公司项目进展 - 公司有五个临床项目和超十五个临床前开发阶段项目[119] - 2020年12月和2021年1月，分别启动DNL593和DNL919的GLP毒理学研究，触发武田合作协议下每个项目800万美元的第二临床前里程碑付款[125] - 2021年6月，合作方赛诺菲启动DNL758的2期研究，触发1500万美元里程碑付款，7月公司收到该款项[125] 公司场地租赁 - 2021年8月，公司租赁约50000平方英尺的场地，以扩大生物疗法的临床制造能力[127] 公司净亏损情况 - 2021年第三和九个月净亏损分别为8460万美元和2.153亿美元，2020年同期分别为5820万美元和1.737亿美元[129] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损5.697亿美元[129] - 2021年第三季度和前九个月的净亏损分别为8460万美元和2.153亿美元，2020年同期分别为5820万美元和1.737亿美元，三季度同比增加2640万美元，增幅45%，前九个月同比增加4160万美元，增幅24%[144] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损5.697亿美元，预计未来将继续产生重大亏损[167] 公司收入情况 - 公司目前无产品销售收入，所有收入来自与武田、赛诺菲和百健的合作及许可收入[131] - 未来公司将继续从现有合作协议确认收入，也可能从产品销售、里程碑、特许权使用费和成本补偿中获得收入[132] - 公司预计收入会因许可费、里程碑付款等的时间和金额而季度和年度波动[132] - 若不能及时完成产品候选开发或获得监管批准，公司未来创收能力、经营成果和财务状况将受重大不利影响[132] - 2021年第三季度和前九个月的合作收入分别为530万美元和3610万美元，2020年同期分别为940万美元和1880万美元，三季度同比减少410万美元，降幅44%，前九个月同比增加1730万美元，增幅92%[144] 公司费用情况 - 2021年第三季度和前九个月的研发费用分别为7160万美元和1.975亿美元，2020年同期分别为5370万美元和1.579亿美元，三季度同比增加1790万美元，增幅33%，前九个月同比增加3960万美元，增幅25%[144][145] - 2021年第三季度和前九个月的一般及行政费用分别为1930万美元和5730万美元，2020年同期分别为1580万美元和4230万美元，三季度同比增加350万美元，增幅22%，前九个月同比增加1490万美元，增幅35%[144] - 2021年前三季度研发费用增加，主要因人员相关费用增加2480万美元，其中股份支付费用增加1600万美元，薪资及相关费用增加880万美元[147] - 2021年第三季度研发费用增加1790万美元，主要因人员相关费用增加780万美元、ETV:IDS项目外部费用增加550万美元等，部分被LRRK2项目外部费用减少330万美元和与百健合作的成本分摊补偿120万美元抵消[147][148] - 2021年前九个月研发费用增加3960万美元，主要因TV平台及其他项目外部费用增加1340万美元、eIF2B和ETV:IDS项目外部费用分别增加590万美元和1090万美元等，部分被LRRK2项目外部费用减少1390万美元和与百健合作的成本分摊补偿530万美元抵消[148][150][151] - 2021年第三季度一般及行政费用为1930万美元，较2020年同期的1580万美元增加350万美元；前九个月为5730万美元，较2020年同期的4230万美元增加1500万美元[152][153] 公司运营及税前亏损情况 - 2021年第三季度和前九个月的运营亏损分别为8560万美元和2.186亿美元，2020年同期分别为6010万美元和1.814亿美元，三季度同比增加2550万美元，增幅42%，前九个月同比增加3730万美元，增幅21%[144] - 2021年第三季度和前九个月的税前亏损分别为8460万美元和2.153亿美元，2020年同期分别为5820万美元和1.737亿美元，三季度同比增加2640万美元，增幅45%，前九个月同比增加4160万美元，增幅24%[144] 公司利息及其他收入净额情况 - 2021年第三季度和前九个月的利息及其他收入净额分别为100万美元和330万美元，2020年同期分别为190万美元和760万美元，三季度同比减少90万美元，降幅48%，前九个月同比减少430万美元，降幅57%[144] - 2021年第三季度和前九个月利息及其他收入净额分别为100万美元和330万美元，较2020年同期的190万美元和760万美元分别减少90万美元和430万美元[156] 公司所得税费用情况 - 2020年第三季度所得税费用为10万美元，2020年前九个月、2021年第三季度和前九个月无所得税费用[157] 公司资金获取情况 - 2020年1月，公司通过承销公开发售900万股普通股，每股23美元，净收益约1.939亿美元；截至2021年9月30日，从合作协议获得多项款项，包括武田7100万美元、赛诺菲1.5亿美元及1370万美元、渤健4.65亿美元、5.6亿美元及1330万美元[158][159][160][161] 公司现金及等价物情况 - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为13.6亿美元[162] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为13.6亿美元[182] 公司现金流量情况 - 2021年前九个月，经营活动使用现金1.459亿美元，投资活动提供现金1910万美元，融资活动提供现金1420万美元[170][171][172][173] 公司外汇合约情况 - 截至2021年9月30日，公司有未平仓外汇远期合约，名义金额450万美元，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约40万美元[187] - 截至2021年9月30日，公司未平仓远期外汇合约名义金额为450万美元[187] - 假设2021年9月30日外币相对美元升值10%，这些合约剩余期限内收到的价值将增加约40万美元[187] 公司披露控制和程序评估情况 - 截至2021年9月30日，管理层评估认为公司披露控制和程序的设计和运行在合理保证水平上有效[189][190] - 截至2021年9月30日，公司管理层评估认为披露控制和程序的设计和运行在合理保证水平上是有效的[190] 公司市场风险情况 - 公司面临利率和外汇市场风险，投资组合受利率影响，部分外汇交易通过远期合约对冲[181][182][184][185] - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[183] - 公司多数交易以美元进行，但部分交易以欧元、瑞士法郎和英镑等外币计价，面临外汇风险[184] - 公司通过签订远期外汇合约来减轻外汇汇率变化对特定外币经营费用现金流的影响[185] 公司财务报告内部控制情况 - 2021年第三季度，公司财务报告内部控制没有发生重大影响或可能重大影响的变化[191]

业绩总结 - 截至2021年6月30日，公司现金及投资约为14亿美元[9] 临床试验进展 - DNL151（帕金森病）在第一阶段临床试验中取得积极结果，正在推进至后期开发[8] - DNL310（亨特综合症）六个月数据积极，正向后期阶段推进[8] - DNL343（肌萎缩侧索硬化症）第一阶段临床试验中取得积极中期数据，正在进行第一阶段b试验[8] - DNL310在MPS II患者中，CSF HS水平在第24周平均减少90%[22] - DNL310在第13周的平均减少幅度为86%[22] - DNL310在所有患者中CSF肝素硫酸盐在第7周后迅速恢复正常，12名患者显示出快速反应[23] - DNL310的6个月数据表明，5-10岁儿童的临床改善基于全球变化印象量表[24] - DNL310的安全性在长达43周的给药中与标准护理ERT一致[24] - DNL151在2021年进入晚期开发，已在300多名个体中进行LRRK2抑制剂的Phase 1/1b测试[39] - DNL343的Phase 1研究已完成所有单剂量队列的给药，支持其进一步开发[55] - DNL758在Covid-19的Phase 1b研究中完成，虽然主要终点未达成，但显示出良好的耐受性[57] - DNL788的Phase 1健康志愿者研究正在进行中，未来可能用于ALS、MS和阿尔茨海默病的开发[58] 合作与战略 - 公司与Biogen、Sanofi和Takeda等建立了强大的合作伙伴关系[9] - DNL151与Biogen的合作协议包括10.25亿美元的预付款，以及高达11.25亿美元的里程碑付款[40] - 公司致力于建立全面的全球临床开发能力和内部制造能力[12] - 公司正在扩展ETV产品组合，增强制造能力并继续建设商业能力[59] 未来展望 - ETV平台的扩展将推动近期增长，旨在服务患者并捕捉ETV平台的全部潜力[27] - DNL310在Hunter综合症的1/2期研究中，预计在2021年中期发布24周的数据[59] - DNL151与Biogen合作，计划在2021年晚些时候启动晚期临床开发[59] - DNL343在健康志愿者中的1期数据已促成对1b期研究的决策，预计在2021年下半年启动针对ALS患者的1b期研究[59] - DNL758在皮肤狼疮患者中启动2期研究，1b期数据也在COVID-19中进行[59] - DNL919和DNL593均获得Takeda的里程碑付款，用于启动IND启用研究，预计在2021年第一季度和晚些时候提交IND申请或CTA[59]

财务数据关键指标变化 - 公司净亏损在2021年第二季度为6070万美元，上半年为1.307亿美元[181] - 截至2021年6月30日，公司累计赤字达4.851亿美元[181] - 2021年第二季度合作收入为2290万美元，同比增长1710万美元，主要由于与Sanofi合作的DNL758（SAR443122）第二阶段研究启动达成1500万美元里程碑[196] - 2021年上半年研发费用为1.259亿美元，同比增长2170万美元，主要因TV平台投资增加900万美元及EIF2B/ETV:IDS项目临床进展分别增加580万/530万美元[199][202] - 2021年第二季度行政费用1900万美元，同比增加500万美元，主要因人员相关费用增加420万美元（含股权激励）[204] - 2021年上半年人员相关研发费用增加1700万美元，含1160万美元股权激励（因股价上涨及新增授予）[199] - 2021年上半年的一般及行政费用为3800万美元，相比2020年同期的2650万美元增加了1150万美元，主要由于人员相关费用增加900万美元，其他一般成本增加170万美元，专业服务费用增加50万美元，以及设施相关费用增加30万美元[205] - 2021年上半年的利息及其他收入净额为230万美元，相比2020年同期的570万美元减少了340万美元，主要由于投资利息收入下降[208] - 2021年上半年的净现金用于经营活动为1.0446亿美元，相比2020年同期的9784.9万美元有所增加[222] - 2021年上半年的净现金由投资活动提供7213.2万美元，主要来自9.23亿美元的可售证券到期收益，部分被8.473亿美元的可售证券购买和360万美元的资本支出所抵消[224] - 2021年上半年的净现金由融资活动提供1086.5万美元，主要来自股票期权行使和员工股票购买计划[225] - 截至2021年6月30日，公司的现金、现金等价物及可售证券总额为14亿美元[214] 业务线表现 - 与Biogen合作的LRRK2抑制剂DNL151（BIIB122）计划在2021年底启动帕金森病晚期临床试验[177][179] - 公司ETV:IDS项目DNL310在Hunter综合征患者中显示脑脊液GAG水平正常化，获FDA快速通道资格[177] - 合作伙伴Sanofi启动DNL758（SAR443122）针对CLE的II期临床试验，触发1500万美元里程碑付款[179] - EIF2B激活剂DNL343在健康志愿者I期研究中达到安全性和生物标志物目标，计划2021年下半年启动ALS患者Ib期研究[179] - 公司目前依赖第三方合同制造商生产临床前和临床材料，暂无商业化生产能力[175] - 2021年1月从Takeda合作中获得两项800万美元的临床前里程碑付款（PTV:PGRN和ATV:TREM2项目）[177] - 所有收入目前均来自与Takeda、Sanofi和Biogen的合作协议，尚无产品销售收入[182][184] - LRRK2项目外部费用同比下降1060万美元，因DNL151（BIIB122）1/1b期试验完成[203] - 与Biogen合作的成本分摊补偿使研发费用减少410万美元（上半年）及160万美元（单季度）[199][200] - TV平台及其他项目外部费用单季度增加420万美元，反映PTV:PGRN和ATV:TREM2项目进展[199] - EIF2B项目外部费用单季度增加280万美元，反映2021年临床试验进展[199] - 其他未分配研发费用增加120万美元（上半年），主要因疫情安全协议相关设施费用增加100万美元[202] - 2021年第二季度其他合作收入下降92%至33万美元，主要因非核心合作减少[196] 合作与融资情况 - 公司通过Takeda合作协议已收到7100万美元的预付款和里程碑付款，并通过股票购买协议在2018年2月收到1.1亿美元[211] - 公司通过Sanofi合作协议在2018年11月收到1.25亿美元预付款，2019年8月收到1000万美元里程碑付款，以及1350万美元的保留活动付款，2021年7月收到1500万美元的里程碑付款[212] - 公司通过Biogen股票购买协议在2020年9月收到4.65亿美元，并在2020年10月收到5.6亿美元的预付款，截至2021年6月30日已收到1180万美元的成本分摊报销[213] 管理层讨论和指引 - 公司预计未来将持续产生重大运营亏损，因需推进临床项目、扩展血脑屏障技术平台及维护知识产权[181] - 截至2021年6月30日，公司持有现金、现金等价物及有价证券14亿美元，主要为货币市场基金和投资级中短期固定收益证券[240] - 假设利率相对变化10%不会对公司合并财务报表产生重大影响[241] - 公司主要交易以美元结算，但部分交易涉及欧元、瑞士法郎和英镑，面临外汇风险[242] - 截至2021年6月30日，公司持有名义金额810万美元的未平仓外汇远期合约[245] - 假设外币兑美元升值10%，外汇远期合约剩余期限内将增加约80万美元收益[245] - 公司通过外汇远期合约对冲部分外币运营支出的汇率风险，合约对手方为信用良好的跨国商业银行[243][244] - 2021年6月30日评估显示公司披露控制及程序设计运行有效[247][248] - 2021年第二季度未发生对财务报告内控产生重大影响的变更[249]

财务状况 - 截至2021年3月31日，Denali的现金和投资总额约为14.5亿美元[7] - Denali与Biogen的合作协议包括10.25亿美元的预付款和高达11.25亿美元的里程碑付款[7] 临床项目进展 - Denali的临床项目包括DNL151（帕金森病）已进入晚期开发阶段，DNL310（亨特综合症）基于积极的中期数据扩展至1/2期临床试验[7] - DNL343（ALS）在1期临床试验中获得积极的中期数据，计划进行1b期试验[7] - DNL310在3个月内实现了平均85%的肝素硫酸盐(HS)水平降低，P值小于0.001[27] - 在5名患者中，4名患者的脑脊液(CSF)中HS水平在首次分析时已正常化[27] - DNL310的临床试验第一阶段/第二阶段的中期数据支持其在MPS II的后期临床开发[28] - DNL151在健康志愿者和帕金森病患者中显示出良好的耐受性，支持在帕金森病患者中进行后期研究[76] - DNL151治疗导致BMP 22:6的剂量依赖性降低，提供了改善溶酶体功能的外周证据[81] - DNL343的Phase 1研究在健康志愿者中进行，计划招募88名18-50岁的参与者，其中单剂量(SAD)为48名，多剂量(MAD)为40名[89] - DNL310的Phase 1/2研究的3个月数据已完成，6个月数据预计在2021年中期发布[97] 产品研发与技术 - Denali的产品组合中有15个项目处于发现阶段，包括6个ETV、4个ATV、2个OTV和3个小分子[6] - Denali的TV平台能够将生物治疗药物的脑部生物分布提高约10-30倍[20] - ETV:IDS在小鼠模型中显示出对神经认知和骨骼表型的改善[31] - ETV:IDS在脑和CSF中的GAG水平降低表现出剂量依赖性，相较于IgG:IDS有显著改善[45] - DNL310的安全性与其他酶替代疗法(ERT)一致，最常见的不良事件为轻度或中度的输注相关反应[27] - DNL310的开发将扩展到包括5个额外的酶转运技术(ETV)项目[29] - DNL343的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)支持其进一步开发[89] 市场策略与合作 - Denali的战略计划包括建立制造和商业能力，以支持其产品组合的开发和市场推广[7] - Denali Therapeutics与Biogen在2020年8月达成合作协议，获得10.25亿美元的预付款，以及高达11.25亿美元的里程碑付款和利润分享[67] - Denali的LRRK2抑制剂DNL151在临床阶段，针对LRRK2突变携带者和特发性帕金森病患者进行后期开发[67] - DNL343的单剂量研究每组8名参与者（6名活性药物，2名安慰剂）[89] - DNL343的多剂量研究每组10名参与者（8名活性药物，2名安慰剂）[89] 未来展望 - DNL343计划在2021年下半年启动ALS患者的Phase 1b研究[97] - DNL788的Phase 1研究已于2020年12月启动，目标疾病包括ALS、阿尔茨海默病和多发性硬化症[95] - DNL919和DNL593的IND申请或CTA预计在2021年晚些时候提交[97]

公司项目研发情况 - 公司有五个临床项目和超过十五个临床前开发阶段的项目[174] - 2020年12月和2021年1月，PTV:PGRN（DNL593）和ATV:TREM2（DNL919）分别启动GLP毒理学研究，触发武田合作协议下每个项目800万美元的第二个临床前里程碑付款[180] - 2021年1月，公司宣布完成帕金森病患者DNL151（BIIB122）1b期研究，3月完成1期研究，5月公布两项研究结果，计划与百健合作在年底前启动DNL151（BIIB122）晚期临床开发[180] - 2021年1月，DNL310针对亨特综合征实现人类生物标志物概念验证后，公司在ETV产品组合中新增五个脑穿透性ERT项目[181] - 2021年2月，赛诺菲决定停止DNL758（SAR443122）在新冠肺炎方面的进一步开发，计划在2021年上半年开始DNL758（SAR443122）在CLE患者中的2期研究[181] - 2021年2月，DNL310在亨特综合征患者1/2期研究中，队列A（n = 5）的三个月数据显示治疗使脑脊液中糖胺聚糖水平正常化，3月获FDA快速通道指定[183] - 2021年5月，DNL343在健康志愿者中的1期单剂量和多剂量递增研究中期数据显示达到安全和通路参与生物标志物目标，计划在下半年启动ALS患者1b期研究[183] 公司财务关键指标变化 - 公司2021年和2020年第一季度净亏损分别为7000万美元和5680万美元，截至2021年3月31日累计亏损4.245亿美元[185] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，合作收入分别为790万美元和360万美元，增长430万美元[200] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，研发费用分别为6020万美元和5100万美元，增长约920万美元[201] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，一般及行政费用分别为1890万美元和1260万美元，增长630万美元[206] - 2021年和2020年3月31日结束的三个月内，利息及其他收入净额分别为120万美元和310万美元，减少190万美元[207] - 2020年3月31日结束的三个月有10万美元所得税收益，2021年同期无所得税收益[208] - 2021年第一季度，经营活动净现金使用量为5024万美元，投资活动净现金使用量为2540.5万美元，融资活动净现金流入为382.2万美元[223] - 2021年第一季度，经营活动现金使用主要源于7000万美元净亏损及运营资产和负债变化[224] - 2021年第一季度，投资活动现金使用包括4.631亿美元可交易证券购买和280万美元资本支出，部分被4.405亿美元可交易证券到期收益抵消[225] - 2021年第一季度，融资活动现金流入为380万美元，来自普通股期权行使[226] 公司收入来源情况 - 公司至今未产生产品销售收入，所有收入为与武田、赛诺菲和百健合作协议的合作和许可收入[186] - 2020年1月，公司通过公开发行900万股普通股，每股23美元，获得约1.939亿美元净收益[211] - 截至2021年3月31日，公司从武田合作协议获得7100万美元前期及里程碑付款，2018年2月获1.1亿美元股票销售款[212] - 截至2021年3月31日，公司从赛诺菲合作协议获得1.25亿美元前期付款、1000万美元里程碑付款及1370万美元保留活动款项[213] - 2020年9月，公司从百健股票购买协议获4.65亿美元，10月获百健合作协议前期付款5.6亿美元，截至2021年3月31日获成本分摊报销款930万美元[214] 公司资金及资产情况 - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券达14.5亿美元[215] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损4.245亿美元[220] - 总部租赁修正案提供最高2590万美元租户改进津贴，其中440万美元将以额外月租金形式偿还房东[231] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，生物产品开发和制造未完成采购订单分别为3340万美元和3300万美元[233] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，DMSA下不可退还采购承诺分别为2850万美元和2710万美元[233] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和可交易证券为14.5亿美元[241] 公司外汇合约情况 - 截至2021年3月31日，公司未平仓远期外汇合约名义金额为650万美元，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约70万美元[246] - 截至2021年3月31日，公司持有的未到期远期外汇合约名义金额为650万美元[246] - 假设2021年3月31日外币相对美元升值10%，这些合约剩余期限内收到的价值将增加约70万美元[246] 公司内部控制情况 - 截至2021年3月31日，公司管理层评估披露控制和程序的设计与运行有效[248][249] - 截至2021年3月31日的季度内，公司财务报告内部控制无重大变化[250] 公司运营费用构成情况 - 研发活动占公司运营费用很大一部分，包括外部研发费用、人员相关费用和其他费用[189]

财务表现与资金状况 - 公司自成立以来持续净亏损，2019年净亏损1.976亿美元，2018年净亏损3620万美元[316] - 截至2020年12月31日，公司累计赤字达3.544亿美元[316] - 2020年因与Biogen合作安排实现净收入7110万美元[316] - 公司尚未有任何产品获得商业销售批准[316] - 公司从未从产品销售中产生任何收入[316] - 预计未来数年将继续产生净亏损且无产品销售收入[316] - 公司现金及有价证券总额为15亿美元（截至2020年12月31日）[341] - 公司预计现有资金可维持运营至少12个月（基于截至2020年底财务数据）[341] - 公司依赖三大合作资金：武田、赛诺菲和渤健合作协议[340] 研发与临床进展 - 公司所有产品候选均处于早期临床试验阶段（1期、1b期或1/2期）[316] - 临床阶段候选产品包括：帕金森病药物DNL151(BIIB122)、ALS/FTD药物DNL343、亨特综合征药物DNL310[370] - 公司所有候选产品均处于早期开发阶段，尚未进入后期开发或关键性临床试验[352][353] - 公司尚未完成任何临床开发项目，也从未提交过任何候选产品的监管批准申请[352][353][355] - 公司最先进候选产品DNL151 (BIIB122)、DNL343和DNL310目前是仅有的临床阶段产品[435] 临床开发风险与安全性事件 - 在临床前安全性研究中，所有临床阶段候选产品在高剂量下均在大鼠和/或食蟹猴中观察到毒性反应[370] - 2016年因健康志愿者出现肝检测异常，公司终止了RIPK1抑制剂DNL104的1期临床试验[353] - 2020年6月因临床前慢性毒性研究，公司与赛诺菲暂停DNL747临床活动，转向开发DNL788(SAR443820)[353] - DNL201(LRRK2抑制剂)曾因临床前毒性数据被部分临床搁置，2017年12月基于额外数据解除搁置[370] - 在帕金森病患者的DNL201 Ib期临床试验中高剂量组出现1例严重不良事件（头痛）导致剂量减少和1例研究退出（头痛和恶心）[435] - 2020年RIPK1项目DNL747因食蟹猴慢性毒性研究显示剂量和持续时间依赖性不良反应暂停临床研究[436] 运营费用与成本预期 - 运营费用预计将大幅增加用于研发和临床开发[316] 疫情影响 - COVID-19疫情可能延迟临床试验启动和进展[321] - 疫情可能破坏临床前活动及候选药物生产运输[321] - 临床试验因疫情暂停：DNL151（BIIB122）Phase 1/1b试验、DNL343 Phase 1试验及ETV:IDS观察性生物标志物研究[326] - 疫情导致患者招募延迟（尤其老年群体）及临床数据解读困难[324] - 第三方制造商可能因疫情中断供应（涉及原材料及候选产品生产）[328] - 临床站点启动延迟（因医疗资源向COVID-19倾斜及旅行限制）[324][326] - FDA审查流程可能因疫情延迟（涉及监管审批及临床试验指南更新）[324][327] 供应链与库存管理 - 当前药物库存可支持持续临床试验至2021年[328] - 第三方制造商可能因疫情中断供应（涉及原材料及候选产品生产）[328] - 制造过程中的微小偏差可能导致产量降低、产品缺陷和供应中断[394] 竞争环境 - 公司面临来自艾伯维、百健、罗氏等至少15家拥有显著财务资源的大型制药企业的竞争[390] - 竞争对手可能获得FDA或EMA批准比公司更快，并获得孤儿药 exclusivity[392] 商业化能力与市场风险 - 公司目前没有销售或营销基础设施，也无药品销售、营销或分销经验[399] - 建立销售团队和营销能力既昂贵又耗时，可能延迟产品上市[400] - 无法招募和保留足够数量的有效销售、营销和报销支持人员[401] - 第三方销售合作可能导致产品收入或盈利性低于自主商业化[403] - 市场接受度不足可能导致无法产生显著产品收入或盈利[404][407] 定价与报销政策风险 - 产品定价受限可能影响盈利能力，无法确保足够价格点[402] - 价格法规和报销政策变化可能延迟产品上市或负面影响收入[409] - 政府及第三方支付方可能强制折扣，如Medicare、Medicaid和VA患者群体[410] - 报销延迟或覆盖范围有限可能无法覆盖研发、制造和分销成本[412] 知识产权与市场竞争风险 - 小分子药物可能面临仿制药竞争，导致销售额大幅下降[413][416] - 生物类似药可能提前进入市场，缩短12年独占期（美国）或10年独占期（欧洲）[419][421] 监管与合规风险 - 监管审批过程漫长且不可预测，无法保证最终获批[427] - 海外临床试验数据可能不被FDA/EMA接受需满足cGCP法规和当地法律要求[442] - 即使获得批准产品仍受持续监管要求包括cGMP符合性和上市后研究[448][450] - 虚假索赔法案追究责任无需实际知悉法律或特定违规意图[470] - 反回扣法规经ACA修订后无需证明特定意图即可认定违规[468] - 医师支付阳光法案报告范围2022年起扩展至非医师医疗从业者[470] - 医疗补助药品回扣计划扩大至管理式医疗组织处方使用[461] 法律与责任风险 - 产品责任诉讼可能导致巨额赔偿、保险不足或商业化中断[425][426] - 公司需根据许可协议维持产品责任保险但可能无法获得足够承保范围[437] - 成功的产品责任索赔可能导致股价下跌及运营业绩受损[437] - 违反《反海外腐败法》可能导致业务禁止和出口特权剥夺[486] 数据隐私与安全 - GDPR违规最高罚款可达2000万欧元或全球年收入4%的较高者[476] - 数据跨境传输受限，特别是欧盟至美国的个人健康数据传输[476] - 公司需遵守加州消费者隐私法案(CCPA)于2020年1月1日生效的新数据披露和退出权要求[477] - 加州隐私权利法案(CPRA)扩大CCPA范围并新增数据保护权利要求[477] - 违反隐私法规可能导致政府罚款和公司高管监禁[480] 环境与保险风险 - 环境违规可能产生超过公司资源的清理成本和刑事罚款[482] - 公司缺乏特定危险废物保险覆盖，常规保险排除相关损害赔偿责任[483] 政府政策与地缘政治 - 2018年12月22日至2019年1月25日政府停摆影响FDA审查流程[490] - 医疗成本控制立法可能对公司业务和运营结果产生重大不利影响[459][461] - 医疗补助计划支付削减：2013-2030财年每年减少2%（2020年5月1日至2021年3月31日期间暂停）[462] - 赤字削减目标：2013-2021年需削减1.2万亿美元[462] - 产品出口受限可能导致国际销售额下降[487] 合作伙伴风险 - 第三方合作方决定投入资源水平存在不确定性[493] - 合作方破产可能导致公司失去关键技术或知识产权访问权[495] - 公司面临合作方减少风险，生物技术和制药公司近期合并导致潜在合作者数量减少[498] - 合作谈判过程耗时且复杂，公司可能无法及时达成可接受条款或完全无法达成合作[498] - 若无法达成合作，公司可能需削减候选产品开发规模或延迟开发计划[498] - 自主开展开发或商业化活动可能导致公司支出增加，需寻求额外资金[498] - 合作方或公司行使协议权利失败可能导致无法实现交易收益[499] - 合作方无法成功整合候选产品可能导致公司失去未来协议付款[499] - 合作协议终止可能导致公司对授权技术和知识产权的访问受限或完全终止[499] - 第三方合作方（如CRO、医疗机构）可能无法满意履行临床试验和研究职责[500] - 第三方合作方终止合作或未能履行合同义务将延迟产品开发活动[501] - 第三方合作方未能按时完成试验、研究或测试的截止日期[500] 疾病领域开发风险 - 公司研发重点集中于神经退行性疾病领域，该领域药物开发成功率历来较低[362] - 神经退行性疾病领域临床失败率历来高于许多其他疾病领域[381] - 临床开发面临患者招募困难风险，包括COVID-19疫情影响、患者群体规模限制及生物标志物驱动的严格入选标准[374] - 临床试验患者招募和保留不足可能导致显著延迟或试验完全终止，增加开发成本并危及产品获批上市[377] - 临床开发成本高昂且耗时多年，大多数进入临床试验的候选药物最终未能获得监管批准[381] 孤儿药资格与专营权 - FDA于2019年2月授予DNL310治疗亨特综合征的孤儿药资格认定[457] - 孤儿药认定标准要求美国患者群体少于20万人或开发成本无法通过销售收回[457] - 孤儿药专营权期限为7年，但FDA可在特定情况下批准其他药物或豁免专营权[458] 生物制剂制造复杂性 - 生物制剂制造过程复杂且成本高昂，一般远高于传统小分子化合物[394]

融资活动 - 公司2020年1月以每股23.00美元的价格公开发行900万股普通股，获得净收益1.939亿美元[193] - 2020年9月获得Biogen股权投资4.65亿美元，10月获得预付款项合计5.6亿美元[195] - 公司通过2020年1月后续发行以每股23美元价格发行900万股普通股，获得净收益1.939亿美元[227] - 2020年9月向Biogen发行13,310,243股普通股，获得4.651亿美元[230] - 2020年10月从Biogen获得合作预付款5.6亿美元[230] - 从武田合作中获得5,500万美元预付款和里程碑付款[228] - 从赛诺菲合作中获得1.35亿美元预付款和里程碑付款，以及1,120万美元保留活动付款[229] 合作与里程碑付款 - 公司可能因LRRK2项目获得最高11亿美元的潜在里程碑付款及利润分成[195] - 与武田、赛诺菲和Biogen的合作协议是公司主要资金来源[196] 财务表现：收入 - 2020年第三季度合作收入为940万美元，同比下降31%[212][213] - 2020年前九个月合作收入为1880万美元，同比下降14%[212][213] 财务表现：成本与费用 - 2020年第三季度研发费用为5370万美元，同比增长2%[212][215] - 2020年前九个月研发费用为1.579亿美元，同比增长11%[212][215] - LRRK2项目外部费用在第三季度为650万美元，同比下降27%[216] - EIF2B项目外部费用在第三季度为340万美元，同比增长123%[216] - 2020年第三季度行政费用为1580万美元，同比增长41%[212][219] - 2020年前九个月行政费用为4230万美元，同比增长19%[212][220] 财务表现：亏损与现金流 - 2020年前九个月净亏损1.737亿美元，较2019年同期的1.436亿美元有所扩大[197] - 截至2020年9月30日累计赤字达5.993亿美元[197] - 2020年第三季度运营亏损为6010万美元，同比扩大20%[212] - 2020年前九个月净亏损为1.737亿美元，同比扩大21%[212] - 2020年前九个月经营活动现金流为-9,780万美元，投资活动现金流为-2.559亿美元，融资活动现金流为6.252亿美元[238] - 累计赤字截至2020年9月30日为5.993亿美元[235] 财务表现：其他收入 - 净利息及其他收入在2020年第三季度为190万美元，同比下降190万美元或50%，主要因利率下降导致投资利息收入减少[221] - 2020年前九个月净利息及其他收入为760万美元，同比下降380万美元或33.3%，主要因投资利息收入减少500万美元，部分被子租赁收入增加120万美元抵消[222] 现金及投资状况 - 截至2020年9月30日现金及现金等价物和可销售证券总额为9.815亿美元[230] - 截至2020年9月30日，公司现金、现金等价物及有价证券总额为9.815亿美元[256] 研发项目进展 - LRRK2抑制剂DNL151已完成超过150名健康志愿者的I期试验[193] - RIPK1抑制剂DNL758由赛诺菲在COVID-19患者中开展Ib期研究[195] - 酶转运载体项目DNL310针对亨特综合征进入I/II期临床试验[195] 运营依赖与风险 - 公司所有临床项目均依赖第三方合同制造商[191] - 公司主要交易以美元进行，但存在欧元和英镑的汇率风险敞口[258] - 外汇波动主要影响临床前、临床及生产相关活动的费用及资产负债[258] - 公司通过对冲合约缓解外币运营支出现金流汇率风险[259] - 不对冲全部汇率风险，且不使用衍生品进行投机交易[260] - 公司持有名义价值910万美元的未平仓远期外汇合约[261] - 假设外币相对美元升值10%，远期合约剩余期限内价值将增加约90万美元[261] - 利率相对变动10%对公司合并财务报表无重大影响[257] 内部控制 - 公司披露控制及程序截至2020年9月30日被评估为有效[263][264] - 2020年第三季度财务报告内部控制未发生重大变更[265]

临床研究项目情况 - 公司有五个临床研究项目，四个临床阶段项目分别为LRRK2、EIF2B、ETV:IDS、RIPK1抑制剂项目[156][158] - 2020年1月LRRK2项目公布积极结果，DNL201在帕金森患者的1b期结果显示高目标和通路参与度及溶酶体生物标志物改善，DNL151在超150名健康志愿者的1期中期结果达到所有安全和生物标志物目标[163] - 2020年6月小分子RIPK1抑制剂DNL747在阿尔茨海默病和ALS的1b期临床研究公布结果，因临床前慢性安全数据限制进一步剂量递增，公司与赛诺菲决定暂停DNL747临床研究，专注加速DNL788开发[163] - 2020年7月赛诺菲开始对DNL758在重症COVID - 19肺病住院成年患者进行1b期临床研究，6月DNL758在健康志愿者的1期研究数据显示耐受性良好[165] - 2020年8月公司选定DNL151进入帕金森病患者后期临床研究，预计2021年开始患者招募[166] 股权交易与合作协议 - 2020年1月公司出售900万股普通股，每股23美元，净收益1.939亿美元[163] - 2020年8月公司与百健达成合作协议，百健将支付5.6亿美元预付款，以约每股34.94美元购买1330万股新股进行4.65亿美元股权投资，占公司预估已发行股票的11.2%，LRRK2项目若达成特定里程碑，公司最多可获11.25亿美元里程碑付款[165][166] - 公司在LRRK2合作中，全球开发成本百健承担60%，公司承担40%；美国商业化成本和利润损失双方各承担50%，中国百健承担60%，公司承担40%，美国和中国以外百健负责商业化并支付分级特许权使用费[166] 财务关键指标变化 - 2020年第一季度和第二季度公司净亏损分别为5880万美元和1.155亿美元，2019年同期分别为5830万美元和9730万美元，截至2020年6月30日累计亏损5.411亿美元[169] - 2020年3个月和6个月的合作收入分别为580万美元和950万美元，2019年同期分别为420万美元和840万美元，同比分别增加160万美元和110万美元，增幅分别为39%和12%[183][184] - 2020年3个月和6个月的研发费用分别为5320万美元和1.042亿美元，2019年同期分别为5190万美元和8930万美元，同比分别增加130万美元和1490万美元，增幅分别为2%和17%[183][186] - 2020年3个月研发费用增加130万美元，原因是人员相关费用增加430万美元，ETV:IDS和EIF2B项目外部费用分别增加50万美元和10万美元，部分被LRRK2等项目费用减少抵消[187] - 2020年6个月研发费用增加1490万美元，原因是人员相关费用增加1010万美元，LRRK2、EIF2B和ETV:IDS项目外部费用分别增加320万美元、110万美元和30万美元，部分被TV平台等项目费用减少抵消[188] - 2020年3个月的一般及行政费用为1400万美元，2019年同期为1510万美元，减少约110万美元，主要是人员相关费用减少200万美元，部分被专业服务和设施相关费用增加抵消[190] - 2020年6个月的一般及行政费用为2650万美元，2019年同期为2440万美元，增加约210万美元，主要是人员相关、专业服务等费用增加[191] - 2020年3个月和6个月的运营亏损分别为6127.7万美元和1.21244亿美元，2019年同期分别为6276.3万美元和1.05271亿美元，亏损变化分别为148.6万美元和1597.3万美元，变化幅度分别为 - 2%和15%[183] - 2020年3个月和6个月的利息及其他收入净额分别为259.8万美元和566.7万美元，2019年同期分别为411.3万美元和762.9万美元，同比分别减少151.5万美元和196.2万美元，降幅分别为37%和26%[183] - 2020年3个月和6个月的净亏损分别为5875.8万美元和1.15521亿美元，2019年同期分别为5833.7万美元和9732.9万美元，同比分别增加42.1万美元和1819.2万美元，增幅分别为1%和19%[183] - 2020年第二季度利息及其他净收入为260万美元，较2019年同期的410万美元减少150万美元[192] - 2020年上半年利息及其他净收入为570万美元，较2019年同期的760万美元减少190万美元[193] - 2020年第二季度所得税拨备为10万美元，2019年同期所得税收益为30万美元[194] - 2020年上半年所得税收益为10万美元，2019年同期为30万美元[195] - 公司预计未来几年研发费用至少会增加，因继续实施业务战略、推进项目等，后期临床开发产品候选成本通常更高[178] 资金与资产情况 - 公司通过IPO、后续发行及合作协议获得资金，IPO净收益2.643亿美元，2020年后续发行净收益1.939亿美元[198] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计5.568亿美元[201] - 截至2020年6月30日，公司累计亏损5.411亿美元[206] - 2020年上半年经营活动使用现金9780万美元，投资活动使用现金4370万美元，融资活动提供现金1.993亿美元[208] - 截至2020年6月30日，公司未完成的生物产品开发和制造采购订单总计1800万美元[219] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.568亿美元，利率10%的相对变化不会对财务报表产生重大影响[227] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.568亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[227] - 假设利率发生10%的相对变化，不会对公司合并财务报表产生重大影响[228] 外汇风险与管理 - 公司多数交易以美元进行，但部分交易以欧元和英镑等外币计价，面临外汇风险[229] - 公司通过签订远期外汇合约来减轻外汇汇率变化对特定外币经营费用现金流的影响[230] - 截至2020年6月30日，公司未平仓远期外汇合约名义金额为770万美元[232] - 假设2020年6月30日外币相对美元升值10%，这些合约剩余期限内收到的价值将增加约80万美元[232] 内部控制情况 - 2020年6月30日，管理层评估公司披露控制和程序的设计和运行在合理保证水平上是有效的[234][235] - 截至2020年6月30日的季度内，公司财务报告内部控制没有发生重大影响的变化[236] 收入来源情况 - 公司目前无产品销售收入，所有收入为与武田和赛诺菲的合作收入，未来可能从产品销售、里程碑、特许权使用费和成本补偿等获得收入[170][171]

公司业务目标与策略 - 公司目标是发现和开发治疗神经退行性疾病的疗法，策略基于三个原则[164] 临床研究项目 - 公司有五个临床研究项目，分别针对帕金森病、阿尔茨海默病等疾病[165][167] - 公司计划在2020年上半年启动DNL310治疗亨特综合征的1/2期研究[171] - 公司计划在2020年年中为LRRK2项目选择一个分子进行2/3期研究[171] 技术平台 - 公司开发了专有血脑屏障平台技术，目前正在优化和拓展[166] 股票出售与收益 - 2020年1月公司出售900万股普通股，每股23美元，净收益1.939亿美元[171] - 公司通过IPO获得净收益2.643亿美元，2020年1月公开发行股票获得净收益1.939亿美元[197] 净亏损情况 - 2020年第一季度和2019年第一季度公司净亏损分别为5680万美元和3900万美元[174] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损4.823亿美元[174] - 2020年和2019年第一季度净亏损分别为5676.3万美元和3899.2万美元，增加1777.1万美元，增幅46%[188] 收入来源 - 公司目前所有收入均来自与武田和赛诺菲的合作协议[175] 研发费用情况 - 公司研发费用占运营费用很大比例，预计未来几年会增加[177][183] - 2020年和2019年第一季度研发费用分别为5100万美元和3740万美元，增加1360万美元，增幅36%[188] 各费用指标变化 - 2020年和2019年第一季度合作收入分别为360万美元和420万美元，减少60万美元，降幅14%[188] - 2020年和2019年第一季度管理费用分别为1260万美元和930万美元，增加330万美元，增幅35%[188] - 2020年和2019年第一季度利息及其他收入净额分别为310万美元和350万美元，减少40万美元，降幅13%[188] - 2020年第一季度所得税收益为13.5万美元，2019年同期无所得税收益[188] 合作协议收益 - 截至2020年3月31日，公司从武田合作协议获得5500万美元，从赛诺菲合作协议获得1478万美元[198][200] 现金及等价物情况 - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.969亿美元[201] - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.969亿美元[228] 现金流情况 - 2020年第一季度经营活动、投资活动和融资活动净现金流分别为-5450万美元、-1330万美元和1.95913亿美元[209] - 2020年第一季度，融资活动提供的现金为1.959亿美元，其中后续发行所得净现金为1.939亿美元，行使购买普通股期权所得为200万美元[212] 租赁津贴情况 - 公司总部租赁修正案提供最高2590万美元的租户改进津贴，已全部使用，其中440万美元将以额外月租金形式偿还给房东[217] 采购订单与承诺情况 - 截至2020年3月31日和2019年12月31日，公司生物产品开发和制造成本的未取消采购订单分别为1460万美元和2120万美元[219] - 截至2020年3月31日和2019年12月31日，公司根据开发和制造服务协议的非取消采购承诺分别为760万美元和1120万美元[219] 开发和制造服务成本情况 - 2020年和2019年第一季度，公司开发和制造服务成本分别为100万美元和360万美元，付款分别为320万美元和260万美元[220] 利率影响 - 假设利率相对变动10%，不会对公司合并财务报表产生重大影响[229] 外汇风险情况 - 公司多数交易以美元进行，但有部分交易以欧元和英镑等外币计价，面临外汇风险[230] - 截至2020年3月31日，公司有630万美元的未到期远期外汇合约，假设外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约60万美元[233] 财务报告内部控制情况 - 截至2020年3月31日，公司披露控制和程序的设计和运营在合理保证水平上有效，本季度财务报告内部控制无重大变化[236][237]

财务数据关键指标变化 - 公司自2015年5月开始运营，尚无获批上市产品，未从产品销售中获得任何收入[248] - 公司在2017 - 2019年分别产生净亏损8820万美元、3620万美元和1.976亿美元，截至2019年12月31日累计亏损4.256亿美元[250] - 截至2019年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.552亿美元，预计现有资金至少可支持未来12个月的运营[263] - 公司预计在未来几年内不会从产品销售中获得收入，未来净亏损将取决于未来支出和收入水平，且可能会出现季度和年度的大幅波动[251] 业务线项目进展 - 公司目前有15个项目处于不同的研究、发现、临床前和早期临床开发阶段[267] - 公司正在推进4个产品候选药物的临床开发，预计将启动1个产品候选药物的临床试验，还有多个产品候选药物处于临床前开发阶段[262] - 公司的LRRK2、RIPK1和EIF2B项目处于1期或1b期临床试验，其他产品候选药物尚未启动临床试验[248] - 公司目前临床阶段的产品候选药物有DNL201、DNL747、DNL151、DNL343和DNL310[354] - DNL201最近完成了针对帕金森病患者的1b期临床试验，此前曾因临床前毒性数据被部分暂停，其他临床阶段产品候选药物在非临床安全研究中高剂量观察到毒性[292] - 2016年公司启动前RIPK1抑制剂产品候选药物DNL104的1期临床试验，后因肝功能测试异常而终止[355] - 2019年2月，FDA授予公司DNL310项目治疗亨特综合征的孤儿药资格[372] 资金来源与需求 - 公司运营主要通过发行和出售可转换优先股、首次公开募股及后续发行、与武田和赛诺菲的合作协议获得资金[262] - 公司需要额外资金用于产品候选药物的进一步开发和商业化，但额外资金可能无法及时获得或条件不可接受[264] 业务决策风险 - 公司必须对某些产品候选药物的开发进行优先级排序，决策失误可能导致错过商业机会并影响业务和财务状况[266] 临床开发风险 - 公司从未完成过临床开发计划，2016年启动的前RIPK1抑制剂产品候选药物DNL104的1期临床试验因部分健康志愿者肝功能检查异常而终止[275] - 公司目前有多个处于研究、发现和临床前阶段的开发项目，开发治疗神经退行性疾病的新产品候选药物需要大量额外资金且易失败[281] - 公司专注于神经退行性疾病治疗的研发，但该领域药物开发成功案例有限，未来成功高度依赖BBB平台技术和产品候选药物的开发[284] - 公司临床测试可能会遇到各种延误或无法按计划进行的情况，如无法生成足够数据、与监管机构未达成共识等[286] - 公司临床开发活动可能因患者入组困难而延迟或受不利影响，原因包括患者群体规模和性质、入组标准等[295] - 公司临床研究可能揭示产品候选药物的重大不良事件、毒性或其他副作用，无法证明其安全性和有效性，从而影响监管批准和商业化[298] - 公司在获得产品候选药物的商业销售监管批准前，必须通过漫长、复杂且昂贵的临床前研究和临床试验证明其安全性和有效性[299] - 临床测试费用高昂、耗时多年且结果不确定，同一产品候选药物不同临床试验的安全性或有效性结果可能存在显著差异[300] - 大多数开始临床试验的产品候选药物最终未获监管机构批准用于商业化，神经退行性疾病领域的失败率历来高于其他疾病领域[300] - 公司设计和执行临床试验经验有限，不确定当前及未来临床试验能否成功，试验结果可能影响产品获批及公司业务[301] - 即便临床试验成功，监管机构可能不认可结果，获批后产品使用范围也可能受限[302] - 公司公布的临床试验中期、顶线和初步数据可能随患者数据增加而改变，最终数据或与初步数据有重大差异[304][305] - 产品候选药物的不良事件或副作用可能导致临床试验中断、延迟或停止，限制产品商业潜力[351][353] 市场竞争风险 - 公司在神经退行性疾病治疗领域面临来自大型药企、生物技术公司等多方面的激烈竞争[307][308][309] - 公司多数竞争对手在研发、生产、审批和营销等方面资源和专业知识更丰富，可能先于公司获批产品[311] 生产与销售风险 - 公司产品候选药物的制造复杂，可能面临生产困难、成本高、质量问题等风险，影响临床试验和产品供应[312][313][315] - 公司无销售和营销基础设施，自建或外包销售和营销职能均有风险，可能影响产品商业化[317][318][319] - 产品候选药物获批后，市场接受度取决于疗效、安全性、价格、营销支持等多方面因素，若接受度不足，公司可能无法盈利[323][324][327] 政策法规风险 - 公司产品可能面临不利的定价法规、第三方报销政策或医疗改革举措，损害公司业务[327] - 美国新立法或改变新药审批要求，增加成本和审批时间，部分国家有药品定价审批和管控，或影响产品商业发布和收入[328] - 政府和第三方支付方控制医疗成本，限制药品报销范围和额度，公司无法确定产品能否获得报销及报销水平[329] - 新药报销可能延迟、受限，报销率因药物使用和临床场景而异，公司无法及时获得报销或影响经营和财务状况[331] - 若小分子产品获批，竞争对手可能推出仿制药，导致产品销售下降，公司无法预测专利相关情况及诉讼结果[332][334] - 若公司在橙皮书中的专利被成功挑战，产品将面临仿制药竞争，销售可能大幅下降，影响经营和现金流[335] - 大分子产品获批后可能面临生物类似药竞争，美国有12年排他期，欧洲有10 - 11年排他期，但排他期可能缩短[338][339][340] - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额赔偿，限制产品商业化，公司可能无法获得足够保险或赔偿[342][344][345] - 产品审批过程漫长、不可预测，公司可能无法获得监管批准，导致无法产生产品收入，损害业务[346][348] - 产品申请可能因多种原因无法获得监管批准，如临床试验设计、产品安全性和有效性等问题[349] - 2010年《平价医疗法案》（ACA）颁布，使生物制品面临低成本生物仿制药竞争，增加制造商多项费用和税收等[374] - 2011年《预算控制法案》创建支出削减措施，自2013年起，每年对医保提供者的支付总额削减2%，直至2025年[376] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减对部分医保提供者的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[376] - 获得孤儿药资格的产品若首个获得FDA针对特定活性成分治疗指定疾病的批准，可获7年市场独占权，但有例外情况[373] - 产品候选药物获批后将面临持续监管要求，包括生产、标签、广告等多方面[364] - 若监管机构发现产品问题或公司违规，可能对产品或公司施加限制，如撤回市场、罚款等[368] 合规与数据风险 - 公司面临员工、合作伙伴等欺诈、不当行为风险，若产品获FDA批准在美国商业化，潜在法律风险和合规成本将显著增加[381] - 公司若未遵守医疗保健法律，可能面临联邦和州欺诈与滥用法律的处罚，包括反回扣法、虚假索赔法等[382] - 欧盟GDPR对个人数据收集和使用有严格要求，违规处罚最高可达2000万欧元或全球年收入的4%[389] - 加州CCPA要求公司向消费者提供新披露并赋予消费者新的数据保护权利，该法于2020年1月1日生效[391] - 公司接收、生成和存储大量敏感信息，依赖外部供应商管理信息系统，面临信息保护风险[388] - 公司及其合同制造商和供应商需遵守众多环境、健康和安全法律法规，违规可能面临罚款或承担高额成本[396] - 公司业务活动可能受《反海外腐败法》及类似反贿赂和反腐败法律、美国及某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规约束[398] - 确保业务安排符合适用医疗保健法律可能涉及大量成本，若法律行动不利，将对公司业务产生重大影响[385] - 隐私和数据保护相关法律法规不断演变，可能导致公司业务实践改变、面临索赔或罚款[387] - 公司实际或被认为未充分遵守隐私和数据保护法律法规，可能导致监管执法行动、索赔、诉讼或声誉损害[393] - 公司业务受《反海外腐败法》等反贿赂或反腐败法律法规约束，违反可能导致罚款、刑事制裁等后果[399] - 未来产品商业化后可能受美国和外国进出口管制、贸易制裁和进口法律法规影响，违反会被罚款或剥夺出口特权[401] - 美国食品药品监督管理局（FDA）、美国证券交易委员会（SEC）等政府机构资金不足会影响公司业务，政府停摆也会产生不利影响，如2018年12月22日至2019年1月25日美国政府多次停摆[402][403] 第三方合作风险 - 公司预计依赖第三方合作进行产品研发和商业化，合作存在多种风险，如合作方有资源分配决定权、可能侵犯知识产权等[404][406][407] - 公司在寻求合适合作时面临激烈竞争，可能需削减产品开发、增加支出或自行开展活动，还可能需获取额外资金[410] - 公司依赖第三方进行临床试验、研究和临床前测试，若第三方表现不佳或终止合作，会延误产品开发[413][414] - 公司依赖第三方存储和分发临床试验药物供应，其表现不佳会延误产品开发、营销批准或商业化[417] - 公司依赖第三方制造研究材料、产品候选物和药品，可能面临供应不足或成本不可接受的风险[419] - 公司可能无法与第三方制造商达成协议或按可接受条款达成协议，依赖第三方制造存在违约、终止协议等风险[421] - 第三方制造商可能无法遵守药品生产质量管理规范（cGMP）等法规，违反规定会对公司业务产生重大不利影响[422] - 公司依赖第三方制造商和供应商，制造商表现不佳或供应商供应中断会影响产品开发和商业化，且确保产能可能产生高额成本[424][426][428] 知识产权风险 - 截至2019年12月31日，公司在美国未拥有或授权使用任何针对已开发抗体或酶物质组成的已授权专利，也未拥有或授权使用覆盖BBB平台技术Fc结构域部分物质组成等方面的美国已授权专利[430] - 临时专利申请需在申请日期12个月内提交非临时专利申请才有可能成为已授权专利，否则可能失去专利保护[430] - 美国和其他国家专利法或其解释的变化可能削弱公司保护发明、获取和维护知识产权的能力[433] - 专利申请过程昂贵、耗时且复杂，公司可能无法及时以合理成本完成相关操作，也可能无法及时识别可专利方面[434] - 美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交18个月后才公布，公司无法确定是否为发明的第一申请人[434] - 专利的授予不代表其发明权、范围、有效性或可执行性，公司专利可能在国内外法院或专利局受到挑战[439] - 新产品候选的开发、测试和监管审查时间长，保护这些产品的专利可能在商业化前后到期[440] - 公司部分专利和专利申请与第三方共同拥有，若无法确保独家权利，共同所有者可能将权利许可给竞争对手[441] - 2016年6月，公司与基因泰克签订许可协议，获得其与LRRK2项目相关的某些知识产权的独家许可[444] 罕见病定义 - 罕见病定义为美国患者人数少于20万，或患者人数超20万但开发和供应药物成本无法从美国销售中收回的疾病或病症[372]