业绩总结 - 公司预计到2024年中期完成NPM1突变急性髓性白血病（AML）第二阶段注册试验的入组[6] - 截至2023年9月30日，公司现金为4.526亿美元，预计可支持运营至2026年中[112] 用户数据 - Ziftomenib在600 mg每日剂量下显示出最佳的单药临床活性[65] - Ziftomenib的总体反应率为45%，其中完全缓解（CR）率为35%[37] - 在NPM1突变患者中，Ziftomenib的完全缓解率为40%[37] - Ziftomenib在NPM1突变急性髓性白血病患者中的完全缓解率为35%[112] - Ziftomenib在一线治疗中的适用患者约为17,000名，显示出巨大的市场机会[70] 新产品和新技术研发 - Ziftomenib在急性白血病患者中显示出持久的完全缓解（CR）和计数恢复[11] - KO-2806的FIT-001一期临床试验已开始入组，旨在评估其安全性和耐受性[104] - 预计在2024年中期开始KO-2806与adagrasib和cabozantinib的组合试验[107] - Ziftomenib的单药治疗在复发/难治性AML患者中观察到持久反应和良好的安全性[123] - Ziftomenib针对Menin-KMT2A通路，可能成为AML患者治疗的基础药物[151] 市场扩张和并购 - 公司获得来自百时美施贵宝2500万美元的战略股权投资[6] - 公司正在追求广泛的Ziftomenib开发计划，潜在将50%的AML患者从急性转为慢性[11] - 在急性白血病领域外还有多种潜在机会，预计将带来数十亿美元的市场潜力[54] 负面信息 - 在NPM1突变患者中，≥20%的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为60%[16] - 在可用的复发/难治性方案中，患者的中位生存期为约8个月[71] - Ziftomenib在治疗过程中未观察到药物诱导的QTc延长现象[165] 未来展望 - 在KOMET-001注册导向研究中，预计将完成85名患者的入组，时间为2024年中[107] - KOMET-007组合试验的初步数据预计在2024年第一季度发布[107] - 在NPM1突变和KMT2A重排的急性髓性白血病的组合研究中，初步数据预计在2024年第一季度公布[112] - Ziftomenib在8个周期内实现了36个周期的持久完全缓解[40] - Ziftomenib的口服给药方式为每日一次，便于与标准治疗联合使用[145]

公司产品临床试验情况 - 公司正在对三个候选产品ziftomenib、tipifarnib和KO - 2806进行临床试验，还拥有处于发现阶段的额外项目[54] - ziftomenib在KOMET - 001试验的1b期部分，600mg剂量显示出最佳临床益处，被指定为推荐的2期剂量；截至2023年4月12日数据截止，20名接受600mg剂量治疗的NPM1 - 突变AML患者中7名（35%）实现完全缓解[56][58] - 接受ziftomenib 600mg剂量治疗的NPM1 - 突变AML患者中，FLT3共突变患者CR率为33%（2/6），IDH共突变患者CR率为50%（4/8），FLT3和IDH共突变患者CR率为50%（2/4），总体缓解率为45% [59] - ziftomenib连续每日给药耐受性良好，15%的患者出现1级或2级分化综合征事件，5%的患者出现3级事件[61] - KOMET - 001研究的2期注册导向部分预计在约60个美国和欧洲地点共招募85名患者，预计2024年年中完成全部招募[62] - 预计2024年第一季度初获得KOMET - 007研究中20名患者的初步数据[63] - 预计2024年第一季度对KOMET - 008研究的首批患者给药[64] - 预计2024年第一季度启动ziftomenib移植后维持治疗计划[65] - tipifarnib此前已在超过5000名癌症患者中进行研究；截至2023年6月15日，AIM - HN研究招募了59名复发性/转移性HRAS突变HNSCC患者，其中50名高VAF患者，38名可评估疗效，二线治疗客观缓解率在IRF评估中为29% [66][69] - 2023年1月，公司的KO - 2806治疗晚期实体瘤的研究性新药申请获得FDA批准[70] 公司财务状况关键指标 - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.526亿美元[77] - 截至2023年9月30日，公司累计亏损6.787亿美元，现金、现金等价物和短期投资为4.526亿美元，现有资金预计可支持运营至2026年年中[99][100] - 2023年前九个月经营活动净现金使用量为9051.6万美元，较2022年同期增加698.4万美元，主要因有价证券非现金净折价增加900万美元和净亏损增加710万美元[103] - 2023年前九个月投资活动净现金使用量为2663.8万美元，主要因购买有价证券；2022年同期为提供7994.5万美元，主要因有价证券到期[104] - 2023年前九个月融资活动净现金提供量为9409.2万美元，主要因2023年6月公开发行普通股和预融资认股权证净收益9360万美元；2022年同期为385.2万美元，来自股权计划发行普通股[105] - 截至2023年9月30日，公司合同义务和承诺总计2654.4万美元，包括经营租赁1182.6万美元、长期债务1000万美元和长期债务利息471.8万美元[106] 公司融资相关情况 - 2023年6月，公司完成公开发行，出售5660871股普通股和可购买3034782股普通股的预融资认股权证，净收益约9360万美元[77] - 2023年11月2日，公司终止与SVB Securities LLC等的销售协议，并与Leerink Partners LLC等签订新销售协议，可出售总发行价高达1.5亿美元的普通股[78][79] - 2022年11月2日，公司签订贷款和担保协议，可获得最高1.25亿美元定期贷款，已借入1000万美元，剩余1500万美元提款期已过，满足条件还可再借最高1亿美元[80] - 2022年11月2日，BMS以约每股18.25美元价格购买公司1370171股普通股，总收益约2500万美元[81] - 2023年6月公司完成公开发行，出售5660871股普通股，每股11.50美元，以及可购买3034782股普通股的预融资认股权证，每股11.4999美元，净收益约9360万美元[94] - 2022年11月2日公司与贷款人及Hercules签订贷款协议，可获得最高1.25亿美元定期贷款，已借入首批2500万美元中的1000万美元，Tranche 2里程碑已达成，可在2024年3月15日前借入最高3500万美元[95] - 2022年11月2日公司与BMS签订证券购买协议，BMS以每股约18.25美元价格购买1370171股普通股，总收益约2500万美元[97] - 2023年11月2日公司设立ATM融资工具，可酌情出售总发行价最高1.5亿美元的普通股，尚未出售[98] 公司费用及收入变化情况 - 2023年第三季度，研发费用为2932.8万美元，较2022年同期增加435.5万美元；一般及行政费用为1314.5万美元，较2022年同期增加152.4万美元；其他收入净额为387.1万美元，较2022年同期增加278.1万美元[88] - 2023年前九个月，研发费用为8270.2万美元，较2022年同期增加1255.8万美元；一般及行政费用为3634万美元，较2022年同期增加177.5万美元；其他收入净额为919.7万美元，较2022年同期增加721.4万美元[88] 各产品研发费用变化情况 - 2023年第三季度，ziftomenib相关研发费用为888.7万美元，较2022年同期增加274.1万美元；tipifarnib相关研发费用为340.3万美元，较2022年同期减少150.3万美元；KO - 2806相关研发费用为281.7万美元，较2022年同期增加95万美元[89] - 2023年前九个月，ziftomenib相关研发费用为2368.1万美元，较2022年同期增加617.8万美元；tipifarnib相关研发费用为1099.8万美元，较2022年同期减少400.1万美元；KO - 2806相关研发费用为758.9万美元，较2022年同期增加370.5万美元[91] - 公司预计未来研发费用会因ziftomenib和FTI项目的临床开发活动继续增加[89] 公司潜在费用情况 - 公司可能需支付高达约7990万美元的里程碑付款及销售特许权使用费，前提是许可协议中的监管和商业里程碑达成[110] 公司金融工具及利率影响情况 - 公司持有金融工具，利率变化会使有价证券本金波动，主要包括现金、现金等价物和短期投资[113] - 公司将多余现金主要投资于货币市场基金、美国国债等，投资目标是确保流动性、保全本金并增加收益[113] - 公司认为2023年9月30日利率发生10.0%的变化，不会对投资组合公允价值产生重大影响[113] - 截至2023年9月30日，公司定期贷款利息为《华尔街日报》公布的优惠利率减6.25%加8.65%和8.65%中的较高者[114] - 公司定期贷款到期日为2027年11月，会受利率变化影响[114] 通货膨胀对公司的影响 - 通货膨胀通常会增加公司临床试验成本，但未对公司业务、财务状况或经营成果产生重大影响[115]

公司资金状况 - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资4.77亿美元[75] - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资4.77亿美元，现有资金预计可支持运营至2026年年中[99] 公司融资情况 - 2023年6月，公司完成公开发行，出售5660871股普通股，每股价格11.50美元，以及可购买3034782股普通股的预融资认股权证，每份预融资认股权证价格11.4999美元，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，净收益约为9360万美元[75] - 2022年11月2日公司与多家银行等签订贷款协议，可获最高1.25亿美元定期贷款，已借1000万美元，后续特定情况下可再借1.15亿美元[78][94] - 2022年11月2日公司与BMS签订证券购买协议，BMS以每股约18.25美元价格购买1370171股普通股，总收益约2500万美元[79][96] - 2023年6月公司完成公开发行，出售5660871股普通股及3034782份预融资认股权证，净收益约9360万美元[93] - 公司自成立以来主要通过股权和债务融资支持运营，未来预计还需大量额外融资[80][92] - 2023年6月公开募股出售普通股和预融资认股权证净收益9360万美元，为上半年融资活动现金主要来源[104] NPM1突变急性髓系白血病（AML）治疗效果 - 截至2023年4月12日数据截止时，20名接受600mg推荐2期剂量（RP2D）治疗的NPM1突变急性髓系白血病（AML）患者中，7名（35%）实现完全缓解（CR）伴全血细胞计数恢复[62] - 接受600mg剂量ziftomenib治疗的NPM1突变AML患者中，FLT3共突变患者的CR率为33%（2/6），IDH共突变患者的CR率为50%（4/8），FLT3和IDH共突变患者的CR率为50%（2/4）[63] - 接受600mg剂量ziftomenib治疗的NPM1突变AML患者的总体缓解率为45%[63] - 研究的1a/b阶段中，接受200mg或600mg治疗的所有NPM1突变患者的中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月（95%置信区间：1.0至NE），中位随访时间为8.8个月[63] 接受ziftomenib治疗患者情况 - 接受ziftomenib治疗的患者中，MEN1突变发生率仅为3%（1/29）[64] - 15%的患者出现1级或2级分化综合征（DS）事件，5%的患者出现3级事件[64] 研究招募情况 - KOMET - 001研究的2期注册导向部分预计将在美国和欧洲约60个地点招募85名患者[65] tipifarnib研究情况 - tipifarnib此前已在超过5000名癌症患者中进行研究[69] 公司费用及收入变化 - 2023年第二季度研发费用为2818.2万美元，较2022年同期的2425.8万美元增加392.4万美元[86] - 2023年上半年研发费用为5337.4万美元，较2022年同期的4517.1万美元增加820.3万美元[86] - 2023年第二季度其他收入净额为282.9万美元，较2022年同期的56.4万美元增加226.5万美元[86] - 2023年上半年其他收入净额为532.6万美元，较2022年同期的89.3万美元增加443.3万美元[86] - 2023年第二季度与ziftomenib相关研发费用为896.1万美元，较2022年同期的727.2万美元增加168.9万美元[87] - 2023年上半年与ziftomenib相关研发费用为1479.4万美元，较2022年同期的1135.7万美元增加343.7万美元[90] 公司累计亏损情况 - 截至2023年6月30日，公司累计亏损6.401亿美元[98] 公司现金流量情况 - 2023年和2022年上半年经营活动净现金使用量分别为6.1489亿美元和6.2522亿美元，减少103.3万美元[102] - 2023年和2022年上半年投资活动净现金使用量分别为3519.7万美元和提供813.5万美元，变动为减少4333.2万美元[102] - 2023年和2022年上半年融资活动净现金提供量分别为9400.8万美元和297.2万美元，增加9103.6万美元[102] 公司贷款及付款情况 - 公司已借入1000万美元定期贷款，需支付本金和利息，年利率可变[105] - 若实现许可协议中的监管和商业里程碑，公司可能需支付高达约7990万美元的里程碑付款及销售特许权使用费[108] 利率及通胀影响 - 公司认为2023年6月30日利率变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响[111] - 公司认为通胀未对业务、财务状况和经营成果产生重大影响[113]

财务数据和关键指标变化 - 截至6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.77亿美元，而截至2022年12月31日为4.38亿美元，其中包括2023年6月完成的公开发行约9400万美元的净收益，公司认为这些资金足以支持当前运营计划至2026年年中 [15] - 2023年第二季度，公司研发费用为2820万美元，高于2022年第二季度的2430万美元，主要因ziftomenib和KO - 2806项目的临床试验成本增加；一般和行政费用为1180万美元，高于2022年第二季度的1110万美元；净亏损为3720万美元，高于2022年第二季度的3480万美元，其中非现金股份支付费用为700万美元，高于2022年同期的650万美元 [34][145] 各条业务线数据和关键指标变化 ziftomenib业务线 - 截至4月12日数据截止时，20例接受推荐2期剂量600毫克治疗的NPM1突变急性髓系白血病（AML）患者中，7例实现完全缓解且血细胞计数完全恢复，完全缓解率（CR）为35%，总缓解率为45%；所有NPM1突变患者的中位缓解持续时间为8.2个月，中位随访时间为8.8个月 [3][9] - 在1期研究中，ziftomenib每日一次连续给药耐受性良好，且在有FLT3、IDH等多种共突变且先前治疗失败的患者中显示出活性 [19] - 公司1期研究中，33%的FLT3共突变患者、15%的IDH共突变患者和50%的FLT3和IDH双共突变患者在ziftomenib治疗下实现完全缓解，这些患者均曾接受IDH和/或FLT3抑制剂治疗失败 [136] tipifarnib业务线 - tipifarnib与PI3激酶α选择性抑制剂alpelisib联合治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的研究中，组合疗法耐受性良好，有临床活性证据，目前正在评估最高计划剂量组以确定最佳生物活性剂量（OBAD） [12][47] - tipifarnib与标准护理抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂axitinib在透明细胞肾细胞癌的细胞和患者来源异种移植模型中显示出强大协同作用；与adagrasib或sotorasib联合治疗KRAS抑制剂耐药的非小细胞肺癌，可使多种模型出现肿瘤消退 [13] KO - 2806业务线 - 公司今年早些时候获得FDA对KO - 2806用于治疗晚期实体瘤的研究性新药申请批准，已开始FIT - 001试验的站点激活，预计今年晚些时候开始给首批患者用药，同时计划在晚期实体瘤中评估其与靶向疗法的联合用药，首先从透明细胞肾细胞癌开始 [14] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 推进ziftomenib在复发难治性NPM1突变AML患者中的2期注册导向试验，预计在美国和欧洲共招募85名患者；计划于2024年第一季度开始ziftomenib的移植后维持计划 [10][11] - 开展ziftomenib与venetoclax和azacitidine或标准诱导化疗7 + 3联合的COMET - 007 1期研究，评估安全性、耐受性和初步活性；计划今年晚些时候启动COMET - 008研究，探索ziftomenib与包括FLT3抑制剂gilteritinib在内的其他标准护理的联合应用 [30][137] - 确定tipifarnib与alpelisib联合治疗HNSCC的OBAD后，启动小剂量扩展试验，验证推荐2期剂量下组合疗法的安全性和活性；计划2024年年中在当前HN试验中启动tipifarnib的剂量扩展 [12][17] - 评估KO - 2806在FIT - 001试验中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性，作为单药进行剂量递增研究，同时计划于2024年下半年开始评估其与靶向疗法在透明细胞肾细胞癌中的联合剂量递增试验 [14][17] 行业竞争 - NPM1突变AML约占每年新AML病例的30%，目前尚无获批的靶向疗法，疾病复发或难治后患者预后较差；头颈部癌症是全球第七大常见癌症，尚无获批的小分子靶向疗法；在KRAS抑制剂治疗非小细胞肺癌中，耐药问题普遍存在，行业正在寻找首选联合治疗伙伴 [4][5][82] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为ziftomenib在NPM1突变AML治疗中具有潜力，有望成为首选药物，特别是在维持治疗方面，因其安全性良好，无QT间期延长和药物诱导的骨髓抑制等问题，且有商业机会 [21] - 公司对tipifarnib和alpelisib联合治疗HNSCC的结果感到惊喜，组合疗法耐受性更好且活性更强，有望在该疾病中开展注册试验，为无获批小分子靶向疗法的疾病带来治疗选择 [55][58] - 公司认为FTIs有潜力成为RCC和KRAS抑制剂治疗中的首选联合伙伴，其与多种靶向疗法的联合应用可解决肿瘤的内在和适应性耐药机制 [82][144] 其他重要信息 - 公司提醒电话中包含前瞻性陈述，实际结果可能与预期结果存在重大差异，相关风险因素信息可参考公司向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件 [2] - 公司将参加下个月的Cantor医疗保健会议，如有额外问题可联系相关人员 [133] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ziftomenib在NPM1突变AML注册导向试验的 enrollment 进展如何，“outperforming projections” 是什么意思？ - 公司预计该试验约在明年年中完成85名患者的全部招募，目前 enrollment 进度远超预期，主要因医生和患者兴趣浓厚、数据表现良好以及患者数量可能多于预期，且未出现患者被其他试验分流的情况 [10][18][149] 问题2：ziftomenib的 post - transplant maintenance 机会如何？ - 公司将开展移植后维持治疗以及无需移植的维持治疗，如参与7 + 3加zifto治疗的患者可在维持阶段继续使用zifto [151] 问题3：COMET - 007试验的 enrollment 进展如何，如何看待今年晚些时候或明年年初的初始数据，何时确定RP2D？ - 试验为剂量递增试验，每个基因型单独用标准护理治疗，目前有少数美国站点开放并招募患者，预计最终1a期将有40个美国站点；虽预计会有临床活性，但公司会谨慎推进；确定OBAD或RP2D后可能进入扩展队列以更好了解临床活性；公司关注安全性和耐受性，特别是分化综合征的缓解情况，预计今年第四季度或最迟明年第一季度确定 [43][51][57] 问题4：目前对tipifarnib的规划是怎样的？ - tipifarnib与alpelisib的组合疗法耐受性和活性均优于预期，目前正在确定OBAD，预计明年年中启动扩展队列；组合疗法在不同剂量水平均显示出活性，团队正在努力确定最佳剂量以开展注册试验 [55][57][58] 问题5：耐药突变是否会影响zifto在维持治疗中的应用，以及zifto能否扩展到AML和ALL以外的血液学适应症、实体瘤或其他疾病？ - 公司认为耐药突变不会对zifto在维持治疗中的应用构成重大威胁，目前样本中耐药突变率约为3% - 4%，且ziftomenib对部分突变仍有活性；考虑到《降低通胀法案》的影响，公司计划用下一代menin抑制剂探索AML以外的适应症 [61][64][65] 问题6：如何看待zifto在组合试验中的 enrollment 情况以及数据发布计划？ - 公司预计若组合试验安全耐受性良好，zifto在组合试验中的热度将延续，因AML是联合治疗的疾病，能提供最佳安全性、耐受性和活性的组合疗法有望成为市场领导者；公司不会逐患者公布数据，而是待有足够患者入组后提供有意义的结论，预计11月的财报电话会议或年底的ASH会议上可能给出有意义的更新 [69][70][74] 问题7：tipifarnib在PIK3CA突变中的作用如何，是否会在HRAS过表达和PIK3CA扩增人群中发布数据？ - tipifarnib单药在PIK3CA突变人群中无驱动缓解能力，alpelisib单药驱动缓解能力有限且缓解通常不持久；公司今年早些时候决定停止HRAS过表达队列的招募，专注于PIK3CA突变队列，但确定OBAD后可能会重新研究HRAS过表达或PIK3CA扩增情况 [96][97][109] 问题8：如何看待基于竞争对手在ADA的数据，menin在糖尿病治疗中的应用？ - 公司关注相关数据，但认为仍有许多问题待解答，正在评估ziftomenib及其他menin抑制剂在糖尿病模型中的应用，可能会用下一代menin抑制剂探索该领域，若有机会将通过合作或授权等方式为股东创造价值 [99][100][113] 问题9：tipifarnib头颈部扩展队列的患者数量是多少，除头颈部和RCC外，FTIs还有哪些有前景的适应症？ - 头颈部扩展队列预计约6 - 12名患者；公司认为FTIs在RCC和KRAS相关疾病中有潜力，正在努力生成相关数据并探索更多FTIs，同时公司已围绕FTIs和头颈部癌症建立了强大的专利资产 [101][102][115] 问题10：选择从RCC开始研究的战略理由是什么，与KRAS突变NSCLC相比，RCC的未满足需求是什么，公司的组合项目是否与合作公司讨论过MTA或获取免费药物以降低成本和加速临床试验？ - 公司在RCC领域进行了充分研究，了解市场情况，且RCC领域相对成熟，医生对联合治疗有需求，tipifarnib与TKIs在该领域有强大协同作用；KRAS领域是新兴且快速发展的领域，耐药问题是挑战；公司理想情况下希望药物得到报销或与赞助商达成药物共享协议或临床合作，此前与诺华在tipifarnib和alpelisib试验中采取了类似策略，在考虑KO - 2806机会时也会采取相同策略 [106][119][121]

业绩总结 - Ziftomenib在600 mg剂量下显示出30%的完全缓解率（CR）[58] - NPM1突变患者中，600 mg组的完全缓解率为30.0%（6/20），而200 mg组为16.7%（1/6）[14] - KMT2A重排患者在600 mg组的完全缓解率为5.6%（1/18）[14] - NPM1突变患者的中位生存期为6个月，KMT2A-r患者在二线治疗后的中位生存期为2.4个月[7] - Ziftomenib在NPM1突变复发/难治性急性髓系白血病患者中表现出良好的安全性和耐受性[97] - Ziftomenib在复发或难治性AML患者中显示出良好的安全性[121] 用户数据 - 在KMT2A-r AML患者中，≥3级不良事件发生率为25.0%（4/16）[11] - 在接受Ziftomenib治疗的患者中，60%的完全缓解患者在微小残留病（MRD）检测中呈阴性[125] - NPM1突变患者的骨髓细胞中，基线时75%的细胞为髓系细胞[130] - Ziftomenib治疗后，部分患者在第二周期结束时骨髓细胞中仅有2%的髓系细胞[134] 未来展望 - Ziftomenib的推荐二期剂量为600 mg，经过FDA的积极会议确认[48] - 公司在2023年第二季度预计开始KO-2806的第一阶段临床试验[94] - KO-2806作为下一代Farnesyl转移酶抑制剂，预计在2023年下半年启动第一阶段研究[94] - 公司预计在2023年中期确定KURRENT-HN试验中的最佳生物活性剂量[96] - 预计2023年上半年开始与标准治疗的首次组合研究[102] - 公司在2023年6月将更新KOMET-001试验的最新数据[96] 新产品和新技术研发 - Ziftomenib的临床开发路径包括与标准治疗的联合试验[24] - Tipifarnib在复发/转移性HRAS突变HNSCC患者中作为单药治疗显示出持久的临床反应[105] - Tipifarnib与alpelisib的组合在PIK3CA依赖性HNSCC患者中显示出潜在的协同作用[102] - Tipifarnib在治疗复发/难治性AML患者中显示出84%的靶病灶缩小率[72] 市场扩张和并购 - KMT2A重排的AML患者在标准治疗后具有高复发率和耐药性[118] - Ziftomenib的组合治疗策略计划以优化KMT2A重排患者的获益/风险比[136] - 在KMT2A重排的AML患者中，分化综合症的发生率为30.8%（200 mg剂量）和25.0%（600 mg剂量）[122]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度，公司一般及行政费用为1140万美元，2022年同期为1190万美元；净亏损为3410万美元，2022年同期为3250万美元；非现金股份支付费用为680万美元，2022年同期为670万美元 [14] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.059亿美元，截至2022年12月31日为4.38亿美元；公司认为这些资金足以支持当前运营计划至2025年第四季度 [14] - 2023年第一季度，公司研发费用为2520万美元，2022年同期为2090万美元，增长主要因ziftomenib和KO2806项目临床试验成本增加，部分被tipifarnib项目临床试验成本减少抵消 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 ziftomenib项目 - 截至1月31日数据截止，20名接受推荐2期剂量治疗的NPM1患者中，6人实现完全缓解且血细胞计数完全恢复；中位缓解持续时间为8.2个月，中位随访约8个月；数据截止时，4名患者仍在接受治疗 [7] - 一名携带多种基因突变的NPM1突变患者，在接受2次干细胞移植后进入试验，实现完全缓解且无微小残留病证据，截至1月31日已接受超过32个周期的ziftomenib治疗 [9] - 2023年2月，ziftomenib治疗NPM1突变复发或难治性AML的2期注册导向试验首批患者给药；注册导向研究的站点激活和患者入组情况超出预期 [29] farnesyl transferase inhibitor（FTI）项目 - 公司在临床前和临床研究中积累了越来越多的数据，支持FTI与多种靶向疗法（如EGFR抑制剂、PI3激酶抑制剂）联合使用 [11] - 1月，公司下一代FTI药物KO - 2806用于治疗晚期实体瘤的研究性新药申请获FDA批准；计划在名为FIT - 001的1期剂量递增研究中评估其安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性，预计今年晚些时候对首批患者给药；同时，将在晚期实体瘤中评估KO - 2806与其他药物联合使用的剂量递增情况 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司致力于将ziftomenib确立为基础疗法，与常用方案安全联合使用，并优先考虑满足最大未满足医疗需求和具有最大潜在商业价值的联合方案，如含venetoclax和FLT3抑制剂的方案 [10] - 公司计划开展一系列联合研究，以扩大ziftomenib的可治疗患者群体；团队正努力启动COMET 007和COMT008试验，评估ziftomenib与现有标准疗法在早期治疗线和多个患者群体（包括NPM1突变和KMT2A重排AML）中的联合使用情况 [31] - 公司继续挖掘法尼基转移酶抑制的潜在治疗和商业价值，认为FTI项目有潜力为患者、医疗服务提供者和股东创造重大价值 [13] 行业竞争 - 公司竞争对手报告称，约30% - 40%的患者在治疗早期（第1、2周期）出现耐药突变；相比之下，公司分析了大量患者样本，仅发现3例耐药突变，其中2例患者入组时就已携带特定突变 [43] - 有竞争对手延长了NPM1患者招募时间线，而公司的站点激活和患者入组情况超出预期 [63] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对ziftomenib成为同类最佳的menin抑制剂的信心不断增强，其在复发/难治性白血病中的完全缓解率较高，注册导向试验的入组速度较快 [6] - 公司对ziftomenib单药治疗产生持久缓解的潜力印象深刻，期待在6月欧洲血液学协会大会上分享更新数据 [28] - 公司认为ziftomenib在急性白血病中具有成为同类最佳抑制剂的潜力，多项临床数据和新兴证据增强了这一信心 [32] - 公司对FTI项目的前景充满信心，认为其有潜力解决大型实体瘤适应症，如肾细胞癌、肺癌和结直肠癌 [13] 其他重要信息 - 公司将于下周参加在纽约举行的JMP生命科学会议 [4] - 公司预计2023年剩余时间的里程碑包括：ziftomenib在COMET - 007联合试验中于上半年对首批患者给药，6月在EHA上展示NPM1突变AML的1期试验更新数据，下半年在COMMET - 008联合试验中对首批患者给药；确定tipifarnib与alpelisib联合使用的最佳生物活性剂量；KO - 2806在FIT - 001剂量递增试验中于下半年对首批患者给药 [15][37] 问答环节所有提问和回答 问题1：能否为即将到来的EHA上ziftomenib的更新设定预期，并讨论实现良好缓解持续时间的重要性 - 公司将在EHA上公布截至4月初的NPM1突变AML患者临床数据；ziftomenib驱动患者实现完全缓解且血细胞计数完全恢复，使患者更健康，降低感染风险；ziftomenib单药治疗产生持久缓解的能力令人惊喜 [19][20] 问题2：能否详细说明2期NPM1研究入组情况超出预期的含义 - 该试验在美国和欧洲的目标是62个临床站点，目前多数站点已开放，美国和欧洲的站点激活情况超出预期，这归因于研究人员、站点和患者对ziftomenib的热情 [21] 问题3：关于同类最佳特性，特别是menin抑制剂的耐药性数据，能否详细说明其在耐药机制中的差异化表现及优势 - 耐药突变的出现通常意味着治疗效果降低，ziftomenib单药治疗能产生持久缓解，在联合治疗中也很重要；ziftomenib有多种生化和药物特性，与其他化合物有不同的特性，期待在EHA上分享更多数据 [23] 问题4：竞争对手报告约30% - 40%的患者在早期出现耐药突变，公司情况如何 - 公司分析了大量患者样本，仅发现3例耐药突变，其中2例患者入组时就已携带特定突变，目前耐药突变出现频率远低于竞争对手 [43] 问题5：计划在今年公布tipifarnib与alpelisib联合使用的生物优化剂量，该项目下一步计划是什么，对整体FTI项目有何影响 - 公司需要评估tipifarnib与alpelisib联合使用的临床活性是否足以支持继续开发，还是优先考虑KRAS驱动的肿瘤、肾细胞癌等作为下一步投资方向；团队正努力让KO - 2806尽快进入靶向联合治疗试验，以验证临床前数据 [45] 问题6：鉴于关键研究的站点激活和入组速度，能否提供该研究入组完成时间的相关信息 - 2期研究计划招募85名复发/难治性NPM1突变患者，原预计明年年中完成全部入组；目前初始站点激活和入组情况超出预期，虽暂不准备提前时间线，但会抓住机会保持竞争力 [47] 问题7：EHA的重点是NPM1，是否会有MLL患者的更新数据 - 目前将参考摘要内容进行更新，公司计划在EHA相关投资者活动中分享更多数据，多项证据支持ziftomenib成为急性白血病的同类最佳抑制剂 [48] 问题8：从战略角度看，公司过去曾表示需要全球制药合作伙伴来开发一线AML市场，目前如何权衡达成此类交易的最佳时机 - 公司与专业机构的讨论强化了ziftomenib是同类最佳化合物的观点，其临床活性和其他特性（如无QT间期延长、无药物相互作用、每日口服一次等）很有吸引力；公司会优先考虑患者和股东利益，确保股东得到适当回报，后续会适时更新进展 [70][71] 问题9：能否将ziftomenib的缓解持续时间与竞争对手进行比较，以及过去NPM1患者的入组情况是否会延续到联合研究中 - 公司将在EHA上公布具体数据，ziftomenib在疗效、效力、驱动血细胞计数完全恢复和避免耐药突变方面表现良好，驱动了良好的缓解持续时间；公司认为ziftomenib有潜力成为急性白血病治疗的基石，研究人员对COMET 007和COMET 008试验充满热情，预计入组情况会延续良好态势 [54][74] 问题10：一线治疗的注册研究设计可能是什么样的 - 目前确定一线注册研究的具体参数还为时过早，可能无法仅依靠微小残留病阴性，可能基于缓解率和生存率；公司的目标是提供数据，让医生能将ziftomenib与各种方案联合使用，同时关注未满足医疗需求和商业机会最大的领域，如与venetoclax联合使用；公司会在积累更多1期经验并与研究人员和关键意见领袖确定后进行沟通 [79] 问题11：是否遇到潜在竞争对手（大型制药公司或外国制药公司的menin抑制剂项目），何时可能公布这些项目的首批数据 - 公司未遇到竞争对手，有Janssen、Dai - ichi和Dainipon Sumitomo三家公司，但了解不多；公司对NPM1研究的站点激活和入组速度印象深刻，预计KMT2A研究的活性会显著提高，有信心成为同类最佳 [80]

公司资金状况 - 截至2023年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资4.059亿美元[65] - 2022年2月，公司与SVB Securities LLC等签订普通股销售协议，可出售最高1.5亿美元的普通股，目前未出售[65] - 2022年11月2日，公司与多家银行和金融机构签订贷款和担保协议，可获得最高1.25亿美元的定期贷款，已借款1000万美元，还可在特定情况下借款最高1.15亿美元[66] - 2022年11月2日，百时美施贵宝公司以每股约18.25美元的价格购买公司1370171股普通股，公司获得约2500万美元的总收益[67] - 2022年11月2日，公司与贷款人及Hercules签订贷款协议，可获得最高1.25亿美元的定期贷款，已借入首笔2500万美元中的1000万美元，剩余1500万美元可在2023年9月15日前借入[78] - 2022年11月2日，公司与BMS签订证券购买协议，BMS以每股约18.25美元的价格购买1370171股普通股，总收益约2500万美元[80] - 2022年2月，公司设立ATM融资工具，可酌情出售总发行价最高1.5亿美元的普通股，但尚未出售[81] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损6.029亿美元，现金、现金等价物和短期投资为4.059亿美元，现有资金预计可支持运营至2025年第四季度[82][83] 临床试验进展 - 截至2023年1月31日数据截止，在KOMET - 001试验的1b期部分，600mg剂量的ziftomenib治疗NPM1突变AML患者中，30%（6/20）实现完全缓解，中位缓解持续时间为8.2个月，中位随访约8个月[54] - KOMET - 001试验的2期注册导向部分预计在美国和欧洲的62个地点招募85名患者[56] - tipifarnib此前已在超过5000名癌症患者中进行研究[59] - 2021年2月，tipifarnib获FDA突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗后疾病进展、变异等位基因频率≥20%的复发性或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌[60] - 公司预计在2023年中期确定KURRENT - HN试验中PIK3CA队列的最佳生物活性剂量[62] - 公司预计在2023年下半年启动KO - 2806的1期首次人体试验[63] 财务费用及收支变化 - 2023年第一季度研发费用为2519.2万美元，较2022年同期的2091.3万美元增加427.9万美元；一般及行政费用为1137.4万美元，较2022年同期的1186.9万美元减少49.5万美元；其他收入净额为249.7万美元，较2022年同期的32.9万美元增加216.8万美元[74] - 2023年第一季度研发费用中，Ziftomenib相关成本为583.3万美元，较2022年同期增加174.8万美元；Tipifarnib相关成本为439万美元，较2022年同期减少47.1万美元；KO - 2806相关成本为282.9万美元，较2022年同期增加203.8万美元[75] - 2023年第一季度经营活动净现金使用量为3587.2万美元，较2022年同期的3218.1万美元增加369.1万美元；投资活动净现金流入为1112.9万美元，2022年同期为净现金使用2496.2万美元；融资活动净现金流入为0，2022年同期为30.3万美元[86] - 2023年第一季度经营活动净现金使用量增加主要是由于净亏损增加160万美元和有价证券非现金净折价增加280万美元[86] - 2023年第一季度投资活动净现金流入主要是由于有价证券到期，2022年同期净现金使用主要是由于购买有价证券[87] - 2022年第一季度融资活动净现金流入0.3万美元来自根据股权奖励计划发行普通股的收益[88] 协议相关情况 - 短期协议一般期限少于一年，多数服务提前90天或更短时间通知可取消[91] - 公司可在180天或更短时间内书面通知取消许可协议，若达成监管和商业里程碑，需支付至多约7990万美元里程碑付款及销售特许权使用费[92] 利率及通胀影响 - 若2023年3月31日利率发生10.0%的变化，不会对投资组合公允价值产生重大影响[95] - 截至2023年3月31日，定期贷款利息按较高者计算，一是《华尔街日报》公布的优惠利率减6.25%加8.65%，二是8.65%，到期日为2027年11月[96] - 通货膨胀通常会增加公司临床试验成本，但未对业务、财务状况或经营成果产生重大影响[97]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度研发费用为2270万美元，2021年同期为2100万美元；2022年全年研发费用为9280万美元，上一年为8470万美元，增长主要因ziftomenib项目临床试验成本增加，抵消了tipifarnib项目临床试验成本的减少 [19] - 2022年第四季度净亏损3270万美元，2021年同期为3310万美元；2022年全年净亏损1.358亿美元，上一年为1.305亿美元；2022年第四季度和全年非现金股份支付费用分别为680万美元和2630万美元，2021年同期分别为640万美元和2360万美元 [20] - 2022年第四季度一般及行政费用为1250万美元，2021年同期为1210万美元；2022年全年为4710万美元，上一年为4650万美元 [42] - 截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.38亿美元，包括来自百时美施贵宝的2500万美元股权投资和来自Hercules贷款安排的一次性1000万美元提款，2021年12月31日为5.18亿美元，公司认为现有资金足以支持当前运营计划至2025年第四季度 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 ziftomenib项目 - 在600毫克剂量下治疗的20例NPM1 - 突变急性髓系白血病（AML）患者中，完全缓解率达30%且血细胞计数完全恢复，截至10月24日数据截止时，中位缓解持续时间未达到 [4] - 与FDA进行C类会议后，确定600毫克每日一次的给药剂量和方案为推荐的2期剂量和方案 [9] - 计划在美国和欧洲共招募85名患者进行注册导向试验，主要终点为完全缓解（CR）或伴有血液学改善的完全缓解（CRh），关键次要终点包括缓解持续时间、输血独立性、安全性和耐受性 [10] tipifarnib项目 - 在KURRENT - HN试验中，与PI3激酶α抑制剂alpelisib联用治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，一名扁桃体鳞状细胞癌PIK3CA突变患者实现持久部分缓解，截至9月14日数据截止时已持续治疗超过27周 [39] - 团队正专注确定该联合用药的推荐2期剂量和方案，目标是在2023年年中确定最佳生物活性剂量 [17] KO - 2806项目 - 上个月获得FDA对其用于治疗晚期实体瘤的研究性新药申请的批准，计划在成人晚期实体瘤患者中评估其作为单药疗法以及与其他靶向疗法联合使用时的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性 [15][38] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 继续优先投资ziftomenib项目，包括在新药申请（NDA）准备工作和联合研究方面进行重大投资，预计2023年上半年启动KOMET - 007联合试验，年中在医学会议上展示NPM1 - 突变AML 1期试验的更新数据，下半年启动KOMET - 008联合试验 [22][36] - 推进KO - 2806项目，计划在2023年第三季度启动FIT - 001剂量递增试验 [16][44] - 关闭当前的肺癌试验，停止tipifarnib与osimertinib联合用药的进一步开发，以集中资源发展最具潜力的项目 [17] 行业竞争 - ziftomenib在NPM1 - 突变AML治疗领域具有竞争优势，目前尚无获批的靶向疗法，该药物单药治疗显示出令人印象深刻的活性，且具有良好的安全性和耐受性，无药物诱导的QTc间期延长、无预测的药物 - 药物不良相互作用，每日口服给药方便与标准治疗方案联用 [11][12] - 公司认为ziftomenib与FLT3抑制剂联合使用的安全性和有效性可能优于其他正在开发的menin抑制剂，有望通过合理的联合治疗方法减轻KMT2A重排人群中的分化综合征 [13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对ziftomenib项目的进展感到兴奋，认为该药物有潜力成为同类最佳的menin抑制剂，其注册导向试验的患者招募速度表明研究人员对该药物的浓厚兴趣 [11] - 对KO - 2806项目充满信心，认为其在改善效力、药代动力学和物理化学性质方面优于早期的法尼基转移酶抑制剂（FTI）候选药物，IND获批是该项目的重要一步 [15][16] - 公司将继续专注于具有最高潜在价值的开发项目，通过合理的资源分配和战略决策，在保持强大现金状况的同时，为患者、医疗保健提供者和股东创造价值 [40] 其他重要信息 - 2022年第四季度，公司获得百时美施贵宝2500万美元的股权投资，加强了双方的合作关系，为公司提供了关键见解和专业知识 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：2023年年中KOMET - 001 1期更新计划分享哪些信息，是否仅针对NPM1 - 突变患者；KOMET - 001研究NPM1 - 突变患者2期部分的早期经验如何影响研究时间表 - 年中更新将聚焦NPM1 - 突变AML患者，提供该研究所有患者的全面临床更新，包括缓解持久性等更成熟数据集；目前处于稳定启动阶段，美国的研究站点将在第一季度逐步上线，研究人员兴趣浓厚，预计后续招募情况良好 [46][71][47] 问题2：鉴于ziftomenib 1b期的强劲数据，是否已与FDA就优先审评券（PTD）潜力展开对话；2期研究招募85名患者的零假设是什么 - 公司将利用所有开发和监管策略加速药物开发和上市时间，但未具体说明与FDA的互动情况；85名患者的招募数量主要基于安全性考虑，以支持上市申请，未披露具体统计设计细节 [50][74][51] 问题3：何时能看到ziftomenib的联合用药数据；如何考虑在欧洲增加研究站点，欧洲对分化综合征（DS）是否放心 - 正努力在第二季度启动007试验，但未明确联合用药数据披露时间；欧洲站点会在007和008研究中纳入，但上线时间晚于美国站点；有先例表明与标准治疗联用可减轻DS，研究人员对此有信心，预计今年有机会分享相关数据 [53][58][78] 问题4：ziftomenib联合用药研究的启动步骤有哪些；能否在今年看到KMT2A队列的联合用药数据 - 目前等待研究站点激活和稳定启动，这在肿瘤学及其他疾病领域都耗时较长；年中重点是NPM1人群的临床更新，合适时会提供KMT2A或NPM1联合用药数据更新；可合并KMT2A不同联合方案的数据以展示DS的减轻情况 [82][83][86] 问题5：ziftomenib联合用药数据能否快速证明DS可减轻，需要多少KMT2A患者样本量；如何解析小样本量下各成分对疗效的贡献 - 若看到减轻的DS（1级、2级），可通过计算后验概率确定所需样本量，因之前DS发生率超30%，预计不需要太多患者；解析疗效贡献需要更多患者，但早期可从疾病控制的其他相关指标获得信号，NPM1患者的DS管理相对成熟，目前主要关注KMT2A患者 [88][89][107] 问题6：在复发/难治性环境中，微小残留病（MRD）阳性CR与MRD阴性CRh的相对价值如何，是否有相关数据及对缓解持久性的影响 - MRD阴性是思考生存情况的有用替代指标，但尚未被接受作为替代终点；应尽可能使患者达到MRD阴性，测量方法（如流式细胞术或PCR）会影响结果判断 [93] 问题7：年中1期更新是否会呈现接受移植患者的数据；KMT2A疾病的后续单药治疗计划如何，是否会在联合治疗前或同时进行 - 会提供所有NPM1 - 突变患者的更新，包括接受移植患者；不再打算进一步开展KMT2A单药治疗，为使患者获益最大化，将专注于联合治疗，这有助于实现更深入持久的缓解、减轻DS，并支持全球上市申请 [96][97] 问题8：NPM1人群中，临床上有意义的中位缓解持续时间是多少；哪些因素会推动药物的使用和获批 - 在复发/难治性人群中，4 - 6个月的缓解持续时间可能达到获批标准；Venetoclax含药方案（有或无azacitidine）和FLT3含药方案对应的患者群体较大，若有10 - 20名患者的安全性和活性数据支持其他方案，将有助于扩大药物的应用范围和医生的使用信心 [101][103][104] 问题9：如何解读FTI项目中EGFR联合用药优先级降低对KO - 2806联合用药伙伴选择的影响 - KO - 2806的联合用药伙伴包括EGFR抑制剂、PI3激酶α抑制剂、肾细胞癌中的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和肺癌中的KRAS抑制剂等，公司会根据数据情况选择能更快展示联合用药增效或协同活性的方案 [108][109] 问题10：在联合研究中，若疗效达到基准，如何对研究进行优先级排序，如何将这些研究纳入注册联合研究 - 在复发/难治性人群中，4 - 6个月的缓解持续时间可能获批，公司将继续作为优秀的受托人，优先考虑能带来最大商业价值的联合方案，确保药物与常用方案联用后展现出良好的效果 [116][117][118]

公司产品临床试验进展 - 公司正在开展ziftomenib和tipifarnib两项候选产品的临床试验，并准备启动KO - 2806的首次人体研究[19] - 2023年1月FDA批准KO - 2806用于晚期实体瘤的研究性新药申请，预计三季度启动1期首次人体研究[30] - 公司预计2023年上半年对KOMET - 007首个患者给药，下半年对KOMET - 008首个患者给药[24][25] - 公司预计2023年年中确定KURRENT - HN试验PIK3CA队列的最佳生物活性剂量[28] - 公司预计在PIK3CA队列中招募约20名头颈部鳞状细胞癌患者，并于2023年年中确定该队列的最佳生物有效剂量[80] - 公司于2022年12月向FDA提交KO - 2806的研究性新药申请，并于2023年1月宣布获批[84] - 公司计划在2023年第三季度启动KO - 2806的1期首次人体研究[84] - 预计2023年上半年对KOMET - 007试验首位患者给药，下半年对KOMET - 008试验首位患者给药[66][67] - 预计2023年启动ziftomenib与标准治疗联合用于一线和复发/难治性AML的多项1期研究[65] ziftomenib临床试验数据 - ziftomenib在KOMET - 001试验1b阶段，600mg剂量下NPM1 - 突变AML患者完全缓解率为30%（6/20）[21] - 已确定ziftomenib在NPM1 - 突变AML中的推荐2期剂量为600mg，并已启动2期注册导向部分试验[23] - 2020年ASH会议数据截止时，KOMET - 001试验入组12例复发或难治性AML患者，10例可评估安全性和耐受性，8例可评估疗效，8例中6例有临床或生物学活性，2例达到CR[52] - KOMET - 001试验Phase 1b扩展队列有低剂量200mg和高剂量600mg，各队列由NPM1突变和KMT2A重排的复发/难治性AML患者组成[54] - KOMET - 001试验Phase 1a剂量递增部分，30例复发/难治性AML患者中ziftomenib显示出广泛治疗窗口和单药活性，1例NPM1突变患者达到无微小残留病的CR[57] - KOMET - 001试验Phase 1b试验共治疗53例患者，200mg组17例，600mg组36例，患者接受过中位3线（范围1 - 11）既往治疗[58] - ziftomenib在600mg时对NPM1突变AML患者显示出最佳临床获益，CR率为30%（6/20），200mg时为17%（1/6），600mg组评估MRD的5例患者中3例MRD阴性[59] - 20例600mg治疗的NPM1突变患者中4例（20%）出现DS，3例为2级，1例（5%）为3级，KMT2A重排患者DS发生率约38%，25 - 30%的患者出现3级及以上事件[61] - 2022年12月确定ziftomenib治疗NPM1突变AML的RP2D为600mg，已启动KOMET - 001试验的2期注册导向部分，预计在美国和欧洲共入组85例患者[64] - 持续每日服用齐福替尼在KOMET - 001试验1b期耐受性良好，无药物诱导的QTc间期延长[214] tipifarnib相关情况 - tipifarnib此前已在超5000名癌症患者中研究，2021年2月获FDA突破性疗法认定用于特定HRAS突变头颈癌治疗[26][27] - 替吡法尼曾在超70项临床试验、超5000名肿瘤患者中研究，单药耐受性良好[69] - 替吡法尼前期开发可能未符合监管标准，影响其获批[205] - 替吡法尼前期临床研究治疗中断率约为20 - 25%[215] 其他药物治疗响应率 - 有EGFR突变的晚期肺癌患者使用EGFR抑制剂的响应率在65%左右，未筛选的肺癌患者响应率约10%[34] - 三种获批的二线药物西妥昔单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在未筛选人群中的缓解率为13 - 16%，中位无进展生存期约2个月，中位总生存期不足8个月[76] 癌症相关数据 - NPM1突变约占AML的30%，KMT2A重排约占AML的5 - 10%，在儿童急性白血病中KMT2A重排白血病约占10%，婴儿白血病中KMT2A重排频率为70 - 80%，20岁以下儿童和年轻人中AML占急性白血病病例的74%，约50%的AML患者在诱导治疗达到CR后1 - 3年内复发，ziftomenib有望解决约35%的AML[44][45][46] 公司许可协议及付款情况 - 公司与密歇根大学的许可协议中，若特定开发和监管事件达成，需向其支付总计达340万美元的开发和监管里程碑付款[85] - 2015年3月私募配售时，公司向密歇根大学发行79113股普通股，公允价值为50万美元[85] - 公司与杨森的许可协议中，若特定监管批准达成，需向其支付总计达2500万美元的监管里程碑付款[87] - 若达到特定销售阈值，公司需向杨森支付总计达5000万美元的销售里程碑付款[87] 公司专利相关情况 - 公司从扬森独家许可约20个与替吡法尼相关的专利家族，扬森替吡法尼的物质组成专利家族于2016年在美国和欧洲到期[106] - 公司已从密歇根大学独家许可或共同拥有多个与menin - KMT2A项目相关的专利申请家族[105] - 公司从纪念斯隆凯特琳癌症中心独家许可了一个与替吡法尼使用方法相关的专利家族，美国专利商标局已为此颁发专利[106] 药物审批相关法规 - 新药申请获批后，相关药物专利所有者可申请最长5年的专利延期，总专利期限自新药申请获批之日起不超过14年[111] - 提交新药研究申请后需等待30天，若FDA未暂停，即可开展人体临床试验[116] - 获得新药申请的药物持有人可能享有5年非专利独占期，期间FDA不能批准依赖该药物的简略新药申请或505(b)(2)新药申请[110] - 新药申请（NDA）提交后，FDA需在60天内决定是否受理，标准审评药物大多在12个月内完成审评，优先审评药物大多在8个月内完成审评，审评过程可延长3个月[121] - 若NDA重新提交，FDA承诺根据信息类型在2或6个月内完成审评[124] - 快速通道指定申请，FDA需在60天内确定产品候选药物是否符合条件[129] - 突破性疗法指定申请，FDA需在60天内确定产品候选药物是否符合条件[133] - 孤儿药指在美国影响少于20万患者的疾病或情况的治疗药物，获孤儿药指定的产品获批后有7年排他期，欧盟有10年排他期（可能减至6年）[134][135][137] - 最佳儿童药品法案（BPCA）规定，满足条件的NDA持有者可获6个月排他期延长[142] - 新药临床试验分三个阶段，多数情况下FDA要求两个充分且良好对照的3期临床试验证明药物疗效，罕见情况下单个大型多中心3期临床试验也可[119] - 提交NDA需包含所有临床前、临床和其他测试结果及产品药理学、化学、制造和控制相关数据，准备和提交成本高昂[120] - 项目Optimus由FDA肿瘤卓越中心于2021年发起，旨在改革肿瘤药物开发的剂量优化和选择范式[127] - 加速批准的药物需基于替代终点或早期临床终点，获批后需完成4期临床试验，否则FDA可快速撤市[131][132] - PMA审批流程包括收集临床和非临床数据并提交FDA审核，可能需要数年或更久[145] - 临床研究通常需支持PMA申请，部分情况小型IDE研究可能先于关键临床试验[149] 公司产品销售及监管相关情况 - 公司预计获批产品定价将高于竞争仿制药，包括品牌仿制药产品[92] - 公司目前依赖第三方进行产品候选药物的临床前和临床试验制造以及商业化生产[101] - 公司预计获批后在北美通过内部商业团队开展商业化活动，也可能在欧洲组建团队[98] - 公司期望保留北美和欧洲产品候选药物的商业权利[97] - 公司产品若在国外销售，需获外国监管机构批准，审批时间因地区和国家而异[154] - 公司获批产品销售依赖第三方支付方覆盖和报销情况，支付方决策可能不同[166] 医疗相关法规及政策 - 若违反GDPR，重大违规可能被处以最高2000万欧元或违规者全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[156] - 联邦反回扣法禁止为诱导医疗服务推荐或采购而给予或接受报酬[158] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔或陈述[159] - HIPAA及其修正案对保护健康信息的隐私、安全和传输有规定[161] - 联邦医师支付阳光法案要求特定制造商向CMS报告支付和投资利益信息[162] - 美国和外国政府实施成本控制计划，可能限制公司产品支付[168] - 2010年3月《患者保护与平价医疗法案》（ACA）签署成为法律，扩大并增加了医疗补助计划下药品的行业回扣，改变了医疗保险处方药福利的覆盖要求[169] - 2021年6月17日，美国最高法院以程序为由驳回了一项认为ACA全部违宪的挑战；2021年1月28日，拜登总统发布行政命令启动了2021年2月15日至8月15日通过ACA市场获得医疗保险的特别注册期[169] - 2022年8月16日，拜登总统签署《2022年降低通胀法案》（IRA），允许医疗保险从2026年开始为某些药品和生物制品设定“最高公平价格”，从2025年开始对制药和生物制品制造商征收新的折扣义务[169] - 自2013年4月1日起，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%，由于后续立法修订，该削减将持续到2031年，2022年实际削减1%，最终财年最高削减4%[173] - 2013年1月，奥巴马总统签署《2012年美国纳税人救济法案》，减少了医疗保险向多个供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[173] - 2021年3月11日，拜登总统签署《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[173] 公司人员情况 - 截至2022年12月31日，公司雇佣了133名全职员工，其中85人从事研发和供应链，48人从事商业、一般和行政工作，除1名员工在国际地点工作外，其余均在美国[174] 公司面临的风险及挑战 - 自2020年3月起公司采取临时预防措施应对新冠疫情，临床试验患者筛选和入组速度慢于预期[32] - 公司的临床研究受COVID - 19影响，可能导致临床试验延迟或中断，影响产品候选药物的监管批准和商业化进程[183] - 公司高度依赖领先产品候选药物ziftomenib的成功，但无法保证其或其他产品候选药物能获得监管批准[184] - 产品候选药物需进行额外临床开发、评估、获得监管批准、大量投资、足够的商业制造能力和大量营销工作才能产生销售收入，且可能永远无法获得监管批准[186] - 公司无法保证ziftomenib在特定复发或难治性AML亚型患者中能展现足够安全性、耐受性和临床活性以支持加速批准申请，即便在某一患者亚型中有效，也不能确保在其他亚型中同样有效[188] - 若试验结果无法令FDA或外国监管机构满意，公司可能需投入大量额外资源进行更多试验以支持ziftomenib等产品候选药物的潜在批准[189] - 公司此前未向FDA提交新药申请或向外国监管机构提交类似产品批准文件，也未获得任何产品候选药物的营销批准，若不能及时成功商业化产品候选药物，可能无法继续运营[190] - 公司临床开发聚焦于为基因定义癌症患者开发靶向疗法，但该领域科学证据初步且有限，患者群体小，成功识别患者依赖多因素，且不确定患者群体是否足够大以实现产品商业化和盈利[191] - 公司设计临床试验以纳入具有特定属性的患者，若无法识别预测产品候选药物反应的分子或遗传改变、生物标志物，或产品候选药物未达预期，可能影响评估治疗效果、寻求FDA加速审查和批准计划的能力[192] - 公司可能难以招募患者参与临床试验，这可能延迟或阻止产品候选药物的临床试验，原因包括潜在患者群体小、临床试验资格标准限制、寻找和诊断患者成本高、产品候选药物的风险和益处认知、竞争疗法和临床试验的可用性等[193][194][195] - 公司在估算生物标志物频率时依赖科学文献数据，但所用技术可能与当前不同，导致难以比较临床试验结果，且学术研究中的样本质量可能无法反映标准临床实践[196] - 若公司临床研究出现延迟或终止，产品候选药物的商业前景可能受损，公司产生产品收入的能力可能延迟或受阻，还会增加成本、减缓产品开发和批准进程[198] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，产品候选药物失败风险高，可能因不可预见的安全问题、伴随诊断失败、临床试验方案修改、中期结果不明确或负面等原因导致失败[199] - 公司临床试验可能因多种原因延迟、暂停或提前终止，如未能生成足够临床前数据、与监管机构就试验设计未达成一致、招募患者困难、COVID - 19影响等[201][202][203] - 第三方承包商可能不遵守监管要求或未履行合同义务[206] - 产品候选药物获批可能延迟、受限或无法获批[207] - 产品候选药物可能与第三方药物联用，供应和监管存在不确定性[208] - 产品候选药物可能出现严重不良事件或不可接受的副作用，影响开发[212] - 公司可能因资源有限，错过更有商业潜力的产品或机会[217] - 公司或第三方合作者未能开发、验证和获批诊断测试平台，将损害药物开发战略和运营结果[218] - 产品候选药物与第三方药物联用的组合试验中出现安全问题，可能影响单个候选药物的开发[216] 公司战略 - 公司战略聚焦开发癌症小分子候选产品，识别更可能受益的患者特征等[31] 临床试验案例 - 一名扁桃体III期鳞状细胞癌伴PIK3CA突变患者在KURRENT - HN试验中实现持久部分缓解，截至9月14日数据截止已持续治疗超27周[81]

现金流与融资 - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物和短期投资总额为4.628亿美元[3] - 公司获得了来自百时美施贵宝的2500万美元股权投资和来自赫尔克里斯资本的1.25亿美元定期贷款，如果完全提取，将现金流延续至2026年[3] 新产品与技术研发 - Ziftomenib（KO-539）作为一种新型的menin抑制剂，预计能够靶向超过35%的急性髓性白血病（AML）患者[3] - 在KOMET-001试验中，Ziftomenib在多种基因定义的AML亚组中显示出良好的安全性和耐受性[7] - Ziftomenib在NPM1突变的AML模型中，100%的动物在单药治疗后清除了白血病，且在停止给药两个月后未检测到白血病[10] - Ziftomenib的临床活动在六名可评估疗效的患者中报告[12] - Ziftomenib的初步数据表明，治疗相关的不良事件（N=12）中，≥3级不良事件发生率为8.3%[19] - 公司计划在2022年ASH会议上分享KOMET-001的初步数据，包括额外18名患者的初步数据[21] - Ziftomenib的专利覆盖范围延续至2037年[7] - 预计2022年第四季度将提交KO-2806的IND申请，KO-2806为下一代法尼基转移酶抑制剂，具有更好的效力和较低的给药频率[49] 市场机会与患者数据 - NPM1突变急性髓性白血病（AML）每年在美国新发病例约为6,000例，5年总体生存率约为50%[28] - KMT2A重排急性髓性白血病每年在美国新发病例约为1,000至2,000例，5年总体生存率低于20%[29] - 在首次诱导治疗后，AML患者的完全缓解率（CR）约为60-80%，而复发率（R/R）患者的生存率在3年内低于10%[28] 其他新策略与临床试验 - Tipifarnib在HRAS突变的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中显示出55%的客观缓解率（ORR）[31] - Tipifarnib的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，而最后一次治疗的中位PFS为3.6个月[32] - Tipifarnib与Alpelisib的组合在HNSCC患者中显示出显著的临床反应，且在PIK3CA依赖性肿瘤中表现出持久的临床益处[38] - Tipifarnib在与Venetoclax联合使用时显示出协同活性，支持其在急性白血病中的多重扩展机会[25][26] - 约30%的HNSCC肿瘤存在PIK3CA突变或扩增，提示需要开发合理的组合策略以克服药物耐药性[35] - Tipifarnib在治疗HRAS突变的HNSCC患者中获得突破性疗法认定，显示出有意义的临床活性[34] - 目前，Kura正在评估RUN-HN和AIM-HN的临床数据，以指导未来的开发计划[34] - Tipifarnib与Osimertinib联合使用在NSCLC患者中显示出显著的抗肿瘤效果，整体生存率在治疗4个月后达到75%[44] - Tipifarnib的剂量为200 mg BID，Osimertinib为80 mg QD，正在进行的KURRENT-LUNG试验旨在评估其安全性和耐受性[46] - KURRENT-LUNG研究的首位患者预计将在2022年第四季度接受治疗[50] - KURRENT-LUNG试验的主要结果包括评估联合治疗的安全性和耐受性，次要结果包括抗肿瘤疗效、药代动力学及循环肿瘤DNA的评估[47] - 预计2023年上半年将启动KOMET-001的第二阶段注册导向部分[50] - Tipifarnib的剂量扩展研究将用于表征其与Osimertinib联合使用的安全性[47] - 预计2023年中将确定KURRENT-HN研究中PIK3CA队列的最佳生物活性剂量[50] 股本结构 - 公司的基本流通股为6680万股，另有910万股期权、限制性股票单位和认股权证[50]