业绩总结 - DNL310在进行的1/2期试验中，CSF heparan sulfate (HS)的平均减少率为90.1%[12] - DNL310在不同剂量组中，CSF HS的减少率分别为91.9%和7.5%至15mg/kg组[12] - DNL310的安全性与标准护理的酶替代疗法（ERT）一致，支持其进入2/3期试验[12] - Denali的现金和投资总额为13亿美元（截至2021年12月31日）[72] - Denali预计从现有合作伙伴关系中获得超过1亿美元的现金收入和里程碑[72] 用户数据 - Denali的研究重点是针对神经退行性疾病的治疗，全球范围内相关疾病的患者人数超过500,000[3] - DNL919在阿尔茨海默病模型中显示出对小胶质细胞的显著影响，支持其最佳类药物潜力[30] 新产品和新技术研发 - Denali的产品候选药物包括DNL310、DNL151、DNL126等，涵盖多种神经退行性疾病[8] - Denali的运输载体（TV）平台包括酶运输载体（ETV）、抗体运输载体（ATV）和蛋白质运输载体（PTV）等[10] - DNL126在MPS IIIA模型中以剂量依赖的方式减少了脑和脑脊液中的heparan sulfate (HS)[19] - DNL126的下一步里程碑为2023年上半年申请临床新药（IND）[19] - OTV设计用于增强治疗性寡核苷酸在中枢神经系统的分布，提供对目标基因表达的优越抑制[53] 市场扩张和并购 - Denali的合作伙伴包括Biogen、Sanofi、Secarna和Takeda，预计将带来里程碑付款[1] - Denali计划在2022年启动多个晚期临床项目，包括MPS II、帕金森病和ALS[71] - Denali的未来计划包括在全球范围内建立全面的临床开发能力和商业基础设施，以支持其管道机会[74] 负面信息 - Denali的临床试验中，DNL919的IND申请目前处于临床暂停状态[8] 其他新策略和有价值的信息 - Denali在全球范围内拥有超过20篇出版物和40项已授予专利[7] - Denali的目标是通过其TV平台提高生物治疗药物的脑部递送效率[9] - ETV平台的扩展为多种溶酶体储存疾病（LSD）提供了机会[22] - ATV平台的成功应用为肿瘤学提供了概念验证[34] - Denali与Secarna扩展了在中枢神经系统疾病领域发现和开发ASO的研究合作[54]

公司合作与交易 - 2018年1月公司与武田签订普通股购买协议，武田以1.1亿美元购买4214559股公司普通股，2月完成交易，武田同意一定时间内不收购超过公司10%的资本股[138] - 2018年11月赛诺菲合作协议生效时支付公司1.25亿美元预付款，2019年8月支付1000万美元，2021年7月支付1500万美元[144] - 根据赛诺菲合作协议，赛诺菲需在达成特定里程碑时支付最高约11亿美元，包括中枢神经系统产品临床里程碑2.15亿美元、监管里程碑3.85亿美元，外周产品临床里程碑1.2亿美元、监管里程碑1.75亿美元、商业里程碑2亿美元[144] - 公司和赛诺菲联合开发中枢神经系统产品，赛诺菲负责3期及后续阶段开发费用的70%，公司负责30%[148] - 公司可选择退出赛诺菲合作协议中美国和中国中枢神经系统产品的成本利润分享条款，退出后可获得低两位数至中十几的百分比版税，满足一定条件可提高至中十几至低二十的百分比[149] - 赛诺菲负责外周产品的开发和商业化，公司可获得低至中十几的百分比版税[150] - 赛诺菲为中枢神经系统产品和外周产品的临床试验和商业生产提供所有物资，公司保留某些独立临床活动的制造权[151] - 赛诺菲按国家为单位向公司支付版税，直至相关产品专利到期、监管独占期结束或首次商业销售后约定时间[153] - 2020年8月公司与渤健签订临时合作和许可协议，10月签订最终LRRK2合作和许可协议以及优先谈判、期权和许可协议[159] - 公司授予渤健共同开发和商业化小分子LRRK2抑制剂项目的许可、利用公司TV技术平台的淀粉样蛋白β项目及另一个未命名项目的期权，以及两个未命名项目的优先谈判权[159] - 2020年10月，百健（Biogen）就LRRK2协议向公司支付4亿美元预付款，后续里程碑付款最高可达11.25亿美元，包括3.75亿美元开发里程碑、3.75亿美元首次商业销售里程碑和3.75亿美元净销售里程碑[160] - 公司与百健在美国对LRRK2产品平分盈亏，在中国百健分享60%盈亏，公司分享40%盈亏，公司在美中以外地区的LRRK2产品净销售可获15%-20%左右的特许权使用费[160] - 公司与百健共同开发LRRK2产品，百健承担60%开发成本，公司承担40%，公司可选择退出成本分摊安排[162] - 2020年10月，百健就ROFN和期权协议向公司支付1.6亿美元预付款，若行使期权，需支付最高2.7亿美元期权行使和开发里程碑付款以及最高6.15亿美元商业里程碑付款，并根据情况支付5%-15%左右特许权使用费[175] - 2020年8月，公司与BIMA签订普通股购买协议，出售13310243股普通股，总价4.65亿美元，交易于9月完成[183] - 根据股份出售交易达成的协议，百健同意18个月内不收购超过公司10%的资本股票，并按比例投票[184] - 2016年8月，公司与F-star签订许可和合作协议，并支付50万美元购买收购F-star Gamma全部股份的期权[186] - 2018年5月，公司行使期权收购F-star Gamma全部股份，使其成为全资子公司，初始付款1800万美元减去约20万美元净负债[187][188] - 公司收购F-star Gamma后，需根据特定里程碑向F-star Ltd和前股东支付最高4.47亿美元的或有付款[188] - 2019年6月，公司因ETV:IDS项目达到特定临床前里程碑向F-star Ltd支付150万美元[188] - 公司与F-star的合作协议中，前期支付550万美元选定首个Fcab靶点，2018年5月支付600万美元选定另外两个靶点[189] - 公司与Genentech的独家许可协议，需支付850万美元的前期费用和150万美元的技术转让费，最高可达3.15亿美元的里程碑付款，包括3750万美元的临床里程碑付款、1.025亿美元的监管里程碑付款和1.75亿美元的商业里程碑付款，特许权使用费为低至高个位数百分比，Biogen自2020年10月后承担50%的付款义务[192] 公司生产与场地 - 公司目前依赖第三方合同开发和制造组织（CDMOs）供应临床前和临床材料，2017年9月与Lonza签订开发和制造服务协议[196] - 2021年8月公司租赁犹他州盐湖城的临床制造场地，以扩大生物疗法的临床制造能力[197] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司拥有和许可的专利组合包括超过1200项专利和专利申请，其中包括30多项许可的美国授权专利和19项自有美国授权专利[211] - 公司拥有8个与血脑屏障（BBB）平台技术相关的专利家族，部分预计2038年到期，从F-star许可的最早专利预计2026年到期[213] - 公司拥有1个与ETV:IDS酶平台相关的专利家族，其中一项美国授权专利预计2038年到期[214] - 公司拥有4个与PTV:PGRN项目相关的专利家族，部分预计2039年和2040年到期[215] - 公司拥有5个与ATV:TREM2项目相关的专利家族，其中一项美国授权专利预计2041年到期[216] - 公司的LRRK2项目从Genentech许可的多个专利家族预计2031年到期，自有部分专利家族预计2038年或更晚到期[220] - RIPK1抑制剂项目拥有5个专利家族，其中一个含1项已授权美国专利的家族预计2038年到期，另一个含2项已授权美国专利的家族预计2037年到期[221] - eIF2B激活剂项目拥有7个专利家族，其中2个针对DNL343的家族预计2038年或更晚到期，其余针对其他eIF2B化合物的家族在2038 - 2040年到期[222] - 多数国家专利期限是从提交非临时专利申请最早日期起20年，美国FDA批准药物的专利可申请最长5年的专利期限延长，且延长期限不能使专利剩余期限超过产品批准日期起14年[225] - 公司不能保证拥有和授权的待决专利申请会获得专利授权，也无法预测专利权利要求范围，可能无法获得或维持足够专利保护[223] 美国药品监管与审批流程 - 美国新药或生物制品上市前需获FDA批准，过程包括完成临床前研究、提交IND、获IRB批准、开展人体临床试验、提交NDA或BLA、通过FDA审评等[229] - 临床前研究结果等需作为IND一部分提交给FDA，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧并暂停试验[234] - 美国临床试验通常分三个阶段，Phase 1评估药物代谢、药理作用和初始耐受性与安全性，Phase 2确定所需剂量并收集安全性等信息，Phase 3提供产品有效性和安全性数据[238][239][240] - 产品获批后可能需开展Phase 4临床试验，某些情况下FDA会将其作为批准NDA或BLA的条件[241] - 临床试验进展报告至少每年提交给FDA，严重和意外疑似不良事件等需提交快速书面IND安全报告[242] - 因COVID - 19疫情，公司可能需制定和实施额外临床试验政策和程序，根据相关指导和监管要求调整试验或业务运营[243] - 2022财年，需临床数据的NDA或BLA申请用户费为3117218美元，每个上市人用药品或生物制品的年度计划费用为369413美元[247] - FDA需在收到NDA或BLA申请60天内决定是否受理，受理后对新分子实体NDA或原始BLA的首次审查，标准审查为10个月，优先审查为6个月[249] - 罕见病药物指在美国影响少于20万患者，或超20万但开发成本无法通过销售收回的药物[251] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA批准，可获7年市场独占权[254] - 优先审查可将初始或补充营销申请的审查时间缩短4个月[258] - 生物仿制药申请需证明与参考产品高度相似，包括分析研究、动物研究和临床试验等[262] - 生物仿制药若要获得“可互换性”指定，需证明与参考产品生物类似、临床结果相同且交替使用风险不增加[264] - 临床1、2、3期试验可能无法在指定时间成功完成，FDA或主办方可能随时暂停或终止试验[245] - 完成临床试验后，需将结果等数据提交FDA申请NDA或BLA，获批后才可在美国上市[246] - 快速通道、突破性疗法、优先审查和加速批准不改变批准标准，但可加快开发或批准进程[260] - 生物类似药最终FDA商业分销批准时间受多种因素影响，参考产品首次许可日起12年内FDA不能批准生物类似药申请，申请方4年内不能提交申请，罕见病参考产品有7年排他期，儿科扩展可延长6个月[269] - 首个与品牌产品可互换的生物制品有排他期，最早到首次商业营销1年后、专利侵权诉讼解决18个月后、首个可互换产品获批42个月后（若诉讼仍在进行）、首个可互换产品获批18个月后（若未被起诉）[270] - 新产品获批后，制造商和产品受FDA持续监管，包括监测、记录、报告不良事件、遵守促销广告要求等，药品修改可能需提交新NDA/BLA或补充申请[272] - 违反监管要求，FDA可能撤回批准，后果包括产品限制、罚款、拒绝批准申请、吊销许可证等[274] - 美国产品获批后的制造、销售等活动受多个监管机构监管，包括CMS、HHS、DOJ等[276] - 违反联邦反回扣法可处最高5年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和排除参与联邦医疗保健计划，ACA规定违反该法的索赔可能构成虚假索赔[278] - 美国专利可根据Hatch - Waxman法案最多延长5年，但剩余专利期限从产品批准日起总计不超过14年[284] - FDCA规定首个获批新化学实体NDA的申请人有5年非专利营销排他期，含新临床研究的NDA等有3年排他期[285] - 参考生物制品自首次许可起有12年数据排他期，4年后FDA才接受生物类似药或可互换产品申请[286] 欧盟与英国药品监管 - 欧盟药品需获得营销授权才能商业化，有社区MA和国家MA两种类型[291] - 自2021年1月起，MHRA将承担英国医疗产品的额外监管责任，新MHRA指南提案生效或增加公司在英获得监管批准的资源和时间，延迟临床开发和商业化[295] 药品政策与成本控制 - ACA将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助回扣从平均制造商价格（AMP）的15.1%提高到23.1%，并新增“产品线扩展”回扣计算方式[298] - 美国政府、州立法机构和外国政府实施成本控制计划，如ACA规定可能降低药品产品盈利能力[297] - 药品产品获联邦医疗补助或医疗保险B部分计划报销或直接销售给美国政府机构，制造商需向340B药品定价计划合格实体提供折扣[301] - 2024年1月1日起，美国医疗补助药品回扣计划制造商支付给州医疗补助计划的法定回扣上限将取消[303] - 美国各州立法机构通过控制药品和生物制品定价的法规，增加公司合规负担和责任[305] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司约有380名员工，大部分员工在南旧金山总部工作[309] - 截至2021年12月31日，公司约50%的员工和49%的经理为女性，少数民族或种族约占员工总数的56%和经理人数的43%[314] 公司安全情况 - 公司自2015年运营以来，报告的监管安全事故为零[312] 公司财务与投资情况 - 公司在2021年12月31日拥有现金、现金等价物和有价证券13亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[814] - 投资活动主要目标是保存资本以支持运营并在不承担重大风险下最大化投资收益[816] - 投资组合包含多种高信用质量和短期期限证券，受利率风险影响，假设利率相对变动10%对合并财务报表无重大影响[816] - 多数交易以美元进行，部分交易以欧元和英镑等外币计价，面临外汇风险[817] - 通过签订远期外汇合约减轻外币计价运营费用现金流受汇率变动的影响[818] - 不使用衍生金融工具进行投机交易，也不完全对冲外汇汇率变动影响[819] - 远期外汇合约交易对手为信誉良好的跨国商业银行，可降低交易对手违约风险[819] - 定期审查套期保值计划并可能进行调整[819] - 截至2021年12月31日，未平仓远期外汇合约名义金额为220万美元[820] - 假设2021年12月31日外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约20万美元，若实现将对收益产生积极影响[820]

公司项目进展 - 公司有五个临床项目和超十五个临床前开发阶段项目[119] - 2020年12月和2021年1月，分别启动DNL593和DNL919的GLP毒理学研究，触发武田合作协议下每个项目800万美元的第二临床前里程碑付款[125] - 2021年6月，合作方赛诺菲启动DNL758的2期研究，触发1500万美元里程碑付款，7月公司收到该款项[125] 公司场地租赁 - 2021年8月，公司租赁约50000平方英尺的场地，以扩大生物疗法的临床制造能力[127] 公司净亏损情况 - 2021年第三和九个月净亏损分别为8460万美元和2.153亿美元，2020年同期分别为5820万美元和1.737亿美元[129] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损5.697亿美元[129] - 2021年第三季度和前九个月的净亏损分别为8460万美元和2.153亿美元，2020年同期分别为5820万美元和1.737亿美元，三季度同比增加2640万美元，增幅45%，前九个月同比增加4160万美元，增幅24%[144] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损5.697亿美元，预计未来将继续产生重大亏损[167] 公司收入情况 - 公司目前无产品销售收入，所有收入来自与武田、赛诺菲和百健的合作及许可收入[131] - 未来公司将继续从现有合作协议确认收入，也可能从产品销售、里程碑、特许权使用费和成本补偿中获得收入[132] - 公司预计收入会因许可费、里程碑付款等的时间和金额而季度和年度波动[132] - 若不能及时完成产品候选开发或获得监管批准，公司未来创收能力、经营成果和财务状况将受重大不利影响[132] - 2021年第三季度和前九个月的合作收入分别为530万美元和3610万美元，2020年同期分别为940万美元和1880万美元，三季度同比减少410万美元，降幅44%，前九个月同比增加1730万美元，增幅92%[144] 公司费用情况 - 2021年第三季度和前九个月的研发费用分别为7160万美元和1.975亿美元，2020年同期分别为5370万美元和1.579亿美元，三季度同比增加1790万美元，增幅33%，前九个月同比增加3960万美元，增幅25%[144][145] - 2021年第三季度和前九个月的一般及行政费用分别为1930万美元和5730万美元，2020年同期分别为1580万美元和4230万美元，三季度同比增加350万美元，增幅22%，前九个月同比增加1490万美元，增幅35%[144] - 2021年前三季度研发费用增加，主要因人员相关费用增加2480万美元，其中股份支付费用增加1600万美元，薪资及相关费用增加880万美元[147] - 2021年第三季度研发费用增加1790万美元，主要因人员相关费用增加780万美元、ETV:IDS项目外部费用增加550万美元等，部分被LRRK2项目外部费用减少330万美元和与百健合作的成本分摊补偿120万美元抵消[147][148] - 2021年前九个月研发费用增加3960万美元，主要因TV平台及其他项目外部费用增加1340万美元、eIF2B和ETV:IDS项目外部费用分别增加590万美元和1090万美元等，部分被LRRK2项目外部费用减少1390万美元和与百健合作的成本分摊补偿530万美元抵消[148][150][151] - 2021年第三季度一般及行政费用为1930万美元，较2020年同期的1580万美元增加350万美元；前九个月为5730万美元，较2020年同期的4230万美元增加1500万美元[152][153] 公司运营及税前亏损情况 - 2021年第三季度和前九个月的运营亏损分别为8560万美元和2.186亿美元，2020年同期分别为6010万美元和1.814亿美元，三季度同比增加2550万美元，增幅42%，前九个月同比增加3730万美元，增幅21%[144] - 2021年第三季度和前九个月的税前亏损分别为8460万美元和2.153亿美元，2020年同期分别为5820万美元和1.737亿美元，三季度同比增加2640万美元，增幅45%，前九个月同比增加4160万美元，增幅24%[144] 公司利息及其他收入净额情况 - 2021年第三季度和前九个月的利息及其他收入净额分别为100万美元和330万美元，2020年同期分别为190万美元和760万美元，三季度同比减少90万美元，降幅48%，前九个月同比减少430万美元，降幅57%[144] - 2021年第三季度和前九个月利息及其他收入净额分别为100万美元和330万美元，较2020年同期的190万美元和760万美元分别减少90万美元和430万美元[156] 公司所得税费用情况 - 2020年第三季度所得税费用为10万美元，2020年前九个月、2021年第三季度和前九个月无所得税费用[157] 公司资金获取情况 - 2020年1月，公司通过承销公开发售900万股普通股，每股23美元，净收益约1.939亿美元；截至2021年9月30日，从合作协议获得多项款项，包括武田7100万美元、赛诺菲1.5亿美元及1370万美元、渤健4.65亿美元、5.6亿美元及1330万美元[158][159][160][161] 公司现金及等价物情况 - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为13.6亿美元[162] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为13.6亿美元[182] 公司现金流量情况 - 2021年前九个月，经营活动使用现金1.459亿美元，投资活动提供现金1910万美元，融资活动提供现金1420万美元[170][171][172][173] 公司外汇合约情况 - 截至2021年9月30日，公司有未平仓外汇远期合约，名义金额450万美元，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约40万美元[187] - 截至2021年9月30日，公司未平仓远期外汇合约名义金额为450万美元[187] - 假设2021年9月30日外币相对美元升值10%，这些合约剩余期限内收到的价值将增加约40万美元[187] 公司披露控制和程序评估情况 - 截至2021年9月30日，管理层评估认为公司披露控制和程序的设计和运行在合理保证水平上有效[189][190] - 截至2021年9月30日，公司管理层评估认为披露控制和程序的设计和运行在合理保证水平上是有效的[190] 公司市场风险情况 - 公司面临利率和外汇市场风险，投资组合受利率影响，部分外汇交易通过远期合约对冲[181][182][184][185] - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[183] - 公司多数交易以美元进行，但部分交易以欧元、瑞士法郎和英镑等外币计价，面临外汇风险[184] - 公司通过签订远期外汇合约来减轻外汇汇率变化对特定外币经营费用现金流的影响[185] 公司财务报告内部控制情况 - 2021年第三季度，公司财务报告内部控制没有发生重大影响或可能重大影响的变化[191]

业绩总结 - 截至2021年6月30日，公司现金及投资约为14亿美元[9] 临床试验进展 - DNL151（帕金森病）在第一阶段临床试验中取得积极结果，正在推进至后期开发[8] - DNL310（亨特综合症）六个月数据积极，正向后期阶段推进[8] - DNL343（肌萎缩侧索硬化症）第一阶段临床试验中取得积极中期数据，正在进行第一阶段b试验[8] - DNL310在MPS II患者中，CSF HS水平在第24周平均减少90%[22] - DNL310在第13周的平均减少幅度为86%[22] - DNL310在所有患者中CSF肝素硫酸盐在第7周后迅速恢复正常，12名患者显示出快速反应[23] - DNL310的6个月数据表明，5-10岁儿童的临床改善基于全球变化印象量表[24] - DNL310的安全性在长达43周的给药中与标准护理ERT一致[24] - DNL151在2021年进入晚期开发，已在300多名个体中进行LRRK2抑制剂的Phase 1/1b测试[39] - DNL343的Phase 1研究已完成所有单剂量队列的给药，支持其进一步开发[55] - DNL758在Covid-19的Phase 1b研究中完成，虽然主要终点未达成，但显示出良好的耐受性[57] - DNL788的Phase 1健康志愿者研究正在进行中，未来可能用于ALS、MS和阿尔茨海默病的开发[58] 合作与战略 - 公司与Biogen、Sanofi和Takeda等建立了强大的合作伙伴关系[9] - DNL151与Biogen的合作协议包括10.25亿美元的预付款，以及高达11.25亿美元的里程碑付款[40] - 公司致力于建立全面的全球临床开发能力和内部制造能力[12] - 公司正在扩展ETV产品组合，增强制造能力并继续建设商业能力[59] 未来展望 - ETV平台的扩展将推动近期增长，旨在服务患者并捕捉ETV平台的全部潜力[27] - DNL310在Hunter综合症的1/2期研究中，预计在2021年中期发布24周的数据[59] - DNL151与Biogen合作，计划在2021年晚些时候启动晚期临床开发[59] - DNL343在健康志愿者中的1期数据已促成对1b期研究的决策，预计在2021年下半年启动针对ALS患者的1b期研究[59] - DNL758在皮肤狼疮患者中启动2期研究，1b期数据也在COVID-19中进行[59] - DNL919和DNL593均获得Takeda的里程碑付款，用于启动IND启用研究，预计在2021年第一季度和晚些时候提交IND申请或CTA[59]

财务数据关键指标变化 - 公司净亏损在2021年第二季度为6070万美元，上半年为1.307亿美元[181] - 截至2021年6月30日，公司累计赤字达4.851亿美元[181] - 2021年第二季度合作收入为2290万美元，同比增长1710万美元，主要由于与Sanofi合作的DNL758（SAR443122）第二阶段研究启动达成1500万美元里程碑[196] - 2021年上半年研发费用为1.259亿美元，同比增长2170万美元，主要因TV平台投资增加900万美元及EIF2B/ETV:IDS项目临床进展分别增加580万/530万美元[199][202] - 2021年第二季度行政费用1900万美元，同比增加500万美元，主要因人员相关费用增加420万美元（含股权激励）[204] - 2021年上半年人员相关研发费用增加1700万美元，含1160万美元股权激励（因股价上涨及新增授予）[199] - 2021年上半年的一般及行政费用为3800万美元，相比2020年同期的2650万美元增加了1150万美元，主要由于人员相关费用增加900万美元，其他一般成本增加170万美元，专业服务费用增加50万美元，以及设施相关费用增加30万美元[205] - 2021年上半年的利息及其他收入净额为230万美元，相比2020年同期的570万美元减少了340万美元，主要由于投资利息收入下降[208] - 2021年上半年的净现金用于经营活动为1.0446亿美元，相比2020年同期的9784.9万美元有所增加[222] - 2021年上半年的净现金由投资活动提供7213.2万美元，主要来自9.23亿美元的可售证券到期收益，部分被8.473亿美元的可售证券购买和360万美元的资本支出所抵消[224] - 2021年上半年的净现金由融资活动提供1086.5万美元，主要来自股票期权行使和员工股票购买计划[225] - 截至2021年6月30日，公司的现金、现金等价物及可售证券总额为14亿美元[214] 业务线表现 - 与Biogen合作的LRRK2抑制剂DNL151（BIIB122）计划在2021年底启动帕金森病晚期临床试验[177][179] - 公司ETV:IDS项目DNL310在Hunter综合征患者中显示脑脊液GAG水平正常化，获FDA快速通道资格[177] - 合作伙伴Sanofi启动DNL758（SAR443122）针对CLE的II期临床试验，触发1500万美元里程碑付款[179] - EIF2B激活剂DNL343在健康志愿者I期研究中达到安全性和生物标志物目标，计划2021年下半年启动ALS患者Ib期研究[179] - 公司目前依赖第三方合同制造商生产临床前和临床材料，暂无商业化生产能力[175] - 2021年1月从Takeda合作中获得两项800万美元的临床前里程碑付款（PTV:PGRN和ATV:TREM2项目）[177] - 所有收入目前均来自与Takeda、Sanofi和Biogen的合作协议，尚无产品销售收入[182][184] - LRRK2项目外部费用同比下降1060万美元，因DNL151（BIIB122）1/1b期试验完成[203] - 与Biogen合作的成本分摊补偿使研发费用减少410万美元（上半年）及160万美元（单季度）[199][200] - TV平台及其他项目外部费用单季度增加420万美元，反映PTV:PGRN和ATV:TREM2项目进展[199] - EIF2B项目外部费用单季度增加280万美元，反映2021年临床试验进展[199] - 其他未分配研发费用增加120万美元（上半年），主要因疫情安全协议相关设施费用增加100万美元[202] - 2021年第二季度其他合作收入下降92%至33万美元，主要因非核心合作减少[196] 合作与融资情况 - 公司通过Takeda合作协议已收到7100万美元的预付款和里程碑付款，并通过股票购买协议在2018年2月收到1.1亿美元[211] - 公司通过Sanofi合作协议在2018年11月收到1.25亿美元预付款，2019年8月收到1000万美元里程碑付款，以及1350万美元的保留活动付款，2021年7月收到1500万美元的里程碑付款[212] - 公司通过Biogen股票购买协议在2020年9月收到4.65亿美元，并在2020年10月收到5.6亿美元的预付款，截至2021年6月30日已收到1180万美元的成本分摊报销[213] 管理层讨论和指引 - 公司预计未来将持续产生重大运营亏损，因需推进临床项目、扩展血脑屏障技术平台及维护知识产权[181] - 截至2021年6月30日，公司持有现金、现金等价物及有价证券14亿美元，主要为货币市场基金和投资级中短期固定收益证券[240] - 假设利率相对变化10%不会对公司合并财务报表产生重大影响[241] - 公司主要交易以美元结算，但部分交易涉及欧元、瑞士法郎和英镑，面临外汇风险[242] - 截至2021年6月30日，公司持有名义金额810万美元的未平仓外汇远期合约[245] - 假设外币兑美元升值10%，外汇远期合约剩余期限内将增加约80万美元收益[245] - 公司通过外汇远期合约对冲部分外币运营支出的汇率风险，合约对手方为信用良好的跨国商业银行[243][244] - 2021年6月30日评估显示公司披露控制及程序设计运行有效[247][248] - 2021年第二季度未发生对财务报告内控产生重大影响的变更[249]

DEMACI Corporate Overview June 2021 Disclaimers Forward Looking Statements This presentation contains forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. All statements other than statements of historical facts contained in this presentation, including, without limitation, statements regarding future results of operations and financial position of Denali Therapeutics Inc. ("Denali" or the "Company"); Denali's business strategy, business plans, product candi ...

公司项目研发情况 - 公司有五个临床项目和超过十五个临床前开发阶段的项目[174] - 2020年12月和2021年1月，PTV:PGRN（DNL593）和ATV:TREM2（DNL919）分别启动GLP毒理学研究，触发武田合作协议下每个项目800万美元的第二个临床前里程碑付款[180] - 2021年1月，公司宣布完成帕金森病患者DNL151（BIIB122）1b期研究，3月完成1期研究，5月公布两项研究结果，计划与百健合作在年底前启动DNL151（BIIB122）晚期临床开发[180] - 2021年1月，DNL310针对亨特综合征实现人类生物标志物概念验证后，公司在ETV产品组合中新增五个脑穿透性ERT项目[181] - 2021年2月，赛诺菲决定停止DNL758（SAR443122）在新冠肺炎方面的进一步开发，计划在2021年上半年开始DNL758（SAR443122）在CLE患者中的2期研究[181] - 2021年2月，DNL310在亨特综合征患者1/2期研究中，队列A（n = 5）的三个月数据显示治疗使脑脊液中糖胺聚糖水平正常化，3月获FDA快速通道指定[183] - 2021年5月，DNL343在健康志愿者中的1期单剂量和多剂量递增研究中期数据显示达到安全和通路参与生物标志物目标，计划在下半年启动ALS患者1b期研究[183] 公司财务关键指标变化 - 公司2021年和2020年第一季度净亏损分别为7000万美元和5680万美元，截至2021年3月31日累计亏损4.245亿美元[185] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，合作收入分别为790万美元和360万美元，增长430万美元[200] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，研发费用分别为6020万美元和5100万美元，增长约920万美元[201] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，一般及行政费用分别为1890万美元和1260万美元，增长630万美元[206] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，利息及其他收入净额分别为120万美元和310万美元，减少190万美元[207] - 2020年3月31日结束的三个月有10万美元所得税收益，2021年同期无所得税收益[208] - 2021年第一季度，经营活动净现金使用量为5024万美元，投资活动净现金使用量为2540.5万美元，融资活动净现金流入为382.2万美元[223] - 2021年第一季度，经营活动现金使用主要源于7000万美元净亏损及运营资产和负债变化[224] - 2021年第一季度，投资活动现金使用包括4.631亿美元可交易证券购买和280万美元资本支出，部分被4.405亿美元可交易证券到期收益抵消[225] - 2021年第一季度，融资活动现金流入为380万美元，来自普通股期权行使[226] 公司收入来源情况 - 公司至今未产生产品销售收入，所有收入为与武田、赛诺菲和百健合作协议的合作和许可收入[186] - 2020年1月，公司通过公开发行900万股普通股，每股23美元，获得约1.939亿美元净收益[211] - 截至2021年3月31日，公司从武田合作协议获得7100万美元前期及里程碑付款，2018年2月获1.1亿美元股票销售款[212] - 截至2021年3月31日，公司从赛诺菲合作协议获得1.25亿美元前期付款、1000万美元里程碑付款及1370万美元保留活动款项[213] - 2020年9月，公司从百健股票购买协议获4.65亿美元，10月获百健合作协议前期付款5.6亿美元，截至2021年3月31日获成本分摊报销款930万美元[214] 公司资金及资产情况 - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券达14.5亿美元[215] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损4.245亿美元[220] - 总部租赁修正案提供最高2590万美元租户改进津贴，其中440万美元将以额外月租金形式偿还房东[231] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，生物产品开发和制造未完成采购订单分别为3340万美元和3300万美元[233] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，DMSA下不可退还采购承诺分别为2850万美元和2710万美元[233] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和可交易证券为14.5亿美元[241] 公司外汇合约情况 - 截至2021年3月31日，公司未平仓远期外汇合约名义金额为650万美元，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约70万美元[246] - 截至2021年3月31日，公司持有的未到期远期外汇合约名义金额为650万美元[246] - 假设2021年3月31日外币相对美元升值10%，这些合约剩余期限内收到的价值将增加约70万美元[246] 公司内部控制情况 - 截至2021年3月31日，公司管理层评估披露控制和程序的设计与运行有效[248][249] - 截至2021年3月31日的季度内，公司财务报告内部控制无重大变化[250] 公司运营费用构成情况 - 研发活动占公司运营费用很大一部分，包括外部研发费用、人员相关费用和其他费用[189]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 (State o ...

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-38311 Denali Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-3872213 ...

临床研究项目情况 - 公司有五个临床研究项目，四个临床阶段项目分别为LRRK2、EIF2B、ETV:IDS、RIPK1抑制剂项目[156][158] - 2020年1月LRRK2项目公布积极结果，DNL201在帕金森患者的1b期结果显示高目标和通路参与度及溶酶体生物标志物改善，DNL151在超150名健康志愿者的1期中期结果达到所有安全和生物标志物目标[163] - 2020年6月小分子RIPK1抑制剂DNL747在阿尔茨海默病和ALS的1b期临床研究公布结果，因临床前慢性安全数据限制进一步剂量递增，公司与赛诺菲决定暂停DNL747临床研究，专注加速DNL788开发[163] - 2020年7月赛诺菲开始对DNL758在重症COVID - 19肺病住院成年患者进行1b期临床研究，6月DNL758在健康志愿者的1期研究数据显示耐受性良好[165] - 2020年8月公司选定DNL151进入帕金森病患者后期临床研究，预计2021年开始患者招募[166] 股权交易与合作协议 - 2020年1月公司出售900万股普通股，每股23美元，净收益1.939亿美元[163] - 2020年8月公司与百健达成合作协议，百健将支付5.6亿美元预付款，以约每股34.94美元购买1330万股新股进行4.65亿美元股权投资，占公司预估已发行股票的11.2%，LRRK2项目若达成特定里程碑，公司最多可获11.25亿美元里程碑付款[165][166] - 公司在LRRK2合作中，全球开发成本百健承担60%，公司承担40%；美国商业化成本和利润损失双方各承担50%，中国百健承担60%，公司承担40%，美国和中国以外百健负责商业化并支付分级特许权使用费[166] 财务关键指标变化 - 2020年第一季度和第二季度公司净亏损分别为5880万美元和1.155亿美元，2019年同期分别为5830万美元和9730万美元，截至2020年6月30日累计亏损5.411亿美元[169] - 2020年3个月和6个月的合作收入分别为580万美元和950万美元，2019年同期分别为420万美元和840万美元，同比分别增加160万美元和110万美元，增幅分别为39%和12%[183][184] - 2020年3个月和6个月的研发费用分别为5320万美元和1.042亿美元，2019年同期分别为5190万美元和8930万美元，同比分别增加130万美元和1490万美元，增幅分别为2%和17%[183][186] - 2020年3个月研发费用增加130万美元，原因是人员相关费用增加430万美元，ETV:IDS和EIF2B项目外部费用分别增加50万美元和10万美元，部分被LRRK2等项目费用减少抵消[187] - 2020年6个月研发费用增加1490万美元，原因是人员相关费用增加1010万美元，LRRK2、EIF2B和ETV:IDS项目外部费用分别增加320万美元、110万美元和30万美元，部分被TV平台等项目费用减少抵消[188] - 2020年3个月的一般及行政费用为1400万美元，2019年同期为1510万美元，减少约110万美元，主要是人员相关费用减少200万美元，部分被专业服务和设施相关费用增加抵消[190] - 2020年6个月的一般及行政费用为2650万美元，2019年同期为2440万美元，增加约210万美元，主要是人员相关、专业服务等费用增加[191] - 2020年3个月和6个月的运营亏损分别为6127.7万美元和1.21244亿美元，2019年同期分别为6276.3万美元和1.05271亿美元，亏损变化分别为148.6万美元和1597.3万美元，变化幅度分别为 - 2%和15%[183] - 2020年3个月和6个月的利息及其他收入净额分别为259.8万美元和566.7万美元，2019年同期分别为411.3万美元和762.9万美元，同比分别减少151.5万美元和196.2万美元，降幅分别为37%和26%[183] - 2020年3个月和6个月的净亏损分别为5875.8万美元和1.15521亿美元，2019年同期分别为5833.7万美元和9732.9万美元，同比分别增加42.1万美元和1819.2万美元，增幅分别为1%和19%[183] - 2020年第二季度利息及其他净收入为260万美元，较2019年同期的410万美元减少150万美元[192] - 2020年上半年利息及其他净收入为570万美元，较2019年同期的760万美元减少190万美元[193] - 2020年第二季度所得税拨备为10万美元，2019年同期所得税收益为30万美元[194] - 2020年上半年所得税收益为10万美元，2019年同期为30万美元[195] - 公司预计未来几年研发费用至少会增加，因继续实施业务战略、推进项目等，后期临床开发产品候选成本通常更高[178] 资金与资产情况 - 公司通过IPO、后续发行及合作协议获得资金，IPO净收益2.643亿美元，2020年后续发行净收益1.939亿美元[198] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计5.568亿美元[201] - 截至2020年6月30日，公司累计亏损5.411亿美元[206] - 2020年上半年经营活动使用现金9780万美元，投资活动使用现金4370万美元，融资活动提供现金1.993亿美元[208] - 截至2020年6月30日，公司未完成的生物产品开发和制造采购订单总计1800万美元[219] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.568亿美元，利率10%的相对变化不会对财务报表产生重大影响[227] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.568亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[227] - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[228] 外汇风险与管理 - 公司多数交易以美元进行，但部分交易以欧元和英镑等外币计价，面临外汇风险[229] - 公司通过签订远期外汇合约来减轻外汇汇率变化对特定外币经营费用现金流的影响[230] - 截至2020年6月30日，公司未平仓远期外汇合约名义金额为770万美元[232] - 假设2020年6月30日外币相对美元升值10%，这些合约剩余期限内收到的价值将增加约80万美元[232] 内部控制情况 - 2020年6月30日，管理层评估公司披露控制和程序的设计和运行在合理保证水平上是有效的[234][235] - 截至2020年6月30日的季度内，公司财务报告内部控制没有发生重大影响的变化[236] 收入来源情况 - 公司目前无产品销售收入，所有收入为与武田和赛诺菲的合作收入，未来可能从产品销售、里程碑、特许权使用费和成本补偿等获得收入[170][171]