Table of Contents As filed with the Securities and Exchange Commission November 14, 2023 Registration No. 333- UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form S-1 REGISTRATION STATEMENT Under The Securities Act of 1933 PLUS THERAPEUTICS, INC. (Exact name of Registrant as specified in its charter) (State or other jurisdiction of incorporation or organization) Delaware 2834 33-0827593 (Primary Standard Industrial Classification Code Number) (I.R.S. Employer Identification Number) ...

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年9月30日，现金及现金等价物为1100万美元，与2023年6月30日的余额一致 [16] - 2023年第三季度净亏损320万美元，合每股1美元，而去年同期净亏损520万美元，合每股2.85美元 [18] - 2023年第三季度总运营费用降至450万美元，较去年同期减少70万美元，主要因2022年完成CGMP药物开发 [36] - 2023年第三季度确认了120万美元的赠款收入，2023年年初至今为360万美元；预计2023年第四季度赠款收入在100 - 150万美元之间，2024年日历年在600 - 700万美元之间 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 复发性胶质母细胞瘤（rGBM）项目 - ReSPECT - GBM试验中，铼 - 186 Obisbemeda单次给药总体耐受性良好，34名GBM患者无剂量限制性毒性，全身辐射暴露极小 [5] - 在SNO/ASCO会议上展示的数据集中，肿瘤的中位吸收辐射剂量为308戈瑞 [6] - 应用Cox比例风险统计模型发现，总吸收剂量每增加100戈瑞，死亡风险降低45.6%；治疗与总肿瘤体积比每增加10%，死亡风险降低66.9% [7] - 一期试验中，吸收剂量小于100戈瑞的患者中位总生存期为22周（约5个月），大于100戈瑞的患者为70周（近18个月） [25] 软脑膜转移瘤（LM）项目 - ReSPECT - LM一期/二期a剂量递增试验中，队列4是目前所有队列中入组最快的，各站点参与入组患者的热情高涨 [9] - 前三个队列数据显示安全性良好，未达到剂量限制性毒性；药代动力学分析表明，药物在脑脊液空间中迅速循环，并在单次给药后至少停留7天；治疗后28天肿瘤细胞计数平均减少53% [10] - 该试验患者的中位总生存期为10个月，10名患者中有5名仍存活 [29] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 2024年公司针对BAM的目标将根据FDA监管决定提供具体的开发指导 [15] - 持续扩大和巩固现有供应协议，建立全面的供应链冗余，包括同位素供应方面 [15] - 计划在2024年底前完成ReSPECT - GBM二期试验的入组，并与FDA确定关键试验设计 [19] - 计划完成ReSPECT - LM一期试验的入组并启动二期试验，完成CNSide脑脊液肿瘤细胞计数检测法的内部实施 [38] - 完成公司下一代放射性栓塞装置188RNL - BAM的关键开发里程碑，确定一个关键的二级GMP供应链合作伙伴，支持后期临床试验和商业供应，并在同行评审期刊上发表ReSPECT - GBM一期数据 [39] - 行业方面，放射制药领域并购活动和关键数据发布带来了新的关注，公司的中枢神经系统放射治疗资产因处于中期阶段、针对未满足的医疗需求且数据良好而受到关注 [62] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 基于手头现金和承诺的赠款资金，当前资产负债表可支撑公司运营至2025年 [17] - 公司将继续积极争取额外的NIH和其他赠款，以支持现有和未来计划的项目 [17] - 随着赠款支持，未来18个月的持续运营支出接近50万美元 [18] 其他重要信息 - 9月公司收到190万美元的赠款合同预付款 [11] - Biocept公司开发的CNSide检测法在LM试验中具有重要价值，但该公司在2023年陷入财务困境并于本月宣布破产；公司此前已成功将所有专有材料和设备从Biocept转移过来，可开始对ReSPECT - LM试验患者进行脑脊液肿瘤细胞计数检测 [12][13] - 公司的儿科脑癌试验启动进度落后于原计划，因FDA要求提供更多支持数据；第三季度有一次积极的跟进会议，所有FDA要求在接下来的季度内均可合理且令人满意地解决 [14] - BAM放射性栓塞产品将主要由CDRH作为设备进行监管，公司认为这是好消息，因为临床要求和审批时间将减少，且已有现有的报销途径 [33] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: SNO会议的展示内容及上次展示的患者数据量 - 上次展示时有34名患者接受治疗；此次有五篇摘要被接受，除了从安全性和有效性角度展示二期数据集外，还将展示大量更新的成像数据 [41] 问题2: LM试验队列4入组速度快是否会持续及是否会加快试验时间表 - 队列6预计明年6月完成全剂量递增，之后将与FDA进行一期剂量递增结束和二期前会议；鉴于当前的安全性、耐受性和初步有效性趋势，有机会与FDA讨论二期试验以实现加速批准 [48] 问题3: Biocept破产后CNSide检测法在LM研究中的实施计划 - 公司已获得非独家使用权，可在试验中使用该检测法作为研究工具；公司将考虑是否行使排他性选择权，并密切关注破产程序；CPRIT可能会支付相关费用 [71] 问题4: FDA对现有研究和即将开展的儿科研究的具体要求 - FDA认可公司在儿科肿瘤剂量递增的方法，但对儿科剂量测定和放射治疗较为保守；公司向FDA展示了成人剂量测定试验和安全数据，FDA对此满意，双方已就协议设计达成一致，正在完成一些细微的澄清工作，预计明年年初启动儿科试验 [65] 问题5: CPRIT和NIH的资金是否能覆盖明年二期研究的大部分费用 - 可以；CPRIT资金覆盖约三分之二的研究成本，未来15个月预计获得超过1020万美元，将覆盖近70%的总成本 [66] 问题6: 剂量递增研究是否会提高剂量以及再治疗方案的计划 - 目前在高辐射剂量和体积下，可能不会达到最大耐受剂量，但很可能达到最大可行剂量，将主要分析数据的安全性和分布；正在所有GBM站点设置再治疗臂，希望通过展示的成像数据为将中枢神经系统癌症转变为慢性病的目标提供路线图；如果二期单给药数据持续向好，可能会与FDA进行二期前结束会议讨论相关选项 [67] 问题7: Cohorts 5 - 7的入组情况 - 预计以相同速度入组，如果没有剂量限制性毒性或其他安全问题，将继续进行 [69]

公司业务项目进展 - 公司获得美国国立卫生研究院/国家癌症研究所300万美元资助，用于铼（186Re）奥比斯贝美达治疗复发性GBM的二期临床试验，预计招募多达55名患者[109] - ReSPECT - GBM 2b期剂量扩展临床试验预计在约24个月内招募多达31名中小肿瘤患者[118] - 公司正在进行的ReSPECT - GBM 1/2a期试验初步数据显示，已能向人体肿瘤组织输送高达740 Gy的吸收辐射，而目前复发性GBM的外照射放疗方案通常建议的最大总辐射剂量约为30 - 35 Gray[116] - 2022年8月29日，公司宣布与FDA就化学、制造和控制实践的C类会议反馈，FDA同意公司对新型铼（186Re）奥比斯贝美达应用cGMP指南[110][111] - 2022年9月6日，公司宣布与FDA的C类临床会议总结，FDA同意ReSPECT - GBM临床试验进入计划的二期[117] - 2023年1月18日，公司宣布ReSPECT - GBM 2b期剂量扩展临床试验中首位患者已给药[118] - 2023年10月10日，公司宣布完成ReSPECT - LM 1/2a期剂量递增试验的第4组[127] - 公司计划在2023年第四季度或2024年第一季度提交儿科脑肿瘤IND，研究铼（186Re）obisbemeda在两种儿科脑癌中的应用[133] - 2023年9月7日，公司与Biocept签订非独家许可和服务协议，发行53381股未注册股票，公允价值7.5万美元[138] 疾病相关数据 - 美国每年GBM确诊病例超13000例，约10000名患者死于该疾病，患者平均总生存期为8个月，一年生存率为40.8%，五年生存率仅为6.8%，约90%以上原发性GBM患者会出现肿瘤复发[113] - 铼（186Re）奥比斯贝美达对患者的辐射剂量可能比常用的外照射放疗高20倍[113] - 儿科高级别胶质瘤三年无进展生存率为11 ± 3%，三年总生存率为22% ± 5%；一级室管膜瘤五年总生存率为75 ± 5%，二级为71 ± 5%，三级为57 ± 10%[134] - 美国每年LM发病人数约11万，占晚期癌症患者的5%或更多，一年平均生存率仅7%[122] - 美国每年肝癌新发病例4.2万，死亡病例3万[137] 公司产品资质 - 公司的铼（186Re）奥比斯贝美达于2020年9月获FDA孤儿药和快速通道指定用于治疗GBM患者，2021年11月获FDA快速通道指定用于治疗LM[116] 公司合作与订单 - 公司与Medidata Solutions签订的销售订单期限为6个月，目前工作已完成[120] 公司获得赠款 - 公司获得CPRIT高达1760万美元的赠款，用于铼（186Re）obisbemeda治疗LM患者的开发，为期三年[126] - 2023年第三和前九个月，公司分别确认120万和360万美元的赠款收入，预计赠款收入将继续增加[143] 公司费用变化 - 2023年第三季度研发费用为249.3万美元，较2022年同期减少50万美元；前九个月为689.6万美元，较2022年同期减少70万美元[145] - 2023年第三季度一般及行政费用为199.8万美元，较2022年同期减少约20万美元；前九个月为616.5万美元，较2022年同期减少约50万美元[149] 公司薪酬、收入与费用对比 - 2023年和2022年截至9月30日的三个月，公司基于股票的薪酬费用分别为14.8万美元和12.9万美元；九个月分别为42.8万美元和47.6万美元[152] - 2023年和2022年截至9月30日的三个月，公司利息收入分别为11.9万美元和4.8万美元；九个月分别为29万美元和7.4万美元[153] - 2023年和2022年截至9月30日的三个月，公司利息费用分别为8.7万美元和17.3万美元；九个月分别为33.3万美元和55.2万美元[153] 公司资金状况 - 截至2023年9月30日和2022年12月31日，公司现金及现金等价物分别为1100.6万美元和1812万美元；流动资产分别为1158.4万美元和2181.7万美元[155] - 2023年前九个月公司净亏损950万美元，截至2023年9月30日累计亏损4.767亿美元，经营活动净现金使用量为1100万美元[155] - 2023年前九个月经营活动净现金使用量为1100万美元，较2022年同期增加30万美元；投资活动净现金使用量为10万美元；融资活动净现金流入为397.4万美元[166] 公司股票发行收益 - 2022年9月至12月，公司通过2022年9月分销协议发行68758股，净收益约60万美元；2023年1月至9月，发行1819993股，净收益约430万美元[158] - 2022年8月17日至12月31日，公司通过2022年购买协议发行266666股，净收益约320万美元；2023年1月1日至9月30日，发行410500股，净收益约100万美元[161] - 2022年全年，公司通过2022年1月分销协议发行460151股，净收益约480万美元[162] 公司还款情况 - 公司需向CPRIT偿还部分或全部拨款（年利率不超过5%），还需向Oxford偿还约440万美元的本金、利息和最终款项[167][168]

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年6月30日，现金及现金等价物为1090万美元，而2022年12月31日为1810万美元 [61] - 2023年第二季度，公司确认了190万美元的赠款收入，代表CPRIT为资助部分LM临床项目所承担成本的份额 [63] - 2023年第二季度总运营费用为330万美元，而去年同期为510万美元，减少主要因公司在2022年第三季度完成对公司主导药物铼186奥比斯贝美达的GMP开发一次性投资，且2023年法律和专业费用较低 [63][64] - 2023年第二季度利息费用从2022年第二季度的18.1万美元降至11.2万美元，反映公司牛津债务本金持续偿还 [64] - 2023年该季度净亏损为150万美元，即每股0.59美元，而去年同期净亏损为530万美元，即每股3.56美元 [65] - 未来两年和三年，赠款资金预计分别为670万美元和710万美元，可能每年分两笔或更多预付款支付，此外公司可通过ATM和股权信贷额度获得至少4900万美元资金 [62] 各条业务线数据和关键指标变化 ReSPECT - LM试验 - 第二季度完成I期A部分（队列1 - 3）的患者入组，经FDA批准进入I期B部分，即从队列4开始进行剂量递增直至观察到剂量限制性毒性（DLT） [23] - 在SNO/ASCO CNS癌症会议上报告I期A部分试验结果，治疗10名患者（1名患者在试验外接受同情用药的第二次治疗），铼奥比斯贝美达注射后数分钟内在脑脊液空间完全循环，并在给药后至少7天内保持在脑脊液空间集中 [24] - 中枢神经系统外关键器官吸收辐射剂量极小，远低于关键安全水平，而目标器官吸收剂量随给药剂量线性增加，A部分给药剂量从6.6毫居里到26.4毫居里，脑室和颅蛛网膜下腔吸收剂量高达102戈瑞 [25] - 截至目前队列3未观察到剂量限制性毒性，约83%不良事件为轻度或中度，且多数与治疗无关 [26] - 使用CNSide检测技术发现治疗后肿瘤细胞计数立即下降，并在治疗后28天保持，28天时肿瘤细胞计数较术前基线平均降低53%，最高降低91%，56天时肿瘤细胞计数出现反弹 [27][28] - 截至目前，I期A部分治疗的10名患者中有5名存活，中位总生存期为10个月，优于标准治疗的3 - 9个月 [30] ReSPECT GBM试验 - I期已在队列8入组4名肿瘤大小大于20毫升的患者，给药辐射剂量为41.5毫居里，治疗体积为16.4毫升，已成功为多名患者每次治疗使用多达5根导管，目前未观察到DLT，计划该队列共治疗6名患者 [35] - II期继续入组肿瘤大小20立方厘米及以下的患者，给药辐射剂量为22.3毫居里，治疗体积为8.8毫升，预计2024年底完成II期入组 [36] BAM放射性栓塞产品 - 公司收到FDA关于预指定请求的反馈，该产品将作为设备主要由CDRH监管，与市场上两款第一代产品一致，这两款产品共同拥有约13亿美元的市场机会 [42] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 对于LM，临床开发计划是继续剂量递增至最大耐受剂量，并同时扩大I期剂量递增试验以探索多次给药，这需要与FDA进一步讨论 [33] - 对于GBM，计划在同行评审文献中发表I期21名患者的数据，持续评估I期可行性、安全性和有效性，定期评估II期并与I期代表性数据汇总分析，相关数据将在11月神经肿瘤学会会议上展示 [38][39][40] - 公司计划开展儿科脑癌试验，已正式回复FDA对成人额外安全数据的请求，若没有新要求，预计2023年下半年获得IND批准并推进该试验 [47] - 公司继续依赖赠款或其他第三方资金支持每个活跃项目至II期，目前有超过100万美元的赠款申请正在审核中，包括两个专门的脑癌项目 [58] - 在药品生产和制造方面，公司继续扩大和巩固现有供应协议，建立供应链冗余，如近期与Piramal Pharma Solutions签约生产额外CGMP脂质体中间产品 [59] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为铼奥比斯贝美达在治疗LM方面有潜力，可靠的肿瘤细胞计数技术可放大其治疗和商业影响，肿瘤细胞计数检测可能有助于早期诊断、亚临床病例诊断，并支持治疗过程中的再给药决策 [28][29] - 对于GBM项目，公司持续证明其可行性和安全性，无剂量限制性毒性，并显示出有希望的疗效信号，总剂量和分布体积每增加100戈瑞，死亡风险降低45.6%；治疗肿瘤体积与总肿瘤体积之比每增加10%，死亡风险降低66.9% [41][57] - 公司认为基于设备的方法有既定监管报销途径和潜在快速上市优势 [48] 其他重要信息 - 公司与Dr. Justin Walt共同主办KOL圆桌会议，会议录像可在公司网站上回放，期间Dr. Andrew Brenner和Dr. Priya Kumthekar对正在进行的ReSPECT - LM I/IIa期剂量递增临床试验进行全面讨论 [31][32] - 公司近期报告复发性GBM患者接受贝伐珠单抗或对流增强递送治疗的倾向性匹配真实世界数据分析的 topline数据，该数据将用作I期和II期试验的真实世界对照比较组及监管用途，更详细数据将在2023年SNO会议上展示 [46] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 目前对于LM潜在可批准终点的想法 - 目前确定还为时尚早，除总生存期这一黄金标准外，生活质量或症状改善可能是可批准的终点，将在试验中实施和扩展关键意见领袖（KOL）指标，相对缓解率因成像困难较难确定，降低中枢神经系统肿瘤细胞计数可能性较小，这些可能作为次要终点 [51][72] 问题2: CNSide检测技术是否需要腰椎穿刺，以及患者接受度问题 - 疑似或确诊LM的患者大多有Ommaya储液囊，可实时获取脑脊液，无需担心；有风险但未确诊的患者通常需要腰椎穿刺获取脑脊液，这是常见检查程序，患者耐受性良好 [15] 问题3: LM诊断不足的原因 - LM死亡率高，未经治疗患者存活4 - 6周，治疗后存活数月，更好的治疗可能使发病率升高，患者存活时间更长；基于尸检研究，发病率可能增加2 - 4倍，存在很多亚临床感染情况；患者可能死于原发性疾病，但同时患有中枢神经系统转移，且成像效果差、脑脊液分析不确定、症状模式不清晰，难以明确诊断 [73][74] 问题4: 是否会在不同研究背景下进行部分患者的重复给药，还是扩展当前研究方案以纳入单独的重复给药队列 - 公司倾向将重复给药纳入当前试验方案，基于目前单次给药观察到的总生存信号、安全性和肿瘤细胞计数减少情况，继续剂量递增至最大耐受剂量并增加额外剂量是合理的，目前正在进行相关工作，猜测将是当前试验的一部分，而非单独方案 [12] 问题5: 对于GBM产品，是寻求510(k) de novo途径进行监管批准，还是PMA途径 - 510(k)途径有可能，但不确定可能性大小，需要更多时间与监管团队评估；若为510(k)途径，产品上市速度较快，PMA途径则稍长，但两者都比药物相关途径快；目前公司一方面与FDA进行预RFD评估并提交最终RFD，另一方面并行考虑基于设备的监管机会，包括510(k)和PMA，待最终确定后再推进 [13] 问题6: 公司申请的赠款是否仅与CPRIT合作，还是也与NIH合作，以及获得CPRIT重大合同后是否更易获得未来赠款 - 公司会继续向CPRIT申请额外赠款机会，也会向NIH和美国其他资金来源申请；了解赠款申请流程后，在制定赠款方案和推进流程方面有一定规模经济效应 [6]

财务数据关键指标变化 - 2023年第二季度和上半年公司分别确认190万美元和240万美元的赠款收入，预计赠款收入将继续增加[107] - 2023年第二季度研发费用为142万美元，较2022年同期减少140万美元；上半年研发费用为440.3万美元，较2022年同期减少20万美元，预计2023年剩余时间研发支出将显著增加[108] - 2023年第二季度一般及行政费用为192.4万美元，较2022年同期减少约40万美元；上半年一般及行政费用为416.7万美元，较2022年同期减少约30万美元，预计2023年剩余时间该费用总体保持一致[109] - 2023年第二季度和上半年基于股票的薪酬费用分别为14万美元和34万美元，一般及行政费用分别为12.6万美元和24.6万美元，总体保持一致[110] - 2023年Q2和H1利息支出较2022年同期减少，主要因2022年底偿还债务本金160万美元，2023年Q2和H1分别偿还40万和80万美元[111] - 截至2023年6月30日，现金及现金等价物为1.09亿美元，流动资产为1.24亿美元，流动负债为1.14亿美元，营运资金为96.5万美元；2022年底对应数据分别为1.81亿美元、2.18亿美元、1.19亿美元和996.5万美元[112] - 2023年上半年净亏损630万美元，累计亏损4.74亿美元，经营活动净现金使用量为860万美元[112] - 2022年9月9日至2022年底，通过与Canaccord的分销协议发行68,758股普通股，净收益约60万美元；2023年1月1日至6月30日，发行380,338股，净收益约150万美元[115] - 2022年8月17日至2022年底，通过与Lincoln Park的购买协议发行266,666股普通股，净收益约320万美元；2023年1月1日至6月30日，发行260,500股，净收益约70万美元[115] - 2023年上半年经营活动净现金使用量为860万美元，2022年同期为650万美元，主要因支付140万美元诉讼和解金及应付账款和应计费用减少[117][118] - 2023年上半年投资活动净现金使用量为10万美元，用于购买固定资产；2022年同期为71.5万美元，用于购买在研研发资产、固定资产和无形资产[117][119] - 2023年上半年融资活动净现金流入为145.4万美元，主要来自普通股销售；2022年同期为692.1万美元[117][120] 各条业务线数据关键指标变化 - 铼（186Re）奥比斯贝美达治疗GBM业务 - 公司获得美国国立卫生研究院/国家癌症研究所300万美元的资助，用于铼（186Re）奥比斯贝美达治疗复发性GBM的二期临床试验，预计招募多达55名患者[92] - 铼（186Re）奥比斯贝美达给患者的辐射剂量可能比常用的外照射放疗高20倍[93] - 美国每年有超过13000例GBM病例被诊断，约10000名患者死于该疾病，GBM患者的平均总生存期为8个月，一年生存率为40.8%，五年生存率仅为6.8%，约90%或更多的原发性GBM患者会出现肿瘤复发[98] - 公司正在进行的ReSPECT - GBM一期/二期a试验的中期结果显示，已能够向人体肿瘤组织输送高达740 Gy的吸收辐射，而目前复发性GBM的外照射放疗方案通常建议的最大总辐射剂量约为30 - 35 Gy[99] - ReSPECT - GBM二期b剂量扩展临床试验预计在约24个月内招募多达31名中小肿瘤患者[99] 各条业务线数据关键指标变化 - 铼（186Re）obisbemeda治疗LM业务 - 癌症并发症LM在美国每年发病人数约11万，占晚期癌症患者的5%以上，平均一年生存率仅7%[101] - 公司获CPRIT高达1760万美元的赠款，用于支持铼（186Re）obisbemeda治疗LM患者的临床开发，为期三年[101][105] - 2022年9月19日，公司与CPRIT签订合同，CPRIT将提供1760万美元赠款，资助铼（186Re）obisbemeda约三分之二的持续开发费用[114] 各条业务线数据关键指标变化 - 小儿脑肿瘤业务 - 0 - 14岁儿童恶性脑（及其他中枢神经系统）肿瘤的平均年年龄调整死亡率为0.71/10万[102] - 小儿高级别胶质瘤三年无进展生存率为11±3%，三年总生存率为22%±5%，一年无进展生存率低至40%；二级室管膜瘤五年总生存率为71±5%，三级为57±10%[103] - 公司计划在2023年第二或第三季度提交小儿脑肿瘤IND申请，研究铼（186Re）obisbemeda在两种小儿脑癌中的应用[102] 各条业务线数据关键指标变化 - 肝癌治疗业务 - 肝癌是全球第六大常见和第三大致命癌症，美国年发病率为4.2万，死亡人数为3万，公司计划将188RNL - BAM技术用于肝癌治疗[104] 其他业务相关 - 公司与Medidata Solutions签订的销售订单期限为6个月，目前该订单工作已完成[99] 债务相关 - 公司需向Oxford偿还贷款本金、利息和最终付款约520万美元，到期日为2024年6月1日[117]

Table of Contents As filed with the Securities and Exchange Commission August 9, 2023 Registration No. 333- UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form S-1 REGISTRATION STATEMENT Under The Securities Act of 1933 Andrew Sims Chief Financial Officer Plus Therapeutics, Inc. 4200 Marathon Blvd., Suite 200 Austin, TX 78756 (737)-255-7194 (Name, address, including zip code, and telephone number, including area code, of agent for service) PLUS THERAPEUTICS, INC. (Exact name of Regi ...

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年3月31日，现金及现金等价物为1270万美元，而2022年12月31日为1810万美元 [45] - 2023年第一季度公司确认了50.6万美元的赠款收入，代表CPRIT为资助部分LM临床项目所承担的成本份额 [46] - 2023年第一季度总运营费用为520万美元，而去年同期为390万美元，增加主要是由于向nano TX Corp支付75万美元许可费及相关临床费用增加 [46][47] - 利息费用从2022年第一季度的99.8万美元降至2023年第一季度的13.4万美元 [48] - 2023年第一季度净亏损为480万美元，即每股0.14美元，去年同期净亏损为410万美元，即每股0.19美元 [48] 各条业务线数据和关键指标变化 GBM项目 - Phase 2b试验：积极招募小至中等大小GBM肿瘤患者，单剂剂量为22.3毫居里和8.8毫升，主要终点是总生存期，目标是在2024年底前完成31名患者的招募，目前按计划进行，试验由美国国家癌症研究所资助，正在与NIH谈判扩大试验地点 [29][30] - Phase 1剂量递增试验：已招募队列8的3名所需剂量递增患者，剂量为41.5毫居里和16.3毫升，自试验开始以来，Phase 1剂量递增部分共招募27名患者，尚未达到最大耐受剂量，正在分析队列7和8的数据以确定下一步计划 [32][33] LM项目 - 已完成Phase 1 ReSPECT LM试验的A部分，目前共治疗10名患者，其中1名患者根据同情使用协议接受了再次治疗，队列3的最大给药剂量为26.4毫居里，计算得出的脑脊液最大吸收剂量约为200戈瑞辐射，未观察到剂量限制性毒性，安全性良好，9名患者仍存活 [35][36] - 计划进行队列3的DSMB会议，随后与FDA进行C类会议以确定Phase 1 B部分的给药方案，预计继续剂量递增直至达到最大耐受剂量，然后采用多剂量给药，正在进行针对黑色素瘤原发灶的单机构试验，计划用队列3剂量治疗患者以获取更多数据，考虑在90天随访期后选择性再次治疗患者，目前有20个试验点正在评估中 [36][37][38] 儿科脑癌项目 - 预计很快提交更新的研究性新药申请，开展ReSPECT PBC Phase 1安全性剂量探索和疗效研究，针对室管膜瘤和高级别胶质瘤两种儿科脑肿瘤，FDA已基本批准临床试验计划，但要求提供更多人体试验的安全性数据 [39][40] 新型许可放射性栓塞微粒技术RNL BAM项目 - 2022年完成技术许可、产品制造和可行性研究，年底向FDA征求监管指定意见，目前正在与FDA进行积极对话，结果将决定临床前开发计划的下一步和进入临床的时间表 [43][44] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于扩大GBM和LM项目的试验点，计划在2023年下半年启动ReSPECT LM试验的Phase 1 B部分，完成ReSPECT GBM Phase 2b试验的关键招募和站点扩展活动，以在2024年底前完成全部试验招募 [50][51][52] - 计划确定RNL BAM技术的FDA监管指定，完成铼奥比斯贝美达与全身疗法的临床前协同药物组合研究，提交多个赠款申请以获取非稀释性资本支持药物开发管线 [55][56] - 与传统的全身性放射性药物相比，公司的优势在于其直接递送平台，能够将同位素有效递送至所需部位并使其停留，避免了血脑屏障等挑战 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2023年开局良好，GBM和LM项目的招募势头增强，对未来的临床进展和商业成功充满信心 [29] - 随着数据的不断公布，越来越多的试验点对公司的项目表示兴趣，包括精英站点和大型商业医院，这些站点将成为未来商业发布的平台 [15][16] - 公司拥有充足的资金来源，包括现金、赠款和可自由支配的资本，能够支持目前计划和预期的活动直至2025年 [45][46] 其他重要信息 - 公司正在努力维护铼奥比斯贝美达的强大冗余供应链，以满足临床试验和潜在的Phase 3试验或加速批准途径的需求 [41][42] - 商业上市规划正在进行中，包括相关的医疗经济研究、计费和编码考虑以及最终的药品定价和商业发布规划决策 [42] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：放射性药物在脑癌领域的发展前景如何？公司方法与分子靶向和/或全身疗法相比有何潜在优势？ - 目前前列腺癌领域的放射性药物取得了商业成功，但经典的全身性放射性药物需要额外的临床前和临床试验来确认和优化靶向技术，存在时间和风险成本，公司的优势在于其直接递送平台，能够将同位素有效递送至所需部位并使其停留，避免了血脑屏障等挑战 [58][59][10] 问题2：GBM治疗较大肿瘤的研究是否会纳入未来的Phase 3试验？ - 这取决于数据，公司正在分析队列7和8的数据，考虑增加体积和辐射的影响，不会排除任何可能性，计划继续进行患者试验并调整递送参数，这也是FDA和NCI的期望 [68][69] 问题3：LM研究中为何选择黑色素瘤患者进行试验？ - 黑色素瘤是导致LM的常见病因之一，且具有一些系统性治疗效果，特别是免疫疗法和检查点抑制剂，公司认为有机会将产品与这些疗法结合使用，以提供更好的治疗方案 [70][72] 问题4：即将开展的儿科研究在递送方法上是否需要进行特殊调整？ - 基本方法与成人相同，儿科神经科医生对导管和CD方法很熟悉，唯一可能不同的是对于室管膜瘤等较大体积肿瘤，在后期剂量递增时可能需要评估不同的给药方式，预计给药时间可能会减少 [74][75] 问题5：CPRIT赠款在临床试验站点选择上是否有任何限制？ - 没有限制 [78]

铼（186Re）奥比斯贝美达治疗复发性胶质母细胞瘤临床试验进展 - 公司获得美国国立卫生研究院/国家癌症研究所300万美元的资助，用于铼（186Re）奥比斯贝美达治疗复发性胶质母细胞瘤的二期临床试验，预计招募多达55名患者[99] - 铼（186Re）奥比斯贝美达治疗复发性胶质母细胞瘤的ReSPECT - GBM试验已进入第八个给药队列，因观察到初步疗效信号，已并行启动二期非剂量限制性毒性剂量试验[106] - 2022年欧洲肿瘤内科学会大会上公布的ReSPECT - GBM试验数据显示，评估了23名复发性胶质母细胞瘤成年患者，未观察到剂量限制性毒性，安全性良好[106][107] 铼（186Re）奥比斯贝美达治疗复发性胶质母细胞瘤疗效数据 - 接受治疗性吸收辐射剂量（>100戈瑞）的患者中位总生存期为22.9个月（95%置信区间8.8 - 42.3），接受亚治疗性吸收辐射剂量（<100戈瑞）的患者中位总生存期为5.6个月（95%置信区间1.6 - 9.4）[108][109] - 在ReSPECT - GBM试验中，截至2022年11月，24名复发性GBM患者接受单次铼（186Re）obisbemeda治疗，所有24名患者的中位总生存期（OS）为8.8个月；13名接受推定治疗性吸收辐射剂量（>100 Gy）患者的平均OS为22.9个月；9名接受推定亚治疗性吸收辐射剂量（<100 Gy）患者的平均和中位OS分别为23.9周和22.3周[114] 铼（186Re）奥比斯贝美达辐射剂量优势 - 铼（186Re）奥比斯贝美达可向患者输送的辐射剂量比常用的外照射放疗高可达20倍[100] - 外照射放疗在胶质母细胞瘤中通常的吸收分次辐射剂量约为30戈瑞，而铼（186Re）奥比斯贝美达已能向人体肿瘤组织输送高达740戈瑞的吸收辐射，且无显著或剂量限制性毒性[106] - 公司在肿瘤治疗中最多可向肿瘤输送比标准治疗EBRT多至少20倍的辐射，单次手术中在肿瘤及附近输送了最大32.2 mCi（体积12.3 mL）的剂量，成功给予最大平均吸收辐射剂量740 Gray[110] 各类癌症疾病数据 - 美国每年有超过13000例胶质母细胞瘤确诊病例，约10000名患者死于该疾病，患者平均总生存期为8个月，一年生存率为40.8%，五年生存率仅为6.8%，约90%以上的原发性胶质母细胞瘤患者会出现肿瘤复发[105] - 2022年美国晚期癌症患者中约5%（即110,000人）会发生LM，其平均一年生存率仅为7%[115] - 儿童0 - 14岁恶性脑（及其他中枢神经系统）肿瘤的平均年年龄调整死亡率为0.71/100,000；小儿高级别胶质瘤三年无进展生存率（PFS）为11 ± 3%，三年OS为22% ± 5%，一年PFS低至40%；II级室管膜瘤五年OS为71 ± 5%，III级为57 ± 10%；全切除室管膜瘤五年OS为75 ± 5%，次全切除为54 ± 8%[117] - 全球肝癌是第六大常见和第三大致死癌症，美国年发病率为42,000，死亡人数为30,000[118] 铼（186Re）obisbemeda治疗LM患者相关资助 - 公司与CPRIT签订癌症研究资助合同，CPRIT将在三年内提供高达1760万美元的资助用于铼（186Re）obisbemeda治疗LM患者的开发[116][119] - 2023年第一季度公司确认了50万美元的赠款收入，代表CPRIT为公司186RNL治疗LM患者开发承担的成本份额[121] 2023年第一季度研发费用情况 - 2023年第一季度研发费用为298.3万美元，2022年同期为178.5万美元，增加了120万美元[123] - 2023年第一季度研发费用增加主要是由于GBM 2期试验中首例患者治疗产生的80万美元许可协议付款、2023年第一季度治疗10名患者（2022年同期为0名）产生的90万美元费用、cGMP 186RNL开发成本净减少50万美元、人员费用增加20万美元以及法律和其他专业费用减少20万美元[123] - 公司预计2023年剩余时间的研发总支出与2022年12月31日结束的相应可比期间保持一致[124] 2023年第一季度一般及行政费用情况 - 2023年第一季度一般及行政费用为224.3万美元，较2022年同期的214.1万美元增加约10万美元，主要因专业服务费用增加40万美元，被法律费用减少30万美元部分抵消[125] 2023年第一季度股份支付费用情况 - 2023年第一季度股份支付费用为14万美元，与2022年同期的18万美元基本持平[128] 2023年第一季度利息费用情况 - 2023年第一季度利息费用为13.4万美元，较2022年同期的19.8万美元减少，主要因2022年底偿还债务本金160万美元，2023年第一季度偿还40万美元，预计2023年利息费用将继续减少[129] 2023年第一季度公司资金及亏损情况 - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为1272.3万美元，较2022年12月31日的1812万美元减少；营运资金为8.33万美元，较2022年12月31日的996.5万美元大幅减少[130] - 2023年第一季度公司净亏损480万美元，累计亏损达4.72亿美元，经营活动净现金使用量为580万美元，对公司持续经营能力存疑[130] 公司股份发行情况 - 2022年9月至12月，公司通过2022年9月分销协议发行103.1371万股，净收益约60万美元；2023年1月至4月18日，发行313.6058万股，净收益约110万美元[135] - 2022年8月17日至12月31日，公司通过2022年购买协议发行400万股，净收益约320万美元；2023年1月至本10 - Q表格提交日未发行股份[139] - 2022年全年，公司通过2022年1月分销协议发行690.2279万股，净收益约480万美元，该协议在可用注册股份全部使用后终止[141] 2023年第一季度经营活动净现金使用量情况 - 2023年第一季度经营活动净现金使用量为580万美元，高于2022年同期的390万美元，主要因研发支出增加、付款增加及应付账款和应计费用净减少[147] 公司债务偿还情况 - 公司需在2024年6月1日前向Oxford偿还包括本金、利息和最终付款在内的约520万美元[146]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年12月31日，现金及现金等价物为1810万美元，而2021年12月31日为1840万美元 [32] - 2022年全年运营活动使用的现金为1300万美元，2021年全年为1030万美元 [33] - 2022年第四季度，公司按计划收到了约190万美元的首笔Secret赠款资金 [33] - 2022年报告的赠款收入为22.4万美元，全部与CPR相关 [33] - 2022年全年总运营费用为1990万美元，上一年为1250万美元 [33] - 2022年利息费用从2021年全年的93.2万美元降至71.1万美元 [36] - 2022年全年净亏损为2030万美元，即每股0.77美元，2021年全年净亏损为1340万美元，即每股1.11美元 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 药物研发业务 - 2021年底公司仅有一款药物186RNL，且仅在一项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的复发性胶质母细胞瘤一期临床开发项目中处于活跃状态；到2022年底，有两款研究性药物候选物，即铼（186Re）奥比斯贝美达（Rhenium (186Re) obisbemeda，原称186RNL）和铼188生物可吸收藻酸盐微球（Rhenium 188 Bioabsorbable Alginate Microsphere，即188RNL - BAM） [7][8] 铼（186Re）奥比斯贝美达 复发性胶质母细胞瘤（GBM）项目 - 2022年该项目从一期推进到二期，继续进行大肿瘤和高剂量体积的剂量递增，生产了GMP药物以进入二期，二期试验中招募了第一名患者，并与FDA协商继续一期大肿瘤剂量扩展，目前有一个积极的再治疗方案 [9] - 2022年11月，公司在佛罗里达州举行的神经肿瘤学会（SNO）会议上公布了ReSPECT GBM一期试验结果，在一期剂量递增试验中，七个队列的24名复发性GBM患者在剂量递增阶段接受了单剂量铼奥比斯贝美达治疗，肿瘤吸收辐射剂量最高可达740戈瑞，而使用外部束辐射治疗肿瘤的平均总吸收辐射剂量约为35戈瑞 [13] - 数据显示，铼奥比斯贝美达可安全给药，肿瘤吸收辐射剂量和治疗体积内肿瘤体积百分比与总生存期之间存在统计学显著相关性，每增加100戈瑞吸收剂量，死亡风险降低约36%，每增加1%治疗肿瘤体积（最多100%），死亡风险降低4.5%，无剂量限制性毒性报告，整体安全性良好 [14][15][16] - 基于一期试验数据和2022年第四季度情况，公司启动了二期剂量扩展试验，评估铼奥比斯贝美达治疗复发性GBM患者，使用队列六剂量（22.3毫居里，8.8毫升注射剂，适用于中小肿瘤，即约20立方厘米或更小的肿瘤），该二期试验将招募多达31名中小肿瘤患者，预计在约24个月或更短时间内完成招募，试验继续得到美国国家癌症研究所的资助 [17][18] 软脑膜疾病（Leptomeningeal）项目 - 该项目从临床前阶段成功推进到正在招募患者的一期，获得了1760万美元的资金，加上公司按要求提供的三分之一匹配资金，足以资助该项目进行到二期并招募约150名患者 [10] - 2022年11月SNO会议上公布了ReSPECT LM一期早期数据，单剂量给药在当时研究的两个剂量组中可行、安全且耐受性良好，治疗后患者脑脊液肿瘤细胞计数在48小时内减少46% - 90% [24] - 2023年初完成了LM试验队列二的招募，目前已有六名患者接受治疗，预计在3月数据安全监测委员会（DSMB）审查后，很快完成一期A部分的招募（共九名患者），之后计划与FDA开会确定一期B部分的剂量扩展计划，并预计在2023年下半年启动该部分试验，同时预计在2023年下半年公布一期A部分的初步数据 [26] 铼188生物可吸收藻酸盐微球（188RNL - BAM） - 2022年初从学术界获得许可，2022年成功将该技术转移到公司内部并成功生产该药物，在人体器官离体灌注模型中证实了该药物的临床前可行性和生产能力，并向FDA提交了IND前信息包 [12] 各个市场数据和关键指标变化 - 软脑膜转移瘤（LM）发病率随着局部和癌症护理的改善而增加，每年约有12万名患者受影响，但该疾病诊断不足，目前尚无FDA批准的疗法 [23] - 用于治疗肝癌的现有两款非生物可吸收药物市场规模约为12亿美元 [90] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 2023年计划扩大胶质母细胞瘤临床试验地点，推进ReSPECT GBM二期试验的有意义招募，目标是在2024年底前完成招募，还计划在高影响因子同行评审期刊上发表ReSPECT一期数据，并在2023年下半年展示ReSPECT GBM一期和二期的临床安全性和有效性数据 [38] - 对于LM项目，计划完成ReSPECT LM试验一期A部分的招募并开始一期B部分的招募，扩大临床试验地点，在2023年下半年展示基于一期A部分的临床安全性和有效性数据，根据Secret赠款，探索局部递送铼奥比斯贝美达与有前景的全身疗法在相关软脑膜疾病临床前模型中的潜在协同药物组合研究 [39][40] - 2023年有机会开展企业合作，以扩大公司独特的中枢神经系统肿瘤学平台的商业机会 [42] - 基于Secret赠款的成功，计划提交多个赠款申请以筹集非稀释性资金，支持公司药物开发管线的扩展 [42] - 计划提交更新的研究性新药申请，开展ReSPECT PBC一期安全性剂量探索和有效性研究，用于治疗小儿脑肿瘤，将与芝加哥西北大学卢里儿童医院合作提交 [28] - 计划确定188RNL - BAM技术的监管指定，并在今年完成关键开发活动，最初专注于将BAM技术开发为下一代可生物吸收的放射性栓塞疗法，首先针对肝癌 [31][46] 行业竞争 - 对于188RNL - BAM技术，市场上存在已上市数十年的永久性放射性栓塞产品作为竞争产品，但公司认为其生物可吸收的特性支持其最终被指定为药物 [30] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为当前现金、承诺赠款资金与现有可自由支配资本来源相结合，可确保公司的现金跑道持续到2025年 [32] - 预计2023年总支出将整体下降，基于目前披露的里程碑 [36] - 行业在放疗领域出现积极变化，自2021年初起，银行越来越多地增加专注于放射治疗药物的分析师，有银行覆盖、分析师覆盖、资本流入该领域，制造基础设施也在为市场到来做准备，大型企业也在该领域进行交易，公司对处于该领域的发展初期感到兴奋，且公司拥有实际数据，在缺乏良好治疗选择的疾病领域建立了令人兴奋的数据档案，因此对未来非常乐观和看好 [63][64] 其他重要信息 - 公司通过战略合作伙伴关系建立了更具弹性和强大的GMP供应链，目前的供应链和关键合作伙伴能够为GBM、LM或小儿脑癌患者的任何正在进行和计划中的二期、三期临床试验供应cGMP铼奥比斯贝美达 [27][28] - 公司在LM试验中使用了名为CNS side的测试，目前对该测试非常满意，认为其填补了对这些患者诊断和治疗方法的关键空白，现有LM诊断方法存在不足，该疾病诊断不足，仅约25%的患者被诊断出来，使用该测试有机会将LM治疗的潜在市场扩大四倍，此外，该测试除了量化肿瘤细胞外，还可用于定制治疗，公司认为从长远来看，将治疗药物与这种诊断方法相结合非常重要，类似于伴随诊断 [93][94][95] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：请详细说明即将公布的数据情况，包括ReSPECT GBM一期未公布的患者数据、二期B部分可能的数据，以及ReSPECT LM的相关数据 - 公司将尽力展示数据，具体由首席医疗官Norman LaFrance解答，公司在过去开发了逐步统计评估模型，如KM灰色和小于100灰色模型，后扩展为加速失效时间模型，显示出更一致且统计学上更显著的结果，COX模型也显示出改善的生存百分比，每增加100戈瑞吸收剂量，生存率提高近45%，每增加1%覆盖肿瘤治疗面积，生存率提高3 - 4%，二期试验将基于这些数据进行分析，相关分析可能会在即将出版的一期数据出版物中呈现，并可能在未来的ASCO或SNO会议上展示 [44][45][49] 问题2：公司在不同科学会议上展示的数据，行业反馈如何 - 首席医疗官Norman LaFrance表示，行业关键意见领袖（KOLs）认为这些早期项目的数据令人惊讶，放射药物在早期就能很好地了解其作用机制，公司已解决GBM和LM的药物递送问题，剂量递增过程中耐受性良好，无剂量限制性毒性，治疗指数良好，安全边际令人放心，很多人在看到公司在会议上的展示后，会主动表达对公司项目的兴趣，此外，公司在欧洲核医学协会会议上的GBM数据展示被选为亮点讲座，这表明该领域认可公司的研究成果 [52][53][66] 问题3：能否透露公司正在进行或希望进行的合作类型，是否主要与潜在联合疗法或其他机会相关 - 首席执行官Marc Hedrick表示，公司过去进行了三笔交易以扩展和构建产品线，合作讨论范围广泛，包括外许可和内许可等，随着数据的传播，讨论数量不断增加 [57][58] 问题4：随着靶向放射性药物在前列腺癌中的使用显著增加，放射治疗领域进入新的转折点，公司在讨论中的语气或内容是否有变化 - Marc Hedrick认为行业出现积极变化，自2021年初起，银行增加放射治疗药物分析师，有资本流入和制造基础设施建设，大型企业也在该领域交易，公司对此感到兴奋，且公司拥有实际数据，在缺乏良好治疗选择的疾病领域有优势，首席医疗官Norman LaFrance补充说，公司在欧洲核医学协会会议上的GBM数据展示得到认可，表明该领域认识到公司的研究成果 [63][64][66] 问题5：公司是否有可能为其他适应症申请赠款 - Norman LaFrance表示，公司此前成功获得NCI赠款和CPRIT赠款，认为有机会为未资助或有抱负的项目申请赠款，计划在2023年提交多个赠款申请，包括CPRIT赠款和其他可能的赠款，以构建产品线 [72][73][74] 问题6：CPRIT的LM赠款从申请到获批的时间是多久 - Norman LaFrance称大约为18个月，期间提交了多个版本的申请，根据NIH反馈改进，治疗LM患者的实际情况和数据有助于说服评审方 [76] 问题7：GBM二期研究在2024年底全部患者招募完成前是否会有数据公布 - Norman LaFrance表示，该研究为开放标签非盲法研究，答案是肯定的，但具体时间取决于数据发展情况和招募进度，公司会进行多种统计分析以用于注册试验设计，并计划与FDA分享数据 [83][84] 问题8：GBM试验的哪些关键经验和收获有助于儿科研究取得成功 - Norman LaFrance表示，公司在与FDA沟通儿科研究时，大量利用了成人数据，FDA对成人数据提出了澄清要求，这是积极的信号，目前已将儿科肿瘤限制在幕上肿瘤和有高未满足医疗需求、预后差的肿瘤，如室管膜瘤和高级别胶质瘤，且已获得FDA审查员对儿科方案的同意，只需提供一些成人数据的最终澄清，Marc Hedrick补充说，在成人试验中，药物递送是关键，公司将这一经验直接应用于儿科人群，且对流递送过程在癫痫治疗中耐受性良好，因此对儿科试验有信心 [85][86][87] 问题9：BAM产品特别适合哪些适应症 - Norman LaFrance表示，产品的初始目标是肝癌，市场上现有两款用于治疗肝癌的非生物可吸收药物，市场规模约为12亿美元，公司的产品具有生物可吸收性，可调整生物吸收时间，使辐射完全衰减或接近完全衰减时，栓塞物被吸收，恢复血管通畅，可多次治疗患者，除肝癌外，潜在可用于任何可通过放射性栓塞或血管造影导管靶向的肿瘤，如胰腺癌、肉瘤等 [90][91][92] 问题10：LM试验中使用的新型细胞测试方法对试验和开发计划有何重要性 - Marc Hedrick表示，公司使用的CNS side测试令人满意，填补了LM诊断和治疗方法的关键空白，现有诊断方法存在不足，该疾病诊断不足，使用该测试有机会将LM治疗的潜在市场扩大四倍，此外，该测试除了量化肿瘤细胞外，还可用于定制治疗，公司认为从长远来看，将治疗药物与这种诊断方法相结合非常重要，类似于伴随诊断 [93][94][95]

财务数据关键指标变化 - 2022年公司净亏损2030万美元，经营活动净现金使用量为1300万美元，截至2022年12月31日累计亏损4.672亿美元[107] - 公司自成立以来一直亏损，预计未来至少十二个月将继续出现净亏损和经营活动负现金流[107] 纳斯达克合规情况 - 2022年5月24日，公司收到纳斯达克通知，因其普通股收盘价连续30个工作日低于每股1美元，不再符合最低出价要求，后获额外180天至2023年5月22日恢复合规[110] - 公司若未能在额外合规期内恢复符合纳斯达克最低出价要求，其普通股将面临摘牌风险，这会对股东产生重大不利影响[110] 股权融资安排 - 2022年9月9日，公司与Canaccord Genuity LLC签订股权分配协议，可不时出售总发行价高达500万美元的普通股[112] - 2022年8月2日，公司与Lincoln Park Capital Fund签订购买协议，对方承诺购买高达5000万美元的普通股，公司不能出售超过5750万股，公司为此支付10万美元初始承诺费并发行492,698股承诺股份[113] - 2022年8月2日，公司与林肯公园签订2022年购买协议，林肯公园承诺最多购买5000万美元普通股，公司需支付初始承诺费为承诺金额的1.5%，若出售超2500万美元普通股，还需支付额外承诺费为剩余承诺金额的2.5%[173] - 2022年9月9日，公司与Canaccord签订分销协议，可不时发行和出售总发行价最多500万美元的普通股[173] 定期贷款情况 - 截至2022年12月31日，公司与Oxford Finance的定期贷款未偿还本金余额为240万美元，需在到期、加速或还款时支付320万美元最终付款费[116] - 定期贷款按三个月LIBOR利率（下限为1.00%）加7.95%的浮动年利率计息，自2021年11月1日起开始按月等额支付本金和应计利息，至2024年6月1日还清[116] 资金需求与运营风险 - 公司未来资金需求取决于临床开发进度和结果等诸多因素，虽已达成一些融资安排，但仍需完成额外融资交易以维持运营[112][114] - 公司若无法获得足够资金，可能需延迟、缩减或取消产品开发活动，甚至无法继续经营[111] 税收属性限制 - 若公司股权价值在三年期间变化超过50%，使用净运营亏损结转和其他预变更税收属性的能力可能受限[118] 产品许可协议 - 2020年3月29日，公司与NanoTx签订独家许可协议，获得铼（186Re）obisbemeda全球开发和商业化权利[123] - 2021年12月31日，公司与UT Health Science Center at San Antonio签订独家许可协议，获得铼 - 188纳米脂质体可生物降解海藻酸盐微球（188RNL - BAM）全球开发和商业化权利[123] 销售收入支付条款 - 公司需按低至中个位数的分级百分比向CPRIT支付特定产品销售收入，直至累计支付金额达到赠款金额的400%，之后按0.5%支付[126] 贷款协议限制 - 贷款和担保协议包含多项限制条款，若违反可能导致违约，加速债务到期[117] 市场波动影响 - 全球市场波动和持续低迷可能影响公司业务、流动性和财务状况，限制遵守协议和获取融资的能力[117] 业务成功关键因素 - 公司未来成功很大程度取决于纳米药物平台开发和铼（186Re）obisbemeda、188RNL - BAM商业化能力[118] 战略合作伙伴关系风险 - 公司业务战略依赖战略合作伙伴关系，若无法成功合作，业务将受重大影响[120] 产品监管批准风险 - 公司产品候选药物需获得监管批准才能上市，获批过程漫长、昂贵且不确定[121] 业务战略风险 - 公司当前业务战略风险高，面临缺乏经验、竞争激烈等问题[125] 产品竞争风险 - 公司产品面临竞争，对手可能更快获批产品、获得专利，开发出更优产品，影响公司产品价格、市场份额和经营业绩[129] 产品开发风险 - 产品开发过程漫长昂贵且结果不确定，临床试验可能因多种原因失败或延迟，如未与监管机构达成协议、未获伦理委员会批准等[130][131] - 依赖第三方进行临床试验，若第三方未遵守协议，会影响试验结果，损害公司业务[132][137] - 临床前研究和试验的初步数据不一定能预测后续试验结果，若后续试验无积极结果，会影响产品开发和公司前景[133][134] - 公司资源有限，资源分配决策失误可能导致错过更有前景的产品，损害公司业务和前景[135][136] - 即使临床试验成功，结果也可能不支持产品获批，监管机构可能有不同看法，影响公司业务前景[136] - 依赖第三方制造商，存在无法签约、产能不足、不遵守协议等风险，影响产品临床试验、获批和商业化[137][138][139] - 公司可能难以招募到足够患者参与临床试验，导致试验延迟或无法进行，损害产品商业前景和公司财务状况[140] - 产品候选药物若导致严重不良事件，可能无法获批或获得市场认可，还可能面临各种挑战和监管要求[141][142] - 即使产品获批，不良副作用也可能限制其商业可行性，损害公司声誉和财务前景[142] - 产品和技术获监管批准但未获市场广泛接受，尤其是医生的认可，公司营收将受限[143] - 产品成功商业化取决于医生、患者和医疗界的接受程度，受产品安全性、宣传、便利性等多因素影响[143][144] - 产品开发面临临床数据不佳、监管审批未通过、成本高、竞争等风险，可能对经营和财务状况产生重大负面影响[145] 纳米药物监管风险 - 纳米药物候选产品的全球监管过程漫长且昂贵，无法保证获批，获批后仍需遵守上市后报告要求[146] 监管义务与法规变化风险 - 公司需遵守持续的监管义务和审查，若违规，监管机构可能采取行动，对业务造成重大损害[147][148] - 政府法规变化可能增加开发成本、延长审批时间、限制商业化，不同地区监管标准差异可能导致研究重复和审批延迟[149] - 《药品供应链安全法案》预计在十年内全面实施，《CREATES法案》影响不确定[149] 支付与报销风险 - 产品能否获得第三方支付方的充分覆盖和报销存在不确定性，可能影响产品销售和盈利能力[152] 知识产权法规限制 - 部分授权的知识产权来自政府资助项目，可能受联邦法规限制，影响独家权利和与非美国制造商的合作[153] - 美国政府对政府资助项目产生的知识产权有march - in权利，若公司未按规定披露发明和申请知识产权注册，政府有权获得所有权[154] 孤儿药认定情况 - 美国孤儿药法案规定，影响少于20万美国患者的疾病或开发成本无法从美国销售中收回的药物可获孤儿药认定；欧盟规定影响不超过1万人的疾病适用，获批后美国和欧盟分别有7年和10年市场独占期[155] - 2020年9月，FDA授予铼（186Re）奥比斯贝美达孤儿药和快速通道认定用于治疗GBM患者；2021年11月，授予其快速通道认定用于治疗LM患者[155] 产品责任保险 - 公司为临床试验获得产品责任保险，每次事故和年度累计赔偿限额为1000万美元[162] 供应商依赖风险 - 公司部分组件和原材料依赖单一来源供应商，供应中断可能影响产品制造、开发和商业化，且寻找替代供应商困难、资格认证时间长[156] 战略交易风险 - 公司可能进行战略交易，如收购、资产购买、授权等，可能影响流动性、增加开支、带来整合挑战和管理分散[157][158] 产品制造法规风险 - 产品制造需符合FDA的cGMP、QSRs等法规，不符合规定可能导致多种处罚，影响运营和财务状况[159] 人员依赖风险 - 公司运营和发展依赖吸引、保留和激励关键人员，尤其依赖首席执行官Marc Hedrick，人员流失可能导致产品开发延迟和合作失败[159][160] 产品责任索赔风险 - 产品候选药物临床使用面临产品责任索赔风险，索赔可能导致多种不利后果，保险可能不足以覆盖损失[161][162] 患者信息保护风险 - 临床试验中获取的患者健康信息受多项法律法规保护，违反规定可能导致声誉受损和重大责任[163][164][165] 欧盟GDPR罚款规定 - 欧盟GDPR对违规公司最高罚款2000万欧元或全球年收入的4%，以较高者为准[166] 环境法规风险 - 公司及其合作者需遵守环境法律法规，违规可能面临重大责任和高额成本[167] 知识产权保护风险 - 公司成功部分取决于保护知识产权，专利保护存在不确定性，如申请可能不获批、有支配性专利等[167] - 美国专利法律解释和制度有变化，最高法院判决趋势对专利不利，增加公司获取和维持专利难度[169] - 公司可能无法保护商业秘密，员工可能泄露信息，执法成本高且结果不可预测[170] - 公司可能面临员工使用前雇主商业秘密的索赔，诉讼会产生高额成本并分散管理精力[170] - 专利和知识产权相关诉讼或程序会使公司产生高额成本，可能无法保护产品候选和技术权利[171] - 竞争对手或第三方可能侵犯公司专利，诉讼可能导致专利无效或解释范围变窄[171] - 若公司被诉侵犯第三方知识产权，诉讼成本高，不利结果会对业务产生重大不利影响[172] - 公司商业成功部分取决于避免侵犯他人专利，可能面临第三方诉讼，法院可能下令停止活动并赔偿损失[172] 股份发行与流通情况 - 公司宪章允许发行最多1亿股普通股和最多500万股优先股，无需股东批准[173] - 截至2022年12月31日，公司有33601373股普通股流通在外[173] 大股东限制规定 - 特拉华州普通公司法第203条规定，拥有公司普通股15%或以上投票权的大股东，在一定条件下，在规定时间内不得与公司合并或联合[181] 股息政策 - 公司目前不打算支付普通股现金股息，过去也从未支付过，且与牛津的贷款和担保协议禁止发放现金股息[181] 普通股价格波动风险 - 公司普通股市场价格可能波动剧烈，受经营业绩、临床试验结果、分析师建议等多种因素影响[174][175] 证券发行影响 - 未来公司可能发行债务和股权证券或可转换为股权的证券，这些证券在分配和清算时可能优先于普通股，影响普通股价值[177] 反收购条款影响 - 公司宪章文件包含反收购条款，可能阻止股东认为有利的合并、收购或控制权变更[178] 信息技术安全风险 - 信息技术安全威胁和计算机犯罪可能影响公司系统、网络和产品，进而影响声誉、竞争力和经营业绩[182]