业绩总结 - 公司目标是提供长期持久缓解机会，特别是针对急性白血病[5] - 公司拥有Menin抑制剂项目(Ziftomenib)，有望通过单药和组合治疗解决高达50%的急性白血病病例[5] - Tipifarnib和KO-2806等Farnesyl转移酶抑制剂项目显示出持久的疗效[5] - 公司获得来自Bristol Myers Squibb的2,500万美元战略股权投资[5] - 公司现金储备高达5.7亿美元，可支持公司运营至2027年[5] 产品和技术研发 - Ziftomenib在急性白血病治疗中展现出潜在的核心作用[10] - Ziftomenib针对Menin-KMT2A途径，是急性白血病的基础靶点[11] - Ziftomenib在NPM1-m相位1a + 1b患者中表现出高度差异化的单药活性，CR率为40%[16] - Ziftomenib在KMT2A-r相位1a + 1b患者中的CR率为11.1%，MRD阴性率为100%[16] 市场扩张和并购 - Ziftomenib在AML和其他领域具有数十亿美元的潜在机会[32] 其他新策略和有价值的信息 - 公司领导团队和董事会经验丰富[6][7] - Ziftomenib单药治疗在KOMET-001临床试验中表现出鼓舞人心的安全性和耐受性[19] - Tipifarnib在HRAS突变HNSCC患者中显示出临床益处[36] - KO-2806与Cabozantinib在ccRCC模型中展示出协同作用[41]

候选产品临床试验进展 - 公司正在对三个候选产品ziftomenib、tipifarnib和KO - 2806进行临床试验，还有处于发现阶段的额外项目[19] - 2023年1月FDA批准KO - 2806用于治疗晚期实体瘤的新药研究申请[40] - 2023年10月19日公司宣布给FIT - 001试验单药治疗部分的首位患者给药，预计2024年年中给与卡博替尼联合用药的首位患者给药[47] - 2023年11月2日公司与Mirati Therapeutics宣布临床合作，预计2024年年中启动KRAS G12C突变NSCLC队列[47] - 2024年2月26日，公司对KOMET - 008研究的第一名患者给药[34] - 2024年2月26日，公司宣布KOMET - 008研究开始给第一名患者给药[81] - 公司预计2024年年中对肾细胞癌患者进行KO - 2806与卡博替尼联合用药的首例患者给药[107] - 公司预计2024年年中启动KRAS G12C突变非小细胞肺癌队列研究[107] ziftomenib临床试验数据 - ziftomenib在KOMET - 001试验的1a期剂量递增部分，在30名复发或难治性AML患者中显示出广泛治疗窗口和单药活性；1b期部分共治疗53名患者，600mg被指定为推荐2期剂量[22] - 截至2023年4月12日数据截止，20名接受600mg RP2D治疗的NPM1 - 突变AML患者中7名（35%）实现完全缓解；200mg治疗的1名患者截至数据截止已服用36个周期[24] - ziftomenib在600mg剂量下，有FLT3共突变患者缓解率33%（2/6）、IDH共突变患者缓解率50%（4/8）、FLT3和IDH共突变患者缓解率50%（2/4）；NPM1 - 突变AML患者总缓解率45% [25] - ziftomenib单药治疗中，分化综合征15%患者出现1或2级事件，5%出现3级事件[27] - KOMET - 001研究的2期预计招募85名患者，预计2024年年中完成招募；2024年第一季度对ALL子研究首批患者给药，预计2024年年中对非NPM1 - 突变和非KMT2A - 重排AML子研究首批患者给药[28] - KOMET - 007研究中，截至2024年1月11日数据截止，新诊断患者CR率100%（5/5），复发或难治患者ORR为53%（8/15）；接受过维奈托克治疗患者ORR为40%（4/10）；80%（16/20）患者仍在试验中[31] - 截至2020年11月2日，KOMET - 001试验已招募12名复发或难治性AML患者，其中10人可评估安全性和耐受性，8人可评估疗效，8名可评估疗效患者中的6人有临床或生物学活性[66] - 2021年6月，KOMET - 001试验的1b期扩展队列开始给药，低剂量为200mg，高剂量为600mg[68] - 截至2023年4月12日，20名接受600mg RP2D治疗的NPM1突变AML患者中有7人（35%）实现完全缓解并完全计数恢复[72] - 接受600mg剂量ziftomenib治疗的NPM1突变AML患者中，FLT3共突变患者CR率为33%（2/6），IDH共突变患者为50%（4/8），FLT3和IDH共突变患者为50%（2/4），总缓解率为45%[73] - 接受ziftomenib治疗的患者中，MEN1突变发生率为3%（1/29）[74] - 接受ziftomenib连续每日给药治疗的患者中，15%出现1级或2级分化综合征事件，5%出现3级事件[75] - KOMET - 001研究的2期注册导向部分预计招募85名患者，预计2024年年中完成全部招募[76] - 截至2024年1月11日，KOMET - 007研究中接受ziftomenib和7 + 3治疗的新诊断患者CR率为100%（5/5），复发或难治性患者接受ziftomenib和维奈托克/阿扎胞苷治疗的总缓解率为53%（8/15）[79] tipifarnib相关情况 - tipifarnib此前已在超5000名癌症患者中研究，在部分患者中显示出抗癌活性和可控副作用[37] - 2021年2月，tipifarnib获FDA突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗后疾病进展、变异等位基因频率≥20%的复发性或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌[38] 疾病相关数据 - NPM1突变约占AML的30%，NPM1突变患者复发后中位总生存期仅6个月[59] - KMT2A重排约占AML的5 - 10%，在儿童急性白血病中约占10%，婴儿白血病中占比达70 - 80%[60] - 约50%的AML患者诱导治疗缓解后复发，40%的患者进行造血干细胞移植后复发，ziftomenib有望解决多达50%的AML病例[61] - 携带EGFR突变的晚期肺癌患者使用EGFR抑制剂的缓解率在65%左右，未筛选的肺癌患者缓解率约为10%[50] - 三种获批的二线药物西妥昔单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在未筛选人群中的缓解率为13 - 16%，中位无进展生存期约为两个月，中位总生存期不足八个月[92] 临床合作情况 - 2021年7月公司与诺华宣布临床合作，同年第四季度启动KURRENT - HN试验，预计2024年底确定最佳生物活性剂量[39] - 2023年11月2日公司与Mirati Therapeutics宣布临床合作，预计2024年年中启动KRAS G12C突变NSCLC队列[47] - 2023年12月8日，公司宣布与LLS开展临床合作，评估ziftomenib与化疗联合治疗儿科复发或难治性KMT2A重排、NUP98重排或NPM1突变急性白血病的效果[84] AIM - HN研究情况 - 截至2023年6月15日，59例复发性/转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌患者入组AIM - HN研究，其中50例VAF高，38例可评估疗效[96] - AIM - HN研究中，研究者和独立审查机构评估均观察到1例患者治疗中达到完全缓解，二线治疗客观缓解率在独立审查机构评估中为29% [96] - 三种FDA批准的二线治疗头颈部鳞状细胞癌疗法的客观缓解率为13 - 16% [96] - AIM - HN研究中最常见的3级或4级治疗相关不良事件是血细胞减少症，7%的患者因治疗相关不良事件停药[96] 公司财务及合作协议相关 - 公司与密歇根大学的许可协议中，若首个适应症达到特定开发和监管事件，需向其支付总计高达340万美元的开发和监管里程碑付款[109] - 公司因2015年3月的私募发行，向密歇根大学发行79,113股普通股，公允价值为50万美元[109] - 2015年1月公司向强生创新公司发行100万美元可转换本票，3月自动转换为普通股[111] - 替吡法尼商业化销售后，公司需按净销售额的低两位数百分比向杨森支付分层特许权使用费[111] - 若达到特定监管批准，公司需向杨森支付总计最高2500万美元的监管里程碑付款[111] - 若超过特定销售门槛，公司需向杨森支付总计最高5000万美元的销售里程碑付款[111] - 公司从杨森获得约20个与替吡法尼相关的专利家族组合许可，美国和欧洲的替吡法尼物质组成专利家族于2016年到期[131] 公司运营相关 - 公司策略聚焦开发新型小分子抗癌候选产品，识别受益患者特征，利用肿瘤综合分析趋势等[48] - 公司通过转化研究指导精准医学方法，评估候选产品，开发伴随诊断，采用严谨临床开发策略[52][53][54] - 公司面临来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争[113] - 公司预计在北美和欧洲保留未来获得营销批准的产品候选药物的商业权利[121] - 公司目前依赖第三方制造产品候选药物，预计未来继续如此[125] - 公司通过申请专利、依赖商业秘密和技术创新来保护知识产权[128] - 公司计划通过提交专利申请来扩大知识产权组合[132] - 截至2023年12月31日，公司有142名全职员工，其中89人负责研发和供应链，53人负责商业、综合和行政事务，仅1人在海外工作[197] 法规政策相关 - 新药化学实体获批后可获5年非专利独占期，4年后若后续申请人进行IV段认证，FDA可接受申请[135] - 相关药品专利所有者获批后可申请最长5年专利延期，总专利期限自获批日起不超14年[136] - 申请阶段可能到期的专利可申请临时专利延期，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后正式延期减少1年[137] - IND提交后需30天等待期，未被暂停即可开展临床试验[141] - 支持NDA的临床试验通常分3个阶段，多数情况下FDA要求2个充分且受控的3期试验证明药物疗效[144] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评药物多数12个月内完成，优先审评药物多数8个月内完成，可延长3个月[146] - 2021年FDA肿瘤卓越中心启动Project Optimus，改革肿瘤药物剂量优化和选择模式[152] - 快速通道项目中，FDA需在收到申请60天内确定产品候选药物是否符合指定资格[154] - 突破性疗法指定中，FDA需在收到申请60天内确定产品候选药物是否符合指定资格[158] - 孤儿药法案规定，罕见病药物若影响美国少于20万人或开发成本无法从销售收回，可申请孤儿药指定，需在提交NDA前申请[159] - 美国孤儿药获批后有7年排他期，欧盟有10年排他期，若不满足指定标准欧盟排他期可减至6年[160][161] - 产品获批后需满足多项要求，如不良反应报告、定期报告、可能的4期测试等[164] - 根据PREA，NDAs或其补充文件需含儿科数据，FDA可给予豁免或延期，孤儿药指定的适应症除外[165] - 符合条件的NDA持有者可获6个月排他期延长[166] - FDA要求癌症治疗伴随诊断与治疗产品同时获批，PMA流程可能需数年[168][169] - 临床研究需符合FDA要求，有重大风险的设备需IDE申请获批[174] - 公司产品在国外销售需获当地监管机构批准，审批流程和时间因地区而异[178] - GDPR规定，严重违规可处最高2000万欧元或全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[180] - 联邦反回扣法、虚假索赔法、HIPAA等法规对公司业务有约束[182][183][184] - 违反相关法律法规，公司可能面临行政、刑事和民事处罚等后果[188] - 公司受环境、健康和安全法律法规约束，但目前预计这些法规不会对当前或未来计划活动产生重大影响[189] 医保政策相关 - 自2013年4月1日起，医保向供应商的付款每年最多削减2%，该政策将持续到2032年[195] - 从2024年1月1日起，单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限取消，目前该上限为药品平均制造商价格的100%[195] - 2022年8月16日，总统签署《2022年降低通胀法案》，该法案将ACA市场购买医保的补贴延长至2025年计划年度，并从2025年开始消除医保D部分的“甜甜圈洞”[192] - 2023年8月29日，美国卫生与公众服务部公布首批10种将进行价格谈判的药物，但该医保药品价格谈判计划目前面临法律挑战[193] - 2024年1月5日，FDA批准佛罗里达州从加拿大进口某些药物的计划，但该计划实施情况及是否面临法律挑战尚不清楚[194] 公司风险相关 - 公司核心产品候选药物ziftomenib仍处于临床开发阶段，公司未来成功高度依赖其获批和商业化[206][207] - 公司产品候选药物需经过额外临床开发、评估、监管批准、大量投资、获得足够商业制造能力和大量营销工作才能产生销售收入，且可能无法获得监管批准[209] - 公司无法保证临床试验按时完成或能完成，FDA等监管机构可能随时对试验设计或实施提出异议，导致注册导向临床试验启动或完成延迟[210] - 公司不能保证ziftomenib在特定亚型复发或难治性AML患者中展示足够安全性、耐受性和临床活性以支持获批申请，即便在某一患者亚型中有效，也不能确保在其他亚型中同样有效[211] - 若试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，公司可能需投入大量额外资源进行额外试验以支持ziftomenib等产品获批[212] - 公司未向FDA提交过新药申请，也未获得任何产品候选药物的营销批准，不确定产品能否在临床试验中成功或获得监管批准，若不能及时获批并商业化，可能无法继续运营[213] - 公司专注于为基因定义癌症患者开发靶向疗法，但该领域科学证据初步且有限，患者群体小，不确定能否成功商业化产品并盈利[214] - 公司设计临床试验以纳入具有特定属性的患者，目标是展示临床疗效，但已确定的潜在分子生物标志物可能无法在未来试验中得到验证，若无法识别相关标志物或患者，可能影响临床开发和获批[215] - 公司可能难以招募患者参加临床试验，这会延迟或阻止产品候选药物的临床试验[216] - 临床试验的潜在患者群体小，资格标准会进一步限制参与者数量，寻找和诊断患者的过程可能成本高昂[217] - 公司可能因产品候选药物的风险和益处、竞争疗法和试验、临床试验地点的可及性以及医生的转诊习惯等因素，无法招募足够患者完成临床研究[218] - 若患者不遵守临床试验流程和程序，试验数据的完整性可能受损，不被FDA或其他监管机构接受[218] 公司产品销售相关 - 公司产品销售依赖第三方支付方覆盖和报销，但支付方可能限制覆盖范围、不批准足够报销率，且不同支付方决策可能不同[190]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第三季度研发费用为2930万美元，2022年同期为2500万美元，增长主要源于ziftomenib和KO - 2806项目临床试验成本增加 [23] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.526亿美元，2022年12月31日为4.38亿美元，公司认为现有资金足以支持当前运营计划至2026年年中 [24] - 2023年第三季度一般及行政费用为1310万美元，2022年同期为1160万美元；2023年第三季度净亏损3860万美元，2022年同期为355万美元，其中2023年第三季度非现金股份支付费用为710万美元，2022年同期为640万美元 [51] 各条业务线数据和关键指标变化 ziftomenib项目 - 在20例NPM1突变急性髓系白血病（AML）患者的1期试验中，ziftomenib在600毫克推荐2期剂量下，完全缓解（CR）率达35%，总缓解率达45% [39] - KOMET - 007研究是一项1期剂量递增研究，评估ziftomenib与维奈克拉和阿扎胞苷（ven/aza）或标准诱导性阿糖胞苷柔红霉素化疗（7 + 3）联合使用的安全性、耐受性和初步活性，公司预计2024年第一季度初分享20例患者的初步数据 [7][42] - KOMET - 001注册导向试验预计在美国和欧洲共招募85例患者，公司预计不晚于2024年年中完成全部患者招募 [4][40] tipifarnib项目 - 上个月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了tipifarnib在HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中的AIM - HN注册导向试验的积极结果 [9] - 公司正在评估tipifarnib与alpelisib联合使用是否能将AIM - HN试验中的临床益处扩展到更广泛的HNSCC患者群体 [46] KO - 2806项目 - 上周宣布在FIT - 001 1期剂量递增试验中对首例患者进行了KO - 2806给药，同时计划在剂量递增组合队列中评估KO - 2806与adagrasib和卡博替尼的联合使用 [48] - 公司预计2024年年中开始在KRASG12C突变非小细胞肺癌患者中评估KO - 2806与adagrasib的联合使用，以及在透明细胞肾细胞癌患者中评估KO - 2806与卡博替尼的联合使用 [22][49] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为ziftomenib有潜力成为急性白血病及其他疾病治疗的市场领导者，具有数十亿美元的全球收入潜力，公司愿景是让ziftomenib在白血病患者的整个治疗过程中发挥作用 [3] - 公司致力于将ziftomenib确立为基础疗法，与各种常用方案安全联合使用，并优先考虑那些代表最大未满足医疗需求和最大潜在商业价值的联合方案 [15] - 公司继续推进下一代法尼基转移酶抑制剂KO - 2806的开发，评估其与其他靶向疗法的联合使用，以解决癌症患者对现有疗法的耐药问题 [21] - 公司与Mirati Therapeutics达成临床合作和供应协议，评估KO - 2806与adagrasib在KRASG12C突变非小细胞肺癌患者中的联合使用 [22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对ziftomenib和tipifarnib的临床数据和市场潜力充满信心，认为这些药物有潜力改变AML和HNSCC的治疗标准 [3][9] - 公司预计现有资金足以支持当前运营计划至2026年年中，为公司的研发和商业化提供了坚实的财务基础 [24] 其他重要信息 - 公司今日提交了普通股的上架注册声明和相应的招股说明书补充文件，以更新即将到期的上架注册和股权销售协议，维持良好的公司治理 [52] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 即将公布的KOMET - 007数据，投资者应关注什么？联合治疗的安全性和有效性有哪些关键指标？ - 回答: KOMET - 007是1期剂量递增研究，分别在复发和一线治疗中评估ziftomenib与ven/aza和7 + 3的联合使用，评估KMT2A和NPM1突变患者。投资者应首先关注安全性、耐受性、药物相互作用、是否需要停药或减量，最终关注联合治疗的活性。公司对ziftomenib单药治疗数据有信心，预计2024年第一季度初分享数据时能回答投资者问题，并继续剂量递增以确定推荐2期剂量 [32][55][56] 问题2: 如何优先考虑7 + 3和ven/aza的联合治疗，以及一线治疗和维持治疗的机会？哪种联合治疗能更好地预测与FLT3抑制剂的联合效果？ - 回答: 公司旨在建立AML领域最广泛、最具价值的menin抑制剂特许经营权，涵盖一线、复发和维持治疗。公司会谨慎选择机会，目标是成为整个治疗过程中的一流特许经营权 [58] 问题3: 对于KOMET - 007的20例患者数据，NPM1和KMT2A患者、一线和复发/难治患者的平衡情况如何？数据是否来自200毫克剂量？ - 回答: 研究从200毫克剂量开始给药，有意图对四个队列进行剂量递增。KMT2A和NPM1患者各有六个患者的独立队列，每个队列都招募良好。预计2024年第一季度初公布的数据在NPM1和KMT2A、一线和复发患者方面将保持良好平衡 [65] 问题4: NPM1单药治疗研究的统计计划、中期分析、非假设情况如何？最终数据读出的最短随访时间是多少？完成招募后，数据读出的时间安排如何？ - 回答: 这是首次明确表示不晚于2024年年中完成85例患者的招募。公司的一个主要竞争对手预计在2024年第一季度至第二季度完成64例NPM1队列的招募。关于数据披露，公司希望在招募结束后有清晰的视野，考虑到招募、随访、数据清理等因素，理想情况下数据发布与科学或医学会议同步，公司会在适当时候提供更新 [67][68] 问题5: 如何评价竞争对手今日公布的联合治疗数据？从安全性角度看，公司的联合治疗与竞争对手相比趋势如何？ - 回答: 药物开发需要模式识别和从过去经验中学习，在靶向治疗领域，安全性、耐受性、药物相互作用和联合治疗能力很重要。公司认为ziftomenib在安全性和耐受性方面是一流的menin抑制剂，但在评估数据时要确保有足够的患者经验，避免过早得出结论 [69][70][71] 问题6: 在联合治疗中，从安全性角度看，应关注哪些关键指标？ - 回答: 在一线治疗中，血细胞减少症并不罕见，ven/aza会导致明显的骨髓抑制。因此，要关注药物相关不良事件（AE）是否会加重这种情况，如是否需要减量、停药或持续监测QT和各种血细胞减少症。公司研究设计是先让患者在第一天开始接受标准治疗，给药七天后在第八天开始使用ziftomenib，这样做有三个原因：获得标准治疗的安全基线、有时间进行基因分型、进一步减轻患者肿瘤负荷以降低分化综合征风险 [73][74][115] 问题7: FTI项目的战略是什么？从安全性和有效性角度看，什么情况下会推进tipifarnib单药治疗或与alpelisib的联合治疗？ - 回答: 在头颈部癌症中，标准二线治疗的缓解率最高为20%，三线治疗为5%，tipifarnib单药治疗有显著活性且安全性和耐受性良好。公司会充分利用头颈部癌症的研究成果，综合考虑投资回报，为患者、员工和股东创造最大价值 [76][77] 问题8: KOMET - 007除了安全性和分化综合征缓解外，联合治疗的缓解率和持续时间目标是多少？ - 回答: 在复发情况下，ven/aza的CR/CRH率约为40% - 60%。公司的目标包括安全性、耐受性、药物相互作用、联合治疗能力、缓解分化综合征和有效性。公司希望获得多达72例患者的强大数据集，以确定每个方案的推荐2期剂量 [82] 问题9: Mirati和Kura的临床合作情况如何？ - 回答: Mirati为公司提供adagrasib，对试验方案有一定投入并进行了安全审查，但目前双方尚未正式共同开发该联合治疗方案，这是一项探索性研究，Mirati根据供应协议提供药物 [83] 问题10: 关于KO - 2806与卡博替尼的联合治疗，公司的计划是怎样的？是否会像与KRAS的合作一样建立合作伙伴关系或进行独立研究？ - 回答: 公司预计2024年年中开始进行该联合治疗。由于卡博替尼在标签适应症中广泛使用，且在二线治疗中有良好的临床前数据，预计该联合治疗将主要由保险覆盖，目前不需要临床合作和供应协议。公司期待推进该联合治疗 [62][49] 问题11: 何时能明确NPM1关键试验的完成时间？是预计在明年年初还是完成后才知道？ - 回答: 公司首次在里程碑幻灯片中明确表示不晚于2024年年中完成招募。根据竞争对手的招募时间指导，公司将尽力推动招募进度，但不会在数据完整之前提前移动招募里程碑，建议投资者持续关注 [122] 问题12: 从整个menin类药物的数据来看，市场普遍认为KMT2Ar患者对menin抑制更敏感，但实际数据显示NPM1患者有更多反应。公司如何综合分析这些数据？市场是否应重新调整预期，认为NPM1患者群体能获得更好的疗效？ - 回答: 不同治疗阶段的注册终点不同，复发/难治阶段为CR/CRH，一线治疗为CR，维持治疗为生存。其他公司报告的ORR等指标也很重要，但目前注册终点更为关键。公司希望联合治疗能实现更深度的缓解、消除髓外疾病和微小残留病、延长复发时间和提高生存率，ziftomenib在这方面表现出色 [127][128]

业绩总结 - 公司预计到2024年中期完成NPM1突变急性髓性白血病（AML）第二阶段注册试验的入组[6] - 截至2023年9月30日，公司现金为4.526亿美元，预计可支持运营至2026年中[112] 用户数据 - Ziftomenib在600 mg每日剂量下显示出最佳的单药临床活性[65] - Ziftomenib的总体反应率为45%，其中完全缓解（CR）率为35%[37] - 在NPM1突变患者中，Ziftomenib的完全缓解率为40%[37] - Ziftomenib在NPM1突变急性髓性白血病患者中的完全缓解率为35%[112] - Ziftomenib在一线治疗中的适用患者约为17,000名，显示出巨大的市场机会[70] 新产品和新技术研发 - Ziftomenib在急性白血病患者中显示出持久的完全缓解（CR）和计数恢复[11] - KO-2806的FIT-001一期临床试验已开始入组，旨在评估其安全性和耐受性[104] - 预计在2024年中期开始KO-2806与adagrasib和cabozantinib的组合试验[107] - Ziftomenib的单药治疗在复发/难治性AML患者中观察到持久反应和良好的安全性[123] - Ziftomenib针对Menin-KMT2A通路，可能成为AML患者治疗的基础药物[151] 市场扩张和并购 - 公司获得来自百时美施贵宝2500万美元的战略股权投资[6] - 公司正在追求广泛的Ziftomenib开发计划，潜在将50%的AML患者从急性转为慢性[11] - 在急性白血病领域外还有多种潜在机会，预计将带来数十亿美元的市场潜力[54] 负面信息 - 在NPM1突变患者中，≥20%的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为60%[16] - 在可用的复发/难治性方案中，患者的中位生存期为约8个月[71] - Ziftomenib在治疗过程中未观察到药物诱导的QTc延长现象[165] 未来展望 - 在KOMET-001注册导向研究中，预计将完成85名患者的入组，时间为2024年中[107] - KOMET-007组合试验的初步数据预计在2024年第一季度发布[107] - 在NPM1突变和KMT2A重排的急性髓性白血病的组合研究中，初步数据预计在2024年第一季度公布[112] - Ziftomenib在8个周期内实现了36个周期的持久完全缓解[40] - Ziftomenib的口服给药方式为每日一次，便于与标准治疗联合使用[145]

公司产品临床试验情况 - 公司正在对三个候选产品ziftomenib、tipifarnib和KO - 2806进行临床试验，还拥有处于发现阶段的额外项目[54] - ziftomenib在KOMET - 001试验的1b期部分，600mg剂量显示出最佳临床益处，被指定为推荐的2期剂量；截至2023年4月12日数据截止，20名接受600mg剂量治疗的NPM1 - 突变AML患者中7名（35%）实现完全缓解[56][58] - 接受ziftomenib 600mg剂量治疗的NPM1 - 突变AML患者中，FLT3共突变患者CR率为33%（2/6），IDH共突变患者CR率为50%（4/8），FLT3和IDH共突变患者CR率为50%（2/4），总体缓解率为45% [59] - ziftomenib连续每日给药耐受性良好，15%的患者出现1级或2级分化综合征事件，5%的患者出现3级事件[61] - KOMET - 001研究的2期注册导向部分预计在约60个美国和欧洲地点共招募85名患者，预计2024年年中完成全部招募[62] - 预计2024年第一季度初获得KOMET - 007研究中20名患者的初步数据[63] - 预计2024年第一季度对KOMET - 008研究的首批患者给药[64] - 预计2024年第一季度启动ziftomenib移植后维持治疗计划[65] - tipifarnib此前已在超过5000名癌症患者中进行研究；截至2023年6月15日，AIM - HN研究招募了59名复发性/转移性HRAS突变HNSCC患者，其中50名高VAF患者，38名可评估疗效，二线治疗客观缓解率在IRF评估中为29% [66][69] - 2023年1月，公司的KO - 2806治疗晚期实体瘤的研究性新药申请获得FDA批准[70] 公司财务状况关键指标 - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.526亿美元[77] - 截至2023年9月30日，公司累计亏损6.787亿美元，现金、现金等价物和短期投资为4.526亿美元，现有资金预计可支持运营至2026年年中[99][100] - 2023年前九个月经营活动净现金使用量为9051.6万美元，较2022年同期增加698.4万美元，主要因有价证券非现金净折价增加900万美元和净亏损增加710万美元[103] - 2023年前九个月投资活动净现金使用量为2663.8万美元，主要因购买有价证券；2022年同期为提供7994.5万美元，主要因有价证券到期[104] - 2023年前九个月融资活动净现金提供量为9409.2万美元，主要因2023年6月公开发行普通股和预融资认股权证净收益9360万美元；2022年同期为385.2万美元，来自股权计划发行普通股[105] - 截至2023年9月30日，公司合同义务和承诺总计2654.4万美元，包括经营租赁1182.6万美元、长期债务1000万美元和长期债务利息471.8万美元[106] 公司融资相关情况 - 2023年6月，公司完成公开发行，出售5660871股普通股和可购买3034782股普通股的预融资认股权证，净收益约9360万美元[77] - 2023年11月2日，公司终止与SVB Securities LLC等的销售协议，并与Leerink Partners LLC等签订新销售协议，可出售总发行价高达1.5亿美元的普通股[78][79] - 2022年11月2日，公司签订贷款和担保协议，可获得最高1.25亿美元定期贷款，已借入1000万美元，剩余1500万美元提款期已过，满足条件还可再借最高1亿美元[80] - 2022年11月2日，BMS以约每股18.25美元价格购买公司1370171股普通股，总收益约2500万美元[81] - 2023年6月公司完成公开发行，出售5660871股普通股，每股11.50美元，以及可购买3034782股普通股的预融资认股权证，每股11.4999美元，净收益约9360万美元[94] - 2022年11月2日公司与贷款人及Hercules签订贷款协议，可获得最高1.25亿美元定期贷款，已借入首批2500万美元中的1000万美元，Tranche 2里程碑已达成，可在2024年3月15日前借入最高3500万美元[95] - 2022年11月2日公司与BMS签订证券购买协议，BMS以每股约18.25美元价格购买1370171股普通股，总收益约2500万美元[97] - 2023年11月2日公司设立ATM融资工具，可酌情出售总发行价最高1.5亿美元的普通股，尚未出售[98] 公司费用及收入变化情况 - 2023年第三季度，研发费用为2932.8万美元，较2022年同期增加435.5万美元；一般及行政费用为1314.5万美元，较2022年同期增加152.4万美元；其他收入净额为387.1万美元，较2022年同期增加278.1万美元[88] - 2023年前九个月，研发费用为8270.2万美元，较2022年同期增加1255.8万美元；一般及行政费用为3634万美元，较2022年同期增加177.5万美元；其他收入净额为919.7万美元，较2022年同期增加721.4万美元[88] 各产品研发费用变化情况 - 2023年第三季度，ziftomenib相关研发费用为888.7万美元，较2022年同期增加274.1万美元；tipifarnib相关研发费用为340.3万美元，较2022年同期减少150.3万美元；KO - 2806相关研发费用为281.7万美元，较2022年同期增加95万美元[89] - 2023年前九个月，ziftomenib相关研发费用为2368.1万美元，较2022年同期增加617.8万美元；tipifarnib相关研发费用为1099.8万美元，较2022年同期减少400.1万美元；KO - 2806相关研发费用为758.9万美元，较2022年同期增加370.5万美元[91] - 公司预计未来研发费用会因ziftomenib和FTI项目的临床开发活动继续增加[89] 公司潜在费用情况 - 公司可能需支付高达约7990万美元的里程碑付款及销售特许权使用费，前提是许可协议中的监管和商业里程碑达成[110] 公司金融工具及利率影响情况 - 公司持有金融工具，利率变化会使有价证券本金波动，主要包括现金、现金等价物和短期投资[113] - 公司将多余现金主要投资于货币市场基金、美国国债等，投资目标是确保流动性、保全本金并增加收益[113] - 公司认为2023年9月30日利率发生10.0%的变化，不会对投资组合公允价值产生重大影响[113] - 截至2023年9月30日，公司定期贷款利息为《华尔街日报》公布的优惠利率减6.25%加8.65%和8.65%中的较高者[114] - 公司定期贷款到期日为2027年11月，会受利率变化影响[114] 通货膨胀对公司的影响 - 通货膨胀通常会增加公司临床试验成本，但未对公司业务、财务状况或经营成果产生重大影响[115]

公司资金状况 - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资4.77亿美元[75] - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资4.77亿美元，现有资金预计可支持运营至2026年年中[99] 公司融资情况 - 2023年6月，公司完成公开发行，出售5660871股普通股，每股价格11.50美元，以及可购买3034782股普通股的预融资认股权证，每份预融资认股权证价格11.4999美元，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，净收益约为9360万美元[75] - 2022年11月2日公司与多家银行等签订贷款协议，可获最高1.25亿美元定期贷款，已借1000万美元，后续特定情况下可再借1.15亿美元[78][94] - 2022年11月2日公司与BMS签订证券购买协议，BMS以每股约18.25美元价格购买1370171股普通股，总收益约2500万美元[79][96] - 2023年6月公司完成公开发行，出售5660871股普通股及3034782份预融资认股权证，净收益约9360万美元[93] - 公司自成立以来主要通过股权和债务融资支持运营，未来预计还需大量额外融资[80][92] - 2023年6月公开募股出售普通股和预融资认股权证净收益9360万美元，为上半年融资活动现金主要来源[104] NPM1突变急性髓系白血病（AML）治疗效果 - 截至2023年4月12日数据截止时，20名接受600mg推荐2期剂量（RP2D）治疗的NPM1突变急性髓系白血病（AML）患者中，7名（35%）实现完全缓解（CR）伴全血细胞计数恢复[62] - 接受600mg剂量ziftomenib治疗的NPM1突变AML患者中，FLT3共突变患者的CR率为33%（2/6），IDH共突变患者的CR率为50%（4/8），FLT3和IDH共突变患者的CR率为50%（2/4）[63] - 接受600mg剂量ziftomenib治疗的NPM1突变AML患者的总体缓解率为45%[63] - 研究的1a/b阶段中，接受200mg或600mg治疗的所有NPM1突变患者的中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月（95%置信区间：1.0至NE），中位随访时间为8.8个月[63] 接受ziftomenib治疗患者情况 - 接受ziftomenib治疗的患者中，MEN1突变发生率仅为3%（1/29）[64] - 15%的患者出现1级或2级分化综合征（DS）事件，5%的患者出现3级事件[64] 研究招募情况 - KOMET - 001研究的2期注册导向部分预计将在美国和欧洲约60个地点招募85名患者[65] tipifarnib研究情况 - tipifarnib此前已在超过5000名癌症患者中进行研究[69] 公司费用及收入变化 - 2023年第二季度研发费用为2818.2万美元，较2022年同期的2425.8万美元增加392.4万美元[86] - 2023年上半年研发费用为5337.4万美元，较2022年同期的4517.1万美元增加820.3万美元[86] - 2023年第二季度其他收入净额为282.9万美元，较2022年同期的56.4万美元增加226.5万美元[86] - 2023年上半年其他收入净额为532.6万美元，较2022年同期的89.3万美元增加443.3万美元[86] - 2023年第二季度与ziftomenib相关研发费用为896.1万美元，较2022年同期的727.2万美元增加168.9万美元[87] - 2023年上半年与ziftomenib相关研发费用为1479.4万美元，较2022年同期的1135.7万美元增加343.7万美元[90] 公司累计亏损情况 - 截至2023年6月30日，公司累计亏损6.401亿美元[98] 公司现金流量情况 - 2023年和2022年上半年经营活动净现金使用量分别为6.1489亿美元和6.2522亿美元，减少103.3万美元[102] - 2023年和2022年上半年投资活动净现金使用量分别为3519.7万美元和提供813.5万美元，变动为减少4333.2万美元[102] - 2023年和2022年上半年融资活动净现金提供量分别为9400.8万美元和297.2万美元，增加9103.6万美元[102] 公司贷款及付款情况 - 公司已借入1000万美元定期贷款，需支付本金和利息，年利率可变[105] - 若实现许可协议中的监管和商业里程碑，公司可能需支付高达约7990万美元的里程碑付款及销售特许权使用费[108] 利率及通胀影响 - 公司认为2023年6月30日利率变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响[111] - 公司认为通胀未对业务、财务状况和经营成果产生重大影响[113]

财务数据和关键指标变化 - 截至6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.77亿美元，而截至2022年12月31日为4.38亿美元，其中包括2023年6月完成的公开发行约9400万美元的净收益，公司认为这些资金足以支持当前运营计划至2026年年中 [15] - 2023年第二季度，公司研发费用为2820万美元，高于2022年第二季度的2430万美元，主要因ziftomenib和KO - 2806项目的临床试验成本增加；一般和行政费用为1180万美元，高于2022年第二季度的1110万美元；净亏损为3720万美元，高于2022年第二季度的3480万美元，其中非现金股份支付费用为700万美元，高于2022年同期的650万美元 [34][145] 各条业务线数据和关键指标变化 ziftomenib业务线 - 截至4月12日数据截止时，20例接受推荐2期剂量600毫克治疗的NPM1突变急性髓系白血病（AML）患者中，7例实现完全缓解且血细胞计数完全恢复，完全缓解率（CR）为35%，总缓解率为45%；所有NPM1突变患者的中位缓解持续时间为8.2个月，中位随访时间为8.8个月 [3][9] - 在1期研究中，ziftomenib每日一次连续给药耐受性良好，且在有FLT3、IDH等多种共突变且先前治疗失败的患者中显示出活性 [19] - 公司1期研究中，33%的FLT3共突变患者、15%的IDH共突变患者和50%的FLT3和IDH双共突变患者在ziftomenib治疗下实现完全缓解，这些患者均曾接受IDH和/或FLT3抑制剂治疗失败 [136] tipifarnib业务线 - tipifarnib与PI3激酶α选择性抑制剂alpelisib联合治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的研究中，组合疗法耐受性良好，有临床活性证据，目前正在评估最高计划剂量组以确定最佳生物活性剂量（OBAD） [12][47] - tipifarnib与标准护理抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂axitinib在透明细胞肾细胞癌的细胞和患者来源异种移植模型中显示出强大协同作用；与adagrasib或sotorasib联合治疗KRAS抑制剂耐药的非小细胞肺癌，可使多种模型出现肿瘤消退 [13] KO - 2806业务线 - 公司今年早些时候获得FDA对KO - 2806用于治疗晚期实体瘤的研究性新药申请批准，已开始FIT - 001试验的站点激活，预计今年晚些时候开始给首批患者用药，同时计划在晚期实体瘤中评估其与靶向疗法的联合用药，首先从透明细胞肾细胞癌开始 [14] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 推进ziftomenib在复发难治性NPM1突变AML患者中的2期注册导向试验，预计在美国和欧洲共招募85名患者；计划于2024年第一季度开始ziftomenib的移植后维持计划 [10][11] - 开展ziftomenib与venetoclax和azacitidine或标准诱导化疗7 + 3联合的COMET - 007 1期研究，评估安全性、耐受性和初步活性；计划今年晚些时候启动COMET - 008研究，探索ziftomenib与包括FLT3抑制剂gilteritinib在内的其他标准护理的联合应用 [30][137] - 确定tipifarnib与alpelisib联合治疗HNSCC的OBAD后，启动小剂量扩展试验，验证推荐2期剂量下组合疗法的安全性和活性；计划2024年年中在当前HN试验中启动tipifarnib的剂量扩展 [12][17] - 评估KO - 2806在FIT - 001试验中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性，作为单药进行剂量递增研究，同时计划于2024年下半年开始评估其与靶向疗法在透明细胞肾细胞癌中的联合剂量递增试验 [14][17] 行业竞争 - NPM1突变AML约占每年新AML病例的30%，目前尚无获批的靶向疗法，疾病复发或难治后患者预后较差；头颈部癌症是全球第七大常见癌症，尚无获批的小分子靶向疗法；在KRAS抑制剂治疗非小细胞肺癌中，耐药问题普遍存在，行业正在寻找首选联合治疗伙伴 [4][5][82] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为ziftomenib在NPM1突变AML治疗中具有潜力，有望成为首选药物，特别是在维持治疗方面，因其安全性良好，无QT间期延长和药物诱导的骨髓抑制等问题，且有商业机会 [21] - 公司对tipifarnib和alpelisib联合治疗HNSCC的结果感到惊喜，组合疗法耐受性更好且活性更强，有望在该疾病中开展注册试验，为无获批小分子靶向疗法的疾病带来治疗选择 [55][58] - 公司认为FTIs有潜力成为RCC和KRAS抑制剂治疗中的首选联合伙伴，其与多种靶向疗法的联合应用可解决肿瘤的内在和适应性耐药机制 [82][144] 其他重要信息 - 公司提醒电话中包含前瞻性陈述，实际结果可能与预期结果存在重大差异，相关风险因素信息可参考公司向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件 [2] - 公司将参加下个月的Cantor医疗保健会议，如有额外问题可联系相关人员 [133] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ziftomenib在NPM1突变AML注册导向试验的 enrollment 进展如何，“outperforming projections” 是什么意思？ - 公司预计该试验约在明年年中完成85名患者的全部招募，目前 enrollment 进度远超预期，主要因医生和患者兴趣浓厚、数据表现良好以及患者数量可能多于预期，且未出现患者被其他试验分流的情况 [10][18][149] 问题2：ziftomenib的 post - transplant maintenance 机会如何？ - 公司将开展移植后维持治疗以及无需移植的维持治疗，如参与7 + 3加zifto治疗的患者可在维持阶段继续使用zifto [151] 问题3：COMET - 007试验的 enrollment 进展如何，如何看待今年晚些时候或明年年初的初始数据，何时确定RP2D？ - 试验为剂量递增试验，每个基因型单独用标准护理治疗，目前有少数美国站点开放并招募患者，预计最终1a期将有40个美国站点；虽预计会有临床活性，但公司会谨慎推进；确定OBAD或RP2D后可能进入扩展队列以更好了解临床活性；公司关注安全性和耐受性，特别是分化综合征的缓解情况，预计今年第四季度或最迟明年第一季度确定 [43][51][57] 问题4：目前对tipifarnib的规划是怎样的？ - tipifarnib与alpelisib的组合疗法耐受性和活性均优于预期，目前正在确定OBAD，预计明年年中启动扩展队列；组合疗法在不同剂量水平均显示出活性，团队正在努力确定最佳剂量以开展注册试验 [55][57][58] 问题5：耐药突变是否会影响zifto在维持治疗中的应用，以及zifto能否扩展到AML和ALL以外的血液学适应症、实体瘤或其他疾病？ - 公司认为耐药突变不会对zifto在维持治疗中的应用构成重大威胁，目前样本中耐药突变率约为3% - 4%，且ziftomenib对部分突变仍有活性；考虑到《降低通胀法案》的影响，公司计划用下一代menin抑制剂探索AML以外的适应症 [61][64][65] 问题6：如何看待zifto在组合试验中的 enrollment 情况以及数据发布计划？ - 公司预计若组合试验安全耐受性良好，zifto在组合试验中的热度将延续，因AML是联合治疗的疾病，能提供最佳安全性、耐受性和活性的组合疗法有望成为市场领导者；公司不会逐患者公布数据，而是待有足够患者入组后提供有意义的结论，预计11月的财报电话会议或年底的ASH会议上可能给出有意义的更新 [69][70][74] 问题7：tipifarnib在PIK3CA突变中的作用如何，是否会在HRAS过表达和PIK3CA扩增人群中发布数据？ - tipifarnib单药在PIK3CA突变人群中无驱动缓解能力，alpelisib单药驱动缓解能力有限且缓解通常不持久；公司今年早些时候决定停止HRAS过表达队列的招募，专注于PIK3CA突变队列，但确定OBAD后可能会重新研究HRAS过表达或PIK3CA扩增情况 [96][97][109] 问题8：如何看待基于竞争对手在ADA的数据，menin在糖尿病治疗中的应用？ - 公司关注相关数据，但认为仍有许多问题待解答，正在评估ziftomenib及其他menin抑制剂在糖尿病模型中的应用，可能会用下一代menin抑制剂探索该领域，若有机会将通过合作或授权等方式为股东创造价值 [99][100][113] 问题9：tipifarnib头颈部扩展队列的患者数量是多少，除头颈部和RCC外，FTIs还有哪些有前景的适应症？ - 头颈部扩展队列预计约6 - 12名患者；公司认为FTIs在RCC和KRAS相关疾病中有潜力，正在努力生成相关数据并探索更多FTIs，同时公司已围绕FTIs和头颈部癌症建立了强大的专利资产 [101][102][115] 问题10：选择从RCC开始研究的战略理由是什么，与KRAS突变NSCLC相比，RCC的未满足需求是什么，公司的组合项目是否与合作公司讨论过MTA或获取免费药物以降低成本和加速临床试验？ - 公司在RCC领域进行了充分研究，了解市场情况，且RCC领域相对成熟，医生对联合治疗有需求，tipifarnib与TKIs在该领域有强大协同作用；KRAS领域是新兴且快速发展的领域，耐药问题是挑战；公司理想情况下希望药物得到报销或与赞助商达成药物共享协议或临床合作，此前与诺华在tipifarnib和alpelisib试验中采取了类似策略，在考虑KO - 2806机会时也会采取相同策略 [106][119][121]

业绩总结 - Ziftomenib在600 mg剂量下显示出30%的完全缓解率（CR）[58] - NPM1突变患者中，600 mg组的完全缓解率为30.0%（6/20），而200 mg组为16.7%（1/6）[14] - KMT2A重排患者在600 mg组的完全缓解率为5.6%（1/18）[14] - NPM1突变患者的中位生存期为6个月，KMT2A-r患者在二线治疗后的中位生存期为2.4个月[7] - Ziftomenib在NPM1突变复发/难治性急性髓系白血病患者中表现出良好的安全性和耐受性[97] - Ziftomenib在复发或难治性AML患者中显示出良好的安全性[121] 用户数据 - 在KMT2A-r AML患者中，≥3级不良事件发生率为25.0%（4/16）[11] - 在接受Ziftomenib治疗的患者中，60%的完全缓解患者在微小残留病（MRD）检测中呈阴性[125] - NPM1突变患者的骨髓细胞中，基线时75%的细胞为髓系细胞[130] - Ziftomenib治疗后，部分患者在第二周期结束时骨髓细胞中仅有2%的髓系细胞[134] 未来展望 - Ziftomenib的推荐二期剂量为600 mg，经过FDA的积极会议确认[48] - 公司在2023年第二季度预计开始KO-2806的第一阶段临床试验[94] - KO-2806作为下一代Farnesyl转移酶抑制剂，预计在2023年下半年启动第一阶段研究[94] - 公司预计在2023年中期确定KURRENT-HN试验中的最佳生物活性剂量[96] - 预计2023年上半年开始与标准治疗的首次组合研究[102] - 公司在2023年6月将更新KOMET-001试验的最新数据[96] 新产品和新技术研发 - Ziftomenib的临床开发路径包括与标准治疗的联合试验[24] - Tipifarnib在复发/转移性HRAS突变HNSCC患者中作为单药治疗显示出持久的临床反应[105] - Tipifarnib与alpelisib的组合在PIK3CA依赖性HNSCC患者中显示出潜在的协同作用[102] - Tipifarnib在治疗复发/难治性AML患者中显示出84%的靶病灶缩小率[72] 市场扩张和并购 - KMT2A重排的AML患者在标准治疗后具有高复发率和耐药性[118] - Ziftomenib的组合治疗策略计划以优化KMT2A重排患者的获益/风险比[136] - 在KMT2A重排的AML患者中，分化综合症的发生率为30.8%（200 mg剂量）和25.0%（600 mg剂量）[122]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度，公司一般及行政费用为1140万美元，2022年同期为1190万美元；净亏损为3410万美元，2022年同期为3250万美元；非现金股份支付费用为680万美元，2022年同期为670万美元 [14] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.059亿美元，截至2022年12月31日为4.38亿美元；公司认为这些资金足以支持当前运营计划至2025年第四季度 [14] - 2023年第一季度，公司研发费用为2520万美元，2022年同期为2090万美元，增长主要因ziftomenib和KO2806项目临床试验成本增加，部分被tipifarnib项目临床试验成本减少抵消 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 ziftomenib项目 - 截至1月31日数据截止，20名接受推荐2期剂量治疗的NPM1患者中，6人实现完全缓解且血细胞计数完全恢复；中位缓解持续时间为8.2个月，中位随访约8个月；数据截止时，4名患者仍在接受治疗 [7] - 一名携带多种基因突变的NPM1突变患者，在接受2次干细胞移植后进入试验，实现完全缓解且无微小残留病证据，截至1月31日已接受超过32个周期的ziftomenib治疗 [9] - 2023年2月，ziftomenib治疗NPM1突变复发或难治性AML的2期注册导向试验首批患者给药；注册导向研究的站点激活和患者入组情况超出预期 [29] farnesyl transferase inhibitor（FTI）项目 - 公司在临床前和临床研究中积累了越来越多的数据，支持FTI与多种靶向疗法（如EGFR抑制剂、PI3激酶抑制剂）联合使用 [11] - 1月，公司下一代FTI药物KO - 2806用于治疗晚期实体瘤的研究性新药申请获FDA批准；计划在名为FIT - 001的1期剂量递增研究中评估其安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性，预计今年晚些时候对首批患者给药；同时，将在晚期实体瘤中评估KO - 2806与其他药物联合使用的剂量递增情况 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司致力于将ziftomenib确立为基础疗法，与常用方案安全联合使用，并优先考虑满足最大未满足医疗需求和具有最大潜在商业价值的联合方案，如含venetoclax和FLT3抑制剂的方案 [10] - 公司计划开展一系列联合研究，以扩大ziftomenib的可治疗患者群体；团队正努力启动COMET 007和COMT008试验，评估ziftomenib与现有标准疗法在早期治疗线和多个患者群体（包括NPM1突变和KMT2A重排AML）中的联合使用情况 [31] - 公司继续挖掘法尼基转移酶抑制的潜在治疗和商业价值，认为FTI项目有潜力为患者、医疗服务提供者和股东创造重大价值 [13] 行业竞争 - 公司竞争对手报告称，约30% - 40%的患者在治疗早期（第1、2周期）出现耐药突变；相比之下，公司分析了大量患者样本，仅发现3例耐药突变，其中2例患者入组时就已携带特定突变 [43] - 有竞争对手延长了NPM1患者招募时间线，而公司的站点激活和患者入组情况超出预期 [63] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对ziftomenib成为同类最佳的menin抑制剂的信心不断增强，其在复发/难治性白血病中的完全缓解率较高，注册导向试验的入组速度较快 [6] - 公司对ziftomenib单药治疗产生持久缓解的潜力印象深刻，期待在6月欧洲血液学协会大会上分享更新数据 [28] - 公司认为ziftomenib在急性白血病中具有成为同类最佳抑制剂的潜力，多项临床数据和新兴证据增强了这一信心 [32] - 公司对FTI项目的前景充满信心，认为其有潜力解决大型实体瘤适应症，如肾细胞癌、肺癌和结直肠癌 [13] 其他重要信息 - 公司将于下周参加在纽约举行的JMP生命科学会议 [4] - 公司预计2023年剩余时间的里程碑包括：ziftomenib在COMET - 007联合试验中于上半年对首批患者给药，6月在EHA上展示NPM1突变AML的1期试验更新数据，下半年在COMMET - 008联合试验中对首批患者给药；确定tipifarnib与alpelisib联合使用的最佳生物活性剂量；KO - 2806在FIT - 001剂量递增试验中于下半年对首批患者给药 [15][37] 问答环节所有提问和回答 问题1：能否为即将到来的EHA上ziftomenib的更新设定预期，并讨论实现良好缓解持续时间的重要性 - 公司将在EHA上公布截至4月初的NPM1突变AML患者临床数据；ziftomenib驱动患者实现完全缓解且血细胞计数完全恢复，使患者更健康，降低感染风险；ziftomenib单药治疗产生持久缓解的能力令人惊喜 [19][20] 问题2：能否详细说明2期NPM1研究入组情况超出预期的含义 - 该试验在美国和欧洲的目标是62个临床站点，目前多数站点已开放，美国和欧洲的站点激活情况超出预期，这归因于研究人员、站点和患者对ziftomenib的热情 [21] 问题3：关于同类最佳特性，特别是menin抑制剂的耐药性数据，能否详细说明其在耐药机制中的差异化表现及优势 - 耐药突变的出现通常意味着治疗效果降低，ziftomenib单药治疗能产生持久缓解，在联合治疗中也很重要；ziftomenib有多种生化和药物特性，与其他化合物有不同的特性，期待在EHA上分享更多数据 [23] 问题4：竞争对手报告约30% - 40%的患者在早期出现耐药突变，公司情况如何 - 公司分析了大量患者样本，仅发现3例耐药突变，其中2例患者入组时就已携带特定突变，目前耐药突变出现频率远低于竞争对手 [43] 问题5：计划在今年公布tipifarnib与alpelisib联合使用的生物优化剂量，该项目下一步计划是什么，对整体FTI项目有何影响 - 公司需要评估tipifarnib与alpelisib联合使用的临床活性是否足以支持继续开发，还是优先考虑KRAS驱动的肿瘤、肾细胞癌等作为下一步投资方向；团队正努力让KO - 2806尽快进入靶向联合治疗试验，以验证临床前数据 [45] 问题6：鉴于关键研究的站点激活和入组速度，能否提供该研究入组完成时间的相关信息 - 2期研究计划招募85名复发/难治性NPM1突变患者，原预计明年年中完成全部入组；目前初始站点激活和入组情况超出预期，虽暂不准备提前时间线，但会抓住机会保持竞争力 [47] 问题7：EHA的重点是NPM1，是否会有MLL患者的更新数据 - 目前将参考摘要内容进行更新，公司计划在EHA相关投资者活动中分享更多数据，多项证据支持ziftomenib成为急性白血病的同类最佳抑制剂 [48] 问题8：从战略角度看，公司过去曾表示需要全球制药合作伙伴来开发一线AML市场，目前如何权衡达成此类交易的最佳时机 - 公司与专业机构的讨论强化了ziftomenib是同类最佳化合物的观点，其临床活性和其他特性（如无QT间期延长、无药物相互作用、每日口服一次等）很有吸引力；公司会优先考虑患者和股东利益，确保股东得到适当回报，后续会适时更新进展 [70][71] 问题9：能否将ziftomenib的缓解持续时间与竞争对手进行比较，以及过去NPM1患者的入组情况是否会延续到联合研究中 - 公司将在EHA上公布具体数据，ziftomenib在疗效、效力、驱动血细胞计数完全恢复和避免耐药突变方面表现良好，驱动了良好的缓解持续时间；公司认为ziftomenib有潜力成为急性白血病治疗的基石，研究人员对COMET 007和COMET 008试验充满热情，预计入组情况会延续良好态势 [54][74] 问题10：一线治疗的注册研究设计可能是什么样的 - 目前确定一线注册研究的具体参数还为时过早，可能无法仅依靠微小残留病阴性，可能基于缓解率和生存率；公司的目标是提供数据，让医生能将ziftomenib与各种方案联合使用，同时关注未满足医疗需求和商业机会最大的领域，如与venetoclax联合使用；公司会在积累更多1期经验并与研究人员和关键意见领袖确定后进行沟通 [79] 问题11：是否遇到潜在竞争对手（大型制药公司或外国制药公司的menin抑制剂项目），何时可能公布这些项目的首批数据 - 公司未遇到竞争对手，有Janssen、Dai - ichi和Dainipon Sumitomo三家公司，但了解不多；公司对NPM1研究的站点激活和入组速度印象深刻，预计KMT2A研究的活性会显著提高，有信心成为同类最佳 [80]