公司业务概述 - 公司是临床阶段的精准肿瘤学公司，研发针对RAS成瘾性癌症的新型靶向疗法，RAS蛋白驱动30%的人类癌症[1][49] - 公司打算保留产品候选药物的开发和商业化权利，若获批将自行或与合作伙伴在美国及其他地区商业化，目前销售、营销和产品分销能力有限[124] - 公司依赖合同制造组织（CMOs）进行药物生产，目前所有制造均外包给第三方制造商[125] - 公司面临来自制药和生物技术公司、学术机构等的竞争，产品获批后可能受医保报销和竞争对手快速获批影响[127][133] - 截至2023年12月31日，公司有378名全职员工，其中145人拥有医学博士或博士学位，308人从事研发工作[214] - 截至2023年12月31日，女性占公司全职员工的56%，300名自我识别种族的员工中，53%自我认定为纳斯达克规则定义的“代表性不足的少数族裔”[216] - 公司于2014年10月在特拉华州成立[218] - 2023年11月9日，公司完成对EQRx, Inc.的收购[219] - 公司网站为www.revmed.com，会在网站免费提供向美国证券交易委员会提交的报告及修正案[220] - 美国证券交易委员会网站为www.sec.gov，包含公司提交的报告等信息[220] 研发管线进展 - RMC - 6236单药剂量递增1/1b期研究（RMC - 6236 - 001研究）正在进行，预计2024年下半年公布NSCLC和PDAC患者的更新临床数据，2024年第二或三季度公布其他肿瘤类型和基因型的初始数据[26][29] - RMC - 6236与派姆单抗联合的RMC - LUNG - 101B研究预计2024年下半年公布初始临床数据，RMC - 6291与RMC - 6236联合的RMC - 6291 - 101研究也预计2024年下半年公布初始临床数据[30][31] - 公司计划2024年下半年启动两项全球随机3期试验，分别比较RMC - 6236与多西他赛、化疗方案在RAS突变NSCLC和PDAC患者中的疗效[32][33] - RMC - 6291单药剂量递增1b期研究（RMC - 6291 - 001研究）正在进行，目前以200mg每日两次的剂量给药，RMC - LUNG - 101A研究预计2024年下半年公布初始临床数据[35][37][38] - RMC - 9805单药剂量递增1/1b期试验（RMC - 9805 - 001研究）正在进行，预计2024年下半年公布初始临床数据[40][42] - 除首批RAS(ON)抑制剂外，公司研发管线还有RMC - 5127（G12V）、RMC - 0708（Q61H）和RMC - 8839（G13C）等化合物，并开展针对G12R等靶点的管线扩展计划[43] - RAS伴侣抑制剂RMC - 4630正由安进在CodeBreaK 101c研究中与索托拉西布联合评估，与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联合治疗正由荷兰癌症研究所评估[44][45] - RMC - 5552作为单药的1期研究（RMC - 5552 - 001研究）正在进行，也可能与RAS(ON)抑制剂联合用于特定癌症患者，公司为加州大学旧金山分校的一项1/1b期试验提供RMC - 5552[46][47] - RMC - 5845基于临床前开发已准备好IND申请，但目前公司认为其相比RMC - 6236无优势，暂无进一步开发计划[48] - RMC - 6236计划推进到3期关键研究，开展两项单药注册研究，还将评估其在更多治疗线、肿瘤类型和突变中的应用[53] - 公司正在评估RMC - 6291单药治疗情况，聚焦剂量优化以确定推荐的2期剂量，还评估其与RMC - 6236及检查点抑制剂的联合用药[53] - 公司正在临床评估RMC - 9805，最初聚焦于正在进行的剂量递增[53] - RMC - 9805在体内肿瘤异种移植研究中对携带KRAS G12D驱动突变的NSCLC、PDAC和CRC模型高度活跃，单药剂量递增1/1b期试验正在进行，已证明在患者中具有口服生物利用度，未达到推荐的2期剂量和给药方案[105][108][109] - RMC - 5127处于临床前研究的新药研究申请（IND）启用阶段，是RAS(ON)口服G12V选择性抑制剂[110] - RMC - 0708是RAS(ON)口服Q61H选择性抑制剂，旨在抑制RAS Q61H癌细胞生长[111] - RMC - 8839是RAS(ON)口服G13C选择性抑制剂，基于临床前开发已准备好IND申请，但公司已推迟其积极开发[112] - RMC - 4630是SHP2的强效选择性抑制剂，安进正在评估其与sotorasib的联合用药，公司无进一步开发的近期计划[114][115] - RMC - 5552是肿瘤中过度激活的mTORC1信号的选择性抑制剂，单药1期试验正在进行，已报告额外中期数据，正在进行剂量优化[116][118] - RMC - 5845靶向SOS1，基于临床前开发已准备好IND申请，但公司目前无进一步开发计划[123] 临床研究数据 - 截至2023年9月11日数据截止日期，RMC - 6236 - 001研究中131名患者可评估安全性和耐受性，常见G12突变中G12D占51%、G12V占28%、G12R占11%、G12A占6%、G12S占4%[60] - 截至2023年9月11日，RMC - 6236在实体瘤患者各剂量水平总体耐受性良好，中位治疗持续时间2.27个月，最常见治疗相关不良事件为皮疹和胃肠道毒性[62] - 截至2023年9月11日，皮疹在所有级别治疗相关不良事件中发生率为70%（92/131），恶心为42%（55/131），腹泻为32%（42/131）[63] - 截至2023年9月11日，RMC - 6236在稳态下暴露量呈剂量依赖性增加，重复每日口服给药后积累最小，80mg及以上剂量临床暴露量与临床前模型中诱导肿瘤消退的暴露量相当[67] - 截至2023年10月12日数据截止日期，对111名NSCLC或PDAC患者评估80mg及以上剂量安全性和耐受性，NSCLC患者中位接受过2线既往治疗，PDAC患者中位接受过3线既往治疗[68] - 截至2023年10月12日，RMC - 6236在分析的剂量水平上总体耐受性良好，中位治疗持续时间2.1个月，未观察到致命治疗相关不良事件和肝毒性安全信号[70] - 截至2023年10月12日，可评估疗效的NSCLC患者中ORR为38%，DCR为85%；PDAC患者中ORR为20%，DCR为87%[79,83] - 2024年1月9日报告显示，可评估疗效的NSCLC患者ORR在40%低至中区间，300mg剂量组高于40%中区间，DCR在80%高区间；PDAC患者ORR在20%中区间，300mg剂量组高于20%中区间，DCR在80%高区间[86] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291的63名可评估患者中，23人患NSCLC，33人患CRC，7人患其他肿瘤类型，患者此前接受治疗的中位数为三线（范围为一线至七线）[88] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291常见TRAEs为QTc延长和GI相关毒性，主要为1级或2级，无4级或5级AE、严重AE及肝毒性安全信号[89] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291在KRAS G12C突变NSCLC患者中，既往接受过或未接受过KRAS(OFF) G12C抑制剂治疗的患者ORR分别为50%和43%，DCR均为100%[96] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291在KRAS G12C突变且未接受过KRAS(OFF) G12C抑制剂治疗的CRC患者中，ORR为40%，DCR为80%[102] - RMC - 6236治疗NSCLC和PDAC患者中，皮疹发生率最高，任何级别皮疹发生率为81%[71] - RMC - 6236治疗导致剂量减少的TRAEs发生率为14%，导致治疗中断的TRAEs发生率为1%[71] - RMC - 6291治疗导致剂量减少的TRAEs发生率为14%，导致治疗中断的TRAEs发生率为2%[91] 市场与疾病情况 - 美国每年约有21.3万例新的RAS突变癌症诊断病例，RAS蛋白变异约占美国所有人类癌症的30%[52][54] 法规与政策相关 - RAS三复合物抑制剂相关专利预计2031 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[140] - SHP2开发项目相关专利预计2037 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[141] - mTORC1开发项目相关专利预计2035 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[142] - SOS1开发项目相关专利预计2040 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[143] - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提前提出问题[147] - 提交NDA需向FDA支付高额申请用户费，除非有豁免[153] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理[155] - 标准审评的NDA，FDA力争10 - 12个月完成审评；优先审评的力争6 - 8个月完成[155] - 临床研究通常分为3或4个阶段，阶段可重叠或组合[150] - 产品获批后可能需进行大量上市后测试和监测，变更获批条件可能需提交新NDA或补充申请[160] - 罕见病是指在美国影响少于200,000人的疾病或病症[168] - 优先审评意味着FDA目标是在60天提交日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审评为12个月[164] - 儿科独占权若获批，会在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[172] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，2022年1月31日开始适用[182] - 2022年1月31日前按欧盟临床试验指令提交申请，或2022年1月31日至2023年1月31日提交申请且选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日前仍受该指令管辖[185] - 公司计划为部分产品候选药物申请孤儿药认定，获批后可能获得孤儿药独占权7年[167][169] - 公司若提交含新活性成分等的药品营销申请，需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划（iPSP）[171] - 快速通道指定、突破性疗法指定、优先审评和加速批准不改变审批的科学或医学标准，但可能加快开发或审评流程[166] - 产品获批后，多数变更需FDA事先审评和批准，且有持续的用户费用要求[174] - 公司若在其他司法管辖区销售产品，需获得当地监管机构批准，审批流程因国家而异[178] - 欧盟新产品获营销授权后有8年数据独占期和2年市场独占期，共10年，若前8年获新治疗适应症授权，市场独占期可延至11年[188][189] - 欧盟孤儿药获批后有10年市场独占期，若符合儿科调查计划可延长2年，若第5年末不满足孤儿药标准，独占期可减至6年[191][192] - 欧盟集中程序MA评估完成后，欧洲委员会最多67天作出有约束力决定并颁发MA[188] - 欧盟互认程序中，参考成员国90天内准备评估报告，相关成员国90天内认可决定，各成员国30天内授予国家MA[188] - 欧盟分散程序中，参考成员国评估期120天，相关成员国90天内批准产品特性摘要等，各成员国30天内授予国家MA[188] - MA初始有效期5年，之后可基于风险效益平衡重新评估续期[188] - 自2021年1月1日英国脱欧过渡期结束，英国GB地区不直接适用欧盟法律，北爱尔兰一般适用欧盟法律[194] - 英国MHRA引入新许可程序，包括150天评估和滚动审查程序，2024年1月1日起实施国际认可程序[195] - 2022年1月17日英国MHRA就临床试验立法进行8周咨询，2023年3月21日公布结果并确认更新现有立法[196] 医保与报销情况 - 第三方支付方对药品的覆盖和报销情况不确定，且报销额度呈下降趋势，国际市场报销和支付系统差异大[205][207][208] - 2010年3月美国《患者保护与平价医疗法案》（ACA）签署成法，将品牌药制造商向医疗补助计划支付的最低回扣率从15.1%提高到23.1%[209] - 2021年6月美国最高法院驳回了几个州对ACA的最新司法挑战[210] - 自ACA颁布后，有立法提议并通过对医疗服务提供商的医疗保险支付进行总体削减，该措施将持续到2032年，2020年5月1日至2022年3月31日曾临时暂停[211] - 2022年8月《降低通胀法案》（IRA）签署成法，要求特定药品制造商从2026年起与医疗保险进行价格谈判，2023年起对超过通胀率的价格上涨征收回扣，2025年起用新折扣计划取代D部分保险缺口折扣计划[211]

产品研发 - 公司致力于研发针对RAS成瘾性癌症的创新靶向药物，有多种RAS(ON)抑制剂处于不同研发阶段[4][9][146] - RMC - 6236在多种癌症模型中展现出剂量依赖性抗肿瘤活性，NSCLC的ORR为53%，DCR为100%；PDAC的ORR为61%，DCR为89%；CRC的ORR为44%，DCR为56%[22][40][59] - RMC - 6291对RASG12C(ON)高度选择性，在临床前模型中驱动肿瘤消退，与RMC - 6236联合使用可克服耐药性[115][120][109] 临床研究 - RMC - 6236 - 001和RMC - 6291 - 001研究评估药物安全性、耐受性和药代动力学，确定合适剂量水平[43][158] - RMC - 6236治疗相关不良事件主要为皮疹、恶心等，多数为1 - 2级；RMC - 6291未报告4 - 5级治疗相关不良事件[50][168] 市场潜力 - 美国每年有超20万新的RAS成瘾性癌症患者，KRASG12X患者达16.6万，KRASG12C患者3.2万，KRASG12V患者4.8万，KRASG12D患者6.1万[14][18][101][129][156] 财务状况 - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为8.132亿美元，预计资金可支持运营至2025年[218][219] - 2023年GAAP净亏损预计在3.85亿 - 4.15亿美元之间[232] 业务发展 - 公司计划进行RMC - 6236全球随机3期试验，针对既往治疗的RASMUT NSCLC和PDAC患者[152][195] - 公司将以全股票交易方式收购EQRx，预计获得11亿美元额外资金，加强资产负债表支持研发[233]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度末公司现金、现金等价物和投资余额为8.132亿美元，若收购EQRx交易完成，预计将增加约11亿美元净现金收益 [18] - 2023年第三季度总运营费用为1.232亿美元，较上年同期增加，主要因RMC - 6236和RMC - 6291的临床试验和制造成本、临床前投资组合的研究费用以及人员相关费用增加 [57] - 2023年第三季度GAAP净亏损为1.084亿美元，即每股0.99美元，预计2023年全年GAAP净亏损在3.85亿 - 4.15亿美元之间，增加原因主要是RMC - 6236部分制造成本加速支出 [58] 各条业务线数据和关键指标变化 RMC - 6236 - 已治疗超131名患者，在临床活性剂量下耐受性良好，显示出剂量依赖性的暴露增加 [47][46] - 非小细胞肺癌混合客观缓解率10月数据为38%，预计推荐2期剂量下部分缓解患者比例稳定在40% - 50% [6] - 胰腺导管腺癌混合客观缓解率10月数据为20%，高于二线胰腺癌细胞毒性化疗的7% - 11% [8] - 疾病控制率10月数据为87%，高于胰腺癌挽救化疗的多数报告 [11] RMC - 6291 - 已治疗超63名患者，在广泛临床活性剂量下耐受性良好，心电图QTC无症状延长情况少见，不被视为临床开发关键限制因素 [14] - 非小细胞肺癌中，近期使用获批KRAS G12C(OFF)抑制剂治疗进展患者的客观缓解率10月数据为50%，而类似患者使用G12C(OFF)抑制剂的可比数据为7% [50] - 结直肠癌中，未使用过RAS抑制剂患者的单药客观缓解率为43%，与G12C(OFF)抑制剂联合抗EGFR抗体的报告数据相似 [51] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 计划2024年启动RMC - 6236二线RAS突变非小细胞肺癌关键3期单药治疗试验，有望获得全面监管批准和加速批准机会 [12] - 设计胰腺癌关键单药治疗试验，可能于2024年启动，基础计划是二线治疗3期随机试验，也在评估加速进入一线治疗的方案 [1] - 认为RMC - 6291值得进行后期开发计划评估，正在进行单药剂量优化，目标是选择单药推荐2期剂量，并支持项目Optimus数据包 [16] - 已开始招募RMC - 6236加RMC - 6291的联合试验患者 [17] - 计划通过全股票交易收购EQRx，获得约11亿美元额外净资本，加强资产负债表以支持RAS(ON)抑制剂管线的后期开发 [53][54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为有前所未有的机会通过管线为患者带来高影响力的益处，收购EQRx将显著增强公司发挥化合物潜力的能力 [20] - 对RMC - 6236在肺癌和胰腺癌中的临床影响有强烈信心，认为其能满足未满足的医疗需求 [12] - RMC - 6291的差异化特征令人鼓舞，支持公司对RAS(ON)抑制剂组合成功概率的预测 [51] 其他重要信息 - 公司股东会议定于2023年11月8日上午11点（东部时间）对收购EQRx交易进行投票，交易预计在股东投票后不久完成，EQRx每股普通股将兑换0.1112股Rev Med普通股 [55] - 预计发行约5500万股新股给EQRx股东，基于更新后的净现金预测，此次合并发行的普通股每股预计获得约20美元净资本 [56] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 为何在肺癌二线治疗中积极采用单药对抗多西他赛而非联合用药 - 公司原则是尽可能将化疗排除在治疗方案之外，希望单药击败多西他赛，将其作为后期治疗手段，而非将其纳入治疗方案 [63][64] 问题2: 能否详细说明策略、优先考虑的队列、是否放宽G12C突变患者标准以及是否重新考虑结直肠癌患者纳入1期研究 - 研究方案修正案已获批，允许在多种组织学类型中扩展，包括结直肠癌和其他肿瘤类型，也包括G12C突变肿瘤，但这与选择非小细胞肺癌和胰腺癌推荐2期剂量的工作分开进行 [29] 问题3: 能否更新部分未确认但正在进行部分缓解患者的后续扫描确认情况 - 多数患者扫描时间较短，目前暂无更多信息，无法提供更新 [60] 问题4: 400毫克队列的耐受性情况以及是否有进一步剂量递增空间 - 暂无与两周前报告相比的增量信息，剂量选择委员会将根据数据决定是否为合适剂量以及是否推进剂量递增 [67][68] 问题5: 投资者应如何看待公司管线的下一次数据更新时间线 - 短期内主要围绕剂量选择、获取更多耐久性数据和更高剂量下的客观缓解率数据，无法确定具体时间，需等待未来几个月情况再提供更明确的预期里程碑信息 [30] 问题6: 先前治疗过的胰腺导管腺癌疾病控制持续时间和无进展生存期基准是多少，相对这些基准，怎样的疾病控制持续时间和无进展生存期数据算足够好 - 标准二线胰腺导管腺癌治疗的中位无进展生存期约为三个月，公司确定RMC - 6236的真实中位无进展生存期还需时间，关于何为足够好的数据将与FDA专家持续讨论 [49][73] 问题7: 6236 - 6291联合试验招募的患者中，G12C治疗经验患者与未治疗患者情况如何，组织agnostic批准的临床标准中客观缓解率要求是多少 - 联合试验目前招募肺癌和结直肠癌患者，结直肠癌队列优先考虑未使用过G12C抑制剂的患者，肺癌队列目前两者均可，处于剂量探索阶段，不考虑患者疾病或先前治疗情况；加速批准传统上给予单药客观缓解率在25% - 30%范围，预计RAS抑制剂和RAS突变疾病类似 [38][39] 问题8: 肺癌关键试验开始前是否需要在G12C患者中生成数据，该试验设计预计需要招募多少患者 - 公司仍在完善研究设计并与监管机构讨论，尚未确定G12C突变是否纳入，需获取更多信息确保临床与临床前结果一致，目前无法提供具体患者数量 [81][85] 问题9: 能否解释嵌套试验设计的概念 - 核心巢组先进行统计评估，若结果为阳性，可继续评估包含核心巢组及更多患者的更大组，若某阶段未显示阳性结果，则无法继续测试更大组 [89][90] 问题10: 支持6236和KRAS创新引擎新候选药物多个中后期研究的预期费用增长情况如何，公司如何在资产负债表有近20亿美元现金情况下合理支出 - 公司未提供具体前瞻性费用指导，但费用将从当前水平增加，需更多数据了解具体投资情况，公司会明智支出，交易目的是获取资金进行投资以创造价值，会根据数据决策并进行内部制衡 [99][100][101] 问题11: 非小细胞肺癌中500毫克剂量是否不再考虑，原因是加快注册研究速度还是该剂量不合适 - 关于推荐2期候选剂量的评论仅针对肺癌，公司尚未确定胰腺导管腺癌的推荐2期剂量，想观察300毫克和400毫克情况，若剂量选择委员会同意，可能推进到500毫克 [98][103]

公司收购EQRx相关情况 - 公司将以全股票交易方式收购EQRx，每股EQRx普通股将转换为获得0.1112股公司普通股的权利，预计发行约5500万股公司普通股（不包括认股权证和或有股份）[113] - 公司和EQRx的股东会议定于2023年11月8日举行，EQRx收购预计在2023年11月完成[116] - 2023年7月公司签订合并协议拟收购EQRx，但不确定能否成功完成[147] 公司合作收入情况 - 公司合作收入来自Sanofi协议，2018年7月收到5000万美元预付款，该协议于2023年6月终止[118] - 2023年第三季度合作收入为0，较2022年同期减少335.6万美元（100%）；前九个月合作收入为1083.8万美元，较2022年同期减少921.2万美元（46%）[128][129] 公司药物研发进展 - RMC - 6236的1/1b期单药剂量递增研究RMC - 6236 - 001正在进行，2023年10月报告截至不同日期的更新数据，显示可接受的安全性和初步临床活性[93][94][95][96] - 公司计划在2024年启动RMC - 6236针对既往接受过免疫治疗和含铂化疗的RAS突变NSCLC患者的全球随机3期试验[97] - RMC - 6291的1/1b期单药剂量递增研究RMC 6291 - 001正在进行，2023年10月报告截至10月5日的数据，显示可接受的安全性和初步临床活性[100][101] - RMC - 9805的1/1b期单药剂量递增试验正在进行，它是RAS G12D(ON)的一流抑制剂[103] - RMC - 4630是SHP2抑制剂，Amgen、公司、Sanofi等开展的相关研究部分正在收尾，荷兰癌症研究所正在评估其与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联用[105][106][107][108] - RMC - 5552是mTORC1信号通路选择性抑制剂，正在进行1期单药研究，也将评估与RAS(ON)抑制剂联用[109] - RMC - 5845靶向SOS1，基于临床前开发准备IND申请，但目前公司基于其可能无优于RMC - 6236的优势，暂无进一步开发计划[111] 公司财务关键指标变化 - 2023年第三季度研发费用为1.07735亿美元，较2022年同期增加3828万美元（55%）；前九个月研发费用为2.74663亿美元，较2022年同期增加8771.7万美元（47%）[128][130][131] - 2023年第三季度一般及行政费用为1551.3万美元，较2022年同期增加507.9万美元（49%）；前九个月一般及行政费用为4337.7万美元，较2022年同期增加1370.1万美元（46%）[128][134][135] - 2023年第三季度利息收入为1094.7万美元，较2022年同期增加804万美元；前九个月利息收入为2850.5万美元，较2022年同期增加2442.8万美元[128][136] - 2023年第三季度和前九个月所得税收益均为386.7万美元，较2022年同期增加357万美元[128][137] - 2023年前9个月经营活动使用现金2.300亿美元，2022年同期为1.626亿美元[149,150,151] - 2023年前9个月投资活动使用现金3780万美元，2022年同期提供现金1700万美元[149,152,153] - 2023年前9个月融资活动提供现金3.898亿美元，2022年同期为2.501亿美元[149,154,155] - 2023年前9个月现金及现金等价物净增加1.97641亿美元，2022年同期为7044.4万美元[149] - 2023年前9个月经营活动现金使用归因于净亏损2.748亿美元，非现金费用2920万美元和经营资产负债净变化1560万美元[150] - 2022年前9个月经营活动现金使用归因于净亏损1.922亿美元，非现金费用2950万美元和经营资产负债净变化10万美元[151] - 2023年前9个月投资活动现金使用包括购买有价证券5.393亿美元和购买物业设备540万美元，有价证券到期收回5.825亿美元[152] - 2023年前9个月融资活动现金提供包括公开发行普通股净收益3.237亿美元，ATM发行普通股净收益6210万美元等[154] 公司股权发行情况 - 2020 - 2023年公司多次进行普通股公开发行，如2020年2月发行1610万股，净收益约2.507亿美元；2023年3月发行1568.1818万股，净收益3.237亿美元[138][143] - 2021 - 2023年9月30日，公司通过股权发售计划（ATM）出售普通股，2023年前九个月出售248.288万股，净收益6210万美元[141] 公司融资及资产情况 - 公司运营主要通过普通股公开发行、优先股发行（净收益2.306亿美元）和赛诺菲协议（获得1.877亿美元）融资[144] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为8.132亿美元，累计亏损9.762亿美元[144][145] - 截至2023年9月30日和2022年12月31日，公司持有现金、现金等价物和有价证券分别为8.132亿美元和6.449亿美元[164] 公司财务风险情况 - 利率立即变动1%不会对公司现金等价物和有价证券公允价值产生重大影响，当前汇率变动10%不会对财务结果产生重大影响[164,165]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度末现金、现金等价物和投资为9.095亿美元 [8] - 2023年第二季度总收入为380万美元，来自已终止的与赛诺菲的合作协议 [8] - 2023年第二季度总运营费用为1.126亿美元，较上年增加，主要因RMC - 6236和RMC - 6291的临床试验和制造成本、临床前投资组合的研究费用以及人员相关费用增加 [17] - 2023年第二季度净亏损为9830万美元，即每股0.92美元，重申财务指引，预计2023年全年GAAP净亏损在3.6亿 - 4亿美元之间，包括4000万 - 5000万美元的非现金股票薪酬费用 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务 - RMC - 6236将在10月22日ESMO大会2023上进行口头报告，还将在Triple Meeting上展示更多支持性临床数据，已在为2024年可能开展的单药关键临床试验做规划 [71][72] - RMC - 6291计划在10月Triple Meeting上首次报告初步临床发现，公司正在为2024年初评估RMC - 6236和RMC - 6291组合的1/1b期临床试验做规划 [72] 其他抑制剂业务 - SHP2抑制剂RMC - 4630未来开发决策将在分析RMC - 4630 - 03研究完整数据集及其他因素后做出 [2] - SOS1抑制剂RMC - 5845未来开发将在分析RMC4630 - 03完整数据集及其他因素后评估 [2] - mTORC1、4EBP1抑制剂RMC - 5552正在进行1/1b期临床研究，预计在10月Triple Meeting上提供该化合物单药特征的更多信息 [3] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司通过收购EQRx获得超10亿美元额外资金，加强现金状况，维持RAS(ON)抑制剂管线在多种RAS驱动癌症中的平行开发方法 [4][5] - 公司致力于在实际可行且合理的情况下对后期开发采用平行方法，以最大化患者受益并应对外部因素影响 [57] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为收购EQRx交易在具有挑战性的宏观环境中增强了资产负债表，增加了财务确定性，投资者反馈积极，今年下半年将很忙碌 [6] - 公司团队对为RAS成瘾癌症患者开发RAS(ON)抑制剂充满热情，努力为患者带来希望 [22] 其他重要信息 - 公司计划在SEC提交与收购EQRx相关文件，包括S - 4表格注册声明、联合委托书和招股说明书，投资者应仔细阅读 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 如何看待研发支出的轨迹以及2024年的变化 - 公司预计2023年下半年研发支出相对于上半年和第二季度会增加，未提供2024年指导，但支出不会低于2023年下半年，未来会提供更多信息 [26][27] 问题: RMC - 6236单药的发展路径、与标准治疗的定位、监管互动情况及启动研究前的步骤 - 公司计划在秋季提供临床更新时，结合实际数据提供更多相关信息，目前请持续关注 [29] 问题: RMC - 6236剂量递增研究中前进剂量的选择，特别是在联合治疗中的情况 - 目前正在进行关键研究的最佳单药剂量选择，会选择有效且长期耐受的剂量，对于联合治疗，目前安全耐受性情况不表明需要调整剂量，但保留调整权利 [33] 问题: RMC - 6236研究中CRC队列的更新情况 - RMC - 6236 1期研究中结直肠癌患者数据库不大，后续会在接近推荐2期剂量后评估其在结直肠癌中的活性和安全性，即将提供的安全耐受性更新会包含少数结直肠癌患者，但对疗效参考价值不大 [36] 问题: RMC - 6236剂量递增的剂量选择原理和预计获得推荐2期剂量的时间 - 剂量递增方案基于ICH S9指南，起始剂量为每日10毫克，后续按改良斐波那契设计逐渐降低剂量增加百分比，目前正在研究每日400毫克剂量，宣布推荐2期剂量的时间取决于400毫克剂量水平的情况 [42][43] 问题: RMC - 6236关键研究的启动时间和启动数量的影响因素，是否取决于收购EQRx交易 - 关键研究启动时间主要由技术因素驱动，需确定推荐2期剂量并经FDA评估，与收购EQRx交易无关 [45] 问题: RMC - 6236在肺癌和胰腺癌中的当前标准治疗、竞争对手情况以及临床数据可能的范围 - 非小细胞肺癌和胰腺癌患者一线化疗失败后，无G12C突变时标准治疗为多西他赛，可联合VEGF抑制剂；胰腺癌标准治疗较复杂，适合患者可用FOLFIRINOX，不耐受者用基于吉西他滨的化疗，失败后治疗选择少，临床试验结果不佳，公司希望RMC - 6236能超越这些标准，但目前无法预测临床数据 [48][50] 问题: RMC - 6291在一线联合治疗中安全标准的考量 - 药物耐受性需优于单药多西他赛，对于RAS抑制剂，关键是能否与检查点抑制剂联合使用，主要考量肝脏毒性以及能否在使用帕博利珠单抗期间或停药一个月内联合使用 [53][54] 问题: 若RMC - 6236在两三种肿瘤类型或KRAS突变中显示活性，是并行开展研究还是优先某些肿瘤或突变 - 公司致力于在可行且合理的情况下并行开展后期开发，具体纳入并行开发的内容取决于数据情况，10月展示当前数据集时会有更多信息 [57][58] 问题: RMC - 5552在Triple Meeting上的更新情况 - RMC - 5552目标是作为RAS伴侣抑制剂与RAS抑制剂联合使用，目前主要进行剂量优化，未来重要活性数据将来自联合治疗，暂无单药进一步计划 [60] 问题: RMC - 6236剂量增加时是否评估不同给药方案 - 目前使用每日给药方案效果良好，无明确计划评估替代给药方案，但保留灵活性 [62][63] 问题: 10月更新中是否能看到400毫克剂量水平的患者数据 - 不确定，若数据截取时有评估数据会包含，但该队列启动较晚，筛选正在进行，无法保证能有早期数据 [64][65]

产品研发计划 - 公司预计2023年10月更新RMC - 6236在非小细胞肺癌或胰腺癌患者中的临床抗肿瘤活性并提供支持性临床数据，可能于2024年开展一项或多项单药关键临床试验[77] - 公司预计2023年10月首次报告RMC - 6291的初步临床结果，可能于2024年初开展评估RMC - 6236和RMC - 6291联合用药的1/1b期临床试验[79] - 公司预计2023年下半年宣布RMC - 9805单药剂量递增1/1b期试验的首例患者给药[80] - RMC - 4630 - 03研究已完成患者招募，公司计划在数据完整时进行审查，不再计划在公布RMC - 4630未来开发决策前分享该研究的topline数据[84][85] - 公司预计2023年第四季度对RMC - 5552单药特性进行更多描述[90] EQRx收购事项 - 7月31日公司与EQRx达成合并协议，将以全股票交易方式收购EQRx，EQRx股东将获得7,692,308股公司普通股（2亿美元除以每股26美元）加上一定数量股票（8.7亿美元除以较公司普通股5日成交量加权平均股价有6%折扣的价格）[95][96] - 公司与EQRx相关方分别签订投票协议，相关方同意投票赞成合并协议[97][98] - EQRx收购预计2023年11月完成，需满足惯例成交条件并获得双方股东批准[99] - 2023年7月拟收购EQRx，但不确定能否成功完成[131] - 公司与EQRx达成合并协议，交易存在无法完成或完成后产生不利影响的风险[171] 财务数据关键指标变化 - 截至2023年6月30日的三个月，合作收入减少530万美元，降幅58%；六个月减少590万美元，降幅35%[115][116] - 截至2023年6月30日的三个月，研发费用增加3700万美元，增幅61%；六个月增加4940万美元，增幅42%[117][118] - 截至2023年6月30日的三个月，一般及行政费用增加440万美元，增幅43%；六个月增加860万美元，增幅45%[119][120] - 截至2023年6月30日的三个月和六个月，利息收入分别增加960万美元和1640万美元[121] - 2023年上半年经营活动使用现金1.295亿美元，主要因净亏损1.664亿美元[134] - 2023年上半年投资活动使用现金3950万美元，含购买有价证券3.693亿美元等[136] - 2023年上半年融资活动提供现金3.888亿美元，含公开发行普通股净收益3.237亿美元等[138] - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，持有现金、现金等价物和有价证券分别为9.095亿美元和6.449亿美元[150] 资金来源与状况 - 2018年7月公司从赛诺菲获得5000万美元的预付款[104][105] - 2020 - 2023年公司多次进行公开发行股票，如2020年2月IPO净收益约2.507亿美元等[122][123][124][126][127] - 2021 - 2023年通过股权发售计划（ATM）销售普通股，截至2023年6月30日的三、六个月净收益6210万美元[125] - 公司运营主要通过公开发行普通股、发行优先股净收益2.306亿美元和赛诺菲协议获得1.855亿美元资金[128] - 截至2023年6月30日，公司有9.095亿美元现金、现金等价物和有价证券[128] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损8.677亿美元[129] - 现有现金、现金等价物和有价证券可支持至少12个月的计划运营[130] - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券9.095亿美元[180] - 公司通过包销公开发行筹集12.714亿美元，通过股权发售计划获得净收益1.221亿美元[180] 公司经营风险与不确定性 - 公司为临床阶段精准肿瘤学公司，预计未来数年持续亏损[156] - 公司自成立以来净亏损显著，2020 - 2022年分别为1.082亿美元、1.871亿美元和2.487亿美元，截至2023年6月30日累计亏损8.677亿美元[166] - 公司是临床阶段精准肿瘤学公司，运营历史有限且无获批商业销售产品，预计未来数年持续亏损[164] - 公司预计持续投入大量资金进行产品临床前和临床开发及商业化准备，无法合理估计实际所需金额[180] - 公司未来资金需求取决于研发进度、获批时间、商业化成本等多种因素[181] - 公司无外部资金支持承诺，预计通过EQRx收购、股权或债务融资等方式满足资金需求[182] - 若无法及时获得足够资金，公司可能需延迟、限制或终止研发及商业化活动[184] - 公司季度和年度经营业绩可能大幅波动，难以预测未来结果[185] - 多种因素会导致公司季度和年度经营业绩大幅波动且难以预测，比较各期经营业绩可能无意义[186][187] 产品开发风险 - 公司业务依赖产品候选药物的成功开发，若无法推进、获批和商业化，业务将受重大损害[190][191] - 公司未向FDA提交过新药申请，不确定产品候选药物能否通过临床试验或获得监管批准[193] - 产品候选药物的成功取决于完成临床试验和临床前研究、获得监管批准、建立合作等多个因素[195] - 临床前开发不确定，可能出现延迟或无法进入临床试验，影响产品获批和商业化[198] - 进行临床前测试耗时且昂贵，可能因多种因素导致延迟，增加运营费用[200] - 临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测未来结果，产品候选药物后期可能失败[203] - 公司临床试验可能因患者招募困难而延迟或受不利影响，招募受多种因素制约[205][206] - 临床试验将与获批疗法和其他临床试验竞争，减少可招募患者数量和类型[207][208] - 新冠疫情和俄乌冲突可能影响临床试验站点和第三方供应商，导致试验延迟[209][210][211] - 公司临床研究的中期、“顶线”和初步数据可能与最终数据有重大差异，应谨慎看待[252][253] - 公司产品候选可能产生不良副作用，导致临床试验中断、营销批准延迟或被拒绝等后果[255][256] - 即使完成临床前研究和临床试验，营销批准过程昂贵、耗时且不确定，公司可能无法获得产品候选的批准[262] - 产品候选药物可能无效、效果一般或有不良副作用，影响上市批准和商业使用[264] 产品联用开发 - 公司RMC - 4630的开发包含与多种药物联用，未来可能将候选产品与一种或多种获批癌症疗法联合开发[214] - 公司或其合作伙伴可能评估候选产品与未获批癌症疗法、未获批剂量和/或疗程的获批疗法、未获批适应症的获批疗法联用[215] 市场竞争风险 - 公司面临来自美国和国际的众多竞争对手，包括大型跨国制药公司、成熟生物技术公司等，许多竞争对手资源远超公司[218] - 有多个针对KRASG12C、KRASG12D、突变RAS、SHP2的临床开发项目，涉及众多公司[221][222] - 公司部分项目专注于“Beyond Rule of 5”小分子，这类分子开发时间长、成本高，面临多种挑战[225][228][229] - 公司“Beyond Rule of 5”小分子可能导致开发延迟、成本增加或无法获批，竞争对手传统小分子可能先获批上市[230] - 若竞争对手开发并商业化更优产品，公司商业机会将减少或消除，且竞争对手可能更快获得批准并占据市场[223] 监管审批风险 - FDA、EMA等监管机构的审批流程漫长、耗时且不可预测，公司可能无法获得候选产品的监管批准[231][232] - 公司候选产品可能因多种原因无法获得监管批准，如监管机构不同意临床试验设计、无法证明安全性和有效性等[233] - 即使获得批准，监管机构可能批准的适应症更少、不批准期望价格、要求进行昂贵的上市后临床试验或批准的标签不利于商业化[235] - 临床试验可能因多种因素延迟或无法获得营销批准，如监管机构行动、患者招募困难等[239][240] - 临床试验若被暂停或终止，产品候选的商业前景将受损，还会增加成本、延缓开发进程[242] - 新冠疫情可能影响临床试验，包括患者招募、数据收集以及第三方制造商和CRO服务[243][245] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，有三年过渡期，不同情况的临床试验适用法规不同[246][247] - 英国对临床试验立法进行咨询并将进行修改，实施“温莎框架”，新安排2025年生效[249] - 美内外获取营销批准成本高、耗时长，受多种因素影响[265] - 2020年11月欧盟启动制药战略倡议，2023年4月欧委会公布药品立法修订提案，或减少监管数据保护时长和修订快速通道资格，预计2025年前不会被采纳，对生物制药行业有长期重大影响[265] - FDA等监管机构在审批中有很大自由裁量权，可能拒绝申请或要求额外研究[266] - 对临床前和临床试验数据的不同解读可能延迟、限制或阻止产品候选药物的营销批准[266] - 获批产品可能有使用限制或获批后承诺，导致无商业可行性[266] - 获批延迟或失败会损害产品候选药物的商业前景[267] - 在一个司法管辖区获批不意味着在其他地区也能获批[268] - 一个地区获批失败或延迟可能对其他地区审批有负面影响[269] - 美国以外很多地区产品候选药物需获报销批准才能销售，部分地区产品定价也需审批[269] 其他事项 - 汇率变动10%对财务结果无重大影响[151] - 截至2023年6月30日，披露控制和程序设计与运行有效[152] - 公司目前无重大法律诉讼[156]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度与赛诺菲合作协议收入为700万美元 [23] - 2023年第一季度总运营费用为8220万美元，较去年同期增长25%，主要因RMC - 6236和RMC - 6291推进临床试验的研发费用及人员相关费用增加 [23] - 截至2023年3月31日，现金和投资余额为9.098亿美元，预计可支持运营至2025年 [37] - 2023年第一季度净亏损6810万美元，合每股0.72美元；更新2023年财务指引，预计全年GAAP净亏损在3.6亿 - 4亿美元，含4000万 - 5000万美元非现金股票薪酬费用，因支持和加强首批RAS(ON)抑制剂临床进展的投资增加 [38] 各条业务线数据和关键指标变化 RMC - 6236 - 已将剂量水平提升至每日160毫克，现正评估每日220毫克剂量，同时继续补充120和160毫克剂量水平 [1] - 一名携带KRAS G12D突变的转移性胰腺癌患者，服用RMC - 6236每日80毫克，在第5周期第1天有未确认部分缓解，第7周期第1天经RECIST确认肿瘤测量值减少82%，且该患者仍在接受治疗 [16] RMC - 9805 - 作为突变选择性口服共价KRAS G12D(ON)抑制剂，按计划将于2023年年中开始临床评估 [9] RMC - 6291 - 在RMC - 6291001研究中持续进行剂量递增，现专注于每日两次给药方案以最大化持续药物暴露，耐受性良好，未达最大耐受剂量或选定推荐的II期剂量，计划在今年下半年提供更新 [106] RMC - 4630 - 全球II期RMC - 4630 03试验已完成入组，评估其与索托拉西布联合用于KRASG12C非小细胞肺癌患者，预计下半年公布顶线结果 [107] RMC - 5552 - 作为mTORC1选择性抑制剂，继续作为单药在携带与mTORC1信号过度激活相关突变的肿瘤患者中进行评估，目标是在选定患者中与RAS(ON)抑制剂开展联合研究；已成功试行修订的预防策略，减少黏膜炎频率和严重程度，允许剂量递增至每周8毫克以上，计划在下半年科学会议上提供临床更新 [114][115] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划对首批RAS(ON)抑制剂进行更多临床投入，包括扩大临床供应、招聘高级领导和员工，以加强临床开发并为RMC - 6236推进做准备 [7] - 公司强调RMC - 6291战略是尽快开展联合研究，长期计划聚焦联合治疗 [49] - RMC - 6236多数适应症竞争为标准治疗；对于G12D基因型，临床或即将进入临床的其他化合物构成竞争 [99] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对目前管线和组织进展感到兴奋，计划在下半年分享首批RAS(ON)抑制剂和RAS伴随抑制剂的更多临床更新 [24] - 公司认为随着治疗进展，脑转移将成为未满足医疗需求的重要部分，首批3种RAS(ON)抑制剂穿透中枢神经系统转移的特性可能发挥重要作用 [51] 其他重要信息 - 公司3月成功进行公开发行股票，筹集3.45亿美元毛收入，扣除相关费用后净收入约3.24亿美元 [7][22] - 公司宣布多位新高管加入领导团队，包括商业高级副总裁Alicia Gardner、商业开发副总裁Nisha Brown、监管事务副总裁Zane Rogers和化学制造与控制副总裁Sriram Naganathan [34][35] - 公司预计今年通过多次临床更新提供RMC - 6236项目进展，包括公司披露和科学会议展示，预计在第二季度财报发布时提供更详细时间表 [17] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 后续更新中患者数据是否会拓展到其他突变和组织学类型 - 公司仍在积累数据、跟踪患者、招募剂量递增队列和补充低剂量患者；目前患者群体反映了流行病学情况，KRAS G12D是最常见突变，主要肿瘤类型为胰腺癌和非小细胞肺癌，但也有其他类型；目前难以确定，接近披露时点会更清楚 [41] 问题2: 净亏损指引暗示今年剩余时间费用显著增长，优先开展的试验有哪些 - 公司认为年底公布更多临床数据后，结合数据进行后续规划更合适 [43] 问题3: 剂量递增至220毫克，160毫克时的耐受性情况及是否有进一步递增空间 - RMC - 6236耐受性良好，自上次更新后无定性变化，公司继续进行剂量递增；皮疹是最常见毒性，但难以预测最终的剂量限制毒性，目前胃肠道毒性未成为剂量限制因素，难以预测剂量递增终点 [29] 问题4: 年中数据和医学会议数据范围是否有显著差异 - 年中更新是一系列更新的一部分，包括公司披露和从第三季度开始的科学会议展示，它们属于同一系列 [46] 问题5: RMC - 6291与其他G12C抑制剂相比的差异化程度及改为每日两次给药的原因 - 改为每日两次给药是因PK和每日给药情况与临床前一致，临床前RMC - 6291半衰期短于24小时，每日两次给药可提供更持续覆盖；公司未准备好定义差异化程度，将尽快开展联合研究，需先获得单药基本特征并与基准比较，若与基准接近就开展联合研究，若单药研究显示出极大优势可能继续单药治疗路径，但预计I期剂量递增研究不会出现这种情况 [49][63][65] 问题6: RAS(ON)平台中枢神经系统活性在人体中的转化潜力及三复合物作用机制对其转化的影响 - 药物穿透中枢神经系统转移的影响很大程度取决于受试患者群体；随着治疗进展能更有效控制内脏疾病，脑转移将成为未满足医疗需求的重要部分，届时可看到药物穿透中枢神经系统转移的影响；突变选择性化合物对突变RAS高度选择性，不太可能因穿透正常中枢神经系统而产生中枢神经系统毒性 [51] 问题7: RMC - 6236目前是否有更可能或不太可能的联合用药伙伴 - 目前一切皆有可能；RMC - 6236在一定程度上抑制正常组织中的野生型RAS，原则上与同样抑制正常组织中RAS信号的抑制剂联合使用可能存在问题，如SHP2抑制剂；而与高度选择性且作用机制不重叠的药物联合使用可能更合适，如PD - 1；临床前已进行多种联合用药试验，但难以预测哪种组合效果最佳，公司有一些优先考虑方向 [52] 问题8: RMC - 9805进入临床的患者基线特征和目标肿瘤类型 - 主要患者为肺癌、胰腺癌和结直肠癌患者；I期计划无特殊之处，除常规排除标准和KRAS G12D突变纳入标准外，不会设置太多其他基因限制 [71][72][73] 问题9: 医生对AACR会议上数据的反馈及3种分子脑穿透特性是设计使然还是有特殊原因 - 反馈总体积极，研究人员热情高，因剂量递增模式限制，可提供的研究名额有限，但需求高，患者和研究人员都在等待；化合物耐受性和活性良好，大家对RMC - 6236很兴奋；从某种意义上说，公司化学家确定并将物理化学性质融入化合物，使其具有类药特性，3种化合物都有脑穿透特性且口服生物利用度良好，这是有针对性努力的结果，但是否专门设计使其进入中枢神经系统是个哲学问题 [90][91] 问题10: RMC - 6236的220毫克剂量与临床前模型测试剂量的关系及达到可比剂量对实现临床前客观缓解率的重要性 - 剂量由剂量选择委员会根据活性、耐受性、安全性和PK数据确定；220毫克时的暴露水平需给药后检测血样确定，目前无法回答；公司希望在安全和耐受范围内尽可能提高剂量，目前160毫克及以下剂量的暴露情况良好，高于小鼠等效暴露剂量10毫克/千克，但220毫克时的具体情况难以确定 [80][81] 问题11: RMC - 6236何时临床数据能支持优于其他KRAS(OFF)药物及响应率是否会随时间改善 - RMC - 6291最终治疗方案需与标准治疗有差异，可能通过联合策略实现，公司认为其ON机制使其有潜力成为最佳KRAS G12C抑制剂；关于响应率是否随时间改善，目前难以确定 [96][98] 问题12: RMC - 6236的监管路径，获得广泛突变无关标签需要展示多少种KRAS基因变体数据 - 目前不清楚，取决于成熟数据集的活性情况及与相关决策人员的沟通 [87] 问题13: RMC - 6236下次数据更新内容及投资者可期待的信息 - 投资者可期待更大数据集，包含更深入和广泛信息，了解之前描述的趋势延续或差异情况，同时希望能明确后续计划，公司已在为RMC - 6236超出Ib期剂量递增阶段做准备 [92] 问题14: RMC - 6236的竞争情况 - 多数适应症竞争为标准治疗；对于G12D基因型，临床或即将进入临床的其他化合物构成竞争 [99]

研发管线进展 - RMC - 6236单药剂量递增研究正在进行，2023年2月报告的早期数据显示其在剂量水平上有临床活性且耐受性良好，预计2023年年中提供一流单药活性的更多证据[75][76] - RMC - 6291单药剂量递增研究正在进行，预计2023年下半年提供该化合物具有优越特性的初步证据[78] - 预计2023年年中宣布RMC - 9805单药剂量递增研究首例患者给药[79] - RMC - 4630与索托拉西布的全球2期研究RMC - 4630 - 03预计2023年下半年公布topline数据[85] - RMC - 5552单药1期研究已报告剂量递增部分的初步结果，预计2023年第四季度提供该化合物单药活性的更多证据[89] - RMC - 5845已完成临床前开发，准备提交新药研究申请，公司正在评估是否推进其进入临床开发[92] 研发管线策略 - RMC - 6236除单药潜力外，还可能作为RAS伴随抑制剂，公司可能评估其与突变选择性RAS(ON)抑制剂联合使用的潜在益处[93] - 公司研发管线包括RAS(ON)抑制剂和RAS伴随抑制剂，长期目标是根据分子肿瘤特征为患者联合使用RAS(ON)抑制剂和RAS伴随抑制剂[71] - RAS(ON)抑制剂基于专有三复合物技术平台，公司正在开发针对多种RAS变体的抑制剂组合[72] 合作协议情况 - 与赛诺菲的合作协议于2023年6月终止，公司将重新获得RMC - 4630的全球权利（赛诺菲履行存续义务所需除外）[81] - 2018年7月公司从赛诺菲获得5000万美元的预付款，截至2023年3月31日，累计从赛诺菲获得1.816亿美元，包括预付款和研发费用报销[100][103] - 赛诺菲协议预计于2023年6月终止，终止前赛诺菲负责报销公司经批准的开发计划下的大部分成本和费用，但RMC - 4630 - 03研究仅报销50% [104][109] 财务数据关键指标变化 - 2023年第一季度合作收入为701.4万美元，较2022年同期的757.8万美元减少56.4万美元，降幅7%[114][115] - 2023年第一季度研发费用为6894.7万美元，较2022年同期的5649万美元增加1245.7万美元，增幅22%[114][116] - 2023年第一季度管理费用为1322.4万美元，较2022年同期的903.7万美元增加418.7万美元，增幅46%[114][117] - 2023年第一季度利息收入为705.9万美元，较2022年同期的30.2万美元增加675.7万美元[114][118] - 2023年第一季度净亏损为6809.8万美元，较2022年同期的5764.7万美元增加1045.1万美元[114] - 2020 - 2023年公司多次进行公开发行股票，累计获得净收益约1282.3万美元[119][120][121][122][123][124] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为9.098亿美元，累计亏损为7.694亿美元[125][126] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价证券能够支持至少未来12个月的计划运营[127] - 2023年第一季度经营活动使用现金6240万美元，主要归因于净亏损6810万美元和经营资产负债净变化290万美元，被非现金费用870万美元抵消[130] - 2022年第一季度经营活动使用现金5520万美元，主要归因于净亏损5760万美元和经营资产负债净变化710万美元，被非现金费用960万美元抵消[131] - 2023年第一季度投资活动提供现金400万美元，包括有价证券到期1.989亿美元，部分被购买有价证券1.931亿美元和购买财产设备180万美元抵消[132] - 2022年第一季度投资活动提供现金4400万美元，主要包括有价证券到期1.577亿美元，部分被购买有价证券1.118亿美元抵消[133] - 2023年第一季度融资活动提供现金3.242亿美元，包括2023年3月承销公开发行所得3.237亿美元和行使股票期权发行普通股所得50万美元[134] - 2022年第一季度融资活动提供现金30万美元，来自行使股票期权发行普通股所得[135] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，公司分别持有现金、现金等价物和有价证券9.098亿美元和6.449亿美元[145] 财务风险相关 - 利率立即变动1%不会对公司现金等价物和有价证券的公允价值产生重大影响[145] - 公司与供应商签订了以欧元、英镑和人民币等外币计价的研发服务合同，但目前外币交易损益对合并财务报表无重大影响[146] - 当前汇率变动10%不会对公司财务结果产生重大影响[146]

财务数据和关键指标变化 - 2022年底公司现金和投资为6.45亿美元，预计按当前运营计划可支持到2024年 [70] - 2022年第四季度与赛诺菲合作协议的收入为1530万美元，2021年第四季度为950万美元，增长源于协议终止的760万美元非现金调整；2022年全年合作收入为3540万美元 [70][71] - 2022年第四季度总运营费用增至7700万美元，主要受研发费用推动，研发费用达6610万美元；2022年全年总运营费用增至2.937亿美元，研发费用增至2.531亿美元 [72] - 预计2023年全年GAAP净亏损在3.35 - 3.65亿美元，含4000 - 5000万美元非现金股票薪酬费用，亏损增加因RAS(ON)产品组合推进和合作收入减少 [73] - 2022年第四季度净亏损为5650万美元，合每股0.63美元；2022年全年净亏损为2.487亿美元，合每股3.08美元 [97] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂 - RMC - 6236：在RMC - 6236 - 001临床试验剂量递增阶段表现良好，口服生物利用度高，随剂量增加暴露水平上升，未达最大耐受剂量和推荐II期剂量；已在五个剂量队列治疗患者，36例患者完成初步安全性和耐受性评估，1例因皮疹短暂停药并减量恢复；观察到1例严重不良事件，可能因肿瘤缩小导致；12例可评估疗效患者中，10例肿瘤体积缩小，2例达部分缓解 [33][40][41][50][51] - RMC - 6291：基于初始PK、分子和影像学数据，认为在药理活性范围内给药，安全性和耐受性可接受，计划下半年提供更实质性更新 [63] - RMC - 0708：新的RAS(ON)抑制剂，口服、突变选择性非共价KRASQ61H抑制剂，已进入开发阶段，准备临床评估 [66] - RMC - 9805：口服突变选择性KRASG12D抑制剂，IND启用工作按计划推进，目标是2023年年中开始临床评估 [95] RAS伴侣抑制剂 - RMC - 4630：SHP2抑制剂，与sotorasib联合用于KRASG12C非小细胞肺癌的全球II期试验RMC - 4630 - 03已完成患者招募，预计2023年下半年公布顶线结果 [67] - RMC - 5552：mTORC1选择性抑制剂，作为单药治疗携带mTORC1信号通路激活突变肿瘤的研究正在进行，计划今年提供更详细更新，目标是与RAS(ON)抑制剂联合治疗 [68] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注推进RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂管线，优先完成重要临床里程碑，资源主要用于RMC - 6236、6291、9805和RMC - 4630、5552的开发 [69] - 对于RMC - 6236研究，将继续剂量递增至推荐II期剂量，年中提供更详细公开更新；RMC - 6291计划下半年更新；未来可能测试间歇性给药方案 [62][63][115] - 公司认为RAS(ON)抑制剂平台有潜力，早期数据增加两款资产成功概率，可能惠及其他在研资产 [64][65] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对丰富的开发管线进展感到鼓舞，RMC - 6236临床证据初步验证RAS(ON)抑制剂平台，有望在可耐受剂量下诱导显著抗肿瘤活性且无不可接受副作用 [74] - 目前数据虽为早期，但令人鼓舞，增加对技术成功概率的信心，管理层正规划未来几年最大化产品候选物价值的路径 [96] 其他重要信息 - RMC - 6236是RASMULTI(ON)抑制剂，选择性结合RAS蛋白，抑制所有或几乎所有RAS形式，仅结合激活状态RAS，与第一代KRASG12C抑制剂不同 [28] - 临床研究中，患者需在研究六周后进行扫描，部分患者已入组但未评估疗效 [3][14] - 皮肤皮疹和胃肠道毒性是抑制正常组织RAS信号的已知后果，皮疹被视为药理活性生物标志物 [42] 问答环节所有的提问和回答 问题: 40毫克及以上剂量治疗的12例肺癌和胰腺癌患者数据的分母情况 - 公司表示目前展示的数据就是现有数据，其余数据将在年中更正式更新中呈现，可能会在结直肠癌患者数据达到临界值时进行汇总 [80][81] 问题: 预测RMC - 6236在研究中的最大耐受剂量及I期研究的剂量增加空间 - 公司认为难以预测最大耐受剂量曲线的陡峭程度，目前剂量低于可能的推荐II期剂量，有一定提升空间，但具体幅度难以确定；临床前数据对人体情况有预测性，目前耐受性良好 [83][84][85] 问题: RMC - 6236数据对突变选择性KRAS抑制剂给药范围和治疗指数的影响 - 公司预计突变选择性抑制剂治疗指数更宽，有更多给药灵活性，RMC - 6236被视为高风险分子，当前信息降低了其风险评估 [87][89] 问题: 瀑布图中响应动力学情况 - 公司称瀑布图底部“最近扫描”行显示数据，响应时间有差异，部分在首次扫描（周期三第一天），部分在周期五第一天 [90] 问题: 公司是否针对特定科学会议进行展示 - 公司表示未明确与特定科学会议关联，若参加科学会议可能有公司专场，若不参加也会有公司会议并后续参加科学会议 [102] 问题: 120毫克剂量队列患者的用药时长、皮疹出现时间和严重程度变化 - 公司称皮疹出现时间在用药一到两周，剂量越高出现越早；皮疹严重程度不随时间增加，部分患者皮疹改善或不变，易通过局部治疗控制；仅一例患者因相关瘙痒停药两天后减量重启；瀑布图中三位120毫克剂量患者数据与首次扫描相关 [105][108][109] 问题: 是否考虑未来间歇性给药 - 公司对每日一次给药感到鼓舞，目前数据显示耐受性和安全性良好且有抗肿瘤活性，间歇性给药不是确定推荐II期单药治疗剂量方案的关键路径，但可能会进行测试 [114][115] 问题: 因瘙痒停药患者的重启剂量和停药时长 - 公司称患者停药约两天，重启时剂量低于原剂量，目前仍在治疗中 [117] 问题: 不良事件表的中位随访时间 - 公司表示中位随访时间很短，未精确计算，预计不超过几个月 [118][121] 问题: 间歇性给药的毒性耐受水平及不同适应症差异 - 公司认为不同肿瘤类型敏感性可能不同，间歇性给药可能在某些情况下有益，但目前经验不足；临床前多数研究为每日给药，人体情况与之相符 [125][126][127] 问题: 疗效评估组中除两例部分缓解患者外其他10例患者的G12X构成 - 公司称研究中无G12C患者，该类患者被纳入RMC - 6291研究；疗效评估组患者涵盖KRASG12各种突变，瀑布图中患者主要为G12V、G12D和G12A，12例中有8例为G12D突变 [137] 问题: 是将RMC - 6236作为单药治疗还是考虑低剂量联合治疗 - 公司认为目前对耐受性和剂量限制了解不足，无法确定单药或联合治疗的可耐受毒性水平，需继续剂量递增和随访患者；主要关注疗效持久性，而非单纯肿瘤缩小；确定单药推荐II期剂量不限制联合治疗的剂量选择 [138][139][141] 问题: 年中更新是否能解决疗效持久性问题 - 公司表示无法确定，12例患者仍在研究中，不同适应症的参考标准不同 [143][146] 问题: RMC - 6236和RMC - 9805与G12D结合的差异及临床特征差异 - 公司称RMC - 9805对G12D有选择性，形成共价不可逆结合；RMC - 6236为非共价可逆结合，可捕获更广泛RAS蛋白活性；目前难以判断哪种更有利，治疗所有RAS癌症可能需要一系列RAS(ON)抑制剂 [148][149] 问题: 如何解读治疗持续时间与响应演变的关系及响应时间是否过短 - 公司认为需要更多数据和时间，患者是否达到RECIST响应与剂量和治疗时间有关，40毫克剂量下响应可能不常见，增加剂量是否改变响应情况尚不清楚 [153][158] 问题: 患者扫描周期 - 公司称前六个周期每两个周期扫描一次，之后每三个月扫描一次 [159][160] 问题: 临床前模型中40毫克/千克剂量出现的安全问题及治疗时长 - 公司称小鼠出现体重减轻，猴子出现野生型RAS介导的胃肠道毒性和骨髓造血抑制；人体研究中出现胃肠道毒性和皮肤皮疹，皮疹可能与药物在皮肤中的清除动力学有关 [162][163][164] 问题: 因皮疹停药患者的用药剂量 - 公司表示不记得该患者用药剂量，将离线查询 [165] 问题: RMC - 6236的最小有效剂量、是否有靶点占用饱和导致疗效平台及平台出现剂量，以及不良事件表中少于四例患者出现的不良事件及等级 - 公司称除一例肠穿孔（4级严重不良事件，可能因药物疗效而非毒性）外，未观察到3级或4级不良事件；剂量响应无平台，随剂量增加疗效和毒性均增加，在可耐受剂量下有疗效 [170][172]

e b u a y 27, 2023 On Target to Outsmart Cancer TM © 2023 Revolution Medicines Legal Disclaimer This presentation contains forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act. All statements other than statements of historical facts contained in this presentation, including statements regarding our future results of operations and financial position, business strategy, prospective products, availability of funding, ability to manage existing collaborations and estab ...