现金及融资状况 - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物和短期投资总额为3.254亿美元[3] - 预计通过2020年12月11日完成的股权发行净收益将增加3.24亿美元，合计现金为6.494亿美元[3] 产品研发与临床试验 - Tipifarnib在HRAS突变头颈鳞状细胞癌患者中的客观缓解率(ORR)约为50%[8] - Tipifarnib的中位无进展生存期(PFS)约为6个月，中位总生存期(OS)约为15个月[8] - Tipifarnib的注册导向试验在美国、欧洲和亚洲约90个临床试验中心开放，旨在支持申请加速批准的新药申请(NDA)[14] - Tipifarnib在HRAS突变HNSCC患者中显示出良好的安全性和耐受性，支持在晚期患者中广泛使用[8] - Tipifarnib有潜力成为HNSCC患者的首个小分子靶向治疗药物[16] - Tipifarnib的专利保护将持续到2036年[8] - Tipifarnib与PI3Kα抑制剂的组合在HNSCC PDX模型中显示出强大的抗肿瘤活性[3] - Tipifarnib在HRAS过表达的患者衍生异种移植模型中显示出与其他药物的协同抗肿瘤活性[2] - 预计Tipifarnib与其他靶向疗法和诱导化疗的联合使用具有潜力[3] 市场机会与竞争分析 - 全球每年约有88.5万人被诊断为头颈癌，其中约45万人死于HNSCC[18] - 目前可用治疗方法的效果较差，第一线治疗的中位无进展生存期为3-5个月，第二线为2-3个月[18] - HRAS突变在头颈鳞状细胞癌(HNSCC)中的发生率约为4-8%[9] - HRAS基因在HNSCC中的过表达率为25-30%[1] - HNSCC中HRAS表达水平比其他肿瘤类型高出5-10倍，HNSCC的平均HRAS表达值为10.63，z-score为24.96[1] - PIK3CA突变/扩增在HNSCC中占比为30-40%，与HRAS过表达肿瘤有25%的重叠[1] KO-539的临床表现 - KO-539在NPM1突变的AML模型中显示出100%的动物生存率，且在停止给药两个月后未检测到白血病[3] - KO-539的安全性良好，未因治疗相关不良事件导致剂量中断[3] - KO-539在8名有效性可评估患者中报告了6例临床或生物活性[39] - 在400 mg剂量组中，1名患者实现完全缓解，且微小残留病(MRD-)为阴性[39] - 在200 mg剂量组中，1名患者实现完全缓解，且微小残留病(MRD-)为阴性[42] - KO-539在多个基因定义的急性髓性白血病(AML)亚组中显示出令人鼓舞的临床活性[45] - KO-539的药代动力学和临床活性似乎不受CYP3A4抑制剂共同给药的影响[45] - 预计在2021年第一季度确定推荐的二期剂量[45] - KO-539在治疗急性白血病方面有多个扩展机会，包括KMT2A(MLL)-重排AML和NPM1突变AML[46] - 预计美国每年新发急性髓性白血病病例约为6000例，其中NPM1突变AML约占5-10%[48] - KO-539的安全性和耐受性良好，观察到的毒性可逆且可管理[45]

DEVELOPING PRECISION MEDICINES FOR THE TREATMENT OF CANCER Virtual Investor Event – December 5, 2020 Forward-Looking Statements | --- | --- | |-------|-------| | | | | | | Today's Agenda Topic Speaker | --- | --- | |------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------| | | | | Program overview / KO-539 development timeline | Troy Wilson, Ph.D., J.D. President and Chief Executive Officer | | Introduction of KOMET-001 investigators | Stephen Dale, M ...

DEVELOPING PRECISION MEDICINES FOR THE TREATMENT OF CANCER Stifel Healthcare Conference – November 16, 2020 Forward-Looking Statements This presentation contains forward-looking statements. Such statements include, but are not limited to, statements regarding our research, preclinical and clinical development activities, plans and projected timelines for tipifarnib and KO-539, plans regarding regulatory filings, our expectations regarding the relative benefits of our product candidates versus competitive th ...

财务数据和关键指标变化 - 2020年第三季度研发费用为1660万美元，2019年第三季度为1250万美元，增长主要源于正在进行的试验相关临床开发活动、人员成本和其他费用的增加 [24] - 2020年第三季度一般及行政费用为760万美元，2019年第三季度为510万美元，增长主要是由于商业前规划费用、人员成本和非现金股份薪酬的增加 [24] - 2020年第三季度净亏损为2380万美元，合每股0.42美元，2019年第三季度净亏损为1640万美元，合每股0.36美元 [25] - 截至2020年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资3.254亿美元，截至2019年12月31日为2.369亿美元，公司认为当前资金足以支持运营至2023年 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 药物KO - 539 - 去年年底在复发/难治性急性髓系白血病（AML）的1/2a期临床试验中对首位患者给药，试验名为KOMET - 001，采用加速自适应设计，早期每个剂量水平治疗一名患者，8月初提交ASH摘要时改为更传统的3 + 3剂量递增设计 [13][14] - 关于该试验的摘要已被接受在ASH会议上进行口头报告，截至8月10日的数据显示出令人鼓舞的安全性、耐受性和抗白血病活性，12月5日将分享约10名复发/难治性AML患者的初步数据 [15][16] - 鉴于目前良好的安全性和耐受性，预计在2021年第一季度确定KO - 539的推荐2期剂量，同时继续增加临床站点，计划的扩展队列包括NPM1突变AML和KMT2A或MLL重排AML [17][18] 药物tipifarnib - 正在进行tipifarnib用于复发性或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的注册导向试验AIM - HN [19] - 公司内部转化研究团队发现将tipifarnib与PI3激酶α抑制剂联合治疗HRAS和/或PI3激酶α依赖的HNSCC患者的机会，相关临床前数据支持联合治疗比单独抑制任一靶点有更好的抗肿瘤活性，公司将优先开展tipifarnib与PI3激酶α抑制剂联合用于晚期或不可切除的复发/难治性HNSCC的1/2期概念验证研究 [20][21][22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于两个主要临床开发项目，即HRAS依赖的HNSCC的tipifarnib和AML的KO - 539，致力于实现精准药物的承诺，帮助癌症患者延长生命 [6][10] - 对于KO - 539，除了推进现有试验，还在探索扩大其在成人急性白血病治疗中的机会，以及与化疗和靶向疗法的联合应用 [18] - 对于tipifarnib，在进行现有试验的同时，拓展其在更大患者群体中的应用，优先开展与PI3激酶α抑制剂的联合研究 [20][22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管面临全球疫情挑战，公司仍在推进两个主要临床开发项目，团队表现出色，进展良好，公司现金状况良好，即将迎来重要催化剂，如KOMET - 001研究临床数据的首次展示 [28] 其他重要信息 - 公司新聘请Stephen Dale为首席医学官，他在晚期药物开发团队领导方面经验丰富，曾参与多个靶向疗法的成功开发和批准，将对公司产生深远影响 [9][10] 问答环节所有提问和回答 问题1: KO - 539除NPM1突变和MLL重排AML外的潜在机会 - 公司认为有一类急性白血病可能占AML的额外15%，其肿瘤依赖MLL通路且有两个或更多驱动MLL依赖的突变，如SETD2、RUNX1突变的AML患者，公司正在积极进行临床前和临床研究 [32][34] 问题2: KO - 539当前治疗患者的剂量水平与摘要中出现完全缓解（CR）的剂量水平的比较 - 公司最初估计KO - 539的推荐2期剂量约为600毫克/千克QD，但在50、100和200毫克的前三个给药队列中就观察到生物活性，一名患者在100毫克队列出现CR，目前正在评估400毫克队列，若成功通过可能会升至600毫克，但最终推荐2期剂量可能并非600毫克，这样做可确定推荐2期剂量并获得较大治疗窗口 [35][36][37] 问题3: KO - 539是否有QT间期延长以及药物代谢是否仅通过CYP3A4 - 公司未观察到QT间期延长的证据，临床前进行了广泛测试，化合物显示出低QT间期延长或心脏信号倾向，目前正在密切监测患者；KO - 539及其至少一种代谢物似乎会抑制CYP3A4的作用，以时间依赖方式抑制自身代谢，导致化合物随时间积累，可能还有其他代谢酶参与，公司正在进行1期剂量递增研究以全面了解药代动力学和暴露情况 [40][43][44] 问题4: 最初观察到的几个3级副作用是否会妨碍提高剂量 - 不会，在早期单患者队列递增中观察到的两个3级不良事件，一个是100毫克患者的3级血栓栓塞事件，另一个是50毫克患者的肿瘤溶解综合征，这两个事件均未导致药物停用，且后续未再出现类似情况，公司对化合物的安全性和耐受性感到鼓舞，将继续进行1a期剂量递增研究 [48][50][52] 问题5: 考虑将KO - 539用于利用MLL通路的其他肿瘤时，决策的关键步骤和时间框架 - 公司希望评估KO - 539在非NPM1突变或MLL重排肿瘤中的临床活性，需要一种富集此类患者的方法，如MEIS1或HOXA9表达测定法，目前正在积极开发但尚未准备好用于临床，公司乐观认为可能会有第三个队列，但可能会落后于其他两个队列，未来几个月会提供更明确的指导 [55][56] 问题6: ASH会议上的约10名患者中，有多少是MLL重排或NPM1突变患者 - 试验是动态过程，无法确定具体数字，但在复发/难治性情况下，NPM1突变AML约占30%，MLLr占5% - 10%，这是一项全人群试验，预计大多数患者不属于这些类别，ASH更新将在患者数量、随访和潜在新患者方面有意义 [59][60] 问题7: 除SETD2和RUNX1外，AML研究中可能出现的其他有意义的生物标志物，以及2021年确定推荐2期剂量后的前进路径 - 对于潜在的其他突变或生物标志物，公司正在积极研究，目前不便透露更多信息；预计在复发和难治性情况下继续进行单药治疗，若安全性、耐受性和临床活性良好，可在美国进行以缓解率为主要终点的单臂研究，NPM1突变或MLLr人群的门槛率约为25% - 30%；公司正在进行临床前工作，支持评估KO - 539与化疗和靶向疗法联合用于早期治疗的研究，这可能会在单药治疗研究之后进行；目前正在进行单药试验，预计评估MLLr和NPM1突变AML的扩展队列，若成功，这些队列将成为注册启用队列 [62][63][69] 问题8: 是否有其他药物具有与KO - 539类似的有益抑制作用，抗肿瘤活性是由Cmax还是AUC驱动，基于独特药代动力学特征是否仍需每日给药，以及对KO - 539在患者体内随时间积累和潜在沉淀的担忧，血栓栓塞事件与给药开始的时间关系 - 目前没有立即想到的类似例子，公司会回去研究后回复；公司目前未从Cmax或AUC角度考虑抗肿瘤活性，该生物学机制是阻断蛋白质 - 蛋白质相互作用诱导不可逆分化步骤，有多种方式可实现，生物学对给药方案较为宽容，目前继续每日给药，这对患者依从性和便利性最佳，目前未看到改变的理由，但会继续评估；血栓栓塞事件患者继续给药并进行了剂量递增，该患者处于复发/难治性晚期疾病，本身有深静脉血栓形成的固有风险，事件发生在第一个周期，未被视为剂量限制性毒性，未影响剂量递增 [74][76][80] 问题9: 如何设定对ASH会议的期望，以及10名患者是否都可用于评估缓解率，如何定义有吸引力的疗效 - 这是一项全人群的1期剂量递增研究，目标是评估安全性、耐受性、药代动力学和暴露情况，并寻找生物活性或抗白血病活性的证据，目前谈论缓解率还为时过早，若在NPM1突变患者中看到临床活性会更好，但NPM1并非唯一有意义的情况，如SETD2、RUNX1突变患者也证明了药物的有效性，公司目标是确定推荐2期剂量，然后过渡到扩展队列再谈论缓解率，预计明年第一季度完成剂量递增并尽快进入扩展队列 [85][89][92] 问题10: 针对摘要中提到的肿瘤溶解和血栓栓塞事件，是否在方案中采取了预防措施 - 目前没有采取预防措施，这两个事件在AML中并不罕见，随着剂量递增到400毫克，未再观察到这两个事件的证据，目前不需要预防措施 [94][95] 问题11: 基于当前AIM - HN研究的开展情况，考虑到疫情，是否看到很多站点的可变性以及是否有站点再次关闭 - 公司成立了跨职能团队监测站点和患者，到目前为止未看到明显影响，尽管欧洲一些国家开始重新封锁，但公司正在密切关注；过去六个月公司专注于实施修正案以扩大患者群体并简化患者入组，该修正案已在全球80多个站点实施，公司乐观认为即使面对可能的新一轮疫情，该修正案也会有帮助 [98][99]

公司产品研发情况 - 公司有两个关键候选产品tipifarnib和KO - 539处于临床试验阶段[62] - tipifarnib已在超5000名癌症患者中研究过，目前在评估多种实体瘤和血液学适应症[63] - KO - 539有望解决约35%的急性髓系白血病，在儿科群体中，KMT2A重排白血病占急性白血病约10%，婴儿白血病中KMT2A重排频率为70 - 80%[68] - 公司预计2021年第一季度确定KO - 539的推荐2期剂量和时间表，预计在12月5日ASH会议上分享KOMET - 001约10名复发/难治性AML患者的初步数据[69] 公司财务资金状况 - 截至2020年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为3.254亿美元，5月公开发行净收益约1.349亿美元[71] - 公司与硅谷银行有定期贷款安排，可在2020年11月30日前按需额外借款最多1250万美元[71] - 公司与SVB Leerink LLC和Stifel, Nicolaus & Company有股权销售协议，可出售总价最多7500万美元的普通股，尚未出售[72] - 2020年5月，公司完成公开发行，出售1046.5万股普通股，每股价格13.75美元，净收益约1.349亿美元[87] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损2.763亿美元，现金、现金等价物和短期投资为3.254亿美元[92][93] - 公司预计现有资金可支持运营费用和资本支出至2023年[93] 公司费用及收入变化情况 - 2020年第三季度研发费用为1660.1万美元，2019年为1254万美元，增加406.1万美元；前九个月研发费用为4287.3万美元，2019年为3436.2万美元，增加851.1万美元[79] - 2020年第三季度一般及行政费用为759.3万美元，2019年为513.4万美元，增加245.9万美元；前九个月一般及行政费用为2269.4万美元，2019年为1415.4万美元，增加854万美元[79] - 2020年第三季度其他收入净额为42.5万美元，2019年为128.2万美元，减少85.7万美元；前九个月其他收入净额为210.1万美元，2019年为324.1万美元，减少114万美元[79] - 2020年第三季度研发费用为1660.1万美元，较2019年同期的1254万美元增加406.1万美元[80] - 2020年前九个月研发费用为4287.3万美元，较2019年同期的3436.2万美元增加851.1万美元[83] - 2020年前九个月，一般及行政费用增加主要是由于预商业化规划费用增加240万美元、非现金股份支付费用增加210万美元、专业和法律费用增加180万美元以及人员成本增加170万美元[84] 公司现金流量情况 - 2020年前九个月，经营活动净现金使用量为5152.2万美元，较2019年同期增加1069.5万美元[96] - 2020年前九个月，投资活动净现金使用量为3974.6万美元，较2019年同期增加867.8万美元[97] - 2020年前九个月，融资活动提供的净现金为1.42298亿美元，较2019年同期增加3178万美元[98] 公司财务相关其他情况 - 截至2020年9月30日，公司没有任何表外安排[100] - 公司编制未经审计的简明财务报表需进行估计和判断，影响资产、负债和费用的报告金额及或有资产和负债的披露[102] - 自2019年12月31日财年的10 - K年度报告以来，公司关键会计政策和估计无重大变化[103] - 公司持有金融工具，利率变化可能导致有价证券本金波动，若2020年9月30日利率变化10.0%，对投资组合公允价值无重大影响[104] - 截至2020年9月30日，公司定期贷款的利率为5.50%与《华尔街日报》公布的优惠利率加0.25%中的较高者，若当日利率变化10%，对利息费用无重大影响[105] - 通货膨胀通常会增加公司临床试验成本，但公司认为通货膨胀对业务、财务状况和经营成果无重大影响[106]

业绩总结 - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资总额为3.389亿美元[3] 用户数据 - 全球每年约有885,000人患上头颈癌，约450,000人死于头颈鳞状细胞癌[18] - HRAS突变在头颈鳞状细胞癌中的发生率约为4-8%[9] - HRAS基因在头颈鳞状细胞癌中的过表达率为25-30%[1] - HRAS依赖的肿瘤在头颈鳞状细胞癌中占据显著比例，HRAS过表达的样本中有30.3%为HRAS依赖型[1] - PIK3CA突变/扩增在头颈鳞状细胞癌中占比30-40%，与HRAS过表达肿瘤有25%的重叠[1] 新产品和新技术研发 - Tipifarnib在HRAS突变头颈鳞状细胞癌患者中的客观缓解率（ORR）约为50%[8] - Tipifarnib的中位无进展生存期（PFS）为5.9个月[12] - Tipifarnib的中位总生存期（OS）为15.4个月[13] - Tipifarnib的安全性和耐受性良好，支持在晚期患者中的广泛使用[8] - Tipifarnib的独特机制靶向法尼基化，这是HRAS突变致癌蛋白活性所需的关键修饰[9] - Tipifarnib与PI3Kα抑制剂的联合使用在头颈鳞状细胞癌PDX模型中显示出强大的抗肿瘤活性[3] - KO-539作为一种新型的Menin抑制剂，针对约35%的急性髓性白血病(AML)[4] 市场扩张和并购 - Tipifarnib的注册导向试验在美国、欧洲和亚洲约90个临床试验中心开放[14] - 公司预计Tipifarnib有潜力成为HRAS突变头颈鳞状细胞癌患者的首个小分子靶向治疗[16] - Tipifarnib的专利保护到2036年，涵盖生物标志物引导的适应症[5] 负面信息 - HRAS突变和PIK3CA突变/扩增的肿瘤占头颈鳞状细胞癌的50%[4]

公司候选产品情况 - 公司有两个关键候选产品处于临床试验阶段，分别是替吡法尼（tipifarnib）和KO - 539[60] - 替吡法尼在RUN - HN研究中，18例可评估疗效的复发性/转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌患者中，中位总生存期为15.4个月，中位无进展生存期为5.9个月，客观缓解率为50%[62][63] - KO - 539有望治疗约35%的急性髓系白血病，在儿科人群中，KMT2A重排白血病约占所有年龄段急性白血病的10%，婴儿白血病中KMT2A重排的频率为70 - 80%[66] 公司资金状况 - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为3.389亿美元[71] - 2020年5月，公司完成公开发行，出售1046.5万股普通股，每股价格13.75美元，净收益约1.349亿美元[71] - 公司与硅谷银行有一项定期贷款安排，可在2020年11月30日前随时额外借款最多1250万美元[71] - 公司与SVB Leerink LLC和Stifel, Nicolaus & Company, Incorporated有股权销售协议，可酌情出售总发行价最高7500万美元的普通股[71] - 截至2020年6月30日，公司累计亏损2.526亿美元，现金、现金等价物和短期投资为3.389亿美元，现有资金预计可支持到2023年[90][91] 公司费用及收入变化 - 2020年第二季度，研发费用为1369.7万美元，较2019年同期的1144万美元增加225.7万美元；上半年研发费用为2627.2万美元，较2019年同期的2182.2万美元增加445万美元[78] - 2020年第二季度，一般及行政费用为747.6万美元，较2019年同期的445.1万美元增加302.5万美元；上半年一般及行政费用为1510.1万美元，较2019年同期的902万美元增加608.1万美元[78] - 2020年第二季度，其他收入净额为68.6万美元，较2019年同期的94.8万美元减少26.2万美元；上半年其他收入净额为167.6万美元，较2019年同期的195.9万美元减少28.3万美元[78] - 2020年Q2研发费用为1369.7万美元，较2019年同期的1144万美元增加225.7万美元；2020年上半年研发费用为2627.2万美元，较2019年同期的2182.2万美元增加445万美元[79][82] 费用增加原因 - 2020年Q2一般及行政费用增加主要源于专业和法律费用增加90万美元、预商业规划费用增加80万美元、非现金股份支付费用增加70万美元和人员成本增加50万美元；2020年上半年一般及行政费用增加主要源于专业和法律费用增加180万美元、预商业规划费用增加170万美元、非现金股份支付费用增加130万美元和人员成本增加110万美元[81][83] 公司经营、投资、融资活动现金流量变化 - 2020年上半年经营活动净现金使用量为3455.6万美元，较2019年同期的2868.2万美元增加587.4万美元，主要因净亏损增加1080万美元，被应付账款和应计费用支付减少280万美元和非现金股份支付费用增加120万美元部分抵消[95] - 2020年上半年投资活动净现金流入为577.4万美元，较2019年同期的2468.4万美元减少1891万美元，主要因有价证券到期和销售减少2270万美元和购置物业及设备增加120万美元，被有价证券购买减少510万美元部分抵消[96] - 2020年上半年融资活动净现金流入为1.37615亿美元，较2019年同期的1.09959亿美元增加2765.6万美元，主要因普通股销售收益增加2680万美元和股票期权行使及员工股票购买计划收益增加90万美元[97] 公司其他财务相关情况 - 截至2020年6月30日，公司无重大表外安排[99] - 2020年Q2公司合同义务与2019年年报和2020年第一季度季报披露金额相比无重大变化[98] - 公司编制未经审计的简明财务报表需进行估计和判断，影响资产、负债和费用的报告金额及或有资产和负债的披露[100] - 自2019年12月31日财年的10 - K年度报告以来，公司关键会计政策和估计无重大变化[101] 利率及通货膨胀影响 - 若2020年6月30日利率发生10.0%的变化，不会对公司投资组合的公允价值产生重大影响[102] - 截至2020年6月30日，公司定期贷款的利率为5.50%与《华尔街日报》公布的优惠利率加0.25%中的较高者，到期日为2023年5月[103] - 若2020年6月30日利率发生10%的变化，不会对公司该日的利息费用产生重大影响[103] - 通货膨胀通常会增加公司的临床试验成本，但未对公司业务、财务状况或经营成果产生重大影响[104]

业绩总结 - 截至2020年3月31日，公司现金及现金等价物和短期投资总额为2.169亿美元，预计通过2020年5月8日完成的股权融资净收益为1.349亿美元，合计现金为3.519亿美元[3] - 公司在2020年第一季度的现金及现金等价物为3.519亿美元，其中包括2.169亿美元的现金和短期投资，以及来自2020年5月8日完成的股权发行的净收益预计为1.349亿美元[41] 用户数据 - 目前全球每年约有88.5万人被诊断为头颈癌，其中约45万人死于头颈鳞状细胞癌[15] - 头颈鳞状细胞癌患者的五年生存率仅为三分之一[15] 新产品和新技术研发 - Tipifarnib在HRAS突变的头颈鳞状细胞癌患者中，二期临床数据显示客观缓解率（ORR）约为50%，无进展生存期（PFS）为6个月[8] - Tipifarnib的独特机制靶向法尼基化，这是HRAS突变致癌蛋白活性所需的关键修饰[9] - Tipifarnib在HRAS过表达的患者衍生异种移植(PDX)模型中显示出与多种药物（如Cetuximab和Cisplatin）具有附加或协同的抗肿瘤活性[21] - Tipifarnib在T细胞淋巴瘤中的客观缓解率(ORR)为50%（PPS），38%（mITT），中位缓解持续时间为6.6个月[26] - KO-539作为一种强效选择性抑制剂，针对约35%的急性髓性白血病（AML）患者[3] - 公司正在进行的KOMET-001临床试验为KO-539的1/2A期剂量递增试验[3] - KO-539是一种针对KMT2A(MLL)蛋白-蛋白相互作用的强效选择性抑制剂，潜在针对约35%的急性髓性白血病（AML）[41] - 预计KO-539的KOMET-001 1/2A期临床试验将为复发或难治性AML患者提供早期抗肿瘤活性证据[38] - 公司正在研究具有优越特性的法尼基转移酶抑制剂（FTIs），以扩展其产品管线[27] - 预计在头颈部、唾液腺和尿路肿瘤中，Tipifarnib的初步活性将被展示[29] 市场展望 - Tipifarnib在HRAS突变的头颈鳞状细胞癌中获得快速通道认证，可能实现加速批准[8] - 预计HRAS依赖性肿瘤可占头颈鳞状细胞癌的20%[3] - HRAS在头颈鳞状细胞癌(HNSCC)肿瘤生物学中占据关键节点，可能导致高达20%的HNSCC对其他疗法的耐药性[22] - Tipifarnib的专利保护将延续至2036年及以后[8] - Tipifarnib的注册导向试验正在进行中，针对HRAS突变的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）[41] - Tipifarnib的专利保护策略提供了至2036年及以后的专利独占权，涵盖生物标志物指导的适应症[27]

主要候选产品研究进展 - 公司的主要候选产品替吡法尼已在超5000名癌症患者中研究，目前正评估其在多种实体瘤和血液学适应症中的效果[60] - 替吡法尼针对HRAS突变头颈部鳞状细胞癌的AIM - HN试验预计最终将纳入更多可评估患者，受疫情影响无法合理预测何时完全入组[61][62] - 候选产品KO - 539有望解决约35%的急性髓系白血病，在儿科群体中，KMT2A(MLL)重排白血病在所有年龄段急性白血病中约占10%，婴儿白血病中发病率为70 - 80%[63] - 公司KO - 539获得孤儿药认定，其1/2A期临床试验于2019年9月启动，预计2020年底确定推荐的2期剂量，相关专利预计保护至2036年[63][64] 公司开发活动调整 - 公司于2020年5月4日宣布暂停和终止部分开发活动，包括替吡法尼在T细胞淋巴瘤的注册研究、胰腺癌的2期临床试验以及KO - 947项目[65] 财务资金状况 - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为2.169亿美元，可酌情从硅谷银行额外借款最高1250万美元，通过ATM机制可出售普通股总价最高7500万美元[66] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损2.321亿美元，现金、现金等价物和短期投资为2.169亿美元，现有资金预计可支持到2022年[80][81] - 2018年11月公司与硅谷银行达成最高2000万美元的定期贷款协议，已借款750万美元，可在2020年11月30日前再借最多1250万美元，贷款年利率为5.50%与（《华尔街日报》公布的优惠利率+0.25%）中的较高者，最终需支付提款金额7.75%的款项[77][78] 财务费用指标变化 - 2020年第一季度研发费用为1257.5万美元，较2019年同期的1038.2万美元增加219.3万美元[73] - 2020年第一季度替吡法尼相关成本为619.2万美元，KO - 947相关成本为76.9万美元，KO - 539相关成本为88.8万美元，人员成本和其他费用为355.6万美元，股份支付费用为117万美元[73] - 2020年第一季度一般及行政费用为762.5万美元，较2019年同期的456.9万美元增加305.6万美元，主要因预商业规划、招聘费用、人员成本和非现金股份支付费用增加[73][74] - 2020年第一季度其他收入净额为99万美元，较2019年同期的101.1万美元减少2.1万美元[73] 现金流量指标变化 - 2020年第一季度净经营活动现金使用量为1982.2万美元，较2019年同期增加557.1万美元，主要因净亏损增加530万美元和预付费用及其他流动资产增加160万美元，非现金股份支付费用增加90万美元抵消部分影响[85] - 2020年第一季度投资活动提供净现金2746.1万美元，较2019年同期增加1165.3万美元，主要因可交易证券购买减少3960万美元，可交易证券到期和销售减少2740万美元[86] - 2020年第一季度融资活动提供净现金24.7万美元，较2019年同期增加14.5万美元，因股票期权行使所得款项增加[87] 重大合同义务情况 - 截至2020年3月31日，公司重大合同义务总计1836.5万美元，其中长期债务750万美元、长期债务利息140.1万美元、经营租赁946.4万美元[89] - 公司许可协议可在180天内书面通知取消，若达成许可协议中的监管和商业里程碑，可能需支付最多约8000万美元的里程碑付款及销售特许权使用费[91] 资产负债表外安排及影响因素 - 截至2020年3月31日，公司无美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[92] - 公司认为2020年3月31日利率10.0%的变化不会对投资组合公允价值和利息费用产生重大影响[95][96] - 公司认为通胀未对业务、财务状况或经营成果产生重大影响[97]

公司财务状况与运营风险 - 公司预计未来几年将持续亏损，且可能无法实现或维持盈利[187] - 公司作为临床阶段企业，无获批产品和历史产品收入，财务和运营结果预计波动大[190] - 药品从发现到获批平均需10 - 15年，公司有限运营历史使评估未来成功和可行性较难[193] - 公司需大量额外资金维持运营，融资可能稀释股东权益、限制运营或让渡技术权利[195] 公司融资情况 - 2019年3月公司与SVB Leerink LLC和Stifel, Nicolaus & Company签订协议，可出售最高7500万美元普通股，尚未出售[196] - 2018年11月公司与硅谷银行签订贷款协议，可获最高2000万美元贷款，已获750万美元，另有1250万美元可在2020年5月1日前获取[197] - 2019年3月公司设立2019 ATM融资工具，可出售最高7500万美元普通股，截至目前尚未出售[337] - 2019年6月公司完成公开发行，出售678.5万股普通股，每股17美元，扣除承销折扣等费用后净收益约1.081亿美元[337] 主要候选产品相关风险 - 公司高度依赖主要候选产品tipifarnib，但无法保证其或其他候选产品获监管批准[199] - 2018年11月公司启动tipifarnib首个注册导向临床试验，无法保证按时或顺利完成[201] - 公司未向FDA提交新药申请或获产品批准，不确定tipifarnib能否成功通过临床试验或获批[202] - 替吡法尼临床试验潜在人群少，入组标准会进一步限制可用试验参与者数量，寻找和诊断患者成本可能较高[207] - 公司替吡法尼前期开发由杨森进行，可能存在不符合现行监管标准的情况，影响药物获批[217] - 先前替吡法尼临床研究的中断率约为20 - 25%[220] 临床试验相关风险 - 公司临床研究的时间部分取决于招募患者的速度，若招募困难，临床试验可能会延迟或无法进行[206] - 若无法识别预测产品候选药物反应的分子或遗传改变、生物标志物，或产品候选药物效果不佳，公司评估治疗效果、寻求FDA加速审查和批准的能力可能受损[205] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，产品候选药物失败风险高，前期试验结果不一定能预测后续试验结果[211] - 公司KO - 947一期临床试验收到FDA部分临床搁置通知，无法保证FDA会解除搁置或未来其他产品候选药物不被搁置[214] - 若产品候选药物需额外临床试验或测试、无法成功完成试验、结果不佳或有安全问题，公司可能面临获批延迟、无法获批等情况[216] - 公司正在非血液系统恶性肿瘤患者中对KO - 947进行1期临床试验，在复发或难治性AML中对KO - 539进行1/2期临床试验[221] - 公司依赖第三方进行临床试验，第三方可能无法令人满意地履行职责，导致产品开发活动延迟[230] 产品生产相关风险 - 公司依赖第三方进行产品候选药物的生产，这增加了无法以可接受成本和质量获得足够数量产品的风险[235] - 药品生产复杂，制造商常遇到生产难题，如成本、产量、质量控制等问题[237] - 公司目前没有原料药和药品的冗余供应或第二来源安排[238] - 依赖第三方制造商存在多种风险，如监管合规、质量保证、协议违约等[239] 产品监管与审批风险 - 产品候选药物需获FDA、EMA等监管机构批准，获批过程昂贵且耗时多年，公司尚无产品获批[242] - 替吡法尼在美国和欧洲的物质组成专利2016年到期，公司商业策略依赖使用方法和治疗方法专利及非专利监管独占权[244] - 若EB Pharma先于公司获得替吡法尼病毒学适应症的监管批准，公司可能享有的五年独占期会减少或取消[245] - 2019年7月，FDA授予KO - 539治疗AML的孤儿药认定，若获批适应症范围扩大，可能失去独占权[248] - 公司替吡法尼获FDA快速通道认定，但不保证开发、审查或批准流程加快，也不增加获批可能性[250] - 公司产品候选药物若获突破性疗法认定，也不一定加快开发、审查或批准流程，且FDA可撤销认定[252] - 产品在欧盟和其他司法管辖区上市需单独获批，获批程序因国家而异，且美国获批不保证其他地区获批[254] - 获批产品需遵守广泛的批准后监管要求，违规可能面临处罚、产品限制或撤市[255] 法律法规影响 - 欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）规定，严重违规可处以最高2000万欧元或违规者全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[265] - 《患者保护与平价医疗法案》（ACA）规定，制造商在Medicare Part D覆盖缺口期间，需为适用品牌药提供70%的销售点折扣[268] - 自2013财年起，Medicare向供应商的付款每年最多削减2%，该政策将持续至2029年，除非国会采取进一步行动[267] - 《美国纳税人救济法案》将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[267] - 2020年1月1日起，CMS允许Medicare Advantage Plans对B部分药物采用阶梯疗法[268] - 加州《消费者隐私法案》（CCPA）于2020年1月1日生效，将对公司业务活动产生影响[272] - 公司业务受反回扣、欺诈和滥用、隐私等医疗保健法律法规约束，违规可能面临刑事制裁、民事处罚等[259] - 近期和未来立法可能增加公司产品获批和商业化难度与成本，影响产品价格[264] - 政府加强对药品定价审查，出台多项立法和提案控制药价[268] 知识产权相关情况 - 若无法获得和维持产品候选的知识产权保护，公司商业化能力可能受损[277] - 替吡法尼活性成分物质组成专利在美国和欧洲国家于2016年到期[278] - 2019年7月和11月，美国专利商标局授予公司使用任何法尼基转移酶抑制剂治疗HRAS突变头颈部鳞状细胞癌的专利[278] - 2019年7月和2020年1月，欧洲专利局授予公司使用替吡法尼治疗HRAS突变头颈部鳞状细胞癌患者的方法专利[278] - 2019年10月，美国专利商标局授予公司使用任何法尼基转移酶抑制剂治疗CXCL12表达外周T细胞淋巴瘤或急性髓系白血病的专利[278] - 公司拥有美国和包括欧洲在内的多个外国司法管辖区关于KO - 947和KO - 539物质组成及治疗癌症方法的已发布专利[280] - 公司与杨森就替吡法尼的许可协议中，双方同意合作获得可用的专利期限延长，但可能无法达成协议或不被当局批准[281] - 公司从杨森获得替吡法尼除病毒学外所有适应症的使用、开发和商业化权利，从密歇根大学获得KO - 539等化合物权利，从纪念斯隆凯特琳癌症中心获得替吡法尼使用方法专利家族的独家全球许可[286] - 2011年9月16日《莱希 - 史密斯美国发明法案》签署成为法律，2013年3月16日部分条款生效，可能增加公司专利申请和专利执行或辩护的不确定性和成本[289] - 公司需向美国专利商标局和其他国家政府专利机构支付专利和/或申请的定期维护费、续展费、年金费等，不遵守相关要求可能导致专利权利部分或全部丧失[294] - 公司可能卷入保护或执行专利等知识产权的诉讼，也可能面临第三方指控侵权的法律程序，结果不确定且可能对业务产生重大不利影响[295][296] - 公司可能无法以合理商业条款获得第三方知识产权许可，侵权可能导致停止商业化、承担赔偿责任并损害业务[297] - 公司目前拥有扬森、纪念斯隆凯特琳癌症中心和密歇根大学的独家许可，但业务增长可能依赖获取更多第三方知识产权[298][299] - 若无法保护商业秘密，公司业务和竞争地位将受损，因协议可能被违反且维权困难[302] 产品市场与销售风险 - 即使产品获批上市，也可能因市场接受度不足无法实现商业成功，市场接受度取决于疗效、价格等多因素[303] - 公司目前无营销和销售团队，若无法建立或与第三方合作，将影响产品商业化和收入[304] - 公司面临来自全球制药和生物技术公司的激烈竞争，对手可能更快获批产品并占据市场[305][307] - 新获批产品的保险覆盖和报销情况不确定，可能限制产品营销和收入[309] - 美国以外国家的报销机构可能更保守，价格控制和成本限制措施会影响产品定价和收入[311] - 产品责任诉讼可能导致公司承担巨额赔偿并限制产品商业化，现有保险可能不足[316][317] - 公司或其合作伙伴需为伴随诊断测试单独获取覆盖和报销，情况存在不确定性[315] 公司人员与股权情况 - 截至2019年12月31日，公司有57名全职员工和3名兼职员工[318] - 2015年11月5日至2019年12月31日，公司普通股在纳斯达克的每股最高价为24.03美元，最低价为2.50美元[327] - 公司向美国证券交易委员会提交的有效货架注册声明，允许转售13947599股普通股[333] - 截至2019年12月31日，2014股权奖励计划预留80.0835万股用于未来发行，有408.0031万股期权未行使，2020年1月1日自动增加181.5361万股用于未来授予[338] - 截至2019年12月31日，2015员工股票购买计划预留19.9162万股用于未来发行，2019年12月董事会决定2020年不自动增加预留股份数量，另有一份可购买3.3988万股的认股权证未行使[339] - 公司章程规定，股东罢免董事需获得不少于三分之二有表决权的流通股批准，修订章程或细则也需相同比例批准[342] - 因公司在特拉华州注册，受该州法律约束，禁止与持有公司15%以上有表决权流通股的股东进行某些业务合并[343] 公司税务情况 - 2017年《减税与就业法案》修订税法，未来相关指导意见或立法修改可能影响公司税务[344] - 根据《减税与就业法案》，2018年及以后产生的联邦净营业亏损可无限期结转，但扣除额受限，若公司发生超过50%的股权变更，使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能受限[345] 公司股息政策 - 公司预计在可预见的未来不会支付现金股息，支付与否取决于财务状况等因素，由董事会决定[346] 利率影响 - 公司认为2019年12月31日利率变动10%不会对投资组合公允价值和利息费用产生重大影响[414][415] 公司业务方向与研究数据 - 公司专注基因定义癌症靶向疗法开发，该领域较新且证据有限，不确定此方法能否成功[204] - 公司AIM - HN临床试验使用的肿瘤HRAS突变等位基因频率最低为20%，TCGA数据显示HRAS突变等位基因频率大于20%的患者约占HNSCC总体人群的5%[209] - 替吡法尼已在超5000名肿瘤患者中开展研究，耐受性总体良好，副作用可控[219] - 公司依靠科学文献数据、自身及合作者经验来估计生物标志物频率，不同研究技术和样本质量差异可能影响结果比较[209] 公司诊断测试相关情况 - 公司目标是为肿瘤学家提供灵敏、准确且经济高效的诊断测试解决方案[224] - 公司预计替吡法尼获批上市后，很大比例患者将通过NGS检测等诊断测试平台来识别[224] - 公司和第三方合作方为替吡法尼治疗HRAS突变头颈部鳞状细胞癌已获得使用基于qPCR检测方法的研究性器械豁免（IDE）[226] - 公司计划在替吡法尼其他2期临床试验或其他临床试验结果积极且验证生物标志物假设后，合作开发和验证伴随诊断测试[227]