药物治疗潜力及疾病占比 - 公司认为ziftomenib有潜力治疗约35%的急性髓系白血病，KMT2A重排白血病在所有年龄段急性白血病中约占10%，在婴儿白血病中占比为70 - 80%[57] KOMET - 001试验情况 - 截至2020年11月2日，KOMET - 001试验已招募12名复发或难治性AML患者，其中10人可评估安全性和耐受性，8人可评估疗效，8人中6人有临床或生物活性[60] - KOMET - 001试验的Phase 1b扩展队列分为200mg低剂量组和600mg高剂量组，预计每组招募12名可评估患者，选定队列最多可招募30名患者[62] 药物研发进度预期 - 公司预计在2022年第三季度确定ziftomenib的RP2D并公布顶线数据[64] - 公司预计在2022年第三季度对KURRENT - LUNG试验的首位患者给药[73] - 2021年6月，公司提名开发候选药物KO - 2806并推进其IND启用研究，预计在2022年第四季度提交KO - 2806的IND申请[74] tipifarnib相关情况 - tipifarnib此前已在超5000名癌症患者中进行研究[66] - 2021年2月24日，tipifarnib获FDA突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗后疾病进展、变异等位基因频率≥20%的复发或转移性HRAS突变HNSCC患者[70] KURRENT - HN试验情况 - KURRENT - HN试验预计招募约40名HNSCC患者进入两个生物标志物定义队列[72] 财务关键指标（截至2022年3月31日） - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.801亿美元，累计亏损为4.654亿美元[75][87] 销售协议情况 - 2022年2月，公司终止与SVB Leerink LLC和Stifel的7500万美元普通股销售协议，与SVB Securities LLC等签订最高1.5亿美元的普通股销售协议，但尚未出售股票[75][86] 2022年第一季度费用变化 - 2022年第一季度研发费用为2091.3万美元，较2021年同期增加58.9万美元；管理费用为1186.9万美元，较2021年同期增加129.7万美元；其他收入（费用）净额为32.9万美元，较2021年同期增加12.7万美元[82] - 2022年第一季度研发费用中，ziftomenib相关成本增加142.4万美元，tipifarnib相关成本减少531.6万美元，发现阶段项目成本增加57.5万美元，人员成本和其他费用增加282.1万美元，股份支付费用增加108.5万美元[83] - 2022年第一季度管理费用增加主要是由于专业费用增加70万美元和非现金股份支付费用增加50万美元[84] 2022年第一季度现金流量变化 - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为3218.1万美元，较2021年同期增加366.4万美元；投资活动净现金使用量为2496.2万美元，较2021年同期减少1.61258亿美元；融资活动净现金流入为30.3万美元，较2021年同期增加22.4万美元[91] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量增加主要是由于净亏损增加180万美元、应付账款和应计费用变化增加380万美元，部分被非现金股份支付费用增加160万美元抵消[91] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量减少主要是由于可交易证券购买减少1.718亿美元，部分被可交易证券到期减少105万美元抵消[92] - 2022年第一季度融资活动净现金流入来自股权奖励计划发行股票所得30万美元；2021年第一季度融资活动净现金流入来自股权奖励计划发行股票所得80万美元，被偿还长期债务80万美元抵消[93] 许可协议情况 - 公司的许可协议可在180天内书面通知取消，若达到监管和商业里程碑，可能需支付约8010万美元的里程碑付款及销售特许权使用费[96] 会计政策情况 - 公司关键会计政策和估计与2021财年年度报告相比无重大变化[99] 金融工具相关情况 - 公司持有金融工具，利率变动可能使有价证券本金波动[100] - 公司潜在面临重大信用风险集中的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资[100] - 公司将多余现金主要投资于货币市场基金、公司债券等[100] - 公司投资活动主要目标是确保流动性、保全本金并在不显著增加风险的情况下使有价证券收益最大化[100] - 公司制定了关于批准投资和投资期限的准则以维持安全性和流动性[100] - 公司认为市场利率升降对短期投资实现价值和未经审计的简明运营及综合亏损报表无重大影响[100] - 若2022年3月31日利率变动10.0%，对该日投资组合公允价值无重大影响[100] 通胀影响情况 - 通胀通常会增加公司临床试验成本[101] - 公司认为通胀在报告期内对业务、财务状况和经营成果无重大影响[101]

业绩总结 - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资总额为5.18亿美元，预计可支持运营至2024年[3] - Ziftomenib在急性髓性白血病（AML）患者中的1期/2期临床试验显示，推荐的2期剂量（RP2D）为600 mg[23] - Tipifarnib的中位总生存期（OS）为15.4个月[35] 用户数据 - NPM1突变的AML在美国每年新发病例约为6,000例，占AML的30%[29] - KMT2A（MLL）重排的AML在美国每年新发病例约为1,000-2,000例，占AML的5-10%[29] - 目前全球每年约有885,000人被诊断为头颈癌，其中约450,000人死于HNSCC[39] 新产品和新技术研发 - Ziftomenib（KO-539）作为一种新型的menin抑制剂，具有潜力针对超过35%的急性髓性白血病（AML）患者[3] - 公司正在研究具有优越特性的下一代Farnesyl转移酶抑制剂（FTI）[51] - 预计KO-2806的IND申请将在2022年底提交，KO-2806的剂量较低且选择性相当[50] 临床试验和市场扩张 - Ziftomenib在治疗NPM1突变的AML患者中显示出完全缓解，且无可测量的残留病[17] - 公司正在进行的HRAS突变头颈鳞状细胞癌（HNSCC）注册导向试验正在进行中[3] - 公司计划在KURRENT试验中启动HRAS过表达队列，预计于2022年第三季度进行[52] 临床数据和效果 - 在KOMET-001的初步数据中，六名可评估疗效的患者中报告了临床或生物活性[13] - Ziftomenib的初步数据表明，治疗后两个月内未检测到白血病复发[11] - Tipifarnib在HRAS突变的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中显示出55%的客观反应率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为5.6个月[31] 负面信息 - Ziftomenib的治疗相关不良事件（N=12）中，≥3级不良事件发生率为8.3%[20] - 目前可用的治疗方法（包括免疫治疗）的效果较差，第一线治疗的中位无进展生存期为3-5个月[40] 其他新策略 - 公司已与FDA达成协议，恢复KOMET-001的患者招募，针对已知的分化综合症实施缓解策略[22] - Tipifarnib在FDA获得突破性疗法和快速通道认证，可能获得加速批准[31] - Tipifarnib与PI3Kα抑制剂的组合在HNSCC PDX模型中表现出强大的活性[44]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度研发费用为2100万美元，2020年同期为1750万美元；2021年全年研发费用为8470万美元，2020年为6040万美元，增长主要因Ziftemenib项目临床试验成本、Tipifarnib注册导向试验成本、发现阶段项目研究活动、非现金股份薪酬和其他人员成本增加 [16] - 2021年第四季度一般及行政费用为1210万美元，2020年同期为880万美元；2021年全年为4650万美元，2020年为3150万美元，增长主要因非现金股份薪酬、人员成本和专业费用增加 [17] - 2021年第四季度净亏损为3270万美元，2020年同期为2620万美元；2021年全年净亏损为1.305亿美元，2020年为8900万美元，2021年第四季度和全年分别包含非现金股份薪酬费用640万美元和2360万美元，2020年同期分别为370万美元和1280万美元 [17] - 截至2021年12月31日，公司现金等价物和短期投资为5.18亿美元，2020年12月31日为6.333亿美元，基于当前计划，现有现金、现金等价物和短期投资足以支持运营至2024年 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 Menin抑制剂Ziftemenab - 上月获FDA授权在复发或难治性AML患者中进行试验，部分临床搁置解除，患者入组已恢复，预计第二季度完成24名患者入组，第三季度确定推荐的2期剂量并公布1b期顶线数据，第四季度在医学会议上公布KOMET - 001更新数据，确定推荐2期剂量后计划再入组18名患者 [6][7][8] 法尼基转移酶抑制剂项目 - Tipifarnib单药治疗HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的NHN注册导向试验正在进行，与诺华合作评估Tipifarnib与PI3 - 激酶α抑制剂Alpelisib联合治疗HNSCC的1 - 2期研究已开始给药，预计第三季度启动HRS过表达队列，年底可能提供组合疗法安全性、耐受性和临床活性的初步数据 [9][10][11] - 下一代法尼基转移酶抑制剂项目中，KO - 2806被提名为主导开发候选药物，相关摘要被AACR年会接受展示，计划对Tipifarnib在非小细胞肺癌中进行初步临床评估，继续KO - 2806的IND启用研究 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司在2021年投资并优化发现和开发项目，2022年有多个催化剂，预计年中拥有三个独立药物开发项目，在实体瘤和血液肿瘤中创造价值 [4][5] - 对于Ziftemenab，设计综合开发策略，有望作为单药注册，同时灵活开展联合疗法和早期治疗机会，预计今年晚些时候公布全球开发策略 [8][9] - 认为法尼基转移酶抑制是有价值的治疗和商业领域，通过多种组合疗法扩大Tipifarnib的可治疗人群 [9][10] - 扩大高级领导团队，促进公司使命推进和增长 [13][14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管2021年充满挑战，但公司在疾病理解和药物研发方面取得显著进展，对未来充满热情和信心，有财务实力、经验丰富的团队和组织支持发展 [4][5][6] - 各项目有潜力为患者、医疗服务提供者和股东创造重大价值 [13] 其他重要信息 - 公司预计2022年完成多项里程碑，包括KOMET - 001 Phase 1b研究患者入组、确定Ziftemenab推荐2期剂量、公布数据、启动相关队列、报告临床前数据和提交KO - 2806的IND申请 [19] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：Ziftomeneb在3季度顶线披露和4季度数据展示能提供什么信息 - 3季度顶线数据重点关注两个剂量下的临床活性和选择推进剂量的原因，主要是响应率和给定剂量下的临床活性；4季度医学会议上的展示将是KOMET - 001研究的全貌，包括安全性、耐受性、药代动力学暴露、疗效和持久性 [21][22] 问题2：下一代法尼基转移酶抑制剂KO - 2806延迟耐药的开发策略机会如何 - 疾病领域为非小细胞肺癌，具体开发策略需等ACR会议展示后明确，届时数据将清晰，会看到合理组合和先用Tipifarnib降低风险、再推进KO - 2806的计划 [23] 问题3：Ziftemenab近期解除临床搁置后入组情况和站点开放情况 - 原计划1季度末完成1b期队列入组，现推迟到2季度，高入组站点80%已重新参与并积极筛选患者，入组已恢复，有多名患者入组 [27][28] 问题4：Ziftemenab组合试验何时开始 - 公司正在积极规划和准备组合试验，会在确定单药推荐2期剂量的同时进行，今年会启动，但目前无法提供更具体的开始时间，会在一线和早期复发环境中寻找组合机会 [29] 问题5：已入组1b期扩展阶段且符合继续研究条件的患者情况，以及与其他基准相比的疗效潜力 - 部分患者在部分临床搁置期间仍留在研究中，目前1b期研究仍在入组，基于目前所见，认为KO - 539有机会达到或超过竞争项目的数据，看到了令人鼓舞的安全性、耐受性和临床活性，但仍处于早期阶段 [32] 问题6：缓解措施整合进展如何 - 公司在研究者手册中已有关于分化综合征的详细内容，通过与监管机构讨论和反馈得到加强，重点是加强监测和积极干预，目前已有效处理了一例轻度至中度的分化综合征，未对站点参与、研究者兴趣或入组速度产生影响 [36][37] 问题7：决定推荐2期剂量时，疗效持久性有多重要，时间是否足够 - 认为目前制定的时间表足以区分不同剂量并确定推荐2期剂量，虽仍需FDA审查，但活动和时间表是足够的，考虑到药物的双相反应和患者达到CR/CRH所需时间，已将其纳入考虑，对已给出的4 - 6个月的响应持续时间指导感到满意 [39][40] 问题8：全球开发策略是否会与合作伙伴合作 - 全球开发策略指在美国和美国以外地区（如西欧和亚洲部分国家）开展试验，主要是为了推动罕见病患者的入组；公司会评估合作机会，但目前提到的全球开发计划主要是自行开展试验，合作问题是另一个需考虑的方面 [42][43] 问题9：何时与FDA讨论539的潜在计划，是否需等待完整结果或中期持久性数据 - 认为确定推荐2期剂量后，应尽快整理好支持数据并提交给FDA，不需要等待持久性数据，会尽力节省时间 [47][48] 问题10：如果组合疗法数据令人印象深刻，如何将其纳入正在进行的单药疗法中 - 单药疗法和组合疗法不同，单药疗法以高VAF人群的确认响应率为主要终点，是单臂试验；组合疗法需进行随机化，并确定各药物对活性的贡献，目前处于早期阶段，重点是了解组合疗法的安全性和耐受性，整体开发策略将在今年晚些时候讨论 [50][52] 问题11：Ziftemenab试验中MLR和NPM1患者的预期数量，以及是否希望评估两种基因型在两个剂量下的响应率 - Phase 1b部分未设计对特定基因型患者数量的最低要求，实际看到KMT2A重排患者比预期多，NPM1突变患者相对较少，但认为目前没有迹象表明两种基因型需要不同剂量或有不同结果，质量的临床获益更多与患者整体健康状况和其他共突变有关；完成24名患者入组后，可再入组18名患者，预计在推荐2期剂量下有30名患者的数据，有助于进一步明确情况 [57][58][59] 问题12：确定推荐2期剂量时，对暴露有何具体标准 - KO - 539表现出时间依赖性积累，稳态暴露量是第一周期第一天的数倍，200毫克和600毫克剂量似乎都能充分覆盖靶点以驱动临床活性，暴露是确定剂量的一部分，但可能不是决定最终剂量的关键因素 [61][62] 问题13：Tipifarnib的HN研究何时完成及数据何时发布 - 未重新给出该试验的指导时间，试验仍在进行，看到的临床活性与RUN一致，但将HRAS突变患者转化为入组患者的比例较低（约1/4），导致招募时间延长和扩大；当前研究的入组速度令人惊喜，组合疗法和扩大人群可能有助于解决这些挑战 [63][64]

产品候选药物获批与商业化风险 - 公司临床研究受新冠疫情影响，可能导致临床试验延迟或中断，影响产品候选药物获批和商业化[191] - 公司未来成功高度依赖主要产品候选药物ziftomenib和tipifarnib获批及商业化，但无法保证能获批[192] - ziftomenib和tipifarnib需额外临床开发、评估、获批、投资、产能和营销才能产生销售收入[193] - 公司认为ziftomenib和tipifarnib获批可能需配套诊断产品，但无法保证能获FDA等监管机构批准[194] - 公司当前针对ziftomenib和tipifarnib的临床试验可能无法按时完成，结果也可能不被监管机构认可[195] - 公司认为ziftomenib有加速获批潜力，但无法保证其在特定亚型中展示足够安全性和临床活性[196] - 公司认为若AIM - HN试验结果积极，tipifarnib有加速获批潜力，但FDA有审批决定权[197] - 若试验结果不被监管机构认可，公司可能需投入大量资源进行额外试验[198] - 公司未提交过NDA或类似申请，也未获产品候选药物营销批准，若无法获批和商业化可能影响运营[199] - 公司临床研究可能难招募患者，这会延迟或阻碍临床试验，影响产品获批和商业化[203] - 公司产品候选药物临床开发失败风险高，Tipifarnib的2期临床试验结果可能无法预测后续试验结果[209] - 临床开发可能因多种原因延迟、暂停或提前终止，如成本超预期、数据不足、与监管机构未达成协议等[212][213] - 公司临床试验受COVID - 19影响，可能导致试验延迟、成本增加和数据质量下降[214] - 若需额外试验、无法完成试验、结果不佳或有安全问题，公司产品获批可能延迟或无法获批等[215][218] - 产品候选药物需获得FDA、EMA等监管机构批准，过程昂贵且耗时，可能因多种因素延迟或无法获批[260] - 若EB Pharma先获得tipifarnib在病毒学适应症的监管批准，公司可能失去或减少监管排他期，影响商业前景[262][263] - 公司部分产品候选药物寻求孤儿药指定，美国和欧洲的排他期分别为7年和10年，可能因多种原因失去指定[264] - 2019年7月，FDA授予ziftomenib治疗AML的孤儿药指定，若获批适应症扩大，可能失去营销排他性[265] - 公司tipifarnib获得FDA快速通道指定，但不保证加快开发、审查或获批过程，也不增加获批可能性[267] - 公司产品候选药物若无法在国际司法管辖区获得营销批准，将无法在海外销售[271] - 公司获得营销批准的产品候选药物将面临广泛的批准后监管要求，可能受到限制或被撤市[272] - 公司寻求组合产品候选药物的监管批准时，可能需进行更广泛、更昂贵的临床试验[276] 产品候选药物临床研究相关情况 - 2005年6月，FDA曾向Janssen发出Tipifarnib用于治疗老年未治疗AML患者的不予批准信[211] - 2021年11月24日，FDA对KOMET - 001试验实施部分临床搁置；2022年1月20日，FDA解除该部分临床搁置[212] - Tipifarnib已在超过5000名肿瘤患者中进行研究，此前临床研究中治疗中断率约为20 - 25%[225] - 公司的tipifarnib获FDA突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗进展后变异等位基因频率≥20%的复发性或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌患者[269] 产品候选药物开发面临的其他挑战 - 公司产品候选药物可能与第三方药物联用，公司对其供应和监管状态控制有限[217] - 产品候选药物可能导致严重不良事件或不可接受的副作用，影响开发进程[223] - 公司开发联用产品候选药物面临挑战，监管机构可能要求更复杂试验设计[221] - 公司评估产品候选药物与第三方药物或生物制剂的组合时，组合试验中的安全问题可能影响单个产品的开发计划[226] - 公司资源有限，资源分配决策可能导致错过更有商业潜力的产品候选药物或适应症[227] - 公司依赖第三方开发、验证和获批诊断测试平台，若失败会损害药物开发战略和运营结果[228][229] 公司财务与运营风险 - 公司预计未来几年会持续亏损，且可能无法实现或维持盈利，若要盈利需完成一系列挑战性活动[233][234] - 公司运营受多种因素影响，财务和经营结果会大幅波动，可能导致股价下跌[237][238] - 公司需大量额外资金维持运营，融资可能稀释股东权益、限制运营或让渡技术和产品候选权，且资金不一定能以合理条件获得[242] 公司合作相关风险 - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方表现不佳或终止合作，会导致产品开发和商业化延迟[245][246] - 公司依赖第三方数据管理，若出现错误或无法通过监管审计，可能延迟或阻止监管批准[248] - 公司KURRENT试验依赖诺华供应阿培利司，若诺华未履约或协议终止，试验和开发计划将受重大不利影响[249] - 公司依赖第三方进行产品候选药物的生产、包装、储存和分销，增加了供应不足、成本和质量问题的风险[252] - 药品生产复杂，常面临成本、产量、质量控制等问题，污染问题可能导致生产设施长时间关闭[253][254] - 若产品候选药物供应中断或制造商表现不佳，可能损害公司业务，延迟临床试验和产品审批[255] - 公司依赖第三方制造商，面临监管合规、设施批准、质量控制等风险，违规可能导致制裁[256] - 新冠疫情可能限制第三方运营，影响公司业务开展，导致临床试验延迟或无法完成[251][259] 法律法规相关影响 - 欧盟GDPR规定，政府监管机构可对数据处理实施临时或最终禁令，并处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款（以较高者为准）[283] - 公司与医疗专业人员、客户和第三方付款人的关系及业务运营可能受欺诈和滥用法律约束，违规将面临重大处罚[277] - 公司需确保与第三方的业务安排符合医疗保健法律法规，否则可能面临重大民事、刑事和行政处罚[279] - 公司受严格且不断变化的数据隐私和安全义务约束，违规可能导致监管调查、诉讼等不良后果[280] - 美国联邦、州和地方政府颁布了众多数据隐私和安全法律，增加了公司合规难度[282] - 某些司法管辖区颁布了数据本地化和跨境个人数据传输法律，增加了公司业务成本和复杂性[284] - 医保法案ACA规定制造商需为适用品牌药在医保D部分覆盖缺口期间向符合条件受益人提供70%的销售点折扣[291] - 自2013财年起，医保向供应商的付款每年最多削减2%，该政策将持续到2031年，2020年5月1日至2022年3月31日因疫情暂停，2022年实际削减1%，最后一个财年最多削减3%[292] - 2012年美国纳税人救济法案将政府向供应商追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[292] - 2024年1月1日起，美国救援计划法案将取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[292] - 2021年2月15日至8月15日，拜登总统发布行政命令开启通过ACA市场获得医疗保险的特别注册期[291] - 特朗普政府曾发布多项与处方药定价相关的行政命令，FDA于2020年9月发布最终规则和指南，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供途径[293] - 2020年11月20日，美国卫生与公众服务部（HHS）最终确定一项法规，取消医保D部分下制药商向计划赞助商直接或通过药房福利经理提供降价的安全港保护，该规则实施已从2022年1月1日推迟至2023年1月1日[293] - 2020年11月20日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）发布实施特朗普最惠国待遇行政命令的临时最终规则，该规则于2021年12月27日被撤销[293] - 2021年7月，拜登政府发布“促进美国经济竞争”行政命令，HHS于9月发布解决高药价的综合计划[293] 知识产权相关风险 - 替吡法尼活性成分物质专利在美国和欧洲国家的专利期限于2016年到期[305] - 公司与杨森就替吡法尼的许可协议中，双方合作获取专利期限延长存在不确定性，若无法延长，竞争对手可能推出相同活性成分产品[307] - 专利和监管独占期到期后，竞争对手可能低价销售替吡法尼仿制药，降低其收入[308] - 公司依赖许可方保护知识产权，若许可方未能有效保护，将对公司业务和运营产生不利影响[309] - 公司多项产品候选药物的商业化权利依赖第三方许可协议，若违反协议，可能失去重要许可权，严重损害业务[312] - 许可协议可能引发知识产权相关争议，争议解决结果可能对公司业务、财务状况等产生重大不利影响[313] - 2011年9月16日《莱希 - 史密斯美国发明法案》签署成为法律，2013年3月16日部分条款生效，可能增加公司专利申请和专利维护的不确定性与成本[316] - 美国专利有效期通常为自最早非临时申请日起20年，专利期限可能不足以保护公司产品候选药物的竞争地位[322] - 公司需遵守政府专利机构的各种程序、文件提交、费用支付等要求以维持专利保护，不遵守可能导致专利权利部分或全部丧失[323] - 公司为保护或执行专利等知识产权可能涉诉，诉讼可能昂贵、耗时且不成功，还可能导致专利被无效或解释范围变窄[324] - 第三方可能发起法律诉讼指控公司侵犯其知识产权，诉讼结果不确定，可能对公司业务成功产生重大不利影响[326] - 公司可能无法以合理商业条款获得第三方知识产权许可，若侵权可能需承担货币赔偿，包括三倍损害赔偿和律师费[327] - 公司目前拥有密歇根大学、杨森和纪念斯隆凯特琳癌症中心的独家许可，但业务增长可能依赖获取更多第三方知识产权，且该领域竞争激烈[328] - 公司依赖商业秘密维持竞争地位，但无法确保保密协议覆盖所有相关方，且执行侵权索赔困难[331] - 公司通过政府资助项目获得的知识产权可能受联邦法规限制，如“介入权”、报告要求和美国制造偏好[333] 产品市场相关风险 - 即使产品获批上市，也可能因市场接受度不足而无法实现商业成功，市场接受度取决于疗效、价格、便利性等因素[334] - 公司目前没有销售或市场准入人员，若无法建立有效销售和市场准入能力或与第三方合作，可能影响产品商业化和收入[336] - 公司在新药开发和商业化方面面临来自全球各大制药和生物技术公司的激烈竞争，若竞争对手更快推进临床项目或开发出更优产品，公司商业机会可能减少[337] - 新获批产品的保险覆盖和报销情况不确定，若无法获得或维持覆盖和足够报销，可能限制产品营销和收入[342] - 美国CMS对新药报销的决策难以预测，其他国家报销机构可能更保守，国际市场价格控制和监管可能限制公司产品定价和收入[343] - 公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究以证明产品的医疗必要性和成本效益，但产品仍可能不被认为具有这些优势[343] - 公司面临医保成本控制、药价审查等带来的定价压力，新产品进入医疗市场的壁垒增加[345,346] 其他风险与公司情况 - 公司产品责任险可能不足以覆盖所有潜在负债，扩大业务时可能需增加保险但成本高昂[349,350] - 自2020年3月起公司采取新冠疫情防控措施，可能影响业务运营、招聘和员工管理[351] - 截至2021年12月31日，公司有121名全职员工，高度依赖首席执行官等关键人员[353] - 公司预计业务规模和员工数量将显著增长，可能面临管理困难和成本增加问题[355] - 公司ESG实践若不满足投资者和利益相关者期望，可能影响声誉、融资和业务合作[356,357,358,359] - 全球经济不利条件可能影响公司业务、财务状况和运营结果，增加融资难度和供应风险[360] - 公司信息技术系统和数据面临网络攻击、供应链攻击等多种威胁，可能导致业务中断和损失[361,362] - 安全事件或系统故障可能导致公司数据泄露、业务中断，需承担通知成本和法律后果[363,364,365] - 公司虽未经历系统故障和安全漏洞，但一旦发生可能严重影响药物开发项目[366,367] - 公司运营易受自然灾害、停电、恐怖活动等不可抗力事件影响，且未购买业务中断保险[368] - 2015年11月5日至2021年12月31日，公司普通股在纳斯达克的每股最高价为43美元，最低价为2.5美元[369] - 公司向美国证券交易委员会提交的有效暂搁注册声明，可转售13947599股普通股[375] - 2019年3月，公司设立的股权销售协议下，可出售总发行价高达7500万美元的普通股，目前尚未出售[379] - 截至2021年12月31日，2014年股权计划下预留905809股普通股用于未来发行，有6951349股普通股的期权和161468个未归属受限股单位[380] - 2014年股权计划下每年1月1日自动增加股份，至2025年1月1日止，增幅为上一年12月31日流通股总数的4%，2022年1月1日增加2662882股[380] - 截至2021年12月31日，2015年员工股票购买计划下预留128006股普通股用于未来发行[381] - 2015年员工股票购买计划下每年1月1日自动增加股份，至2025年1月1日止，增幅为上一年12月31日流通股总数的1%和200万股中的较低值，2022年1月1日增加665720股[381] - 截至2021年12月31日，有一份以每股3.31美元的行使价购买最多33988股普通股的认股权证[381] - 特拉华州普通公司法第203条可能禁止与持有公司15%或以上流通有表决权股票的股东进行某些业务合并[385] - 公司规定特拉华州衡平法院为公司与股东间几乎所有纠纷的专属法庭[386] - 禁止股东通过书面同意采取行动，要求所有股东行动在股东大会上进行[386] - 规定股东特别会议只能由董事长、首席执行官或多数授权董事召集[386] - 对股东提案和董事会选举提名有提前通知要求[386] - 董事会分为三类[386] - 股东罢免董事需有正当理由，且需不少于2/3有表决权的流通股批准[386] - 股东行动修改章程细则或特定条款需不少于2/3有表决权的流通股批准[386] - 董事会有权不经股东批准发行优先股，优先股权利可能优于普通股[386] - 专属法庭条款可能限制股东选择有利司法论坛的能力，可能减少针对公司及相关人员的诉讼[389] - 若专属法庭条款被认定不适用或不可执行，公司可能承担额外解决纠纷成本，损害业务[389]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第三季度研发费用为2240万美元，2020年第三季度为1660万美元，增长主要因KO - 539项目临床试验成本、开发和制造活动增加，tipifarnib注册导向试验临床试验成本增加，以及非现金股份薪酬、人员成本和其他费用增加 [30] - 2021年第三季度一般及行政费用为1130万美元，2020年第三季度为760万美元，增长主要因人员成本、专业费用和非现金股份薪酬增加 [31] - 2021年第三季度净亏损3340万美元，合每股0.50美元，2020年第三季度净亏损2380万美元，合每股0.42美元 [31] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为5.434亿美元，截至2020年12月31日为6.333亿美元 [32] - 公司预计2021年全年运营费用在1.3亿 - 1.4亿美元之间，预计2021年全年经营活动净现金使用量在1.05亿 - 1.15亿美元之间 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 KO - 539项目 - 已完成Phase 1a剂量递增研究，在复发和/或难治性AML患者中显示出单药活性，安全性和耐受性良好，无QTC延长迹象 [9] - 正在进行Phase 1b研究，目标是确定推荐的2期剂量，目前正在招募两个扩展队列，低剂量200毫克和高剂量600毫克，每个队列由NPM1突变或KMT2重排的复发和/或难治性AML患者组成 [10][11] - Phase 1b研究初步结果令人鼓舞，两个剂量均有活性，安全性和耐受性良好，约一半预计的40个全球站点正在积极筛选患者 [12] tipifarnib项目 - tipifarnib在复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的2期研究最终结果显示，某些T细胞淋巴瘤亚型患者有临床获益，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者总缓解率为56.3%，中位总生存期为32.8个月 [20] - tipifarnib因FDA授予治疗复发性或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的突破性疗法认定，公司正专注于其作为单药治疗HRAS突变HNSCC的AIM - HN注册导向试验 [20][21] - 公司与诺华合作，评估tipifarnib与PI3激酶α抑制剂alpelisib联合治疗HNSCC的1/2期研究，首个临床站点已启动，预计年底前开始给药 [24][25] KO - 2806项目 - 公司提名KO - 2806为下一代法尼基转移酶抑制剂项目的领先开发候选药物，其相对于tipifarnib具有更高的效力、药代动力学和物理化学性质 [26] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于三个主要项目：急性白血病的menin抑制剂KO - 539、头颈部鳞状细胞癌的法尼基转移酶抑制剂tipifarnib和实体瘤的下一代法尼基转移酶抑制剂KO - 2806，认为这些项目有潜力为患者、医疗服务提供者和股东创造重大价值 [8] - 对于KO - 539，公司设计的开发策略是基于其作为单药注册的潜力，同时灵活快速开展联合治疗，包括早期治疗线，已与MD安德森癌症中心合作开展研究 [16][17] - 公司认为法尼基转移酶抑制是有潜力的治疗和商业领域，在肿瘤学中有多个机会，除了tipifarnib在HNSCC的研究，还在探索其与其他靶向疗法的联合治疗 [18][26] - 公司关注竞争对手的研究进展，认为有机会在NPM1和KMT2A患者中注册KO - 539，同时希望在明年展示完整的1期数据时，能明确推荐的2期剂量的安全性、耐受性和疗效 [46][47] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为基于目前的进展和临床及临床前数据，KO - 539有潜力成为同类首创和同类最佳的menin抑制剂 [16] - 公司认为tipifarnib在HRAS突变HNSCC中的机会不仅能满足患者未满足的需求，还能为开发合理的联合治疗和扩大到更大的基因亚组提供基础 [22] - 公司认为NextGen FTI项目有潜力通过合理的联合治疗解决大量未满足需求的实体瘤适应症，延迟耐药性的出现 [27] - 基于当前计划，公司认为现金、现金等价物和短期投资足以支持当前运营至2024年 [33] 其他重要信息 - 公司预计的即将到来的里程碑包括：2021年底前在tipifarnib与alpelisib联合治疗的1/2期研究中给第一名患者给药；2022年第一季度前完成KOMET - 001 Phase 1b扩展队列24名可评估患者的招募；2022年第一季度前确定KO - 539推荐的2期剂量；2022年底前提交KO - 2806的IND申请 [35] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：能否提供更多关于新闻稿中提到的两个剂量均有活性且安全性和耐受性良好的详细信息？ - 公司表示目前处于Phase 1b研究，患者按剂量随机分组，无法提供更详细信息，但对研究进展感到鼓舞，预计2022年第一季度完成全部招募并确定推荐的2期剂量 [38][39] 问题2：对于KO - 539或其他menin抑制剂，在NPM1免疫患者与KMT2A重排患者中活性水平是否相当或不同的最新看法？ - 公司认为目前临床和临床前数据均未表明这两种基因亚型患者对剂量反应有差异，相信Phase 1b确定的推荐2期剂量足以支持KMT2A和NPM1突变人群的活性、安全性和耐受性 [41][43] 问题3：是否查看了竞争对手的摘要，有何见解？ - 公司表示看到了竞争对手的ASH摘要，对其在KMT2A和突变人群中的临床活性感到鼓舞，其CR/CRH率处于公司给出的20% - 30%指导范围下限，但数据尚早，且摘要未明确推荐的2期剂量 [45][46] 问题4：如何解读竞争对手早期达到CR/CRH的数据，以及该指标在复发/难治性患者群体中的合理基准？AIM - HN试验何时能看到数据？ - 公司认为中位缓解持续时间的基准约为6个月，竞争对手数据中仍有13名患者在研究中，缓解持续时间可能会延长，目前数据处于剂量优化阶段，整体是积极的；AIM - HN试验正在招募患者，当前研究预计年底前开始给药，不会影响AIM - HN试验 [52][55] 问题5：关于招募和推荐的2期剂量，数据何时公布，预计能看到多少数据？ - 公司表示Phase 1b目标是每个队列至少招募12名可评估患者，共至少24名，预计年中在医学会议上公布数据，招募进展符合预期 [60][61] 问题6：确定推荐的2期剂量后，如何扩大开发，是合作、自行开展还是进行ISTs？ - 公司认为在一线和早期复发患者群体中有机会，战略上希望控制试验设计和运营执行，目前正在进行准备工作和临床前研究，确定推荐2期剂量后将尽快开展1期联合研究 [63][65] 问题7：KO - 539在进行注册研究和确定前进方向前，内部有哪些衡量指标或决策标准？ - 公司有“继续/停止”标准，但未明确说明，希望看到一定水平的CR/CRH，以确保有足够信心在适当规模的试验中达到20% - 30%的CR/CRH终点 [70] 问题8：KO - 539的更广泛开发策略，除了与venetoclax联合，还有哪些联合方案及探索方向？ - 公司认为KO - 539与竞争对手相比，有望具有同等或更优的疗效和更好的安全性及耐受性，尤其在联合治疗方面；联合方案取决于基因亚型，一线治疗中主要考虑与venetoclax和azacitidine联合，早期复发患者群体中考虑与FLT3抑制剂联合等，公司正在进行大量工作以覆盖更多基因亚型并高效推向市场 [71][73] 问题9：tipifarnib在AITL的2期研究中2.8个月的中位总生存期令人印象深刻，最终结果是否会促使公司重启该项目或寻求合作？ - 公司对AITL的缓解率和总生存期印象深刻，正在内部开展工作，计划与关键意见领袖（KOLs）会面并获取监管指导，以确定该项目的下一步计划，同时会综合考虑与其他项目的机会 [76][78] 问题10：公司当前研究是否受到全球供应链问题的影响？ - 公司表示未受到影响，有强大的跨职能团队负责临床运营、临床供应和站点激活，虽然系统仍存在挑战，但小分子口服药物可门诊给药的特点对公司有利，目前疫情和供应链挑战影响较小 [83][85] 问题11：公司试验中缓解持续时间如何计算，患者接受移植时数据是否删失？ - 公司首席医学官表示，患者接受移植时，缓解持续时间数据跟踪至移植时间点，之后数据删失，以避免数据混淆 [91]

公司产品管线情况 - 公司有两款临床阶段候选产品tipifarnib和KO - 539，一款临床前阶段候选产品KO - 2806及其他处于发现阶段的项目[61] - tipifarnib已在超5000名癌症患者中研究，公司正评估其在多种实体瘤和血液学适应症中的效果[62] - tipifarnib获FDA突破性疗法认定，用于治疗HRAS突变等位基因频率≥20%的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者[66] - KO - 539有望治疗约35%的急性髓系白血病，在儿科人群中，KMT2A重排白血病占急性白血病约10%，婴儿白血病中KMT2A重排频率为70 - 80%[70] 产品临床试验进展 - 截至2020年11月2日，KOMET - 001试验已招募12名复发或难治性AML患者，10人可评估安全性和耐受性，8人可评估疗效[72] - 2021年6月24日，公司给Phase 1b扩展队列的首位患者给药，每个队列预计招募12名可评估患者，预计2022年第一季度完成招募并确定RP2D[75] 公司资金状况 - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为5.434亿美元[77] - 公司与SVB Leerink LLC和Stifel, Nicolaus & Company, Incorporated有股权销售协议，可出售总价高达7500万美元的普通股[77] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为5.434亿美元，现有资金预计可支持到2024年[94] 公司费用情况 - 公司专注产品项目研发，研发费用包括人员成本、临床试验成本等[78] - 2021年第三季度研发费用为2236.7万美元，2020年同期为1660.1万美元，增加576.6万美元；2021年前九个月研发费用为6376.5万美元，2020年同期为4287.3万美元，增加2089.2万美元[83,85,88] - 2021年第三季度一般及行政费用为1131万美元，2020年同期为759.3万美元，增加371.7万美元；2021年前九个月一般及行政费用为3445.5万美元，2020年同期为2269.4万美元，增加1176.1万美元[83] 公司收入（支出）净额情况 - 2021年第三季度其他收入（支出）净额为31.1万美元，2020年同期为42.5万美元，减少11.4万美元；2021年前九个月其他收入（支出）净额为49.7万美元，2020年同期为210.1万美元，减少160.4万美元[83] 公司亏损及资金需求情况 - 公司产生净亏损，因估值备抵未记录美国联邦或州所得税收益[82] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损4.002亿美元，预计未来费用会增加，需大量额外资金[93] 公司现金流量情况 - 2021年前九个月经营活动净现金使用量为8118.5万美元，2020年同期为5152.2万美元，增加2966.3万美元[96] - 2021年前九个月投资活动净现金使用量为2.00896亿美元，2020年同期为3974.6万美元，增加1.6115亿美元[96,97] - 2021年前九个月融资活动净现金使用量为422.9万美元，2020年同期为1.42298亿美元，减少1.46527亿美元[96,98] 公司重大合同义务情况 - 截至2021年9月30日，公司重大合同义务中，经营租赁总计805.8万美元，其中1年内支付230.5万美元，1 - 3年支付455.1万美元，3 - 5年支付120.2万美元[99] - 公司可能需支付高达约8010万美元的里程碑付款及销售特许权使用费，前提是许可协议中的监管和商业里程碑达成[102] 公司资产负债表外安排情况 - 截至2021年9月30日，公司没有美国证券交易委员会规则和条例所定义的资产负债表外安排[103] 公司会计政策情况 - 公司关键会计政策和估计与2020财年年度报告中披露的相比无重大变化[105] 公司金融工具风险情况 - 公司持有金融工具，利率变动可能使有价证券本金波动，若2021年9月30日利率变动10.0%，不会对投资组合公允价值产生重大影响[106] 通货膨胀对公司的影响情况 - 通货膨胀通常会增加公司临床试验成本，但公司认为通货膨胀在报告期内未对业务、财务状况或经营成果产生重大影响[107]

现金流与财务状况 - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资总额为5.675亿美元，预计可支持运营至2024年[3] 新产品与技术研发 - KO-539是一种新型的menin抑制剂，具有针对35%或更多急性髓性白血病(AML)患者的潜力[3] - KO-539在KOMET-001临床试验中显示出良好的安全性、耐受性和临床活性，特别是在多个基因定义的AML亚组中[8] - KO-539的临床试验包括Phase 1b扩展队列，目前正在招募中[5] - Tipifarnib获得FDA的突破疗法和快速通道认证，正在进行针对HRAS突变的头颈鳞状细胞癌的注册导向试验[3] - KO-2806被提名为开发候选药物，正在进行IND启用研究[3] - KO-539在治疗NPM1突变的AML模型中显示出持久的完全缓解，所有接受单药KO-539治疗的动物均清除了白血病[12] - 公司计划在2021年第四季度启动PI3Kα抑制剂组合研究[5] - 公司计划在2021年第四季度启动Tipifarnib与Alpelisib的1/2期组合试验[50] - KO-2806被提名为下一代法尼基转移酶抑制剂（FTI）开发候选药物，预计在2022年底提交IND申请[53] 临床试验与市场机会 - 在KOMET-001试验中，六名可评估患者中报告了临床或生物活性[15] - 针对复发/难治性NPM1和KMT2A（MLL）重排的AML，KO-539的潜在扩展机会包括与Venetoclax和Azacitidine的联合治疗[24] - 复发/难治性AML患者的3年生存率不足10%[26] - 目标治疗的总体反应率（ORR）为27-34%，中位生存期（mOS）为8.4-9.3个月；化疗的ORR为23-26%，mOS为3.5-5.6个月[27] - 在美国，每年估计有6,000例NPM1突变AML新病例，约占AML的30%[28] - Tipifarnib在HRAS突变头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中的客观反应率（ORR）为55%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为15.4个月[30] - Tipifarnib在HRAS突变HNSCC患者中显示出良好的安全性和耐受性，支持在晚期患者中的广泛使用[30] - Tipifarnib的注册策略包括在美国、欧洲和亚洲的100多个临床试验中心进行的AIM-HN注册导向试验，旨在支持加速批准的申请[37] 市场与竞争分析 - HRAS在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的平均表达水平为10.63，显著高于其他肿瘤类型，z-score为24.96[43] - HRAS依赖性肿瘤中，HNSCC的HRAS过表达率为30.3%，而LSCC为8.5%，UC为25.5%[43] - HRAS突变和PIK3CA突变/扩增的肿瘤占HNSCC的50%[47] - PIK3CA突变/扩增的发生率为30-40%，与HRAS过表达肿瘤有25%的重叠[47] - Tipifarnib与PI3Kα抑制剂的组合在HNSCC PDX模型中显示出强大的治疗潜力[47] 安全性与耐受性 - KO-539在治疗相关不良事件（AEs）中未出现因治疗相关不良事件导致的剂量中断，且未发现QT延长或其他临床显著的ECG变化[21] - 在12名患者中，治疗相关的不良事件包括：胰腺炎1例（8.3%），脂肪酶升高1例（8.3%），中性粒细胞计数减少1例（8.3%），肿瘤溶解综合症1例（8.3%），深静脉血栓形成1例（8.3%），恶心0%（≥10%患者中有25%出现），皮疹0%（≥10%患者中有16.7%出现），腹泻0%（≥10%患者中有16.7%出现）[21]

Kura Oncology, Inc. (NASDAQ:KURA) Q2 2021 Earnings Conference Call August 5, 2021 4:30 PM ET Company Participants Pete De Spain - VP, IR & Corporate Communications Troy Wilson - Chairman, CEO & President Marc Grasso - CFO & Chief Business Officer Conference Call Participants Jonathan Chang - SVB Leerink Peter Lawson - Barclays Bank Tiago Fauth - Crédit Suisse Reni Benjamin - JMP Securities Philip Nadeau - Cowen and Company Operator Good day, and thank you for standing by, and welcome to the Second Quarter 2 ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the Quarterly Period Ended June 30, 2021 or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 (Registrant's Telephone Number, Including Area Code) (Former Name, Former Address or Former Fiscal Year If Changed Since Last Report) Securities registered pursuant to Section 12(b) of the A ...

财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度研发费用为2030万美元，2020年第一季度为1260万美元，增长主要源于伴随诊断开发活动、tipifarnib注册试验的临床试验成本、KO - 539项目的临床开发和制造活动、人员成本及其他费用 [15] - 2021年第一季度一般及行政费用为1060万美元，2020年第一季度为760万美元，增长主要是人员成本和非现金股份薪酬增加 [16] - 2021年第一季度净亏损3070万美元，合每股0.46美元，2020年第一季度净亏损1920万美元，合每股0.42美元 [16] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为6.039亿美元，截至2020年12月31日为6.333亿美元，公司认为现有资金足以支持运营至2024年 [16] 各条业务线数据和关键指标变化 KO - 539项目 - 公司认为KO - 539有潜力成为同类最佳和首创的Menin抑制剂，临床数据、活性、安全性和耐受性以及治疗窗口等方面提供了支撑 [6] - 修订KOMET - 001试验，增加两个Ib期扩展队列，分别为高剂量和低剂量，每个队列至少招募12名NPM1突变和KMT2A重排、复发和/或难治性AML患者，以确定推荐的II期剂量，队列还可额外招募最多18名患者，被选为推荐II期剂量队列的患者有机会进入后续注册导向部分 [6][7] Tipifarnib项目 - 估计4% - 8%的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者有HRAS突变，今年早些时候，tipifarnib因II期RUNHN试验数据获FDA突破性疗法认定，用于治疗复发或转移性HRAS突变HNSCC [9] - 公司正专注开展AIM - HN注册导向试验，尽快将tipifarnib推向市场，优先考虑tipifarnib与PI3激酶α抑制剂的联合治疗，临床前数据显示该联合疗法有潜力使tipifarnib的可治疗人群占比提高至50%的HNSCC患者，预计2021年下半年启动I/II期概念验证研究 [10][11] 下一代法尼基转移酶抑制剂项目 - 公司推进发现阶段项目，开发下一代法尼基转移酶抑制剂，目标是提供一种与tipifarnib相比具有相当效力和选择性、改善药代动力学和物理化学性质的候选药物，已确定多个先进先导化合物，预计今年提名开发候选药物进行IND启用研究 [12][13] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 对KO - 539开展全面临床开发计划，包括单药治疗和联合治疗，目标是为急性白血病患者提供最大益处，确定最佳II期剂量是关键，后续还将开展一线联合研究、针对其他遗传亚型、制定儿科开发策略以及探索其他适应症 [6][8] - 推进tipifarnib在HNSCC的开发，尽快将其推向市场，同时探索与PI3激酶α抑制剂的联合治疗，以及法尼基转移酶抑制剂与其他靶向疗法的联合应用 [10][12] - 开发下一代法尼基转移酶抑制剂，以满足肿瘤学领域未满足的重大需求 [12] 行业竞争 - Menin抑制剂领域竞争加剧，有竞争对手更新临床数据，验证了Menin在MLL中作为AML治疗靶点的有效性，同时出现两个新的临床阶段项目，但公司认为KO - 539凭借临床数据、安全性和耐受性等优势处于领先地位 [5] - HNSCC靶向疗法开发滞后于其他癌症适应症，公司tipifarnib获FDA突破性疗法认定，有望成为首个获批的小分子靶向疗法 [9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去一个季度取得显著进展，Menin抑制剂项目KO - 539的相对定位有明显改善，行业对Menin抑制剂领域的兴趣增加，凸显了公司的领导地位和积极临床开发策略的价值 [5] - 公司对KO - 539和法尼基转移酶抑制剂在肿瘤学领域的机会感到兴奋，认为法尼基转移酶抑制有潜力成为更广泛和有价值的治疗商业特许经营权，为更多适应症提供机会 [8][14] 其他重要信息 - 公司预计2021年KO - 539在年中启动基因富集的Ib期扩展，下半年公布KOMET - 001的更多I期数据；tipifarnib在下半年启动与PI3激酶α抑制剂的I/II期概念验证研究；下一代法尼基转移酶抑制剂项目在年中提名开发候选药物 [17] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何看待安进关于KRAS G12C抑制剂评估低剂量安全性和有效性的披露，与公司确定最低安全和生物有效剂量的努力有何关联 - 公司认为FDA要求赞助商确定最佳II期剂量，安进是在完成注册研究后探索低剂量，而公司是主动向FDA提议开展高低剂量的Ib期扩展研究，以确定最佳剂量，这是靶向疗法发展的趋势，尤其在AML治疗中很重要 [19][20][21] 问题2：竞争对手Menin和MLL抑制剂项目近期数据披露后，KO - 539表现更好的原因 - 竞争对手化合物对CYP3A4敏感，存在剂量限制毒性（QTC延长），暴露量会受患者服用其他药物影响，而KO - 539无此依赖，治疗窗口宽，安全性和耐受性好，无QTC延长和心脏毒性，有潜力成为同类最佳和首个获批药物 [22][23][24] 问题3：2021年下半年的数据披露情况 - 公司计划在下半年提供数据更新，但目前不确定具体内容，会持续提供项目进展的定性更新，在确定推荐II期剂量并进入注册启用阶段后会提供更详细更新 [27][28] 问题4：KO - 539扩展到其他遗传亚型的情况以及MDS患者的受益比例 - 公司在其他遗传亚型中看到了生物和临床活性证据，但尚未完全明确选择规则，目前Ib期重点是确定推荐II期剂量，之后再考虑扩展应用；部分MDS患者有NPM1突变，公司对此感兴趣，待确定II期剂量后可探索干预的可能性 [29][30][31] 问题5：Ib期高低剂量的选择及为何不探索更多剂量或改变给药方案 - 选择高低剂量主要考虑安全性和耐受性、暴露量和临床疗效，目前认为两个剂量足以确定是否有剂量优势，公司在竞争环境中需平衡确定最佳II期剂量和快速推进注册的关系，若有必要会探索其他方案 [34][35][36] 问题6：注册研究的情况及时间安排 - 公司目前重点是通过IRB审批、增加试验站点以推进Ib期研究，目标是今年确定推荐II期剂量；注册研究的终点与Ib期一致，预计20% - 30%的缓解率（CR率）可能达到注册要求，研究可能需要每个队列50 - 100名患者，确定II期剂量后会将患者按遗传亚型分组 [38][39][40] 问题7：从研发角度看，2021年剩余时间的运营支出能否以第一季度为基线，是否有一次性费用 - 第一季度有一些一次性支出，如伴随诊断方面的花费，预计全年支出会继续增加，公司可能短期内提供具体运营支出指导 [44][45] 问题8：下一代法尼基转移酶抑制剂的先导候选药物中，哪些特性在合理设计中较为突出 - 公司希望降低剂量，实现每日一次给药，开发的候选药物有潜力具有更强效力、更少患者间差异和更好的生物利用度，同时保持tipifarnib的良好安全性 [46] 问题9：AIM研究的进展情况，是否有站点在疫情后准备重新开放，哪些地区有活动 - 不同国家情况受多种因素影响，不明确是否仅由疫情导致，欧洲受影响较大，头颈部患者不愿长途就医，公司积极开展筛查活动，对协议的修改有一定成效，期待开展PI3激酶α联合研究，因为基因筛查是关键，HRAS突变头颈部癌症是更大联合治疗机会的切入点 [48][49][50] 问题10：Ib期扩展队列的药代动力学（PK）和药效学（PD）目标是什么 - 公司不追求特定血浆浓度或时间高于IC90，而是想了解患者间暴露差异的原因，如化合物的PKA、食物影响等，最终确定最佳II期剂量的关键是药理活性和生物标志物 [52][53] 问题11：竞争对手在MEIS1和HOXA9的敲低数据方面，投资者对HOXA9未完全抑制的原因有争议，公司有何看法 - 公司认为MEIS1是比HOXA9更好的生物标志物，MEIS1可接近完全且持续敲低，HOXA9更具变异性，投资者应关注MEIS1 [55] 问题12：共价和非共价抑制剂在Menin抑制中的优缺点 - 公司在开发KO - 539时曾同时探索共价和非共价方法，基于数据选择非共价抑制剂，因为Menin在细胞中的周转约为6小时，非共价抑制剂可诱导Menin与MLL和染色质分离及分化，而共价抑制剂可能带来特异的脱靶毒性，且在临床前模型中难以预测 [56][57] 问题13：针对MLLr和NPM1人群，数据显示的预后情况以及该类药物在不同人群中的吸引力和标准 - 在复发/难治性环境中，NPM1常与其他共突变出现，预后较差，公司和竞争对手都显示了该人群的活性信号，驱动MRD阴性反应很重要；在一线治疗中，对于不能耐受强化化疗的患者，Menin抑制剂有潜力驱动持久的MRD阴性反应，提高缓解率并使反应更持久 [60][62][63] 问题14：Cobicistat是什么，与Menin MLLr抑制剂联合使用的影响及对未来发展策略的影响 - Cobicistat是强CYP3A4抑制剂，竞争对手用其增加Menin抑制剂的暴露量并降低对唑类药物的敏感性，但这会使联合用药更复杂，而KO - 539的暴露量不受患者是否使用唑类药物影响，无需使用Cobicistat，更适合单药和联合治疗 [65][66]