公司临床阶段项目情况 - 公司已在肿瘤学和传染病两个治疗领域开发了四个临床阶段的项目[20] - 公司肿瘤学临床阶段开发的两个项目为GRANITE和SLATE，传染病临床阶段开发的两个项目为CORAL和与吉利德科学公司合作的HIV治疗/治愈疫苗候选项目[21] 公司平台优势 - 公司EDGE™平台在TSNA识别方面领先，与传统方法相比，预测性能提高了9到10倍[27] - 公司的samRNA平台可能具有抗原表达持续时间和强度延长、诱导中和抗体和T细胞免疫持久、剂量节省以及产品可在冰箱中保存等潜在优势[33] 公司研究数据及方法 - 公司分析了来自不同种族的1000多个人类肿瘤和正常组织样本以及多个细胞系的表面HLA肽呈递情况[40] - 公司使用包含超过300万个肿瘤呈递肽的数据集来深入了解肿瘤抗原[40] 公司项目进展及效果 - SLATE项目的优化候选药物SLATE - KRAS在人类HLA转基因小鼠中表现出比v1更强的免疫原性，目前正在晚期肺癌和结直肠癌患者中进行2期测试[37] - 公司有两项研究（2/3期GRANITE - CRC - 1L试验和2期GRANITE - CRC - ADJUVANT试验）正在进行中[41] - 第一代SLATE（v1）仅在少数患者中观察到强烈反应，公司开发了下一代SLATE - KRAS候选药物[41] - 公司开发了优化的samRNA疫苗候选药物，目前正在四项不同临床试验中评估五种不同的SARS - CoV - 2产品候选药物[41] - GRANITE的新抗原盒设计包含20个TSNA，SLATE的新抗原盒为所有患者固定，包含常见驱动突变[49] - GRANITE获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道指定，用于治疗微卫星稳定结直肠癌（MSS - CRC）[54] - GRANITE GO - 004的1/2期临床试验已完成入组，截至2021年8月5日数据截止日期，26名转移性实体瘤患者接受治疗，免疫疗法耐受性良好[55] - GRANITE免疫疗法显示无剂量限制性毒性，有一致且有效的免疫原性，循环肿瘤ctDNA减少，肿瘤病灶大小缩小[55] - GRANITE 1/2 期研究截至 2021 年 8 月 5 日治疗 26 名患者，1 期剂量递增部分 14 人，2 期部分 12 人[56] - MSS - CRC 患者中，GRANITE 在 9 名可评估患者中分子应答率达 44%，有分子应答患者中位总生存期>17 个月，无分子应答患者为 7.8 个月[57] - 截至 2021 年 8 月 5 日，50%（3/6）患者在治疗第一年肺部多处转移灶体积缓慢减小[58] - SLATE v1 在 3/5 例曾接受过抗 PD - (L)1 治疗的 NSCLC 患者中出现分子应答[68] - SLATE v1 在 6 例 KRASmut G12C 且由 HLA 蛋白 A*02:01 呈递的 NSCLC 患者中，66%（2/3）有 ctDNA 应答[69] - SLATE - KRAS 2 期研究每个肿瘤特异性扩展队列最多可招募 20 名患者[72] - 公司 CORAL 项目有 5 种不同的 COVID - 19 候选产品在 4 项临床试验中评估[74] - 公司 samRNA 疫苗单剂 10µg 加强剂量可增强针对野生型和变异株的中和抗体和 Spike 特异性 IgG 反应[79] - NHP 挑战研究中，samRNA 疫苗 10µg 剂量产生的几何平均滴度比一组 SARS - CoV - 2 康复患者血清的几何平均滴度高 48 倍[82] - CORAL - BOOST 研究中，接受 10µg 剂量 GRT - R910 的首批参与者未出现 3 或 4 级事件或严重不良事件，且观察到针对 Spike 的中和抗体几何平均滴度为 2370[84] - 2022年1月4日，CORAL - BOOST研究首组（10μg剂量samRNA）显示积极一期临床数据，10μg剂量疫苗使中和抗体和CD8 + T细胞反应增强，如野生型变异体第29天几何平均ID50滴度值从治疗第1天的108升至2370 [92][96] - 2022年1月13日，GRANITE - CRC - 1L研究首名患者入组，GRANITE一期/二期试验公布更新中期数据，截至2022年1月5日，12名MSS - CRC患者均存活[94][95] - 2022年3月，CORAL - CEPI和CORAL - IMMUNOCOMPRISED试验启动[93] - 2022年3月，GRANITE–CRC - ADJUVANT研究首名患者入组[96] - CORAL - BOOST研究二期队列评估30µg samRNA剂量入组结束，因10和30µg疗效相似且高剂量反应原性增加，后续队列用10µg剂量[92] 公司合作与资金情况 - 2021年1月，公司与吉利德合作开发HIV疫苗，吉利德投资6000万美元，公司有机会获额外7.25亿美元及销售提成[99] - 2021年11月，公司与2seventy bio合作，获3000万美元，有机会获12亿美元里程碑付款及销售提成[100] - 2017年10月，公司与Arbutus签订许可协议，支付500万美元预付款，有机会支付最高1.235亿美元里程碑付款及销售提成[103][105] - 2020年10月，公司与Genevant签订协议，支付200万美元初始付款，有机会支付最高7100万美元里程碑付款及销售提成[107] - 2021年1月15日公司与Genevant签订非独家许可和开发协议，需支付150万美元预付款，每个产品最高可达1.66亿美元的额外付款，以及中个位数到中两位数的分层特许权使用费[110] - 2021年8月CEPI同意提供最高2060万美元资金推进CORAL项目，12月双方修订协议，额外提供最高500万美元资金[113][115] - 公司与CEPI合作开展的CORAL - CEPI研究获2560万美元资金支持[88] 公司制造相关情况 - 公司在马萨诸塞州剑桥市的测序实验室和加利福尼亚州普莱森顿的生物制造设施投入了大量资源[36] - 公司使用samRNA和ChAd两种专有载体，可独立或组合用于临床项目[31] - 公司已围绕EDGE™平台提交并获得多项专利[30] - 公司已将所有生物制造步骤内部化，还内化了大部分质量控制测试元素[41] - 公司在加利福尼亚州普莱森顿建立了42600平方英尺的制造工厂，目前整个制造过程从活检到产品交付临床现场通常需要16 - 20周[120][121] - 公司使用混合制造方式，部分产品在CMO外包制造和测试，部分在内部制造和放行[120] - 2020年底公司在普莱森顿制造工厂启动CORAL项目早期临床批次的生产，2021年持续生产下一代、特定变体的临床批次[123] - 公司制造策略旨在支持美国、欧盟、南非和澳大利亚的开发计划，并认为可用于其他地区[124] 公司专利与商标情况 - 截至2021年12月31日，公司癌症平台相关专利预计2036 - 2042年到期，传染病平台相关专利预计2037 - 2042年到期[133][134] - 公司为“GRITSTONE”“GRANITE”“SLATE”和公司标志向美国专利商标局及其他国际商标机构申请商标注册[135] - 专利申请在首次申请日期起两年半后，可在PCT成员国直接或通过地区专利组织申请[137] - 公司根据具体情况确定专利申请策略，持续评估申请数量和类型[138] 公司面临的风险与挑战 - 公司目前没有获批疗法，预计近期在美国或其他地区无法获得早期开发候选药物的营销授权[126] - 公司面临来自大型和专业制药、生物技术公司、学术研究机构等多方面的竞争[127] - 公司商业成功部分取决于不侵犯第三方权利，使用第三方技术授权存在不确定性[140] - 公司通过保密协议保护商业秘密，但协议可能被违反，秘密可能泄露[142] 美国监管相关情况 - 生物制品受FDA等监管机构广泛监管，未获批产品需提交BLA申请[144][145] - 美国生物制品上市前需完成临床前测试、提交IND、开展临床试验等步骤[146] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出安全问题[147] - 临床试验分三个阶段，可能需进行额外的4期研究[149][150] - BLA提交后FDA60天内审查是否完整，标准审查10个月，优先审查6个月[152] - FDA评估BLA后可能发批准信或完整回复信，批准可能附带条件[153][154] - 优先审评指定意味着FDA目标是在申请提交60天备案日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审评为10个月[157] - 2016年12月《21世纪治愈法案》签署成为法律，2017年FDA设立再生医学先进疗法（RMAT）指定[158] - 快速通道指定产品候选者在产品开发期间有机会与审评团队频繁互动，还可能符合滚动审评条件[155] - 突破性疗法指定包含快速通道计划所有特征，还包括从1期就开始更深入的FDA互动和指导等[156] - 加速批准要求产品候选者对替代终点或临床终点有影响，获批后需进行上市后临床研究[158] - 2016年7月FDA发布指导文件草案，协助治疗产品和体外配套诊断设备的申办方进行产品共同开发[174] - PMA审批过程包括收集临床和临床前数据、提交和接受FDA审查，可能需要数年或更长时间[175] - 罕见病是指在美国影响少于20万个体的疾病或病症，或影响超20万个体但开发和供应药物的成本无法从美国销售中收回的疾病或病症[160] - 获得孤儿药指定的产品首次获FDA批准用于指定疾病或病症时，可获7年孤儿药排他权[161][162] - 生物类似药产品申请在参考产品首次获FDA许可4年后才可提交，FDA在参考产品首次获许可12年后才可批准生物类似药产品[171] - 2020年2月4日，美国卫生与公众服务部部长确定存在涉及SARS - CoV - 2的公共卫生紧急情况[164] - 2020年3月27日，美国卫生与公众服务部部长宣布在COVID - 19大流行期间有理由授权药物和生物制品[164] 欧盟监管相关情况 - 欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，2022年1月31日开始适用，取代欧盟临床试验指令[184] - 对于2022年1月31日前根据临床试验指令提交CTA的临床试验，临床试验指令将过渡适用三年[186] - 申办方可在2023年1月31日前选择根据临床试验指令或CTR提交CTA，若获授权，将在2025年1月31日前受临床试验指令管辖[186] - 欧盟集中程序中，EMA评估MAA的最长时间为210天，特殊情况下CHMP可在不超过150天内进行加速审查[189] - 2016年3月EMA推出PRIME计划，旨在支持针对未满足医疗需求的药物开发，获得PRIME指定的产品开发者有望获得加速评估[189] - 欧盟可授予“有条件”MA，有效期一年，需每年更新，待完成所有条件后可转为“标准”MA[190] - “特殊情况下”授予的MA无需提供缺失数据，但每年审查风险效益平衡，若不利则撤销[191] - MA初始有效期为五年，之后可根据风险效益平衡重新评估无限期续期[192] - 欧盟参考产品获上市许可后有8年数据独占期和2年市场独占期，最长可延至11年[193] - 欧盟孤儿药获批后有10年市场独占期，符合儿科调查计划可延长2年，可能减至6年[196][197] - 欧盟新药上市许可申请需含儿科试验结果，获批后产品可获6个月补充保护证书延期或孤儿药2年市场独占期延长[198] - 欧盟体外诊断医疗器械指令98/79/EC规范市场，2022年5月26日起适用新法规EU IVDR [210][211] 英国监管相关情况 - 英国于2020年1月31日脱欧，过渡期至2020年12月31日，2021年1月1日《贸易与合作协定》生效[204] - 2021年1月1日起，英国药品和保健品监管局成为独立监管机构，北爱尔兰适用不同规则[207] - 英国MHRA引入新许可程序，含150天评估和滚动审查程序，现有欧盟集中授权产品MA自动转为英国MA [208] - 英国无上市前孤儿药指定，获批后市场独占期从产品在英国首次获批日起算，患病率不超万分之五[209] 其他监管与市场相关情况 - 制药公司受联邦、州和外国当局医疗法规约束，违规将受多种处罚[213][214] - 数据隐私和安全受多国法律监管，违规会导致民事、刑事处罚和私人诉讼[215] - 公司获监管批准的药品或生物制品的覆盖和报销状态存在重大不确定性[216] - 产品销售部分取决于第三方支付方的覆盖程度和报销水平[216] - 覆盖范围和报销金额的决策按计划逐案制定[216] - 医生监督下使用的产品因价格高，获得覆盖和足够报销可能尤其困难[216] - 产品本身或其使用的治疗或程序可能无法获得单独报销，影响医生使用[216] 公司研究管道方向 - 公司研究管道专注于开发治疗性HPV疫苗、流感（FLU）和泛冠状病毒疫苗[41][42] 第一代检查点抑制剂情况 - 第一代检查点抑制剂（CPI）在所有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌患者中，客观缓解率为0 - 20%[45]

业绩总结 - 截至2021年12月31日，Gritstone的现金、现金等价物、可市场化证券和受限现金总额约为2.235亿美元[4] - 2021年第三季度，公司的现金、现金等价物、可市场证券和受限现金为2.164亿美元[77] - 2021年第三季度的研发费用为2440万美元[77] - 2021年第三季度的管理费用为640万美元[77] 用户数据 - 参与者的平均年龄为69岁，性别比例为4:6（女性:男性）[31] - GRANITE研究中，患者的中位年龄为60岁（范围38-77岁）[56] - SLATE研究中，患者的中位年龄为59岁（范围33-83岁），其中女性占61.5%[70] 新产品和新技术研发 - Gritstone的CORAL项目针对COVID-19的免疫应答，预计在2022年第一季度发布数据[10] - HIV项目的IND申请已于2021年第四季度获得批准，预计将于2022年进行临床试验[10] - GRANITE项目针对MSS-CRC的临床试验已于2021年第四季度启动，预计在2022年第二季度进行随机化试验[10] - Gritstone的samRNA平台在剂量节省方面具有潜力，能够在约1/10的剂量下诱导出与已批准的mRNA疫苗相当的中和抗体[24] - Gritstone的EDGE™ AI平台用于T细胞靶点识别，优化免疫应答设计[5] - Gritstone计划在2022年第一季度发布GRTS赞助的CORAL-BOOST试验的初步数据[79] - Gritstone预计在2022年第二季度至第三季度启动针对II/III期MSS-CRC的随机化试验[80] 市场扩张和合作 - Gritstone与多个政府和行业建立了重要合作伙伴关系，以推动其疫苗研发[3] - Gritstone与Gilead的HIV治疗疫苗合作协议总价值可达7.85亿美元，包括6000万美元的预付款[46] - Gritstone与Gilead的HIV合作项目已获得第一阶段试验的IND批准[79] 负面信息 - COVID-19每日死亡人数仍高达7000人，显示疫情的持续影响[14] - GRANITE研究中，患者的主要不良事件包括发热（15例）和注射部位反应（15例）[56] - GRANITE研究中，治疗相关严重不良事件（SAEs）包括1例十二指肠炎、1例发热、1例甲状腺功能亢进和1例肌炎[55] - 在接种后，未出现意外的反应性或安全事件，所有不良事件均为轻度或中度[30] 其他新策略和有价值的信息 - Gritstone的疫苗平台技术适应性强，能够应对新出现的变种[45] - GRANITE临床试验中，MSS-CRC患者的ctDNA分子反应率为44%[51] - 在GRANITE研究中，MSS-CRC患者的中位总生存期为8.7个月，未达到分子反应患者的中位总生存期超过17个月[62] - GRANITE研究中，MSS-CRC患者的中位无进展生存期为2.0个月，而分子反应患者的中位无进展生存期为4.9个月[62] - 在SLATE研究中，66%的NSCLC患者在ctDNA检测中显示反应，与临床获益相关[66] - 单次10µg的samRNA增强剂接种后，针对SARS-CoV-2的中和抗体反应显著，Wild Type变种的中和抗体几何均值为2,370[32] - 10µg的samRNA增强剂产生的中和抗体反应与Moderna的100µg（mRNA-1273）相似，均值为2,368[34] - 针对Wild Type、Beta和Delta变种的中和抗体反应分别为2,370、503和525[36] - 在接种后，针对Spike特异性T细胞反应的IFNg（每百万细胞的SFU）从基线的9提升至峰值的120[42] - 在接种后，针对非Spike表位的CD8+ T细胞反应的IFNg（每百万细胞的SFU）从基线的9提升至峰值的515[39]

现金及费用状况 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物、可市场证券和受限现金总额约为2.164亿美元[4] - 研发费用为2440万美元[80] - 一般和行政费用为640万美元[80] COVID-19疫苗研发 - 公司在COVID-19疫苗项目中，针对60岁及以上人群的增强针临床试验预计在2022年第一季度提供数据[8] - 公司计划在2021年第四季度启动针对免疫系统受损个体的COVID-19临床试验[13] - 公司在南非进行的COVID-19临床试验预计招募240名参与者，试验将在2021年第四季度启动[30] - Gritstone的COVID-19疫苗平台具有稳定冷藏的潜力，适用于脆弱人群[12] - Gritstone的EDGE™ AI平台在抗原预测中具有超过70%的阳性预测值[9] - 公司在COVID-19疫苗中使用的抗原包括SARS-CoV-2的刺突蛋白及其他病毒蛋白，以增强免疫原性[11] - 公司与比尔和梅琳达·盖茨基金会等多个机构建立了关键合作关系，以推动疫苗研发[12] 肿瘤免疫治疗进展 - Gritstone的GRANITE项目针对个体化新抗原，计划在2022年第一季度启动临床试验[8] - Gritstone的GRANITE和SLATE项目在固体肿瘤中显示出良好的疗效和可耐受的安全性[37] - 在MSS-CRC患者中，ctDNA减少的分子反应与生存期显著相关，生存期中位数为8.7个月[51] - 在MSS-CRC患者中，44%的分子反应通过ctDNA减少来衡量，显示出肿瘤特异性CD8+ T细胞的持久性[41] - GRANITE研究中，MSS-CRC患者的中位无进展生存期为4.9个月，且与现有治疗相比表现良好[62] - GRANITE研究中，患者的治疗相关不良事件（TRAEs）主要为低级别发热和注射部位反应，未出现剂量限制性毒性[45] - 在GRANITE研究中，个体化肿瘤疫苗的免疫原性得到了增强，使用了腺病毒载体和自增幅mRNA的联合递送[41] - 在MSS-CRC患者中，治疗后观察到肿瘤病灶缩小，且持续时间可达数月[48] 临床试验与市场扩展 - Gritstone计划在2022年上半年启动MSS-CRC的随机二期临床试验[42] - 计划在2022年第一季度启动GRANITE随机化2/3期试验，针对一线维持治疗的微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）[81] - 预计在2022年第二季度启动针对II/III期MSS-CRC的GRANITE随机化2期试验[82] - SLATE v1在多名NSCLC患者中显示出疗效，尤其是在6名KRAS G12C突变患者中[68] - 在SLATE治疗中，66%的非小细胞肺癌患者观察到ctDNA反应，与临床获益相关[68] - KRAS G12C突变患者的中位无进展生存期（PFS）为1.4个月，相较于之前的治疗有显著改善[76] - SLATE v2正在进行的临床试验中，包含多个KRAS突变的抗原[69] 合作与财务信息 - Gilead与Gritstone的HIV治疗合作协议总价值高达7.85亿美元，其中包括6000万美元的预付款[33] - Gritstone的疫苗平台技术基于腺病毒和自增幅mRNA载体，显示出强大且持久的抗SIV CD8+ T细胞反应[33]

临床阶段管线项目进展 - 公司临床阶段管线包括GRANITE、SLATE、CORAL等项目，GRANITE 1/2期治疗进行中，2/3期和2期分别计划于2022年Q1和Q2启动；SLATE v1已完成1/2期，v2处于2期招募中；CORAL多个1期试验正在进行或计划于Q4启动[157] - GRANITE在26例转移性实体瘤患者研究中展示出良好耐受性、免疫原性和疗效证据，计划2022年Q1开展随机试验，Q2开展2/3期随机试验[160][161] - SLATE v1在26例转移性实体瘤患者中进行1/2期研究，v2在晚期NSCLC和CRC患者中进行2期测试，预计2022年年中公布数据，v3因资源重新分配推迟进入临床[162][163][164] - CORAL项目是第二代SARS - CoV - 2疫苗平台，多项临床研究正在进行或即将开展，包括NIAID赞助的1期试验、南非的多臂1期研究等[166][167][168] 合作项目进展 - 公司与吉利德的HIV治疗性疫苗合作按计划推进，使用公司专有疫苗平台和吉利德开发的抗原[170] 运营资金与收入情况 - 公司运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行、合作安排等，预计在产品获批商业化或达成新合作前无产品收入[171] - 公司预计通过股权或债务融资等方式筹集运营资金，若资金不足将削减开支、延迟或取消项目[173] - 2021年第三季度和前九个月，公司合作协议收入分别为240万美元和4490万美元，2020年同期分别为80万美元和250万美元[178][179][191][192] - 2021年第三季度和前九个月，公司获得赠款收入均为20万美元，2020年同期分别为14.4万美元和14.4万美元[179][191][193] 研发与制造情况 - 公司自2015年8月运营以来研发和建设制造设施投入大，预计未来数年持续净运营亏损[175] - 公司2017年11月开设制造设施，2020年3月起将大部分制造流程内部化[174] - 2019年8月，SLATE首次患者治疗后，记录300万美元研发费用作为里程碑费用[225] - 与第三方CRO签订合同，有最高3640万美元里程碑付款义务，截至2021年9月30日未发生相关事件[226] - 2019年5月公司与第三方CRO签订合同研究和测试协议，2021年前三季度未记录研发费用，2020年前三季度确认的研发费用微不足道[227] - 公司有义务在达到特定事件时向CRO支付最高3480万美元的里程碑付款，截至2021年9月30日未发生相关事件[227] - 公司在正常业务过程中与CRO、CMO和供应商签订合同，一般可在30天通知内终止[228] 新冠疫情影响 - 新冠疫情导致公司临床试验患者招募和样本收集放缓，虽目前供应链和生产计划未受重大影响，但危机升级可能造成不利影响[176] 财务数据关键指标变化 - 2021年第三季度和前九个月，公司研发费用分别为2440万美元和7130万美元，2020年同期分别为2210万美元和6580万美元[187][194] - 2021年第三季度，公司研发费用较2020年同期增加230万美元，主要因人员相关费用增加170万美元和外部服务增加240万美元，实验室用品减少180万美元[195] - 2021年前九个月，公司研发费用较2020年同期增加550万美元，主要因人员相关费用增加310万美元、里程碑和许可付款增加290万美元和外部服务增加270万美元，实验室用品减少280万美元和设施成本减少40万美元[196] - 2021年第三季度，公司一般及行政费用为640万美元，2020年同期为500万美元，增加130万美元[191][197] - 2021年前九个月，公司一般及行政费用为1930万美元，2020年同期为1580万美元，增加350万美元[191][198] - 2021年第三季度，公司净利息收入较2020年同期减少3.2万美元，主要因现金等价物和有价证券市场收益率降低[191][199] - 2021年前九个月，公司净利息收入较2020年同期减少61.1万美元，主要因现金等价物和有价证券市场收益率降低[191][200] - 截至2021年9月30日，现金、现金等价物和有价证券为1.997亿美元，累计亏损3.716亿美元，较2020年12月31日分别增加2860万美元和4530万美元[208] - 2021年前九个月经营活动使用现金2690万美元，投资活动使用现金7190万美元，融资活动提供现金7590万美元[216][217][219][221] - 2020年前九个月经营活动使用现金6390万美元，投资活动提供现金5430万美元，融资活动提供现金1040万美元[216][218][220][222] - 截至2021年9月30日，经营租赁总义务为1.13375亿美元，1年内支付202.4万美元，1 - 3年支付1863.4万美元，3 - 5年支付2294万美元，超过5年支付6977.7万美元[225] 融资情况 - 2018年10月，公司完成首次公开募股，发行6854202股普通股，每股发行价15美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本后，净收益约9250万美元[202] - 2019年4月完成公开发行，出售650万股普通股，每股11.5美元，净收益约6970万美元[203] - 2019年10月提交2019年暂搁注册声明，涵盖最高2.5亿美元证券发行，ATM发行计划已获1610万美元收益，截至2021年9月30日还有5840万美元额度[204] - 2020年12月完成首次PIPE融资，出售证券总收益1.25亿美元，成本520万美元[206] - 2021年9月完成第二次PIPE融资，出售500万股普通股，每股11美元，总收益5500万美元，成本230万美元[207] 财务报表与会计政策 - 财务报表编制需管理层进行估计和判断，包括临床前研究应计费用、资产和负债公允价值等[229][230] - 自2021年3月11日提交2020年年报以来，公司关键会计政策无变化[231] - 关于近期会计声明，可参考本季度报告中未经审计的中期简明合并财务报表附注[232] 市场风险情况 - 市场风险与2020年年报披露相比无重大变化[233]

研发与技术进展 - GTB-3550 TriKE™在免疫抑制患者中安全激活并传递IL-15至NK细胞，但不影响T细胞[1] - 采用CD3/CD19去除的NK富集产品用于复发/难治性急性髓性白血病（AML）患者[2] - 研究表明，TriKE在NK细胞激活方面表现优于T细胞[5] - 使用CAM1615HER2 TriKE治疗卵巢癌，显示出显著的肿瘤负荷减少[9] - 在NK细胞治疗中，使用3nM IL-15和TriKE的组合可显著提高IFN-gamma阳性NK细胞的比例[11] - 研究表明，使用B7H3 TriKE的NK细胞在杀伤OVCAR8-GFP细胞方面表现出色[11] - 经过两年的研究，发现需要更高的特异性以提高治疗效果[3] 市场潜力与应用 - 研究涉及数百名患者，表明该治疗方法的潜在广泛应用[3] - Masonic癌症中心被指定为国家癌症研究所的综合癌症中心[1] 其他信息 - 在体内实验中，275 cGy的辐射处理后，NK细胞数量为0.75x10^6[5]

财务数据关键指标变化 - 2021年第一和第二季度公司净亏损分别为2510万美元和1720万美元，2020年同期分别为2590万美元和5210万美元，截至2021年6月30日累计亏损3.435亿美元[160] - 2021年第一和第二季度公司从合作协议分别确认280万美元和4250万美元收入，2020年同期分别为50万美元和180万美元[168] - 2021年Q2研发费用为2207.2万美元，2020年同期为2129万美元；2021年上半年研发费用为4692.8万美元，2020年同期为4375.8万美元[177] - 2021年Q2合作与许可收入为284.3万美元，2020年同期为48.8万美元；2021年上半年合作与许可收入为4253.6万美元，2020年同期为175万美元[182] - 2021年Q2运营亏损为2516.6万美元，2020年同期为2605.7万美元；2021年上半年运营亏损为1727万美元，2020年同期为5272.8万美元[182] - 2021年Q2净亏损为2511.8万美元，2020年同期为2586.8万美元；2021年上半年净亏损为1719.5万美元，2020年同期为5207.4万美元[182] - 2021年上半年经营活动使用现金1200万美元，2020年同期为4370万美元[204][205][207] - 2021年上半年投资活动使用现金1.131亿美元，2020年同期提供现金3860万美元[204][208][209] - 2021年上半年融资活动提供现金1910万美元，2020年同期为1030万美元[204][210][211] - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为1.752亿美元，累计亏损3.435亿美元[198] - 截至2021年6月30日，公司累计亏损3.435亿美元[202] 证券发行与融资情况 - 2019年货架注册声明涵盖最高2.5亿美元证券发行，其中ATM发行计划最高发行7500万美元普通股，截至2021年6月30日已获收益1550万美元，2021年上半年获170万美元，ATM发行计划还有5900万美元额度[161][163] - 2020年12月私募交易出售普通股和预融资认股权证，总毛现金收益1.25亿美元，相关成本520万美元[164] - 2018年10月公司完成首次公开募股，净收益约9250万美元[193] - 2019年4月公司完成承销公开发行，净收益约6970万美元[194] - 截至2021年6月30日，公司ATM发行计划累计收益1550万美元，2019年暂搁注册声明下还有5900万美元可用[195] - 2020年12月公司进行私募交易，总收益1.25亿美元，相关成本520万美元[196] 研发费用情况 - 2019年因SLATE临床试验里程碑记录300万美元研发费用，2020年Genevant许可协议前期付款200万美元计入研发费用[172][173] - 2021年Genevant许可协议前期付款150万美元，因临床试验里程碑付款100万美元，均计入2021年上半年研发费用[174] - 2019年8月，公司因SLATE初始患者治疗记录300万美元研发费用[215] 临床试验进展 - 2020年第四季度启动GRANITE和SLATE的2期临床试验，两项研究已完成患者招募，SLATE已完成治疗，预计2021年9月公布GRANITE临床数据，2022年上半年启动两项GRANITE随机2期试验[153] - 基于SLATE免疫原性数据设计SLATE v2，已获IND许可，计划2021年底前提交SLATE v3的IND申请[154] - 2021年第一季度与NIAID达成1期临床试验协议，CORAL试验3月开始给药，预计2021年第四季度获得临床和免疫学数据，公司计划分别在2021年第三和第四季度开展CORAL相关临床研究[156] 公司制造情况 - 公司制造设施于2017年11月开业，2020年3月将大部分制造步骤内部化，内部制造需持续改进和扩大规模[159] 公司产品研发概率 - 公司产品研发成功概率为30%[175] 公司运营租赁义务 - 截至2021年6月30日，公司运营租赁总义务为2933.9万美元，其中1年内到期400.3万美元，1 - 3年到期934.5万美元，3 - 5年到期591.5万美元，5年以上到期1007.6万美元[214] 公司里程碑付款义务 - 公司与第三方CRO签订的合同，有高达3640万美元和3480万美元的里程碑付款义务，但截至2021年6月30日未发生相关事件[216][217] 公司资金支持与亏损预期 - 公司现有现金、现金等价物和有价证券预计至少可支持未来12个月的预计运营[202] - 公司自成立以来运营出现重大亏损和负现金流，预计未来研发活动将产生更多亏损[202] 公司资产负债表外安排情况 - 公司未进行任何美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[212]

财务数据关键指标变化 - 2021年第一季度公司净收入为790万美元，2020年同期净亏损为2620万美元，截至2021年3月31日累计亏损3.184亿美元[153] - 2021年和2020年第一季度，公司分别确认来自合作协议的收入3970万美元和130万美元[159] - 2021年和2020年第一季度，公司研发费用分别为2485.6万美元和2246.8万美元[167] - 2021年第一季度人员相关费用中的股票薪酬费用为150万美元，2020年同期为100万美元[167] - 2021年第一季度总营收3969.3万美元，较2020年第一季度的126.2万美元增加3843.1万美元[172] - 2021年第一季度研发费用2485.6万美元，较2020年第一季度的2246.8万美元增加238.8万美元[172] - 2021年第一季度行政及一般费用694.1万美元，较2020年第一季度的546.5万美元增加147.6万美元[172] - 2021年第一季度净利息收入2.7万美元，较2020年第一季度的46.5万美元减少43.8万美元[172] - 2021年第一季度净利润792.3万美元，较2020年第一季度的净亏损2620.6万美元增加3412.9万美元[172] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为1.98亿美元，累计亏损3.184亿美元[183] - 2021年第一季度经营活动提供现金1065.4万美元，2020年第一季度使用现金2297.7万美元[190] - 2021年第一季度投资活动使用现金8960万美元，2020年第一季度提供现金1477.4万美元[190] - 2021年第一季度融资活动提供现金1739.5万美元，2020年第一季度提供现金565.5万美元[190] - 2020年第一季度，投资活动提供的现金为1480万美元，包括1720万美元的有价证券到期收益和300万美元的有价证券销售收益，被380万美元的有价证券购买和160万美元的购置财产及设备资本支出所抵消[195] - 2021年第一季度，融资活动提供的现金为1740万美元，主要包括根据吉利德股票购买协议发行普通股所得的2120万美元、员工股票购买计划发行普通股所得的30万美元和行使股票期权所得的180万美元，被590万美元的融资和发行成本所抵消[196] - 2020年第一季度，融资活动提供的现金为570万美元，主要来自通过ATM发行计划发行普通股的收益[197] - 截至2021年3月31日，公司的运营租赁总义务为3.1199亿美元，其中1年内到期支付591.3万美元，1 - 3年到期支付929.5万美元，3 - 5年到期支付591.5万美元，超过5年到期支付1007.6万美元[199] - 2021年和2020年第一季度，许可产品销售无需支付特许权使用费[200] 融资与发行情况 - 2019年10月公司向美国证券交易委员会提交S - 3表格的暂搁注册声明，涵盖最高2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券等发行，其中ATM发行计划最高可发行7500万美元普通股，截至2021年3月31日，ATM发行计划已获得1340万美元净收益，剩余6070万美元额度可用[154] - 2020年12月公司进行私募交易，出售普通股和预融资认股权证，总毛现金收益为1.25亿美元，相关成本为520万美元[155] - 自成立至2021年3月31日，公司主要通过出售可转换优先股、公开发行普通股等方式为运营提供资金[178] 研发费用相关 - 2019年8月SLATE在GO - 005临床试验首次治疗患者后达到里程碑，公司记录300万美元研发费用[163] - 2020年公司签订Genevant许可协议，支付200万美元前期费用计入研发费用，后续有最高7100万美元的里程碑付款和低至中个位数的净销售特许权使用费[164] - 2021年公司签订Genevant许可协议，支付150万美元前期费用，在NIAID支持的IDCRC一期临床试验首次治疗患者后达到里程碑，支付100万美元，均计入2021年第一季度研发费用[165] - 2018年9月，公司根据与Arbutus的许可协议支付了250万美元的里程碑款项；2019年8月，在SLATE首次患者治疗后，公司记录了300万美元与该里程碑相关的研发费用[200] 临床试验进展 - 2020年第四季度公司启动个性化免疫疗法候选产品GRANITE和“现货型”免疫疗法候选产品SLATE的2期临床试验，预计2021年下半年公布部分队列的初步临床数据[148] 合同里程碑款项 - 2017年9月，公司与第三方CRO签订合同研究与开发协议，需支付高达3640万美元的里程碑款项，但截至2021年和2020年3月31日，相关事件均未发生[202] - 2019年5月，公司与第三方CRO签订合同研究与测试协议，需支付高达3480万美元的里程碑款项，但截至2021年和2020年3月31日，相关事件均未发生[203] 会计政策与市场风险 - 自2021年3月11日向美国证券交易委员会提交2020年年报以来，公司的关键会计政策没有变化[206] - 市场风险与2020年年报中披露的信息相比没有重大变化[209]

免疫疗法临床试验进展 - 公司在2020年第四季度启动个性化免疫疗法候选产品GRANITE和“现货型”免疫疗法候选产品SLATE的2期试验部分，预计2021年上半年公布部分队列的初步临床数据[16] - 公司在2019年第三季度启动SLATE的1/2期临床试验，2020年第四季度启动单臂2期扩展队列[23][24] - 公司在2018年第四季度启动GRANITE的1/2期临床试验，2020年第四季度进入2期扩展队列[27][28] - 公司在SLATE 1/2期研究的2期部分，开始招募有相关KRAS突变且先前免疫治疗进展的非小细胞肺癌患者以及有相关TP53突变的肿瘤患者，另一个评估TP53突变患者治疗的2期队列也在招募[39] - GRANITE临床数据已显示初步积极安全结果和诱导癌症患者大量新抗原特异性CD8 + T细胞反应，1/2期研究的2期部分包括MSS - CRC和GEA两个队列，均在招募患者[39] - SLATE于2019年8月进入1期临床试验[83] - SLATE的IND于2019年8月获FDA批准，同年8月开始招募患者，截至2020年7月6日，19名患者入组1/2期试验的1期部分，患者年龄33 - 83岁，平均58岁[117][119] - SLATE 1期试验中，ChAdV固定剂量为10¹²个病毒颗粒，SAM剂量从30mg开始，逐步递增至100mg和300mg，所有患者静脉注射抗PD - 1（480mg每4周），剂量水平1获批后开始联合30mg皮下注射抗CTLA - 4 [118] - 截至2020年7月6日，SLATE患者累计接受19剂ChAdV、39剂SAM、58剂nivolumab和47剂ipilimumab，未观察到剂量限制性毒性[120] - SLATE部分患者产生针对多个KRAS驱动突变的CD8⁺ T细胞，NSCLC患者CD8⁺ T细胞发育程度最高，公司将在2021年上半年用优化产品替代初始产品进行2期试验[122] - GRANITE的IND于2018年9月获FDA批准，同年12月获结直肠癌治疗快速通道指定，2018年四季度启动1/2期试验[124] - 截至2020年7月6日，10名患者入组GRANITE 1/2期试验的1期部分，患者年龄38 - 76岁，平均59岁[130] - GRANITE 1期试验中，ChAdV固定剂量为10¹²个病毒颗粒，SAM剂量从30mg开始，逐步递增至100mg和300mg，所有患者静脉注射抗PD - 1（480mg每4周），剂量水平2获批后开始联合30mg皮下注射抗CTLA - 4，计划共8次加强注射[128] - 截至2020年7月6日，GRANITE患者累计接受11剂ChAdV、44剂SAM、61剂nivolumab和14剂ipilimumab，未观察到剂量限制性毒性[130] - 截至2021年1月，7名GRANITE患者免疫原性数据显示，新抗原特异性CD8⁺ T细胞反应在加强注射后增强至100 - 3000个斑点/10⁶ PBMCs [131] - 一名GRANITE 3剂量水平的MSS - CRC患者出现部分肺和肝转移灶减少、肝酶和癌胚抗原正常化以及循环肿瘤DNA减少[131] - 公司预计2021年下半年启动随机2期辅助研究[137] 免疫疗法市场及疗效情况 - 预计到2022年，免疫检查点抑制剂全球销售总额将超320亿美元，但仅在0 - 20%的肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌患者中观察到客观反应[17] - 对大多数常见实体瘤，仅0 - 20%的患者对检查点抑制剂疗法有反应[49] 肿瘤抗原相关研究 - 肿瘤细胞DNA中约1 - 2%的突变会被转录、翻译并加工成可被T细胞识别的“非自身”肽序列[18] - 共享肿瘤特异性新抗原（TSNA）在肺癌或结直肠癌患者中约占10 - 15%，公司的EDGE平台预测性能比传统方法提高9 - 10倍[19] - 肿瘤突变序列中预计只有约1 - 2%会产生实际的新抗原[58] - 公司分析了超1000个人类肿瘤和正常组织样本及多个细胞系的表面HLA - 肽呈递，超300万个肿瘤呈递肽的数据集用于推进对肿瘤抗原的理解[39] - 公司数据集包含超600个肿瘤、正常组织和细胞系样本，总数据集已增长至超300万个（超150万个独特）HLA呈递肽[59] - 对39名胃肠道癌症患者的约4500个突变进行分析，58个突变被证明会产生新抗原[64] - 公司EDGE平台在多数（9/13，即69%）接受测试的患者中识别出TSNA特异性T细胞，有可检测到TSNA特异性T细胞的患者平均每人识别出两种肽[68] - KRAS突变和HLA的组合估计存在于1 - 2%的结直肠癌患者中[77] 公司业务合作情况 - 2018年8月，公司宣布与bluebird bio合作，将为其细胞疗法平台确定多达10个肿瘤特异性靶点及相关T细胞受体[30] - 公司与La Jolla Institute for Immunology达成许可协议，获得经验证的SARS - CoV - 2抗原，用于开发含刺突蛋白和其他病毒抗原的新冠候选疫苗，该疫苗可能有泛SARS/冠状病毒潜力[35][42] - 公司与NIAID合作开展新冠候选疫苗1期临床试验，IND已获批，即将开始招募志愿者，盖茨基金会支持该疫苗临床前评估[37][41] - 2021年2月公司与吉利德达成合作、期权和许可协议，共同研发基于疫苗的HIV免疫疗法，吉利德投资6000万美元，公司若达成特定里程碑可额外获最多7.25亿美元及销售提成[42] - 公司与bluebird战略合作，用EDGE平台为bluebird细胞疗法平台识别肿瘤特异性靶点和相关T细胞受体[41] - 2018年8月公司与bluebird bio达成研究合作和许可协议，获得2000万美元不可退还的 upfront现金支付和1000万美元C轮可转换优先股股权投资，最多可获得总计12亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及使用公司发现的TCR的免疫治疗产品销售额的个位数分层特许权使用费[160] - 与bluebird的合作研究预计为期5年，特定条件下可延长1年[162] - 与Arbutus的许可协议中，公司支付500万美元预付款，达成开发里程碑最高支付7350万美元，商业里程碑支付5000万美元，还有低个位数的特许权使用费[166] 新冠疫苗研发情况 - 公司正在推进针对SARS - CoV - 2的第二代疫苗候选产品CORAL的开发，获得比尔及梅琳达·盖茨基金会资助和美国国家过敏和传染病研究所支持[31] - 第一代COVID - 19疫苗能产生针对SARS - CoV - 2的强抗体反应，但抗体反应可能随时间减弱，T细胞免疫可提供更持久、更强大的免疫力[32][33] - 公司与NIAID达成临床试验协议，开展针对SARS - CoV - 2的第二代疫苗候选药物1期临床试验，IND已获批，即将开始招募志愿者，盖茨基金会支持该疫苗候选药物的临床前评估[157][158] 公司未来计划 - 公司预计2022年为针对CT83的双特异性抗体项目提交研究性新药申请（IND）[16][29] - 2021年起公司计划拓展免疫疗法应用，开发针对SARS - CoV - 2的第二代疫苗，与NIAID达成临床试验协议，IND获批，即将招募志愿者[41] - 公司专注优化针对CD3和实体瘤特异性HLA - 肽复合物的双特异性抗体，2020年底提名针对癌症睾丸抗原CT83的开发候选药物，预计2022年提交IND申请[41] 免疫疗法产品特性 - SLATE可作为现货产品，适用于常见实体肿瘤类型中高达15%的患者[81] - GRANITE个性化免疫疗法的盒式设计包含20个肿瘤特异性新抗原（TSNA）[95] - GRANITE从活检到产品交付临床的过程最初约需16 - 20周[98] 免疫反应数据 - 研究表明患者输注四周后每毫升血液中约有10000个抗原特异性T细胞预示临床获益[100] - 非人类灵长类动物（NHPs）接种ChAdV后，对所有六种非自身模型抗原的联合免疫反应在14 - 21天达到峰值，约为每10⁶个外周血单核细胞（PBMC）中有2000个斑点形成细胞（SFC）[103] - ChAdV接种四周后进行SAM加强免疫，联合免疫反应增加约两倍，达到每10⁶个PBMC中约4000个SFC[103] - 第二次SAM加强免疫后，T细胞反应进一步增加到每10⁶个PBMC中约5000个SFC，并维持四周[103] - ChAdV免疫疗法与抗CTLA - 4单克隆抗体联合使用，四周后联合T细胞反应约为每10⁶个PBMC中7500个SFC[104] - 联合抗CTLA - 4抗体进行第二次SAM加强免疫后，抗原特异性T细胞水平达到每10⁶个PBMC中超过14000个SFC，随后维持在9000 - 10000个SFC水平数周[105] 公司制造与专利情况 - 公司在加州普莱森顿建立了42600平方英尺的制造工厂[171] - 目前个性化免疫疗法候选产品从活检到交付临床大约需要16 - 20周，预计未来时间和成本会降低[172] - 2020年公司继续建设内部制造能力，ChAdV主要生产已完全整合到普莱森顿工厂，质粒和SAM增强生产也基本完成内部整合[174] - 截至2020年12月31日，公司自有新抗原平台专利申请相关专利预计2036 - 2042年到期，共享抗原平台相关专利预计2038 - 2042年到期[186][187] - 公司已向美国专利商标局等申请“GRITSTONE”“GRANITE”“SLATE”和公司标志的商标注册[188] 公司面临的挑战与策略 - 公司面临来自大型和专业制药、生物技术公司、学术研究机构等多方面的竞争[180] - 公司目前没有获批疗法，预计近期不会在美国或其他地区获得早期开发候选产品的营销授权[178] - 公司制造策略旨在支持美国、欧盟和澳大利亚的开发计划，相信该策略可用于其他地区[176] 医药法规相关 - 临时专利申请需在12个月内提交对应的非临时专利申请，非临时专利申请的优先权日期为临时申请的提交日期，专利期限从非临时申请提交日期开始计算[189] - 专利合作条约（PCT）申请可在专利申请原始优先权日期的12个月内提交，允许申请人在指定的PCT成员国寻求专利保护[189] - 在专利申请的第一个优先权日期起两年半后，可在任何PCT成员国直接提交国家专利申请或通过区域专利组织提交[190] - 向FDA提交的研究性新药申请（IND）在收到后30天自动生效，除非FDA在此期间提出安全问题或疑问[200] - 生物制品在美国上市前需提交生物制品许可申请（BLA），FDA收到BLA后60天内决定是否受理申请[198][207] - FDA对标准BLA申请的审查目标是受理后10个月完成，符合优先审查条件的申请为6个月，但常因要求补充信息而延长[207] - 人类临床试验通常分三个连续阶段进行，可能会有重叠[203] - 产品获批后，FDA可能要求或公司自愿进行额外的4期临床试验[205] - 提交BLA需向FDA支付高额申请用户费，除非获得豁免[206] - FDA评估BLA并检查生产设施后，可能发出批准信或完整回复信[208] - 产品获批后，FDA可能要求开展一项或多项4期上市后研究和监测以评估和监测产品安全性和有效性[210] - 2018年12月，FDA授予GRANITE治疗结直肠癌的快速通道资格[211] - 产品有资格获得优先审评，FDA目标是在60天提交日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审评为10个月[213] - 2期临床试验将研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，评估初步疗效、最佳剂量和给药方案等[209] - 3期临床试验将研究产品用于扩大的患者群体，进一步评估剂量、提供临床疗效的统计学显著证据和测试安全性[209] - 快速通道资格适用于治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求的产品候选物[211] - 突破性疗法认定要求初步临床证据表明产品候选物在一个或多个临床显著终点上可能比现有疗法有实质性改善[212] - 优先审评适用于与上市产品相比，有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著改善的产品[213] - REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险[210] - 获得BLA批准的赞助商可能获得优先审评凭证，可用于后续BLA提交[213] 双特异性抗体情况 - 公司开发的针对CT83肽 - HLA复合物的优化双特异性抗体，每个肿瘤结合位点亲和力在低至亚纳摩尔范围，组合亲和力在低皮摩尔范围，能杀死含低靶标拷贝数的肿瘤细胞，如每细胞含30000、4500或500个靶标拷贝的细胞[142][143]

业绩总结 - GRANITE个性化免疫疗法在所有测试患者中均产生强烈的特异性CD8+ T细胞反应[15] - SLATE共享新抗原免疫疗法包含20种癌症驱动突变，采用“现成”治疗方案[10] - GRANITE和SLATE的第一阶段研究于2020年完成，目标为安全性和免疫原性[12] - GRANITE项目中，患者的CD8+ T细胞反应在治疗后持续增加，显示出良好的免疫应答[15] - GRANITE项目中，治疗相关的不良事件主要为发热，发生率为17例[14] - 在MSS-CRC患者中，最佳总体反应为稳定病灶，肿瘤缩小20%[25] - ctDNA水平在第1个月增加至160，随后随着某些变异的丧失而下降[20] 用户数据 - GRANITE项目中，参与者的年龄范围为38至76岁，平均年龄为59岁[13] - SLATE项目中，19名患者中有12名为女性，7名为男性[13] 研发进展 - Gritstone的EDGE™模型在HLA肽呈递预测中具有超过70%的阳性预测值[4] - Gritstone的异源性Prime/Boost免疫平台旨在驱动持久且强大的T细胞反应[6] - GRANITE和SLATE的二期研究正在进行中，目标为研究结直肠癌和胃癌信号[26] - Gritstone的CORAL计划正在进行中，预计将进行1期临床试验[40] - Gritstone的S基疫苗将在2021年第一季度启动，S-TCE疫苗将在2021年第二季度启动[41] - Gritstone的CT83靶点在常见实体癌中具有显著的未满足需求[46] 财务状况 - 2020年第三季度研发费用为2210万美元[48] - 现金、现金等价物、可市场证券及受限现金总额为7210万美元[48] - 2020年12月PIPE融资的总收入为1.25亿美元[48] 市场扩张 - Gritstone在加州Pleasanton拥有43000平方英尺的自有生物制造设施[47] - Gritstone计划在未来18个月内进行多个重要里程碑，包括COVID-19第二代疫苗的1期启动[49] 其他信息 - G8（DL3）在第8周显示肺部病灶暂时扩张，随后在第16周收缩至基线以下[21] - G8（DL3）大肝病灶在第8周保持不变，但肝功能指标正常化[21] - 在G8（DL3）中，多个肺部病灶在第8周增大，至第16周收缩[21] - G8（DL3）显示两处肝病灶的混合反应，其中一处稳定，另一处缩小[21] - 在G2中，NED（无疾病证据）患者数量为12[19] - 在G3中，RPD（疾病进展）患者数量为9[19] - 在G6中，RECIST1.1标准下的RPD患者数量为6[19] - Gritstone的T细胞表位设计在应对新出现的变异株时影响有限[33]

现金流与财务状况 - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物、可交易证券和受限现金总额约为9290万美元[2] - 预计该现金总额支持公司运营至2021年第三季度[40] - 研发费用为2130万美元，管理费用为530万美元[40] 临床试验与研发进展 - GRANITE项目在所有测试患者中均产生了强烈的特异性CD8+ T细胞反应，显示出临床益处，计划在2020年下半年进入第二阶段[2] - SLATE项目的共享新抗原免疫疗法包含20种癌症驱动突变，采用“现成”治疗方案[9] - Gritstone的EDGE™模型在HLA肽呈递预测中具有超过70%的正预测值，显示出高精度[3] - SLATE项目的临床试验中，KRAS突变的高频率在肺癌、胰腺癌和结直肠癌（MSS）中得到验证[12] - GRANITE和SLATE的临床试验均显示出良好的耐受性，治疗相关不良事件主要为发热和疲劳[14] - GRANITE项目的CD8+ T细胞反应在治疗后数周内持续增强，显示出疫苗驱动的肿瘤T细胞浸润[18] - SLATE项目的患者选择通过基因面板进行高效筛选，确保治疗的针对性[9] - Gritstone的Prime/Boost免疫治疗平台设计用于驱动持久且强大的T细胞反应，采用ChAdV载体和自增殖RNA载体[5] - GRANITE研究的剂量/强度水平2数据显示，T细胞反应的发展需要数周，因此即将进展和死亡的患者不太可能从这种免疫疗法中受益[24] - GRANITE研究的剂量/强度水平3数据显示，在转移性结直肠癌患者中未观察到疾病进展，临床获益明显[24] - SLATE研究显示，针对单一新抗原的CD8+ T细胞反应在多个KRAS驱动突变中一致诱导[26] - SLATE研究中，TP53突变的新抗原似乎具有免疫优势，尽管其发生率低于KRAS突变，但驱动强烈的CD8+ T细胞反应[27] - GRANITE和SLATE的二期研究计划于2020年下半年开始，针对晚期肿瘤的单臂二期队列[35] - 预计在接下来的18个月内将有多个数据读出，包括GRANITE和SLATE的不同阶段数据[41] 治疗反应与患者数据 - 在G8（DL3）研究中，肺部CT显示在第8周多个肺部病灶增大，随后在第16周缩小至基线以下[22] - G8（DL3）研究中，肝脏病灶的混合反应显示一个病灶稳定，另一个病灶大小减少[23] - G2患者在手术后365天内无疾病证据，且在研究期间恢复工作[20] - G8患者的肿瘤突变负荷（TMB）为每百万7个突变，显示出良好的免疫反应[21] - G8（DL3）研究中，CD8+ T细胞对多个新抗原的强烈诱导，且在2名患者的肿瘤中积累[23] - 在G8（DL3）研究中，患者在研究期间未检测到ctDNA，显示出良好的治疗反应[21] - 一名84岁女性患者在接受治疗168天后，肿瘤反应为稳定病情，基线减少20%[26] - 另一名55岁男性患者在研究196天后，肿瘤反应为稳定病情，24周和32周时基线减少15%[31] - 在ctDNA中检测到KRAS G12C突变在任何时间点均未被检测到[31] - 在治疗后活检中观察到CD8+ T细胞的免疫浸润增加[30] - 在第8周，ctDNA的下降与CT扫描显示的20%肿瘤缩小相关[26] - SLATE研究显示对某些新抗原（如TP53突变）诱导CD8+ T细胞的强烈一致性，而对KRAS新抗原的诱导则不太一致[34]