDPR对个人数据收集和使用有严格要求，违规处罚最高可达2000万欧元或全球年收入的4%[389] - 加州CCPA要求公司向消费者提供新披露并赋予消费者新的数据保护权利，该法于2020年1月1日生效[391] - 公司接收、生成和存储大量敏感信息，依赖外部供应商管理信息系统，面临信息保护风险[388] - 公司及其合同制造商和供应商需遵守众多环境、健康和安全法律法规，违规可能面临罚款或承担高额成本[396] - 公司业务活动可能受《反海外腐败法》及类似反贿赂和反腐败法律、美国及某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规约束[398] - 确保业务安排符合适用医疗保健法律可能涉及大量成本，若法律行动不利，将对公司业务产生重大影响[385] - 隐私和数据保护相关法律法规不断演变，可能导致公司业务实践改变、面临索赔或罚款[387] - 公司实际或被认为未充分遵守隐私和数据保护法律法规，可能导致监管执法行动、索赔、诉讼或声誉损害[393] - 公司业务受《反海外腐败法》等反贿赂或反腐败法律法规约束，违反可能导致罚款、刑事制裁等后果[399] - 未来产品商业化后可能受美国和外国进出口管制、贸易制裁和进口法律法规影响，违反会被罚款或剥夺出口特权[401] - 美国食品药品监督管理局（FDA）、美国证券交易委员会（SEC）等政府机构资金不足会影响公司业务，政府停摆也会产生不利影响，如2018年12月22日至2019年1月25日美国政府多次停摆[402][403] 第三方合作风险 - 公司预计依赖第三方合作进行产品研发和商业化，合作存在多种风险，如合作方有资源分配决定权、可能侵犯知识产权等[404][406][407] - 公司在寻求合适合作时面临激烈竞争，可能需削减产品开发、增加支出或自行开展活动，还可能需获取额外资金[410] - 公司依赖第三方进行临床试验、研究和临床前测试，若第三方表现不佳或终止合作，会延误产品开发[413][414] - 公司依赖第三方存储和分发临床试验药物供应，其表现不佳会延误产品开发、营销批准或商业化[417] - 公司依赖第三方制造研究材料、产品候选物和药品，可能面临供应不足或成本不可接受的风险[419] - 公司可能无法与第三方制造商达成协议或按可接受条款达成协议，依赖第三方制造存在违约、终止协议等风险[421] - 第三方制造商可能无法遵守药品生产质量管理规范（cGMP）等法规，违反规定会对公司业务产生重大不利影响[422] - 公司依赖第三方制造商和供应商，制造商表现不佳或供应商供应中断会影响产品开发和商业化，且确保产能可能产生高额成本[424][426][428] 知识产权风险 - 截至2019年12月31日，公司在美国未拥有或授权使用任何针对已开发抗体或酶物质组成的已授权专利，也未拥有或授权使用覆盖BBB平台技术Fc结构域部分物质组成等方面的美国已授权专利[430] - 临时专利申请需在申请日期12个月内提交非临时专利申请才有可能成为已授权专利，否则可能失去专利保护[430] - 美国和其他国家专利法或其解释的变化可能削弱公司保护发明、获取和维护知识产权的能力[433] - 专利申请过程昂贵、耗时且复杂，公司可能无法及时以合理成本完成相关操作，也可能无法及时识别可专利方面[434] - 美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交18个月后才公布，公司无法确定是否为发明的第一申请人[434] - 专利的授予不代表其发明权、范围、有效性或可执行性，公司专利可能在国内外法院或专利局受到挑战[439] - 新产品候选的开发、测试和监管审查时间长，保护这些产品的专利可能在商业化前后到期[440] - 公司部分专利和专利申请与第三方共同拥有，若无法确保独家权利，共同所有者可能将权利许可给竞争对手[441] - 2016年6月，公司与基因泰克签订许可协议，获得其与LRRK2项目相关的某些知识产权的独家许可[444] 罕见病定义 - 罕见病定义为美国患者人数少于20万，或患者人数超20万但开发和供应药物成本无法从美国销售中收回的疾病或病症[372]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 ...

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 (Sta ...

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) x QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2019 OR ¨ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 (St ...

财务数据关键指标变化 - 公司自2015年5月运营以来无产品获批商业销售，未产生产品销售收入[290] - 2016 - 2018年公司净亏损分别为8670万美元、8820万美元和3620万美元，截至2018年12月31日累计亏损2.279亿美元[292] - 公司预计未来仍会产生重大净亏损，费用可能大幅增加[292,293,294] - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为6.122亿美元，预计可支撑至少未来12个月运营[305] 产品研发管线情况 - 公司目前推进DNL201、DNL151和DNL747三个产品候选药物的临床开发，还有多个处于临床前开发及早期研究项目[304] - 公司目前有三款临床阶段产品，DNL201处于帕金森病1b期临床研究，DNL747处于肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病1b期临床研究，DNL151处于健康志愿者1期临床试验[317] - 2016年公司启动前RIPK1抑制剂产品候选药物DNL104的1期临床试验，后因部分健康志愿者肝功能检查异常而终止[317,393] - DNL201曾因临床前毒性数据被部分临床搁置，2017年12月基于补充数据解除搁置[334] - DNL201、DNL747和DNL151在非临床安全性研究中，大鼠和/或食蟹猴高剂量下出现毒性[334] - 公司最先进的产品候选药物DNL201和DNL747于2018年进入1b期试验，DNL151处于1期试验，至今耐受性良好，但高剂量、重复给药或长期暴露可能导致不良事件[392] 资金需求与风险 - 公司未来产品候选药物的开发和商业化需要额外资金，且资金可能无法及时以可接受的条件获得[306] 产品开发决策风险 - 公司需对产品候选药物的开发进行优先级排序，决策失误可能影响业务和财务状况[307,310] 产品开发依赖风险 - 公司严重依赖BBB平台技术和核心项目产品候选药物的成功开发，但无法保证获得监管批准[311] 产品开发失败风险 - 产品候选药物可能因多种原因无法成功开发和商业化，如无法完成临床试验、有有害副作用等[312,314] - 若产品开发失败，公司可能放弃相关项目，对业务产生重大不利影响甚至导致运营终止[315] 临床试验风险 - 临床测试昂贵、耗时且结果不确定，可能因多种原因导致延迟或无法按计划完成[328] - 临床研究可能因多种因素被暂停或终止，如未按要求进行、安全问题等[333] - 公司临床研究可能面临患者招募困难，原因包括患者群体规模和性质、入选标准等[337] - 临床研究结果不确定，前期研究结果不能预测后期，神经退行性疾病领域失败率较高[342] - 产品候选药物需通过临床研究证明安全有效，生物制品还需证明纯净、有效[341] - 若无法成功开展或完成临床试验，会增加成本、影响营收，还可能导致监管批准被拒[331] - 公司设计和执行临床试验经验有限，不确定当前及未来临床试验能否成功，试验中的安全问题可能影响产品获批前景[343] 市场竞争风险 - 公司面临来自大型药企、生物科技公司等多方面的激烈竞争，竞争对手可能先获批或开发出更优疗法[346][347][348] 产品制造风险 - 公司产品候选药物的制造复杂，可能遇到生产困难、无法满足监管标准等问题，影响供应和成本结构[352][353] - 公司制造合作伙伴可能无法及时、经济地扩大生产能力，影响产品开发、测试和获批[354] 销售与营销风险 - 公司缺乏销售和营销基础设施及经验，自建或外包相关职能都存在风险，可能影响产品商业化[358][359] - 即使产品获批，也可能因疗效、价格、市场宣传等因素无法获得足够市场认可，难以实现商业成功[362][364] - 若公司无法建立销售和营销能力或与第三方达成合作协议，获批产品可能无法成功商业化[356] 法规与报销风险 - 各国药品营销批准、定价和报销的法规差异大，不利的定价限制可能影响产品商业发布和收入[367] - 公司产品的商业化依赖第三方报销，但报销情况不确定，可能影响产品需求和价格[368] - 新药报销可能出现重大延迟，报销范围可能受限，报销率可能无法覆盖成本，药品净价可能因折扣、回扣或法律放宽而降低[369] - 若小分子产品获批，竞争对手可能推出仿制药，导致受影响产品销量大幅下降[371] - 美国生物类似药在原品牌产品获批12年后才可获批，欧洲创新生物产品获批10年后竞争对手产品可上市，若前8年有新治疗适应症获批，欧洲的市场独占期可延长至11年[376][378] 产品责任风险 - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额赔偿并限制产品商业化[380] - 公司无法获得足够的产品责任保险可能阻碍产品商业化[383] 监管批准风险 - 产品候选药物获得监管批准的过程漫长、耗时且不可预测，若无法获批，公司业务将受到重大损害[384] - 产品候选药物可能因不良事件或副作用中断、延迟或停止临床试验，导致监管批准延迟或拒绝[391] - 若产品获批后出现不良副作用，可能导致监管部门撤回批准、召回产品、要求额外警告等负面后果[395] - 公司产品临床试验数据可能不被FDA、EMA或外国监管机构接受，需额外试验[398] - 一个司法管辖区获批不保证其他地区获批，获批后仍受严格监管[399][402] 罕见病与政策相关 - 罕见病定义为美国患者人数少于20万，或人数超20万但开发和供应药物成本无法从美国销售中收回[410] - 2010年《平价医疗法案》使生物制品面临低成本生物仿制药竞争，增加制造商最低医疗补助回扣等[412] - 2011年《预算控制法案》触发自动削减政府项目支出，自2013年起每个财年医疗保险向供应商付款总额削减2%，至2025年[414] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减医疗保险向部分供应商付款，将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[414] - 获孤儿药指定产品首次获FDA特定活性成分批准，可获七年市场独占权[411] - 公司计划为部分产品申请孤儿药指定，但可能无法获得或维持相关权益[408] 合规风险 - 员工等可能存在不当行为，违反监管标准和要求[417] - 若未遵守医疗保健法律，公司将面临重大处罚，业务受影响[420] - 欧盟通用数据保护条例（GDPR）对违规行为的处罚最高可达2000万欧元或全球年收入的4%[426] - 公司业务受美国和外国医疗保健相关法律约束，若违规可能面临民事、刑事和行政处罚等后果[422][423] - 公司业务受隐私和数据保护相关法律影响，如加州消费者隐私法案（CCPA）2020年1月1日生效[425][426] - 公司及合作方若违反环境、健康和安全法律法规，可能面临罚款或承担高额成本[428][429][431] - 公司业务活动可能受《反海外腐败法》（FCPA）等反贿赂和反腐败法律约束，违规将面临严重后果[432] 第三方合作风险 - 公司预计依赖第三方合作进行产品研发和商业化，已与F - star、Takeda、Sanofi等有合作[433][435] - 与第三方合作存在多种风险，如合作方资源投入、知识产权处理等方面问题[436][438] - 公司在寻求合适合作时面临激烈竞争，可能需削减产品开发计划或增加自身支出[439] - 若合作不成功，公司可能无法实现产品候选市场潜力[433] - 合作协议可能无法高效推动产品候选开发和商业化，甚至可能终止[438] - 公司依赖第三方进行临床试验、研究、测试、存储和分发药物等工作，若第三方表现不佳或终止合作，会延误产品开发和商业化进程[442][443][446] - 公司依靠第三方制造商生产材料和产品，可能面临供应不足、成本不可接受、无法遵守法规等风险[447][450][451] - 公司依赖第三方供应商提供关键原材料，存在供应中断、质量不达标等风险，可能影响产品开发和商业化[455][457] - 公司与合作伙伴的合作可能无法实现预期收益，合作终止可能限制技术获取并影响产品开发[441] 知识产权风险 - 截至2019年2月28日，公司在美国未拥有或授权任何针对已开发抗体或酶的物质组成的已授权专利[459] - 公司在某些方面仅提交了临时专利申请，需在12个月内提交非临时专利申请才能获得授权专利[459] - 专利申请可能无法获得授权，已授权专利可能被挑战、无效或范围缩小，影响公司竞争力[460][464][466] - 专利起诉过程昂贵、耗时且复杂，公司可能无法及时或低成本地处理所有专利事务[463] - 公司的专利可能在法庭或专利局受到挑战，不利裁决可能导致专利权利受限或无效[468] - 新产品候选药物的专利可能在商业化前后到期，无法提供足够的排他权[469] - 公司部分自有和引进许可的专利及专利申请与第三方共同拥有，可能影响独家权利和竞争地位[470] - 公司开发和商业化BBB平台技术及产品候选的权利部分受他人授予的许可条款限制[471] - 2016年6月，公司与Genentech签订许可协议，获得其与LRRK2项目相关的某些知识产权的独家许可[473] - 公司与F-star等的许可协议可能无法在所有相关使用领域和地区提供独家使用权[474] - 公司从第三方许可的专利和专利申请的准备、提交、审查、维护、执行和辩护可能不由公司控制[475] - 公司拥有和引进许可的专利可能受第三方权利保留的影响，美国政府对部分资助开发的知识产权可能有相关权利[476] - 公司可能无法以合理成本或条款获得额外许可，影响产品开发和商业化[479] - 公司许可协议可能因未履行义务被终止，影响产品和技术的开发与商业化[480] - 许可协议可能引发知识产权相关纠纷，影响公司业务和财务状况[481] - 公司可能无法在全球保护知识产权和专有权利，面临外国法律、强制许可等问题[484]