现金流与融资 - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物和短期投资总额为4.628亿美元[3] - 公司获得了来自百时美施贵宝的2500万美元股权投资和来自赫尔克里斯资本的1.25亿美元定期贷款，如果完全提取，将现金流延续至2026年[3] 新产品与技术研发 - Ziftomenib（KO-539）作为一种新型的menin抑制剂，预计能够靶向超过35%的急性髓性白血病（AML）患者[3] - 在KOMET-001试验中，Ziftomenib在多种基因定义的AML亚组中显示出良好的安全性和耐受性[7] - Ziftomenib在NPM1突变的AML模型中，100%的动物在单药治疗后清除了白血病，且在停止给药两个月后未检测到白血病[10] - Ziftomenib的临床活动在六名可评估疗效的患者中报告[12] - Ziftomenib的初步数据表明，治疗相关的不良事件（N=12）中，≥3级不良事件发生率为8.3%[19] - 公司计划在2022年ASH会议上分享KOMET-001的初步数据，包括额外18名患者的初步数据[21] - Ziftomenib的专利覆盖范围延续至2037年[7] - 预计2022年第四季度将提交KO-2806的IND申请，KO-2806为下一代法尼基转移酶抑制剂，具有更好的效力和较低的给药频率[49] 市场机会与患者数据 - NPM1突变急性髓性白血病（AML）每年在美国新发病例约为6,000例，5年总体生存率约为50%[28] - KMT2A重排急性髓性白血病每年在美国新发病例约为1,000至2,000例，5年总体生存率低于20%[29] - 在首次诱导治疗后，AML患者的完全缓解率（CR）约为60-80%，而复发率（R/R）患者的生存率在3年内低于10%[28] 其他新策略与临床试验 - Tipifarnib在HRAS突变的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中显示出55%的客观缓解率（ORR）[31] - Tipifarnib的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，而最后一次治疗的中位PFS为3.6个月[32] - Tipifarnib与Alpelisib的组合在HNSCC患者中显示出显著的临床反应，且在PIK3CA依赖性肿瘤中表现出持久的临床益处[38] - Tipifarnib在与Venetoclax联合使用时显示出协同活性，支持其在急性白血病中的多重扩展机会[25][26] - 约30%的HNSCC肿瘤存在PIK3CA突变或扩增，提示需要开发合理的组合策略以克服药物耐药性[35] - Tipifarnib在治疗HRAS突变的HNSCC患者中获得突破性疗法认定，显示出有意义的临床活性[34] - 目前，Kura正在评估RUN-HN和AIM-HN的临床数据，以指导未来的开发计划[34] - Tipifarnib与Osimertinib联合使用在NSCLC患者中显示出显著的抗肿瘤效果，整体生存率在治疗4个月后达到75%[44] - Tipifarnib的剂量为200 mg BID，Osimertinib为80 mg QD，正在进行的KURRENT-LUNG试验旨在评估其安全性和耐受性[46] - KURRENT-LUNG研究的首位患者预计将在2022年第四季度接受治疗[50] - KURRENT-LUNG试验的主要结果包括评估联合治疗的安全性和耐受性，次要结果包括抗肿瘤疗效、药代动力学及循环肿瘤DNA的评估[47] - 预计2023年上半年将启动KOMET-001的第二阶段注册导向部分[50] - Tipifarnib的剂量扩展研究将用于表征其与Osimertinib联合使用的安全性[47] - 预计2023年中将确定KURRENT-HN研究中PIK3CA队列的最佳生物活性剂量[50] 股本结构 - 公司的基本流通股为6680万股，另有910万股期权、限制性股票单位和认股权证[50]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第三季度研发费用为2500万美元，2021年第三季度为2240万美元，增长主要源于人员成本和发现阶段项目的增加 [25] - 2022年第三季度一般及行政费用为1160万美元，2021年第三季度为1130万美元，增长主要是人员成本增加所致 [26] - 2022年第三季度净亏损3550万美元，2021年第三季度净亏损3340万美元；截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.278亿美元，截至2021年12月31日为5.18亿美元；经调整后，截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.628亿美元 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 西福替尼（ziftomenib）业务线 - 关于KOMET - 001研究，摘要包含1a期剂量递增部分的30名所有急性髓系白血病（AML）患者和1b期的24名NPM1突变或KMT2A重排AML患者，还在1b期600毫克剂量扩展阶段额外招募了18名患者，但摘要未包含这些患者数据 [11] - 公司期待在ASH会议上分享更成熟的数据集，包括1b期扩展阶段额外18名患者的初步数据 [12] 替吡法尼（tipifarnib）业务线 - 头颈部研究中，当前头颈部研究初始队列由PIK3CA依赖性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者组成，8月宣布第二个队列（HRAS过表达患者）的首例患者给药；在巴塞罗那会议上报告了替吡法尼和阿培利司联合治疗PIK3CA依赖性HNSCC可诱导持久临床反应，一名患者在治疗后靶病灶显著缩小，且治疗相关不良事件可控 [17][18][19] - AIM - HN注册导向试验虽观察到有意义的临床活性，但因可行性挑战停止进一步招募，公司正评估如何利用该试验及RUN - HN的数据为项目未来发展提供信息 [20][21] KO - 2806业务线 - 公司正推进KO - 2806通过研究性新药（IND）启用研究，预计本季度提交IND申请 [23] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 与百时美施贵宝达成2500万美元的股权投资协议，百时美施贵宝将任命一名成员加入全球指导委员会，为全球发展战略提供战略投入，公司保持项目和运营的完全所有权和控制权 [6] - 与赫拉克勒斯资本达成最高1.25亿美元的定期贷款安排，交易完成后立即提取1000万美元，若贷款全部提取，加上现有现金预计可支持当前运营计划至2026年 [7][8] - 推进西福替尼在KOMET - 001研究的注册启用部分，启动西福替尼在急性髓系白血病早期治疗中的多项联合研究，继续扩大和投资法尼基转移酶抑制剂项目 [9] - 确定替吡法尼和阿培利司联合治疗的推荐2期剂量和方案，目标是在2023年年中确定PIK3CA队列的最佳生物活性剂量 [20] - 启动替吡法尼与奥希替尼在EGFR突变非小细胞肺癌中的1期研究，预计本季度首例患者给药 [22] 行业竞争 - 在西福替尼方面，与Sindax相比处于落后地位，但公司认为西福替尼可能是最有效、最纯净、最适合联合治疗的Menin抑制剂，将努力追赶并保持领先 [62] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对西福替尼成为同类最佳Menin抑制剂充满信心，临床数据不断增加支持了这一信心 [15] - 认为法尼基转移酶抑制具有潜在的治疗和商业价值，有望在肿瘤学领域带来多个机会 [16] - 公司现金及潜在贷款资金预计可支持当前运营计划至2026年，使公司能够从三个项目中实现有意义的价值提升 [28] 其他重要信息 - 公司关于KOMET - 001研究的摘要已被美国血液学会（ASH）年会接受进行口头报告，12月10日口头报告后将举办现场投资者活动 [10][12] - 公司预计2022年剩余时间和2023年上半年的里程碑包括：西福替尼在ASH会议上进行1期数据的口头报告，启动KOMET - 001研究的2期注册导向部分和1期联合研究；替吡法尼在2022年第四季度进行1期肺部研究的首例患者给药，2023年年中确定PIK3CA队列的最佳生物活性剂量；KO - 2806本季度提交IND申请 [31][32] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：西福替尼的监管互动最新情况及下一步计划 - 公司已向监管机构提供所需的所有信息，正在等待与监管机构就推荐的2期剂量、研究的注册启用部分的前瞻性计划和方案达成一致，尚未进行C类会议，会议日期未确定，但一切进展顺利 [36] 问题2：ASH完整报告数据与今早摘要数据的差异，以及在ASH报告中纳入额外18名患者初步数据的决策 - 摘要中的数据来自1a期剂量递增部分和1b期剂量优化部分的初始24名患者，数据相对不成熟；ASH报告将是更全面的更新，会纳入1b期扩展阶段的额外18名患者，能更清晰展示西福替尼的临床活性和安全性管理情况 [37][38] 问题3：百时美施贵宝购买协议和贷款协议的理由和考虑因素 - 公司与大型制药公司就项目进行了长时间讨论，百时美施贵宝对项目感兴趣，公司认为此时引入百时美施贵宝的专业知识加入全球指导委员会可加强双方关系，同时为公司提供资金灵活性，支持项目投资和发展，确保公司在2023年有强大的资本资源 [41][42][43] 问题4：与FDA的C类会议是2022年底的事件吗，百时美施贵宝是否看到了Menin的所有数据 - 公司目标是在ASH会议前完成所有相关事宜，但无法确定具体日期；可以假设百时美施贵宝看到了包括推荐2期剂量的理由和ASH会议将展示的完整数据集 [46] 问题5：关于西福替尼数据的指导，以及在ASH会议上如何与竞争对手数据进行比较 - 公司暂不评论竞争对手数据；在ASH会议上，预计将展示约30名患者在推荐2期剂量下的数据，包括全面的安全性和有效性数据，公司认为西福替尼的数据在综合数据展示中会表现良好 [50][51][52] 问题6：NPM1和KMT2A两种基因型的疗效是否一致，FDA对这两种基因型的注册试验是否有不同假设 - FDA对两种基因型可使用相似的零假设；在单药治疗研究中，两种基因型的设计差异不大；在经验中，KMT2A重排白血病患者的分化综合征发生率和严重程度更高，但公司已制定策略来缓解，将在ASH会议上讨论 [55][56][57] 问题7：ASH数据更新中24名患者和18名额外患者的中位随访时间，以及联合试验在明年上半年进入临床的速度和与竞争对手的时间线比较 - 摘要中的患者在1b期剂量优化阶段完成给药，摘要数据截至初夏；额外18名患者在5月至8月给药，公司对西福替尼实现4 - 6个月的中位缓解持续时间持乐观态度；若在第四季度获得监管机构批准，大约需要3 - 4个月才能给首例患者给药；与Sindax相比，公司目前落后，但认为西福替尼在联合治疗方面有优势，将努力追赶 [61][62][63] 问题8：替吡法尼单药治疗已招募的患者数量，以及可纳入AIM - HN研究到当前研究的患者比例 - 公司未具体说明招募患者数量，AIM - HN研究因患者群体罕见和可行性挑战停止招募，但已招募了足够数量的患者以观察到药物活性；公司将努力利用现有数据寻找开发和监管途径；当前头颈部研究招募情况良好，美国HRAS突变患者若符合过表达条件，有80%的重叠可能性可纳入当前研究 [65][66] 问题9：西福替尼患者中NPM1突变患者的可行性和商业机会，以及对建立注册队列的影响 - 随着试验进行，NPM1患者比例增加，公司对招募NPM1突变患者队列的可行性有信心，且认为患者的获益风险良好，ASH会议将提供更全面的更新 [70][71] 问题10：C类会议的必要性，以及分化综合征（DS）在ASH会议上比摘要中表现更好的原因及相对贡献 - 公司此前与监管机构的1b期剂量优化会议被视为B类会议，因此此次请求的是C类会议，目的是确保能及时得到关于推荐2期剂量和方案的问题回复，C类会议是有时间限制和规划的互动，有助于与监管机构就2期试验的设计和执行达成一致；DS改善是因为公司检测和管理DS的能力提高，NPM1和KMT2A基因型的DS有差异，与疾病性质和西福替尼的组织穿透性有关 [76][77][78] 问题11：AIM - HN试验是否有足够的患者数量获得有意义的试验终点效力，是否可能揭盲数据并获得支持申报的阳性结果 - 公司认为有潜在途径利用AIM - HN和RUN - HN的数据，但由于开发和监管互动的复杂性，暂不做过多说明，团队正在内部工作，可能明年提供更多信息 [83] 问题12：之前是否与FDA就西福替尼的验证性试验设计达成一致，参数是否有变化 - 之前与FDA在1b期剂量优化会议上达成的一致是1b期优化使用的终点与注册启用研究的终点一致，但仍有一些问题待解决，如FDA是否同意所选的零假设、处理分化综合征的方式等，因此需要进行C类会议以确保与FDA在2期试验设计和执行上达成一致 [87][88] 问题13：当前头颈部研究中获得持久缓解的患者情况，以及如何评估替吡法尼和阿培利司的相对贡献 - 目前该案例是个例，公司受鼓舞的原因是能够在经过大量预处理的患者群体中联合使用替吡法尼和阿培利司，且安全性可控，未观察到重叠或累积毒性；目前处于剂量优化阶段，需要解决阿培利司引起的高血糖问题；在确定最佳生物活性剂量并进入注册阶段后，才能进行适当研究以确定两种药物的个体贡献 [90][91][93] 问题14：如何选择KO - 2806的理想适应症和初始评估的理想组合，生物标志物项目是否仍在推进并被使用 - 将在生物标志物选择的人群中确定KO - 2806的最佳生物活性剂量，遵循FDA的指导，考虑药代动力学、药效学、安全性和耐受性以及临床活性等因素；由于KO - 2806被定位为某些靶向治疗的理想联合药物，已知相关人群的生物标志物（如EGFR抑制剂和PI3激酶α抑制剂相关的标志物），确定剂量后可将其应用于生物标志物选择的队列，开发过程会更简单，可从快速单药治疗进入多个联合队列 [95][96][97]

产品治疗潜力及市场情况 - 公司认为ziftomenib有潜力治疗约35%的急性髓系白血病，KMT2A重排白血病在所有年龄段急性白血病中约占10%，在婴儿白血病中占比为70 - 80%[63] KOMET - 001试验进展 - 截至2020年11月2日，KOMET - 001试验已招募12名复发或难治性AML患者，10人可评估安全性和耐受性，8人可评估疗效，8人中6人有临床或生物活性[66] - KOMET - 001试验的Phase 1b扩展队列每个队列预计招募12名可评估患者，选定队列最多可招募30名患者[68] - 截至2022年8月2日数据，KOMET - 001试验的abstract包括Phase 1a剂量递增部分的30名AML患者和Phase 1b部分的24名NPM1突变或KMT2A重排AML患者[72] - 公司预计在2023年上半年启动KOMET - 001的Phase 2注册导向部分[73] tipifarnib相关情况 - tipifarnib此前已在超5000名癌症患者中研究过[76] - 2021年2月24日，tipifarnib获FDA突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗后疾病进展、变异等位基因频率≥20%的复发或转移性HRAS突变HNSCC患者[79] KURRENT - HN试验计划 - 公司预计招募约40名HNSCC患者进入KURRENT - HN试验的两个生物标志物定义队列[82] 公司产品权利及推进策略 - 公司拥有全球所有项目和候选产品的商业权利[62] - 公司计划通过内部开发和战略合作伙伴关系推进候选产品，同时保留重大开发和商业权利[62] 公司财务状况 - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.278亿美元[86] - 截至2022年9月30日，公司累计亏损5.357亿美元，现金、现金等价物和短期投资为4.278亿美元[108][109] 公司融资情况 - 2022年2月，公司与SVB Securities LLC等签订普通股销售协议，可出售总价高达1.5亿美元的普通股，目前尚未出售[86] - 2022年11月2日，公司签订贷款和担保协议，借款1000万美元，在特定情况下可再借最多1.15亿美元[87] - 2022年11月2日，公司与Bristol - Myers Squibb Company签订证券购买协议，BMS将以每股约18.25美元的价格购买1370171股普通股，总收益约2500万美元[88] - 公司与BMS达成证券购买协议，BMS将以每股约18.25美元价格购买1370171股普通股，总收益约2500万美元[106] - 公司ATM融资安排下可出售最高1.5亿美元普通股，但尚未出售[107] 公司费用及收入变化 - 2022年第三季度，研发费用为2497.3万美元，较2021年同期增加260.6万美元；一般及行政费用为1162.1万美元，较2021年同期增加31.1万美元；其他收入（支出）净额为109万美元，较2021年同期增加77.9万美元[95] - 2022年前九个月，研发费用为7014.4万美元，较2021年同期增加637.9万美元；一般及行政费用为3456.5万美元，较2021年同期增加11万美元；其他收入（支出）净额为198.3万美元，较2021年同期增加148.6万美元[95] 产品研发成本变化 - 2022年第三季度，Ziftomenib相关研发成本为614.6万美元，较2021年同期减少25.3万美元；Tipifarnib相关研发成本为490.6万美元，较2021年同期减少210.1万美元[96] - 2022年前九个月，Ziftomenib相关研发成本为1750.3万美元，较2021年同期增加304.2万美元；Tipifarnib相关研发成本为1499.9万美元，较2021年同期减少973万美元[100] 公司临床试验及新药申请计划 - 公司已启动Tipifarnib与Osimertinib联合治疗的1期临床试验，预计2022年第四季度给首位患者用药[84] - 公司预计2022年第四季度为候选药物KO - 2806提交研究性新药申请[85] 公司现金流量情况 - 2022年前九个月，公司经营活动净现金使用量为8353.2万美元，较2021年增加234.7万美元[112] - 2022年前九个月，公司投资活动净现金流入7994.5万美元，2021年为净现金流出2.00896亿美元[112] - 2022年前九个月，公司融资活动净现金流入385.2万美元，2021年为净现金流出422.9万美元[112] 公司贷款费用情况 - 公司若在贷款协议日期三周年前提前还款，需支付提前还款金额1.50%的费用[105] - 公司需支付12.5万美元的贷款安排费，后续借款还需支付借款金额0.50%的费用[105] - 公司贷款协议期末费用为151.25万美元（首批贷款最高金额的6.05%）或实际贷款本金总额的6.05%中的较高者[105] 公司里程碑付款及特许权使用费情况 - 公司预计若监管和商业里程碑达成，需支付最高约8000万美元的里程碑付款及销售特许权使用费[118]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度研发费用为2430万美元，2021年同期为2110万美元，增长主要因ziftomenib项目临床试验成本和人员成本增加 [20] - 2022年第二季度一般及行政费用为1110万美元，2021年同期为1260万美元，减少主要因人员成本和专业费用降低 [21] - 2022年第二季度净亏损3480万美元，2021年同期净亏损3370万美元 [21] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.503亿美元，截至2021年12月31日为5.18亿美元，公司认为现有资金可支持当前运营至2024年 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 menin抑制剂ziftomenib业务线 - 已接近完成对剂量扩展队列患者的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和暴露评估，确定了推荐的2期剂量，正准备数据提交FDA，预计今年晚些时候公布推荐剂量和1b期研究顶线数据，完整数据将在第四季度医学会议上展示 [7] - 不到三个月内在1b期研究中额外招募18名患者，公司认为这些患者数据有潜力为注册患者群体做贡献 [8][9] farnesyl transferase抑制剂业务线 - tipifarnib在复发性和转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中显示出持久反应，AIM - HN注册导向试验持续进行 [12] - 启动评估tipifarnib和alpelisib联合治疗HNSCC的研究，已对第二批HRAS过表达患者队列的第一名患者给药，初步安全性和耐受性良好，有早期临床活性证据，预计今年晚些时候分享PIK3CA依赖型HNSCC队列的初步机制验证数据 [13][14] - 准备在本季度晚些时候启动tipifarnib与osimertinib联合治疗EGFR突变非小细胞肺癌的1期研究KURRENT - LUNG [15] - 下一代FTI候选药物KO - 2806正在进行IND启用研究，计划第四季度提交IND申请 [16][17] 公司战略和发展方向及行业竞争 战略和发展方向 - 推进ziftomenib单药治疗，过渡到KOMET - 001的2期注册导向部分，并在确定推荐2期剂量后启动联合研究 [11] - 围绕tipifarnib开展多项联合研究，探索克服耐药性的方法，同时推进KO - 2806的研发 [13][17] 行业竞争 - 在急性白血病治疗领域，公司对ziftomenib潜力充满信心，认为有望成为单药治疗和联合治疗的最佳选择 [51] - 在复发性和转移性头颈部癌症治疗中，若tipifarnib和alpelisib联合治疗能达到30%及以上客观确认反应率，将优于现有标准治疗 [74] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为FDA关于确定最佳剂量的指导是正确的，通过1b期研究收集了大量数据，支持推荐的2期剂量，对ziftomenib在急性白血病治疗中的潜力保持乐观 [30][51] - 看好FTIs在肿瘤治疗中的应用，认为与其他靶向疗法联合使用有潜力带来更好的抗肿瘤活性和更大的可治疗人群 [13][43] 其他重要信息 - 公司预计2022年menin抑制剂项目确定ziftomenib推荐2期剂量，公布1b期研究顶线数据，在第四季度医学会议上展示KOMET - 001更新数据 [24] - 2022年FTI项目本季度启动tipifarnib加osimertinib的1期KURRENT - LUNG研究，第四季度提交KO - 2806的新药研究申请 [25] 问答环节所有提问和回答 问题1: ziftomenib顶线数据披露时间 - 公司目标是与FDA协商确定推荐2期剂量，目前正在完成评估并准备提交数据，不确定FDA审核时间，预计在第三季度末，可能推迟到第四季度 [28] 问题2: 推荐2期剂量（RP2D）的确定和监管互动 - 1b期研究是剂量优化的举措，符合FDA的Project Optimus倡议，公司认为该研究收集了大量信息，支持推荐2期剂量，FDA关注临床活性、安全性、耐受性、药代动力学和暴露等方面的数据 [29][31] 问题3: KOMET - 001新增18名患者的数据披露情况 - 预计顶线结果和第四季度医学会议展示的数据主要来自每个队列最初的12名患者，目前不期望展示更多患者数据，以避免影响注册数据的完整性 [35] 问题4: 两个基因亚型的入组比例和疗效反应一致性，以及FTI产品线未来发展 - 入组患者中NPM1和KMT2A重排患者比例波动，目前KMT2A重排AML患者相对较多；两个队列规模预计为50 - 75名患者，目标是达到20% - 30%的CRH率和4 - 6个月的持久性；FTIs策略是通过联合治疗生成数据，考虑区域和全球的开发与商业化，若tipifarnib和alpelisib联合治疗数据支持，将推进注册研究，同时评估2806与osimertinib等的联合治疗潜力 [41][43][45] 问题5: 200毫克剂量对一线联合使用的适用性，以及menin数据的积极或消极因素 - 首要考虑剂量的安全性和耐受性，两个剂量都有良好的安全窗口，可根据需要调整；公司对ziftomenib潜力保持乐观，期待与FDA分享数据并获得认可 [50][51] 问题6: 5月开始在RP2D组额外招募18名患者是否意味着当时已确定RP2D - 协议允许根据数据情况在两个剂量组招募患者，公司在认为最佳剂量组继续招募，需获得FDA认可后才能确定为推荐2期剂量 [56] 问题7: 关于RP2D数据包的监管互动和数据包含内容 - FDA在1b期研究设计讨论中明确了评估数据的要求，包括疗效、安全性、耐受性、药代动力学和暴露等方面，公司将确保数据的准确性和可信度，并准备应对FDA的其他问题 [58][60] 问题8: 额外18名患者的数据是否包含在RP2D数据包中 - FDA对所有患者数据有管辖权，公司认为24名1b期患者数据足够，会按需提供额外安全更新，若FDA要求将配合提供 [61][62] 问题9: ziftomenib治疗中分化综合征的风险 - 公司此前因分化综合征实施部分临床暂停，之后修订管理指南，目前分化综合征发生频率降低、严重程度减轻，随着与细胞减灭剂联合治疗，情况有望进一步改善 [66][68] 问题10: tipifarnib联合治疗的初步活性情况、信心来源和成功标准 - 联合治疗显示出可接受的安全性和耐受性，这是重要进展；早期有临床活性证据，如肿瘤缩小；成功标准是达到30%及以上客观确认反应率，优于现有标准治疗 [71][72][74] 问题11: FDA对RP2D的审核期望 - 公司希望FDA分析并同意推荐的RP2D，将提供数据和推荐，寻求反馈并解决问题，同时争取获得FDA对注册研究路径的认可 [78][80] 问题12: tipifarnib对特定耐药突变的影响，以及ctDNA作为生物标志物的应用 - tipifarnib可防止药物耐受细胞进入耐受状态，从而延缓耐药发生，适用于多种信号转导抑制剂；将使用ctDNA监测突变等位基因的消失和耐药等位基因的重新出现，PFS是最终终点，但公司也在寻找更快的评估指标 [83][84][87] 问题13: 即将公布的ziftomenib顶线数据内容 - 预计包括CR、CRH、CRC率，尚未决定是否包含MRD状态，PK和暴露数据更适合在ASH会议上详细讨论 [96] 问题14: 疗效是否按基因亚型细分 - 疗效数据将按基因亚型细分，在顶线数据和ASH会议上均可看到 [97] 问题15: 注册队列患者数量是否包括1b期RP2D的30名患者 - 每个注册队列需要50 - 75名符合条件的患者，之前招募的患者是两种基因类型的混合，公司会超额招募以确保达到目标 [98]

ziftomenib药物相关情况 - 公司认为ziftomenib有潜力治疗约35%的急性髓系白血病，KMT2A重排白血病在所有年龄段急性白血病中约占10%，在婴儿白血病中占比为70 - 80%[58] - 截至2020年11月2日，KOMET - 001试验已招募12名复发或难治性AML患者，其中10人可评估安全性和耐受性，8人可评估疗效，8名疗效可评估患者中有6人有临床或生物学活性[61] - KOMET - 001试验的Phase 1b扩展队列分为200mg低剂量组和600mg高剂量组，预计每组招募12名可评估患者，选定队列最多可招募30名患者[63] - 公司预计在2022年下半年确定ziftomenib的RP2D并公布顶线数据[65] tipifarnib药物相关情况 - tipifarnib此前已在超5000名癌症患者中进行研究[67] - 2021年2月24日，tipifarnib获FDA突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗后疾病进展、变异等位基因频率≥20%的复发或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌患者[71] - KURRENT - HN试验预计招募约40名头颈部鳞状细胞癌患者进入两个生物标志物定义队列[73] - 公司计划在2022年第三季度启动tipifarnib与osimertinib联合用于初治局部晚期/转移性EGFR突变非小细胞肺癌的KURRENT - LUNG 1期临床试验[74] KO - 2806药物相关情况 - 2021年6月，公司提名开发候选药物KO - 2806并推进其进行IND启用研究[75] - 公司预计2022年第四季度提交KO - 2806的研究性新药申请（IND）[76] 财务数据关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.503亿美元[77] - 2022年2月，公司与SVB Securities LLC等签订普通股销售协议，可酌情出售最高1.5亿美元的普通股，目前尚未出售[77] - 2022年第二季度研发费用为2425.8万美元，较2021年同期增加318.4万美元；上半年研发费用为4517.1万美元，较2021年同期增加377.3万美元[85] - 2022年第二季度行政及管理费用为1107.5万美元，较2021年同期减少149.8万美元；上半年行政及管理费用为2294.4万美元，较2021年同期减少20.1万美元[85] - 2022年第二季度其他收入（支出）净额为56.4万美元，较2021年同期增加58万美元；上半年其他收入（支出）净额为89.3万美元，较2021年同期增加70.7万美元[85] - 截至2022年6月30日，公司累计亏损5.002亿美元[95] - 公司目前尚未从产品销售中获得任何收入，也没有获批产品[77] - 基于当前计划，公司现有现金、现金等价物和短期投资足以支持到2024年的运营费用和资本支出需求[96] - 公司预计未来需大量额外资金，可能通过股票发行、债务融资等方式筹集[97] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为62522000美元，2021年同期为56591000美元，增加了5931000美元[98] - 2022年上半年投资活动净现金流入为8135000美元，2021年同期净现金使用量为223441000美元，变化为231576000美元[98] - 2022年上半年融资活动净现金流入为2972000美元，2021年同期净现金使用量为6487000美元，变化为9459000美元[98] - 2022年上半年经营活动净现金使用量增加主要因预付费用和其他流动资产增加300万美元、应付账款和应计费用增加290万美元、净亏损增加280万美元，部分被非现金股份支付费用增加210万美元抵消[98][99] - 2022年上半年投资活动净现金流入主要因有价证券到期，2021年同期净现金使用主要因购买有价证券[99] - 2022年上半年融资活动净现金流入源于股权计划发行股票所得300万美元，2021年同期净现金使用包括偿还定期贷款790万美元，被股权计划发行股票所得140万美元抵消[100] 公司其他相关情况 - 公司的许可协议可在180天内书面通知取消，若达到监管和商业里程碑，可能需支付高达约8000万美元的里程碑付款及销售特许权使用费[103] - 公司认为2022年6月30日利率若有10.0%的变化，不会对投资组合公允价值产生重大影响[107] - 通货膨胀通常会增加公司临床试验成本，但在报告期内未对业务、财务状况或经营成果产生重大影响[108] - 公司关键会计政策和估计与2021财年年度报告相比无重大变化[105]

现金流与财务状况 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资总额为4.801亿美元，预计可支持运营至2024年[3] - 基本流通股数量为6660万股，期权、限制性股票单位和认股权证为950万股[53] 新产品与技术研发 - Ziftomenib（KO-539）作为一种新型的menin抑制剂，预计可针对35%以上的急性髓性白血病（AML）患者[3] - Ziftomenib在KOMET-001临床试验中显示出良好的安全性和耐受性，多个基因亚型的AML患者均有临床活性[22] - 在KOMET-001试验中，6名可评估疗效的患者中有6名报告了临床或生物活性[13] - Ziftomenib在治疗NPM1突变的AML患者中，观察到100%的动物在单药治疗后清除了白血病，成为长期存活者[11] - Ziftomenib的初步数据表明，治疗相关的不良事件（N=12）中，≥3级不良事件发生率为8.3%[20] - KO-2806的IND申请预计将在2022年第四季度提交[3] - Ziftomenib的专利覆盖范围至2036年，确保了其市场竞争力[7] - 预计将在2022年第三季度公布KOMET-001试验的顶线数据，第四季度进行完整数据展示[3] 市场与患者数据 - NPM1突变急性髓性白血病（AML）每年在美国新发病例约为6,000例，5年总体生存率约为50%[29] - KMT2A重排急性髓性白血病每年在美国新发病例约为1,000至2,000例，5年总体生存率低于20%[29] - 在首次诱导治疗后，AML患者的完全缓解率约为60-80%，而复发率约为20-40%[29] - Tipifarnib在HRAS突变的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中显示出55%的客观缓解率（ORR）[32] - Tipifarnib的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，而最后一次治疗的中位PFS为3.6个月[33] 临床试验与市场扩张 - 公司正在进行的tipifarnib注册导向试验针对HRAS突变的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者，患者入组正在进行中[3] - Tipifarnib与PI3Kα抑制剂的联合治疗在HNSCC患者中显示出显著的治疗潜力，PIK3CA突变或扩增的肿瘤中约30%存在[39] - Tipifarnib在与奥希替尼联合使用时，能够延迟复发，显示出良好的临床前数据支持[43] - Tipifarnib的注册试验AIM-HN已在美国、欧洲和亚洲的100多个临床试验中心开放招募[35] - 预计将在2022年第三季度开始对HRAS过表达患者进行首次给药[42] - Tipifarnib在治疗HRAS突变的HNSCC患者中，显示出对PI3Kα抑制剂的耐药性具有克服潜力[37] - Tipifarnib的剂量为200mg BID，Osimertinib的剂量为80mg QD[49] - 预计在2022年第三季度开始对第一位患者进行给药[49] 未来展望 - 预计在2022年第三季度确定Ziftomenib的推荐二期剂量并报告顶线数据[52] - KO-2806的目标是开发具有更高效力的下一代Farnesyl转移酶抑制剂[51] - Tipifarnib与Osimertinib的联合治疗的主要目标是评估安全性和耐受性[49]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度研发费用为2090万美元，2021年第一季度为2030万美元，增长主要源于Ziftomenib临床试验和人员成本增加 [14] - 2022年第一季度一般及行政费用为1190万美元，2021年第一季度为1060万美元，增长主要是专业费用和非现金股份薪酬增加所致 [14] - 2022年第一季度净亏损3250万美元，2021年第一季度净亏损3070万美元，其中2022年第一季度非现金股份薪酬费用为670万美元，2021年同期为510万美元 [15] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.801亿美元，截至2021年12月31日为5.18亿美元，公司认为现有资金可支持当前运营至2024年 [15] 各条业务线数据和关键指标变化 Menin抑制剂Ziftomenib - 已完成KOMET - 001试验1b期部分患者入组，正评估各扩展队列患者安全性、耐受性、药代动力学、暴露情况及疗效，预计第三季度确定推荐的2期剂量并公布1b期研究顶线数据，第四季度在医学会议上展示更完整数据集 [4][6] 法尼基转移酶抑制剂（FTI）项目 - Tipifarnib单药治疗复发性和转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的NHN注册导向试验持续进行，公司正开展Tipifarnib与Alpelisib联合治疗HNSCC的1 - 2期Current HN试验，12月已对首批患者给药，预计第三季度对HRAS过表达队列首批患者给药 [9][10] - 临床前数据显示Tipifarnib与Osimertinib联合可预防EGFR突变非小细胞肺癌对Osimertinib产生耐药，公司准备开展联合治疗的1期Current Lung试验，预计第三季度对首批患者给药 [12][13] - 下一代FTI项目的领先候选药物KO - 2806正进行IND启用研究，预计第四季度提交IND申请 [13] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司拥有3个独立药物开发项目、经验丰富的团队和精心设计的临床开发策略，现金可支撑至2024年，将继续推进各项目发展 [4] - Ziftomenib方面，完成1b期入组后将确定推荐的2期剂量，后续开展综合开发策略，有望作为单药注册，也会探索联合用药和早期治疗机会 [6][8] - FTI项目方面，认为FTI有潜力成为有价值的治疗和商业特许经营权，在肿瘤学领域提供多个机会，除现有试验外，还将探索与其他靶向疗法的联合应用 [8] - 与其他Menin抑制剂项目相比，公司Ziftomenib的1b期设计虽曾被质疑，但目前看来使公司在确定推荐的2期剂量时对安全性、耐受性、药代动力学暴露和疗效有更深入了解，具有竞争优势 [30][31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管市场环境具有挑战性，但公司运营状况良好，对各项目进展充满信心，如Ziftomenib 1b期研究展现出令人鼓舞的安全性、耐受性和临床活性 [4][7] - 期待各项目按计划推进，如确定Ziftomenib推荐的2期剂量、开展Current HN和Current Lung试验、提交KO - 2806的IND申请等，有望为公司带来积极成果 [16] 其他重要信息 - 公司预计参加Cowen肿瘤创新峰会、Jefferies医疗保健会议和JMP生命科学会议 [67] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Ziftomenib第三季度顶线数据和第四季度医学会议展示数据有何不同 - 顶线数据重点关注推荐的2期剂量下的安全性、耐受性和临床活性，特别是完全缓解（CR）和血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRh）率；第四季度医学会议将提供更全面的数据，包括特定基因亚型细分、安全性和耐受性及疗效的更多细节、患者案例等 [18] 问题2: Ziftomenib 1b期扩展队列中NPM1突变和KMP2A重排患者数量情况 - 两个群体患者数量较为平衡，具体数字将在第四季度数据展示时公布，公司认为有一个推荐的2期剂量可治疗两个患者群体 [19] 问题3: 第三季度更新中能看到多少Ziftomenib的安全数据，是否有新的分化综合征病例及管理策略情况 - 顶线数据会提供一些安全性和耐受性方面的信息，Ziftomenib安全性和耐受性令人鼓舞；仍有分化综合征病例，但公司有强大的缓解策略，能帮助研究人员有效管理，分化综合征通常是临床活性的指标 [23] 问题4: Current HN试验何时有首批数据读出 - 该试验旨在确定联合用药的推荐2期剂量和方案，主要关注安全性和耐受性，也在寻找临床活性，未来有机会分享更多数据，但未确定具体时间和内容 [24] 问题5: 与其他Menin抑制剂项目相比，Ziftomenib有何相对差异 - 公司暂不评价竞争对手，认为Ziftomenib的1b期设计虽曾被质疑，但现在看来使公司在向2期过渡时对推荐的2期剂量的安全性、耐受性、药代动力学暴露和疗效有更深入了解，具有竞争优势 [30][31] 问题6: 公司与FDA就推荐的2期剂量（RP2D）计划及关键试验的沟通情况和时间安排 - 公司与FDA在各项目上保持定期沟通与合作，但因时机和敏感性问题，暂不透露具体细节，团队正专注于收集和分析数据以确定推荐的2期剂量，并准备向FDA提交相关资料 [34] 问题7: Tipifarnib单药治疗研究进展及联合治疗数据良好时如何平衡单药和联合治疗发展 - Tipifarnib单药治疗Hrs突变头颈部癌症的AIM研究入组持续进行，但患者大多经过铂类和免疫治疗，身体状况不佳；Current试验通过联合用药扩大潜在患者群体、提供更多生物标志物、展现药物协同作用等方式解决问题，公司开发和监管团队正在探讨如何整合两个开发方向 [38][40] 问题8: Ziftomenib目前考虑的前两个联合研究项目及启动时间 - 联合研究对公司很重要，但前提是确定推荐的2期剂量；Venetoclax仍是有吸引力的联合伙伴，有潜在协同作用证据；另一个是flit three；目前相关活动在积极进行中，具体时间待合适时公布 [45][46] 问题9: Current HN试验中HRAS过表达队列的设立原理 - 该队列有两个与法尼基化靶点相关的群体，Tipifarnib可去除HRAS（即使未突变也是有害因素），还可通过去除rev上的法尼基基团阻断PI3激酶抑制剂的旁路耐药机制，公司更新的公司介绍中有相关图形说明 [49][50] 问题10: Current Lung试验的作用机制、预防耐药突变的方式、研究目标及决策指标 - 作用机制是阻断EGFR突变肺癌细胞进入和退出药物耐受状态，该状态依赖法尼基化蛋白，阻断后细胞对Osimertinib敏感并最终死亡；研究目标是确定联合用药的推荐2期剂量，主要终点是无进展生存期（PFS），也会关注其他终点 [52][54] 问题11: 分化综合征的严重程度和发生剂量情况 - 目前经验显示，两个1b期队列中分化综合征似乎无剂量依赖性，其严重程度更具患者特异性，可能与肿瘤负荷有关，在KMT2A患者中可能更常见；公司的缓解策略可帮助医生管理该综合征，其不影响推荐的2期剂量的确定 [60] 问题12: 顶线数据和推荐的2期剂量提名是否同时披露，是否会有新的药代动力学/药效学（PKPD）或其他数据支持 - 顶线数据和推荐的2期剂量提名将同时披露；为保护数据集完整性，暂不确定是否会涉及PKPD数据，但所有数据将支持最终推荐的2期剂量，第四季度医学会议将提供更全面的展示 [61][62]

药物治疗潜力及疾病占比 - 公司认为ziftomenib有潜力治疗约35%的急性髓系白血病，KMT2A重排白血病在所有年龄段急性白血病中约占10%，在婴儿白血病中占比为70 - 80%[57] KOMET - 001试验情况 - 截至2020年11月2日，KOMET - 001试验已招募12名复发或难治性AML患者，其中10人可评估安全性和耐受性，8人可评估疗效，8人中6人有临床或生物活性[60] - KOMET - 001试验的Phase 1b扩展队列分为200mg低剂量组和600mg高剂量组，预计每组招募12名可评估患者，选定队列最多可招募30名患者[62] 药物研发进度预期 - 公司预计在2022年第三季度确定ziftomenib的RP2D并公布顶线数据[64] - 公司预计在2022年第三季度对KURRENT - LUNG试验的首位患者给药[73] - 2021年6月，公司提名开发候选药物KO - 2806并推进其IND启用研究，预计在2022年第四季度提交KO - 2806的IND申请[74] tipifarnib相关情况 - tipifarnib此前已在超5000名癌症患者中进行研究[66] - 2021年2月24日，tipifarnib获FDA突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗后疾病进展、变异等位基因频率≥20%的复发或转移性HRAS突变HNSCC患者[70] KURRENT - HN试验情况 - KURRENT - HN试验预计招募约40名HNSCC患者进入两个生物标志物定义队列[72] 财务关键指标（截至2022年3月31日） - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.801亿美元，累计亏损为4.654亿美元[75][87] 销售协议情况 - 2022年2月，公司终止与SVB Leerink LLC和Stifel的7500万美元普通股销售协议，与SVB Securities LLC等签订最高1.5亿美元的普通股销售协议，但尚未出售股票[75][86] 2022年第一季度费用变化 - 2022年第一季度研发费用为2091.3万美元，较2021年同期增加58.9万美元；管理费用为1186.9万美元，较2021年同期增加129.7万美元；其他收入（费用）净额为32.9万美元，较2021年同期增加12.7万美元[82] - 2022年第一季度研发费用中，ziftomenib相关成本增加142.4万美元，tipifarnib相关成本减少531.6万美元，发现阶段项目成本增加57.5万美元，人员成本和其他费用增加282.1万美元，股份支付费用增加108.5万美元[83] - 2022年第一季度管理费用增加主要是由于专业费用增加70万美元和非现金股份支付费用增加50万美元[84] 2022年第一季度现金流量变化 - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为3218.1万美元，较2021年同期增加366.4万美元；投资活动净现金使用量为2496.2万美元，较2021年同期减少1.61258亿美元；融资活动净现金流入为30.3万美元，较2021年同期增加22.4万美元[91] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量增加主要是由于净亏损增加180万美元、应付账款和应计费用变化增加380万美元，部分被非现金股份支付费用增加160万美元抵消[91] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量减少主要是由于可交易证券购买减少1.718亿美元，部分被可交易证券到期减少105万美元抵消[92] - 2022年第一季度融资活动净现金流入来自股权奖励计划发行股票所得30万美元；2021年第一季度融资活动净现金流入来自股权奖励计划发行股票所得80万美元，被偿还长期债务80万美元抵消[93] 许可协议情况 - 公司的许可协议可在180天内书面通知取消，若达到监管和商业里程碑，可能需支付约8010万美元的里程碑付款及销售特许权使用费[96] 会计政策情况 - 公司关键会计政策和估计与2021财年年度报告相比无重大变化[99] 金融工具相关情况 - 公司持有金融工具，利率变动可能使有价证券本金波动[100] - 公司潜在面临重大信用风险集中的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资[100] - 公司将多余现金主要投资于货币市场基金、公司债券等[100] - 公司投资活动主要目标是确保流动性、保全本金并在不显著增加风险的情况下使有价证券收益最大化[100] - 公司制定了关于批准投资和投资期限的准则以维持安全性和流动性[100] - 公司认为市场利率升降对短期投资实现价值和未经审计的简明运营及综合亏损报表无重大影响[100] - 若2022年3月31日利率变动10.0%，对该日投资组合公允价值无重大影响[100] 通胀影响情况 - 通胀通常会增加公司临床试验成本[101] - 公司认为通胀在报告期内对业务、财务状况和经营成果无重大影响[101]

业绩总结 - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资总额为5.18亿美元，预计可支持运营至2024年[3] - Ziftomenib在急性髓性白血病（AML）患者中的1期/2期临床试验显示，推荐的2期剂量（RP2D）为600 mg[23] - Tipifarnib的中位总生存期（OS）为15.4个月[35] 用户数据 - NPM1突变的AML在美国每年新发病例约为6,000例，占AML的30%[29] - KMT2A（MLL）重排的AML在美国每年新发病例约为1,000-2,000例，占AML的5-10%[29] - 目前全球每年约有885,000人被诊断为头颈癌，其中约450,000人死于HNSCC[39] 新产品和新技术研发 - Ziftomenib（KO-539）作为一种新型的menin抑制剂，具有潜力针对超过35%的急性髓性白血病（AML）患者[3] - 公司正在研究具有优越特性的下一代Farnesyl转移酶抑制剂（FTI）[51] - 预计KO-2806的IND申请将在2022年底提交，KO-2806的剂量较低且选择性相当[50] 临床试验和市场扩张 - Ziftomenib在治疗NPM1突变的AML患者中显示出完全缓解，且无可测量的残留病[17] - 公司正在进行的HRAS突变头颈鳞状细胞癌（HNSCC）注册导向试验正在进行中[3] - 公司计划在KURRENT试验中启动HRAS过表达队列，预计于2022年第三季度进行[52] 临床数据和效果 - 在KOMET-001的初步数据中，六名可评估疗效的患者中报告了临床或生物活性[13] - Ziftomenib的初步数据表明，治疗后两个月内未检测到白血病复发[11] - Tipifarnib在HRAS突变的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中显示出55%的客观反应率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为5.6个月[31] 负面信息 - Ziftomenib的治疗相关不良事件（N=12）中，≥3级不良事件发生率为8.3%[20] - 目前可用的治疗方法（包括免疫治疗）的效果较差，第一线治疗的中位无进展生存期为3-5个月[40] 其他新策略 - 公司已与FDA达成协议，恢复KOMET-001的患者招募，针对已知的分化综合症实施缓解策略[22] - Tipifarnib在FDA获得突破性疗法和快速通道认证，可能获得加速批准[31] - Tipifarnib与PI3Kα抑制剂的组合在HNSCC PDX模型中表现出强大的活性[44]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度研发费用为2100万美元，2020年同期为1750万美元；2021年全年研发费用为8470万美元，2020年为6040万美元，增长主要因Ziftemenib项目临床试验成本、Tipifarnib注册导向试验成本、发现阶段项目研究活动、非现金股份薪酬和其他人员成本增加 [16] - 2021年第四季度一般及行政费用为1210万美元，2020年同期为880万美元；2021年全年为4650万美元，2020年为3150万美元，增长主要因非现金股份薪酬、人员成本和专业费用增加 [17] - 2021年第四季度净亏损为3270万美元，2020年同期为2620万美元；2021年全年净亏损为1.305亿美元，2020年为8900万美元，2021年第四季度和全年分别包含非现金股份薪酬费用640万美元和2360万美元，2020年同期分别为370万美元和1280万美元 [17] - 截至2021年12月31日，公司现金等价物和短期投资为5.18亿美元，2020年12月31日为6.333亿美元，基于当前计划，现有现金、现金等价物和短期投资足以支持运营至2024年 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 Menin抑制剂Ziftemenab - 上月获FDA授权在复发或难治性AML患者中进行试验，部分临床搁置解除，患者入组已恢复，预计第二季度完成24名患者入组，第三季度确定推荐的2期剂量并公布1b期顶线数据，第四季度在医学会议上公布KOMET - 001更新数据，确定推荐2期剂量后计划再入组18名患者 [6][7][8] 法尼基转移酶抑制剂项目 - Tipifarnib单药治疗HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的NHN注册导向试验正在进行，与诺华合作评估Tipifarnib与PI3 - 激酶α抑制剂Alpelisib联合治疗HNSCC的1 - 2期研究已开始给药，预计第三季度启动HRS过表达队列，年底可能提供组合疗法安全性、耐受性和临床活性的初步数据 [9][10][11] - 下一代法尼基转移酶抑制剂项目中，KO - 2806被提名为主导开发候选药物，相关摘要被AACR年会接受展示，计划对Tipifarnib在非小细胞肺癌中进行初步临床评估，继续KO - 2806的IND启用研究 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司在2021年投资并优化发现和开发项目，2022年有多个催化剂，预计年中拥有三个独立药物开发项目，在实体瘤和血液肿瘤中创造价值 [4][5] - 对于Ziftemenab，设计综合开发策略，有望作为单药注册，同时灵活开展联合疗法和早期治疗机会，预计今年晚些时候公布全球开发策略 [8][9] - 认为法尼基转移酶抑制是有价值的治疗和商业领域，通过多种组合疗法扩大Tipifarnib的可治疗人群 [9][10] - 扩大高级领导团队，促进公司使命推进和增长 [13][14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管2021年充满挑战，但公司在疾病理解和药物研发方面取得显著进展，对未来充满热情和信心，有财务实力、经验丰富的团队和组织支持发展 [4][5][6] - 各项目有潜力为患者、医疗服务提供者和股东创造重大价值 [13] 其他重要信息 - 公司预计2022年完成多项里程碑，包括KOMET - 001 Phase 1b研究患者入组、确定Ziftemenab推荐2期剂量、公布数据、启动相关队列、报告临床前数据和提交KO - 2806的IND申请 [19] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：Ziftomeneb在3季度顶线披露和4季度数据展示能提供什么信息 - 3季度顶线数据重点关注两个剂量下的临床活性和选择推进剂量的原因，主要是响应率和给定剂量下的临床活性；4季度医学会议上的展示将是KOMET - 001研究的全貌，包括安全性、耐受性、药代动力学暴露、疗效和持久性 [21][22] 问题2：下一代法尼基转移酶抑制剂KO - 2806延迟耐药的开发策略机会如何 - 疾病领域为非小细胞肺癌，具体开发策略需等ACR会议展示后明确，届时数据将清晰，会看到合理组合和先用Tipifarnib降低风险、再推进KO - 2806的计划 [23] 问题3：Ziftemenab近期解除临床搁置后入组情况和站点开放情况 - 原计划1季度末完成1b期队列入组，现推迟到2季度，高入组站点80%已重新参与并积极筛选患者，入组已恢复，有多名患者入组 [27][28] 问题4：Ziftemenab组合试验何时开始 - 公司正在积极规划和准备组合试验，会在确定单药推荐2期剂量的同时进行，今年会启动，但目前无法提供更具体的开始时间，会在一线和早期复发环境中寻找组合机会 [29] 问题5：已入组1b期扩展阶段且符合继续研究条件的患者情况，以及与其他基准相比的疗效潜力 - 部分患者在部分临床搁置期间仍留在研究中，目前1b期研究仍在入组，基于目前所见，认为KO - 539有机会达到或超过竞争项目的数据，看到了令人鼓舞的安全性、耐受性和临床活性，但仍处于早期阶段 [32] 问题6：缓解措施整合进展如何 - 公司在研究者手册中已有关于分化综合征的详细内容，通过与监管机构讨论和反馈得到加强，重点是加强监测和积极干预，目前已有效处理了一例轻度至中度的分化综合征，未对站点参与、研究者兴趣或入组速度产生影响 [36][37] 问题7：决定推荐2期剂量时，疗效持久性有多重要，时间是否足够 - 认为目前制定的时间表足以区分不同剂量并确定推荐2期剂量，虽仍需FDA审查，但活动和时间表是足够的，考虑到药物的双相反应和患者达到CR/CRH所需时间，已将其纳入考虑，对已给出的4 - 6个月的响应持续时间指导感到满意 [39][40] 问题8：全球开发策略是否会与合作伙伴合作 - 全球开发策略指在美国和美国以外地区（如西欧和亚洲部分国家）开展试验，主要是为了推动罕见病患者的入组；公司会评估合作机会，但目前提到的全球开发计划主要是自行开展试验，合作问题是另一个需考虑的方面 [42][43] 问题9：何时与FDA讨论539的潜在计划，是否需等待完整结果或中期持久性数据 - 认为确定推荐2期剂量后，应尽快整理好支持数据并提交给FDA，不需要等待持久性数据，会尽力节省时间 [47][48] 问题10：如果组合疗法数据令人印象深刻，如何将其纳入正在进行的单药疗法中 - 单药疗法和组合疗法不同，单药疗法以高VAF人群的确认响应率为主要终点，是单臂试验；组合疗法需进行随机化，并确定各药物对活性的贡献，目前处于早期阶段，重点是了解组合疗法的安全性和耐受性，整体开发策略将在今年晚些时候讨论 [50][52] 问题11：Ziftemenab试验中MLR和NPM1患者的预期数量，以及是否希望评估两种基因型在两个剂量下的响应率 - Phase 1b部分未设计对特定基因型患者数量的最低要求，实际看到KMT2A重排患者比预期多，NPM1突变患者相对较少，但认为目前没有迹象表明两种基因型需要不同剂量或有不同结果，质量的临床获益更多与患者整体健康状况和其他共突变有关；完成24名患者入组后，可再入组18名患者，预计在推荐2期剂量下有30名患者的数据，有助于进一步明确情况 [57][58][59] 问题12：确定推荐2期剂量时，对暴露有何具体标准 - KO - 539表现出时间依赖性积累，稳态暴露量是第一周期第一天的数倍，200毫克和600毫克剂量似乎都能充分覆盖靶点以驱动临床活性，暴露是确定剂量的一部分，但可能不是决定最终剂量的关键因素 [61][62] 问题13：Tipifarnib的HN研究何时完成及数据何时发布 - 未重新给出该试验的指导时间，试验仍在进行，看到的临床活性与RUN一致，但将HRAS突变患者转化为入组患者的比例较低（约1/4），导致招募时间延长和扩大；当前研究的入组速度令人惊喜，组合疗法和扩大人群可能有助于解决这些挑战 [63][64]