文章核心观点 - Purcell & Lefkowitz LLP代表Revolution Medicines股东调查该公司董事是否在近期公司行动中违反信托责任 [1] 调查相关 - 若Revolution Medicines股东想免费获取权利和选择的更多信息 可访问https://pjlfirm.com/revolution-medicinesinc/ [2] - Revolution Medicines股东也可通过邮箱[email protected]或电话212 - 725 - 1000联系Robert H. Lefkowitz 律师将免费无义务与股东沟通案件 [2] 律所信息 - Purcell & Lefkowitz LLP是一家专门代表全国范围内受证券欺诈、信托责任违约和其他公司不当行为侵害股东的律师事务所 [3] - 如需了解该律所及其律师更多信息 请访问https://pjlfirm.com [3]

财务数据和关键指标变化 - 2024年第一季度末公司现金和投资为17亿美元，而2023年末为18.5亿美元，本季度现金和投资减少主要是由于净亏损以及应付账款和应计负债减少5090万美元 [15] - 2024年第一季度研发费用为1.18亿美元，2023年第一季度为6890万美元，研发费用增加主要是由于临床试验费用、相关制造费用以及人员相关费用增加 [34] - 2024年第一季度净亏损为1.16亿美元，即每股0.70美元，公司重申2024年财务指引，预计全年GAAP净亏损在4.8亿 - 5.2亿美元之间，其中包括7000万 - 8000万美元的非现金股票薪酬费用 [35] - 2024年第一季度一般及行政费用为2280万美元，2023年第一季度为1320万美元，增加主要是由于人员相关费用和股票薪酬增加 [57] 各条业务线数据和关键指标变化 RMC - 6236 - 正在进行针对胰腺癌和非小细胞肺癌队列的首次人体研究，预计下半年分享更新的临床数据，包括耐久性数据 [23] - 预计下半年开展两项针对RAS驱动的主要癌症的二线治疗注册试验，为一线治疗评估奠定基础 [14] - 已开展两项与当前标准治疗方案的联合研究，分别针对胰腺癌和结直肠癌一线治疗 [9] - 与RMC - 6291的联合研究正在进行，预计下半年报告初始临床数据 [27] - 与pembrolizumab的联合研究正在进行，预计下半年提供初始临床数据 [27] RMC - 6291 - 首次人体研究在二线单药治疗KRAS G12C非小细胞肺癌和结直肠癌患者中取得了令人鼓舞的初步临床数据 [29] - 与pembrolizumab的临床研究正在进行，预计2025年上半年披露初始数据 [12] RMC - 9805 - 作为首个RAS(ON) G12D选择性抑制剂，在AACR上展示的临床前数据显示，其在几种KRAS G12D肿瘤类型的临床前模型中诱导了深度和持久的肿瘤消退 [31] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 2024年首要任务是推进RMC - 6236进入主要致癌性RAS变异驱动癌症的首个关键单药治疗试验 [23] - 第二个发展重点是将RMC - 6236的适用范围扩大到G12X突变以外的不同RAS基因型和肿瘤类型 [25] - 第三个优先事项是使公司前两个RAS(ON)突变选择性抑制剂RMC - 6291和RMC - 9805在临床中获得资格 [28] 行业竞争 - 在非小细胞肺癌领域，KRAS G12C市场竞争激烈，已有获批药物，可能影响公司试验的患者招募，但公司认为RMC - 6236对非G12C突变患者有潜在治疗作用，是推进试验的主要驱动力 [42][63] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2024年下半年有望成为变革性时期，启动关键试验将使公司迈向成熟新阶段，公司资金充足，专注于推进RMC - 6236进入注册试验，为RAS成瘾癌症患者提供更多治疗选择 [4][6][36] 其他重要信息 - 公司在AACR年会上进行了口头报告，并在《Nature》和《Cancer Discovery》上发表了三篇原创科学出版物，描述了RMC - 6236的机制基础和临床潜力 [25] - 两名患者（一名晚期胰腺癌患者和一名晚期黑色素瘤患者）在接受RMC - 6236治疗后出现完全缓解，显示了该化合物的潜在疗效 [26] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 确定RMC - 6236胰腺癌二线试验设计还需解决什么问题，一线治疗是否依赖联合疗法 - 确定试验设计需要与FDA就剂量和试验设计达成一致，一线治疗方案尚未确定，需要从安全性角度评估联合化疗的选项 [37][39] 问题2: Bristol的KRYSTAL 12试验结果及其他KRAS G12C抑制剂后续试验结果对公司研究的影响 - 在胰腺癌中无影响，因为G12C患者占比小且相关药物可能不在该适应症寻求批准；在非小细胞肺癌中，G12C市场竞争激烈，可能影响患者招募，但公司认为RMC - 6236对非G12C患者有治疗作用，是推进试验的主要动力 [42][63] 问题3: RMC - 6236与pembrolizumab联合治疗的初始数据是针对一线肺癌患者还是晚期患者 - 初始安全性数据大多不在一线患者中，具体报告内容需进一步讨论，但该研究对推进项目很有意义，主要关注安全性问题 [46][47] 问题4: 在非小细胞肺癌二线试验的监管互动中是否讨论过一线开发，新兴的联合治疗数据是否能支持一线策略 - 目前未报告与FDA的监管互动情况，公司致力于RMC - 6236的二线单药非小细胞肺癌研究，同时也在探索一线及更早阶段的治疗；新兴的联合治疗数据旨在支持一线策略，加速药物进入更早治疗阶段是公司的高优先级 [50][51] 问题5: 联合治疗数据是否会与胰腺癌和肺癌的单药治疗数据更新同时公布 - 目前不确定数据如何分配和公布，需根据科学会议和公司展示机会等情况决定 [72] 问题6: 如果加速进入一线肺癌治疗，是否还会进行二线肺癌研究 - 目前没有理由偏离已沟通的计划，若未来计划改变会进行沟通并说明原因 [74] 问题7: FDA对非小细胞肺癌和膀胱癌批准的生存终点要求 - 膀胱癌可能需要总生存期数据；非小细胞肺癌方面，FDA立场不太明确，若无进展生存期改善有临床意义，可能基于此给予完全批准，若有总生存期数据则肯定能获批 [79] 问题8: RAS基因型和肿瘤类型扩展队列的数据预计何时公布 - 公司认为已在AACR上展示的病例完成了该里程碑，主要是为了说明RMC - 6236在多种RAS亚型和突变中的作用机制 [80] 问题9: RMC - 6236项目是否仍有之前观察到的客观缓解趋势 - 公司认为在很大程度上仍然存在这种趋势，该项目的肿瘤入选标准使得研究结果能代表现实世界情况，G12D突变主要存在于胃肠道肿瘤中 [81][83] 问题10: RAS(ON)抑制剂双联疗法的设计思路 - 从机制上看，肿瘤会通过上调或绕过突变RAS来逃避突变选择性RAS抑制剂的作用，RMC - 6236可以抑制其他突变和野生型RAS，防止肿瘤逃逸；从经验上看，联合治疗可能增加反应深度和频率，使对单药治疗反应不佳的肿瘤产生良好反应 [92][96] 问题11: 下半年RMC - 6236数据是否成熟到可以提供无进展生存期的早期观察 - 公司预计无进展生存期数据将是试验启动相关展示的重要组成部分，之前的疾病控制率数据较强 [99] 问题12: FDA在非小细胞肺癌3期试验设计中是否可能要求使用总生存期作为终点，以及KRYSTAL - 12结果的影响 - 未明确回答，将由首席医学官回答 [100][101] 问题13: 三联疗法（RMC - 6291、RMC - 6236和pembro）需要怎样的临床特征才能推进临床开发 - 首先要确定每个双联疗法的可组合性和三联疗法的安全性；在疗效方面，化疗单药治疗的反应率通常为30% - 40%，与pembro联合治疗约为50%，公司期望三联疗法能优于这些标准 [106][107] 问题14: RMC - 9805的G12D剂量递增研究预计招募的患者类型 - 公司目标是明确下半年二线研究的相关信息，该研究主要基于单药治疗数据；其他研究旨在为未来一线或其他适应症研究提供指导，预计患者群体与现实世界中G12D突变患者的人口统计学特征相符，胃肠道肿瘤患者可能较多 [112][114][113] 问题15: 对于RMC - 6236与突变选择性抑制剂的初始联合数据，公司希望看到什么以支持进一步开发 - 首先要确定安全性，其次希望在单药治疗反应率低的情况下，联合治疗能显示出差异化的抗肿瘤活性指标 [133] 问题16: 公司如何考虑潜在的业务发展机会 - 在美国，公司致力于自主商业化这些化合物，目前认为不需要合作伙伴，以免造成战略不一致；在美国以外，公司预计在可预见的未来需要合作伙伴进行商业化和开发，会考虑如何划分投资组合以避免战略不一致 [117][124] 问题17: 公司如何考虑下一个启动关键试验的适应症，以及在进入其他肿瘤类型和一线肺癌联合治疗之间如何进行优先级排序 - 公司的首要任务是将化合物推进到已确定的疾病领域（胰腺癌和肺癌）的一线治疗，因为在这些领域有最多的数据和进展；其次是考虑其他肿瘤类型 [134] 问题18: 根据RMC - 6236的作用机制和临床前特征，其安全性概况是否会因突变谱而异 - 公司展示的剂量减少病例并非用于展示安全性或耐受性概况，该概况应基于更大的汇总数据集；化合物肯定存在副作用，但即使有剂量减少，反应仍然持续，剂量减少似乎影响不大 [131][132]

公司业务定位与现状 - 公司是临床阶段精准肿瘤学公司，研发针对RAS成瘾性癌症的新型靶向疗法[90] - 公司是临床阶段的精准肿瘤学公司，自成立以来已产生重大亏损，预计未来数年仍会亏损，可能无法实现或维持盈利[178] - 公司是临床阶段精准肿瘤学公司，运营历史有限且无获批商业销售产品，预计未来数年持续亏损且可能无法盈利[186][187][189] 各产品研发进展 - RMC - 6236单药首次人体研究持续进行，2023年10月13日报告显示其在实体瘤患者各剂量水平耐受性良好，ctDNA变异等位基因频率降低[95][96] - 2024年1月9日报告称RMC - 6236客观缓解率提高，疾病控制率保持一致[98] - 公司预计2024年下半年公布RMC - 6236单药治疗胰腺癌和非小细胞肺癌患者的临床安全性、耐受性和活性数据[101] - RMC - 6291单药首次人体研究持续进行，2023年10月13日报告显示其在各剂量水平耐受性良好，在特定患者中有初步临床活性[106] - 2024年1月9日报告称RMC - 6291情况相对稳定，继续以200mg每日两次剂量给药[107] - RMC - 9805单药剂量递增首次人体试验持续进行，2024年1月9日报告显示其有口服生物利用度，耐受性良好，未达到推荐的2期剂量和时间表[110] - 公司预计2024年下半年公布RMC - 9805单药临床药代动力学、安全性、耐受性和活性数据[111] - RMC - 4630正由安进在1b期研究中与索托拉西布联用评估，与ERK抑制剂联用在胰腺癌患者中的研究由荷兰癌症研究所进行[117][119] - RMC - 5552单药首次人体研究持续进行，2023年10月报告显示其在有抗肿瘤活性的剂量下耐受性可接受，避免了mTORC2抑制相关毒性[120][121] 公司重大交易 - 2023年11月9日完成对EQRx的收购，发行5480万股普通股并支付400万美元税款，收购后获得约11亿美元净现金等[125][126][127] - 2024年3月与Aethon Therapeutics达成合作协议，Aethon将开展相关研究，公司可选择进行临床或商业开发[129] - 2018年7月从赛诺菲获得5000万美元预付款，赛诺菲协议于2023年6月终止[130] 财务数据关键指标变化 - 2024年第一季度合作收入为0，较2023年同期减少701.4万美元，降幅100%[140] - 2024年第一季度研发费用为1.18021亿美元，较2023年同期增加4907.4万美元，增幅71%[141] - 2024年第一季度管理费用为2283.8万美元，较2023年同期增加961.4万美元，增幅73%[144] - 2024年第一季度利息收入为2376万美元，较2023年同期增加1670.1万美元[145] - 2024年第一季度其他费用为280.9万美元，较2023年同期增加280.9万美元[146] - 截至2024年3月31日，公司有17亿美元现金等，累计亏损13亿美元[151][152] - 2024年第一季度经营活动使用现金1.606亿美元，主要归因于净亏损1.16亿美元、经营资产和负债净变化4720万美元以及非现金费用270万美元[156] - 2024年第一季度投资活动使用现金2.48亿美元，包括可销售证券到期4.569亿美元，部分被购买可销售证券7.017亿美元和购买财产及设备320万美元所抵消[159] - 2024年第一季度融资活动提供现金81万美元，来自行使股票期权发行普通股所得款项[161] - 截至2024年3月31日和2023年12月31日，公司持有现金、现金等价物和可销售证券分别为17亿美元和19亿美元[172] - 公司2021 - 2023年净亏损分别为1.871亿美元、2.487亿美元和4.364亿美元，截至2024年3月31日累计亏损达13亿美元[188] - 截至2024年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券17亿美元[198] - 公司通过包销公开发行（含2020年2月IPO）净筹集13亿美元，通过与Cowen的市价股权发行计划净收入1.221亿美元[198] - EQRx收购为公司营运资金增加11亿美元[198] 公司资金需求与风险 - 公司认为现有现金等可支持至少12个月的计划运营[153] - 公司未来需要大量额外资金以继续临床前和临床开发及潜在商业化，否则可能需延迟、缩减或暂停相关活动[155] - 公司需要大量额外融资实现目标，资金可能无法及时以可接受条件获得[196] - 公司预计未来继续在产品临床前和临床开发及商业化准备上投入大量资金，难以预估实际所需金额[199] 公司业务风险 - 公司业务依赖当前和未来候选产品的成功开发，若无法推进临床试验、获得营销批准和商业化，业务将受到重大损害[180] - 公司面临重大竞争，若竞争对手开发和销售更有效、更安全或更便宜的产品，商业机会将受到负面影响[182] - 公司运营结果可能大幅波动，受研发、临床试验、监管审批等多种因素影响[204][205][206] - 公司业务依赖产品候选药物成功开发、获批和商业化，若失败或延迟将严重损害业务[209][210] - 公司完成对EQRx的收购，面临吸引人才、管理精力分散、未达预期效益等风险[193] - 公司产品候选药物成功商业化受多因素影响，包括临床试验完成、资源充足、获监管批准等，若失败可能无法继续运营[214][215][216] 临床开发风险 - 临床前开发不确定，可能延迟或无法进入临床试验，影响产品获批和商业化[217] - 开展临床前测试耗时久、成本高，可能因多种因素延迟，且结果不一定能支持后续开发[219] - 临床研究结果可能无预测性，后期临床试验产品候选药物可能无法显示预期安全性和有效性[222] - 临床开发活动可能因患者招募困难而延迟或受不利影响，患者招募受多种因素制约[224][225] - 公司临床研究将与获批疗法及其他临床研究竞争，减少可招募患者数量和类型[226][227] - 公司开发产品候选药物可能与其他疗法联用，面临额外风险，如联用药物获批情况及安全性等问题[229][230] - 公司部分项目专注“Beyond Rule of 5”小分子，相比传统小分子，开发时间长、成本高，还可能面临制造、吸收等挑战[241][245] 竞争风险 - 公司面临激烈竞争，竞争对手资源丰富，可能先于公司获得专利保护、营销批准或实现产品商业化[233][234] - 癌症治疗领域有众多公司开发或销售相关产品，包括小分子药物、生物制剂等[235] - 有多个针对KRAS G12C的临床开发项目，如安进公司等开展的项目[237] - 公司面临众多竞争对手，如BridgeBio Pharma、Frontier Medicines等有针对KRAS的临床项目，还有多家公司有针对SHP2的临床项目[238] - 若竞争对手开发出更优产品并商业化，公司商业机会可能减少或消除，且对手获批更快会使公司难进入市场，获批产品也可能因高价缺乏竞争力[239] 监管风险 - FDA、EMA等监管机构审批流程长、不可预测，公司未获任何产品候选药物的监管批准，获批可能因多种原因失败[247][249][250] - 即使获批，监管机构可能批准的适应症有限、不批准期望价格、要求进行昂贵的上市后临床试验或批准的标签不利于商业化[252] - 临床产品开发过程漫长、昂贵且结果不确定，公司可能无法完成产品候选药物的开发和商业化[254] - 临床测试费用高、耗时长，结果不确定，可能在任何阶段失败，未来临床试验结果可能不成功[255] - 临床试验中可能出现众多意外事件，如监管行动、招募困难、患者退出等，导致试验延迟或无法获批及商业化[256][257] - 公司未向FDA提交过NDA，未向EMA提交过MAA，不能确定项目在临床试验中成功或获得监管批准[253] - 第三方在招募人员、建立临床试验点、获取技术等方面与公司竞争，且行业技术变化快，公司若不跟上可能失去竞争力[240] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，2022年1月31日生效，取代欧盟临床试验指令，引入集中申请流程，过渡期为三年，2025年1月31日后所有临床试验将受CTR约束[262][263] - 英国药品和保健品监管局（MHRA）于2022年1月发起为期八周的临床试验立法咨询，政府于2023年3月确认将修改立法，温莎框架相关药品供应新安排将于2025年生效[264] - 欧盟制药立法正在审查，欧洲委员会2023年4月发布的修订提案可能减少监管数据保护期限和修订加速途径资格，预计2026年初前不会通过[280] 临床试验数据风险 - 公司曾报告RMC - 6236、RMC - 6291、RMC - 5552和RMC - 4630的1期单药临床试验中期数据，中期数据可能与最终数据有重大差异[267] - RMC - 6236 - 001和RMC - 6291 - 001研究的安全数据包含不良事件，如严重不良事件和导致剂量减少的不良事件[272] 临床试验其他风险 - 临床试验可能因多种因素延迟或终止，如未按规定进行试验、安全问题、资金不足等，这会损害产品商业前景、增加成本并影响销售和营收[258][261] - 公司产品候选药物可能出现不良副作用，导致临床试验中断、延迟或停止，影响营销批准和商业潜力，获批后发现不良副作用会带来诸多负面后果[270][276] - 营销批准过程昂贵、耗时且不确定，公司未在任何司法管辖区获得产品候选药物的营销批准，可能依赖第三方协助申请[278][279] - 临床试验在国外进行存在额外风险，如受试者不遵守协议、行政负担和政治经济风险等，可能导致试验延迟[259] - 公司与主要研究者的财务关系可能被监管机构认为存在利益冲突，影响数据完整性和临床试验效用，导致营销申请延迟或拒绝[260] 产品获批与销售风险 - 一个司法管辖区批准产品候选药物不保证其他司法管辖区也会批准，一个地区获批失败或延迟可能影响其他地区获批进程[284] - 美国以外许多司法管辖区要求产品候选药物获批报销后才能销售，部分情况下产品定价也需获批[284] - 向其他国家提交营销申请，满足外国监管要求可能导致显著延迟、困难和成本，影响产品引入[285] - 未遵守国际市场监管要求或未获营销批准，会缩小目标市场，损害产品候选药物市场潜力[285] 市场与公众接受度风险 - 肿瘤学或生物制药行业不良事件会损害公众对公司产品候选药物的看法，影响业务[286] - 产品商业成功部分取决于公众对靶向癌症疗法的接受度，公司靶向致癌RAS通路突变的方法新颖未经验证[287] - 公司产品候选药物临床试验、上市后活动或其他类似产品临床试验的不良事件，会导致产品需求下降[287] - 若公众认为癌症疗法不安全，公司产品可能不被公众或医学界接受[287] - 未来肿瘤学或生物制药行业不良事件会导致更严格政府监管、标签要求和潜在审批延迟[288] - 监管审查增加会延迟或增加公司产品候选药物获批成本[288]

财务数据关键指标变化 - 截至2024年3月31日，现金、现金等价物和有价证券为17.0亿美元，较2023年12月31日的18.5亿美元有所下降[19] - 2024年第一季度总营收为零，较2023年同期的700万美元下降，原因是与赛诺菲合作协议终止[20] - 2024年第一季度研发费用为1.18亿美元，较2023年同期的6890万美元增加，主要因临床试验和临床供应制造费用等增加[21] - 2024年第一季度一般及行政费用为2280万美元，较2023年同期的1320万美元增加，主要因人员相关费用和股票薪酬费用增加[22] - 2024年第一季度净亏损为1.16亿美元，较2023年同期的6810万美元增加[23] - 公司重申2024年全年GAAP净亏损预计在4.8亿至5.2亿美元之间，包括7000万至8000万美元的非现金股票薪酬费用[25] - 基于当前运营计划，公司预计现有现金、现金等价物和有价证券可支持运营至2027年[26] - 截至2024年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为17.0354亿美元，2023年12月31日为18.52955亿美元[33] - 截至2024年3月31日，公司营运资金为16.35479亿美元，2023年12月31日为17.3543亿美元[33] - 截至2024年3月31日，公司总资产为19.08362亿美元，2023年12月31日为20.61705亿美元[33] - 截至2024年3月31日，公司总负债为1.82895亿美元，2023年12月31日为2.35511亿美元[33] - 截至2024年3月31日，公司股东权益总额为17.25467亿美元，2023年12月31日为18.26194亿美元[33] 业务线数据关键指标变化 - 公司预计在2024年下半年披露RMC - 6236单药治疗的临床安全性、耐受性和抗肿瘤活性数据，并启动两项关键试验[7] - 公司预计在2024年下半年披露RMC - 6236 +派姆单抗组合的初始临床药代动力学、安全性、耐受性和抗肿瘤活性数据[12] - 公司预计在2025年上半年披露RMC - 6291 +派姆单抗组合的初始临床药代动力学、安全性、耐受性和抗肿瘤活性数据[16]

财务数据和关键指标变化 - 公司通过收购EQRx加强资产负债表，交易完成后增加约11亿美元净现金收益，2023年底现金和投资达18.5亿美元，预计按当前运营计划可支持运营至2027年 [18] - 2023年第四季度合作收入为70万美元，上年同期为1530万美元；2023年全年合作收入为1160万美元，上年为3540万美元，收入下降是因2023年终止与赛诺菲的合作协议 [19] - 2023年第四季度和全年运营费用包含与EQRx清算相关的2690万美元费用，2023年第四季度总运营费用增至1.807亿美元，主要由研发费用推动，全年总运营费用增至4.988亿美元，研发费用增至4.231亿美元 [20][26] - 2023年第四季度净亏损为1.615亿美元，即每股1.14美元；全年净亏损为4.364亿美元，即每股3.86美元 [27] - 2024年全年GAAP净亏损预计在4.8亿 - 5.2亿美元之间，包括7000万 - 8000万美元的非现金股票薪酬费用，预计亏损增加是因临床开发项目推进导致费用增加 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 - RMC - 6236：在非小细胞肺癌队列中，各剂量总客观缓解率呈良好趋势，达到低至中40%区间，300毫克队列趋势更高；在胰腺导管腺癌队列中，总客观缓解率呈良好趋势，达到中20%，300毫克队列趋势更高 [12] - RMC - 6291：在10月的Triple Meeting上报告单药治疗初步结果，支持在通常耐受性良好的剂量下实现临床意义上的差异化，单药进一步研究在200毫克bid剂量下继续进行 [22] - RMC - 9805：已确认在患者中的口服生物利用度，截至目前未报告剂量限制性毒性 [16][17] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 2024年公司有三个战略重点：推进单药RMC - 6236进入首个关键试验，计划下半年启动针对RAS突变非小细胞肺癌或胰腺导管腺癌患者的随机对照试验；扩大RMC - 6236的适用范围，评估其在G13X和Q61X等RAS突变肿瘤患者以及结直肠癌、黑色素瘤和妇科癌症等肿瘤类型中的疗效，预计二或三季度披露初始临床PK、安全性、耐受性和活性数据，还启动了联合用药队列研究；使RAS(ON)突变选择性抑制剂RMC - 6291和RMC - 9805符合后期开发条件，预计下半年披露初始临床PK、安全性、耐受性和活性数据 [11][13][15] - 公司旨在凭借强大的产品线、创新引擎和财务状况，巩固其在为RAS成瘾性癌症患者开发靶向药物领域的行业领先地位 [24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2023年是变革性的一年，公司披露两种前所未有的靶向RAS(ON)抑制剂的初步临床概况，启动RMC - 9805的1/1b期试验，且年底资产负债表强劲，为2024年计划提供动力，验证了RAS(ON)抑制剂平台和广泛的产品线 [8][10] - 2024年公司有明确的优先事项，将基于2023年的强劲势头，凭借强大的资产负债表和团队，为RAS成瘾性癌症患者发现、开发和提供创新靶向疗法 [29] 其他重要信息 - 公司的陈述包含前瞻性声明，实际结果可能与声明存在重大差异，除法律要求外，公司无义务修订或更新前瞻性声明 [5][6] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：RMC - 6291和RMC - 6236与pembro的联合用药早期数据需满足什么条件，公司才会决定将其推进到关键开发阶段？ - 公司主要关注验证安全性，此前其他RAS抑制剂进入一线治疗的最大挑战是联合肝毒性信号，虽有理由相信RMC - 6236或RMC - 6291出现这种情况的可能性较小，但仍需评估以建立支持进入一线治疗的安全概况 [32][33] 问题2：是否考虑过RMC - 9805与RMC - 6236联合使用的潜力？ - 公司认为RMC - 6291加RMC - 6236的联合用药是关键测试案例，如果在患者中能像临床前研究那样良好结合，将对其他突变选择性抑制剂与RMC - 6236联合使用起到鼓舞作用，RMC - 9805会是优先考虑的药物之一 [34] 问题3：支持启动RMC - 6236的3期试验以及满足项目Optimus要求以启动单药关键研究，还需要多少数据？ - 此前提供的更新信息有助于指导剂量选择并纳入对FDA的分析和申报材料中；进入关键试验的最终决策，需更成熟的无进展生存期（PFS）评估或估计，以确定最终试验设计和统计效力，同时需FDA的意见 [37][38][39] 问题4：今年下半年多个项目的额外单药和早期联合用药数据披露的时间顺序是怎样的？ - 目前难以确定具体时间表，信息将在合适的时候披露；下半年最重要的事件是关键试验的最终决策、时间和详细计划，同时也会有其他里程碑信息公布 [40][41] 问题5：在RMC - 6236的关键研究设计中，关于G12X和Q61突变的活性信息对嵌套疗效分析的监管认可是否必要？ - 公司会与FDA合作确定最终试验设计，有相关活性信息会纳入与FDA的讨论；临床前数据表明所有测试过的RAS突变形式对RMC - 6236都有一定敏感性，剂量递增研究中优先考虑G12X群体是因其在大型细胞系面板中显示出对RMC - 6236更高的敏感性 [45][46][47] 问题6：启动RMC - 6236与化疗的一线胰腺联合研究的关键步骤是什么，考虑与哪种化疗方案联合，除了足够的耐受性，联合治疗中是否需要看到疗效信号才会追求一线治疗机会？ - 公司将探索RMC - 6236与改良FOLFIRINOX和gem - ABRAXANE两种标准治疗方案的早期联合研究，gem - ABRAXANE的典型缓解率在20% - 30%，改良FOLFIRINOX在30% - 40%，达到这些标准可推进到一线治疗，最终目标是提供生存获益，PFS也是重要指标 [53][54] 问题7：公司如何有效使用年底约18.5亿美元的资金，RMC - 6236在二线胰腺癌的开发路径是怎样的，该研究的3期主要终点是总生存期（OS）还是PFS？ - 2024年公司的首要战略重点是推进RMC - 6236进入二线胰腺和肺癌的关键试验，这将占用大部分资金和精力；此外，还需资金扩大RMC - 6236的适用范围以及使RMC - 6291和RMC - 9805符合后期开发条件；目前RMC - 6236单药二线胰腺癌临床试验的3期设计主要终点考虑为PFS和OS [57][58][64] 问题8：如何看待RMC - 6236和RMC - 6291联合用药的初始数据，关注哪些方面？ - 公司认为RAS双药联合是其产品线和战略的差异化角度，临床前数据支持在G12C癌症中评估RMC - 6236与RMC - 6291的联合用药；首先关注联合用药的安全性和耐受性，之后关注临床活性信号，如缓解频率、缓解深度或缓解持久性 [66][67][69] 问题9：RMC - 6236扩展队列的数据更新中，预计会有哪些适应症的数据，在结直肠癌队列中，做出是否启动潜在关键研究的决策时关注什么？ - 下半年将公布的关键试验数据包括胰腺癌和肺癌；扩展队列数据包括不同RAS基因型（G12X以外）、肿瘤类型（肺和胰腺以外，如结直肠癌）以及有助于进入一线治疗的联合用药（如RMC - 6236 - 6291、RMC - 6236与pembro、RMC - 6291与pembro等） [70][71][72] 问题10：在二线胰腺癌研究中，公司期望看到的PFS标准是什么，在一线治疗中，RMC - 6236或RMC - 6291与pembro加或不加化疗联合使用的临床原理或假设是什么？ - 公司未公开具体的PFS标准，但目标是优于二线化疗，二线患者的中位PFS最好约为3 - 3.5个月，公司患者群体包括二线、三线及以上患者；在KRASG12C癌症中，如果RMC - 6291加pembro或加化疗成为一线治疗的新标准，RMC - 6236仍可作为二线治疗选择，因为RAS突变肿瘤对G12C抑制剂产生耐药性时，多数保留原始G12C突变，且耐药突变多涉及RAS或RAS通路的其他突变，RMC - 6236的广谱活性可覆盖这些耐药突变 [75][78][88] 问题11：下半年的数据更新会通过什么渠道公布，是医学会议、新闻稿还是投资者日？ - 公司更倾向在同行评审的医学会议上披露信息，但具体取决于时间和可用性，会为每个披露选择合适的论坛，确保及时向投资者公布数据 [96][97] 问题12：对于多个关键试验，公司如何考虑在美国和美国以外的合作机会？ - 公司认为在美国有机会建立自己的业务，不倾向与合作伙伴分享；在美国以外，由于商业环境复杂，进行关键后期全球开发和商业化需要合作伙伴的基础设施支持，公司对未来与美国以外的合作伙伴合作持开放态度 [100][101][102] 问题13：对于RMC - 6236在肿瘤泛适应症方面的监管路径是怎样考虑的？ - 公司已在非小细胞肺癌和胰腺癌中展示了RMC - 6236的活性，将以此为基础开展组织泛适应症研究；目前正在招募结直肠癌、黑色素瘤、妇科癌症等实体瘤患者，希望充分验证该分子可帮助多达30%的RAS突变实体瘤患者的假设，决策将以数据为导向 [103] 问题14：同时进行泛RAS试验和RAS选择性临床试验时，试验研究人员如何决定患者参加哪个试验？ - 目前在大多数适应症中，对这些化合物的需求很高，早期临床试验规模有限，患者数量超过试验承载能力，短期内不存在相关问题；关于进入关键试验时的影响，可由Wei Lin进一步评论 [105][110] 问题15：RMC - 6236在非小细胞肺癌和胰腺癌中的确认缓解率在ESMO会议后趋势如何？ - 缓解率呈良好趋势，此前未确认的缓解多数已得到确认，但由于试验正在进行，不断有新患者入组和未确认缓解出现，目前无法提供具体确认率，预计年底会提供更准确信息 [113][114][115]

公司业务概述 - 公司是临床阶段的精准肿瘤学公司，研发针对RAS成瘾性癌症的新型靶向疗法，RAS蛋白驱动30%的人类癌症[1][49] - 公司打算保留产品候选药物的开发和商业化权利，若获批将自行或与合作伙伴在美国及其他地区商业化，目前销售、营销和产品分销能力有限[124] - 公司依赖合同制造组织（CMOs）进行药物生产，目前所有制造均外包给第三方制造商[125] - 公司面临来自制药和生物技术公司、学术机构等的竞争，产品获批后可能受医保报销和竞争对手快速获批影响[127][133] - 截至2023年12月31日，公司有378名全职员工，其中145人拥有医学博士或博士学位，308人从事研发工作[214] - 截至2023年12月31日，女性占公司全职员工的56%，300名自我识别种族的员工中，53%自我认定为纳斯达克规则定义的“代表性不足的少数族裔”[216] - 公司于2014年10月在特拉华州成立[218] - 2023年11月9日，公司完成对EQRx, Inc.的收购[219] - 公司网站为www.revmed.com，会在网站免费提供向美国证券交易委员会提交的报告及修正案[220] - 美国证券交易委员会网站为www.sec.gov，包含公司提交的报告等信息[220] 研发管线进展 - RMC - 6236单药剂量递增1/1b期研究（RMC - 6236 - 001研究）正在进行，预计2024年下半年公布NSCLC和PDAC患者的更新临床数据，2024年第二或三季度公布其他肿瘤类型和基因型的初始数据[26][29] - RMC - 6236与派姆单抗联合的RMC - LUNG - 101B研究预计2024年下半年公布初始临床数据，RMC - 6291与RMC - 6236联合的RMC - 6291 - 101研究也预计2024年下半年公布初始临床数据[30][31] - 公司计划2024年下半年启动两项全球随机3期试验，分别比较RMC - 6236与多西他赛、化疗方案在RAS突变NSCLC和PDAC患者中的疗效[32][33] - RMC - 6291单药剂量递增1b期研究（RMC - 6291 - 001研究）正在进行，目前以200mg每日两次的剂量给药，RMC - LUNG - 101A研究预计2024年下半年公布初始临床数据[35][37][38] - RMC - 9805单药剂量递增1/1b期试验（RMC - 9805 - 001研究）正在进行，预计2024年下半年公布初始临床数据[40][42] - 除首批RAS(ON)抑制剂外，公司研发管线还有RMC - 5127（G12V）、RMC - 0708（Q61H）和RMC - 8839（G13C）等化合物，并开展针对G12R等靶点的管线扩展计划[43] - RAS伴侣抑制剂RMC - 4630正由安进在CodeBreaK 101c研究中与索托拉西布联合评估，与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联合治疗正由荷兰癌症研究所评估[44][45] - RMC - 5552作为单药的1期研究（RMC - 5552 - 001研究）正在进行，也可能与RAS(ON)抑制剂联合用于特定癌症患者，公司为加州大学旧金山分校的一项1/1b期试验提供RMC - 5552[46][47] - RMC - 5845基于临床前开发已准备好IND申请，但目前公司认为其相比RMC - 6236无优势，暂无进一步开发计划[48] - RMC - 6236计划推进到3期关键研究，开展两项单药注册研究，还将评估其在更多治疗线、肿瘤类型和突变中的应用[53] - 公司正在评估RMC - 6291单药治疗情况，聚焦剂量优化以确定推荐的2期剂量，还评估其与RMC - 6236及检查点抑制剂的联合用药[53] - 公司正在临床评估RMC - 9805，最初聚焦于正在进行的剂量递增[53] - RMC - 9805在体内肿瘤异种移植研究中对携带KRAS G12D驱动突变的NSCLC、PDAC和CRC模型高度活跃，单药剂量递增1/1b期试验正在进行，已证明在患者中具有口服生物利用度，未达到推荐的2期剂量和给药方案[105][108][109] - RMC - 5127处于临床前研究的新药研究申请（IND）启用阶段，是RAS(ON)口服G12V选择性抑制剂[110] - RMC - 0708是RAS(ON)口服Q61H选择性抑制剂，旨在抑制RAS Q61H癌细胞生长[111] - RMC - 8839是RAS(ON)口服G13C选择性抑制剂，基于临床前开发已准备好IND申请，但公司已推迟其积极开发[112] - RMC - 4630是SHP2的强效选择性抑制剂，安进正在评估其与sotorasib的联合用药，公司无进一步开发的近期计划[114][115] - RMC - 5552是肿瘤中过度激活的mTORC1信号的选择性抑制剂，单药1期试验正在进行，已报告额外中期数据，正在进行剂量优化[116][118] - RMC - 5845靶向SOS1，基于临床前开发已准备好IND申请，但公司目前无进一步开发计划[123] 临床研究数据 - 截至2023年9月11日数据截止日期，RMC - 6236 - 001研究中131名患者可评估安全性和耐受性，常见G12突变中G12D占51%、G12V占28%、G12R占11%、G12A占6%、G12S占4%[60] - 截至2023年9月11日，RMC - 6236在实体瘤患者各剂量水平总体耐受性良好，中位治疗持续时间2.27个月，最常见治疗相关不良事件为皮疹和胃肠道毒性[62] - 截至2023年9月11日，皮疹在所有级别治疗相关不良事件中发生率为70%（92/131），恶心为42%（55/131），腹泻为32%（42/131）[63] - 截至2023年9月11日，RMC - 6236在稳态下暴露量呈剂量依赖性增加，重复每日口服给药后积累最小，80mg及以上剂量临床暴露量与临床前模型中诱导肿瘤消退的暴露量相当[67] - 截至2023年10月12日数据截止日期，对111名NSCLC或PDAC患者评估80mg及以上剂量安全性和耐受性，NSCLC患者中位接受过2线既往治疗，PDAC患者中位接受过3线既往治疗[68] - 截至2023年10月12日，RMC - 6236在分析的剂量水平上总体耐受性良好，中位治疗持续时间2.1个月，未观察到致命治疗相关不良事件和肝毒性安全信号[70] - 截至2023年10月12日，可评估疗效的NSCLC患者中ORR为38%，DCR为85%；PDAC患者中ORR为20%，DCR为87%[79,83] - 2024年1月9日报告显示，可评估疗效的NSCLC患者ORR在40%低至中区间，300mg剂量组高于40%中区间，DCR在80%高区间；PDAC患者ORR在20%中区间，300mg剂量组高于20%中区间，DCR在80%高区间[86] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291的63名可评估患者中，23人患NSCLC，33人患CRC，7人患其他肿瘤类型，患者此前接受治疗的中位数为三线（范围为一线至七线）[88] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291常见TRAEs为QTc延长和GI相关毒性，主要为1级或2级，无4级或5级AE、严重AE及肝毒性安全信号[89] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291在KRAS G12C突变NSCLC患者中，既往接受过或未接受过KRAS(OFF) G12C抑制剂治疗的患者ORR分别为50%和43%，DCR均为100%[96] - 截至2023年10月5日，RMC - 6291在KRAS G12C突变且未接受过KRAS(OFF) G12C抑制剂治疗的CRC患者中，ORR为40%，DCR为80%[102] - RMC - 6236治疗NSCLC和PDAC患者中，皮疹发生率最高，任何级别皮疹发生率为81%[71] - RMC - 6236治疗导致剂量减少的TRAEs发生率为14%，导致治疗中断的TRAEs发生率为1%[71] - RMC - 6291治疗导致剂量减少的TRAEs发生率为14%，导致治疗中断的TRAEs发生率为2%[91] 市场与疾病情况 - 美国每年约有21.3万例新的RAS突变癌症诊断病例，RAS蛋白变异约占美国所有人类癌症的30%[52][54] 法规与政策相关 - RAS三复合物抑制剂相关专利预计2031 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[140] - SHP2开发项目相关专利预计2037 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[141] - mTORC1开发项目相关专利预计2035 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[142] - SOS1开发项目相关专利预计2040 - 2043年到期（未考虑调整或延期）[143] - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提前提出问题[147] - 提交NDA需向FDA支付高额申请用户费，除非有豁免[153] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理[155] - 标准审评的NDA，FDA力争10 - 12个月完成审评；优先审评的力争6 - 8个月完成[155] - 临床研究通常分为3或4个阶段，阶段可重叠或组合[150] - 产品获批后可能需进行大量上市后测试和监测，变更获批条件可能需提交新NDA或补充申请[160] - 罕见病是指在美国影响少于200,000人的疾病或病症[168] - 优先审评意味着FDA目标是在60天提交日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审评为12个月[164] - 儿科独占权若获批，会在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[172] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，2022年1月31日开始适用[182] - 2022年1月31日前按欧盟临床试验指令提交申请，或2022年1月31日至2023年1月31日提交申请且选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日前仍受该指令管辖[185] - 公司计划为部分产品候选药物申请孤儿药认定，获批后可能获得孤儿药独占权7年[167][169] - 公司若提交含新活性成分等的药品营销申请，需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划（iPSP）[171] - 快速通道指定、突破性疗法指定、优先审评和加速批准不改变审批的科学或医学标准，但可能加快开发或审评流程[166] - 产品获批后，多数变更需FDA事先审评和批准，且有持续的用户费用要求[174] - 公司若在其他司法管辖区销售产品，需获得当地监管机构批准，审批流程因国家而异[178] - 欧盟新产品获营销授权后有8年数据独占期和2年市场独占期，共10年，若前8年获新治疗适应症授权，市场独占期可延至11年[188][189] - 欧盟孤儿药获批后有10年市场独占期，若符合儿科调查计划可延长2年，若第5年末不满足孤儿药标准，独占期可减至6年[191][192] - 欧盟集中程序MA评估完成后，欧洲委员会最多67天作出有约束力决定并颁发MA[188] - 欧盟互认程序中，参考成员国90天内准备评估报告，相关成员国90天内认可决定，各成员国30天内授予国家MA[188] - 欧盟分散程序中，参考成员国评估期120天，相关成员国90天内批准产品特性摘要等，各成员国30天内授予国家MA[188] - MA初始有效期5年，之后可基于风险效益平衡重新评估续期[188] - 自2021年1月1日英国脱欧过渡期结束，英国GB地区不直接适用欧盟法律，北爱尔兰一般适用欧盟法律[194] - 英国MHRA引入新许可程序，包括150天评估和滚动审查程序，2024年1月1日起实施国际认可程序[195] - 2022年1月17日英国MHRA就临床试验立法进行8周咨询，2023年3月21日公布结果并确认更新现有立法[196] 医保与报销情况 - 第三方支付方对药品的覆盖和报销情况不确定，且报销额度呈下降趋势，国际市场报销和支付系统差异大[205][207][208] - 2010年3月美国《患者保护与平价医疗法案》（ACA）签署成法，将品牌药制造商向医疗补助计划支付的最低回扣率从15.1%提高到23.1%[209] - 2021年6月美国最高法院驳回了几个州对ACA的最新司法挑战[210] - 自ACA颁布后，有立法提议并通过对医疗服务提供商的医疗保险支付进行总体削减，该措施将持续到2032年，2020年5月1日至2022年3月31日曾临时暂停[211] - 2022年8月《降低通胀法案》（IRA）签署成法，要求特定药品制造商从2026年起与医疗保险进行价格谈判，2023年起对超过通胀率的价格上涨征收回扣，2025年起用新折扣计划取代D部分保险缺口折扣计划[211]

产品研发 - 公司致力于研发针对RAS成瘾性癌症的创新靶向药物，有多种RAS(ON)抑制剂处于不同研发阶段[4][9][146] - RMC - 6236在多种癌症模型中展现出剂量依赖性抗肿瘤活性，NSCLC的ORR为53%，DCR为100%；PDAC的ORR为61%，DCR为89%；CRC的ORR为44%，DCR为56%[22][40][59] - RMC - 6291对RASG12C(ON)高度选择性，在临床前模型中驱动肿瘤消退，与RMC - 6236联合使用可克服耐药性[115][120][109] 临床研究 - RMC - 6236 - 001和RMC - 6291 - 001研究评估药物安全性、耐受性和药代动力学，确定合适剂量水平[43][158] - RMC - 6236治疗相关不良事件主要为皮疹、恶心等，多数为1 - 2级；RMC - 6291未报告4 - 5级治疗相关不良事件[50][168] 市场潜力 - 美国每年有超20万新的RAS成瘾性癌症患者，KRASG12X患者达16.6万，KRASG12C患者3.2万，KRASG12V患者4.8万，KRASG12D患者6.1万[14][18][101][129][156] 财务状况 - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为8.132亿美元，预计资金可支持运营至2025年[218][219] - 2023年GAAP净亏损预计在3.85亿 - 4.15亿美元之间[232] 业务发展 - 公司计划进行RMC - 6236全球随机3期试验，针对既往治疗的RASMUT NSCLC和PDAC患者[152][195] - 公司将以全股票交易方式收购EQRx，预计获得11亿美元额外资金，加强资产负债表支持研发[233]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度末公司现金、现金等价物和投资余额为8.132亿美元，若收购EQRx交易完成，预计将增加约11亿美元净现金收益 [18] - 2023年第三季度总运营费用为1.232亿美元，较上年同期增加，主要因RMC - 6236和RMC - 6291的临床试验和制造成本、临床前投资组合的研究费用以及人员相关费用增加 [57] - 2023年第三季度GAAP净亏损为1.084亿美元，即每股0.99美元，预计2023年全年GAAP净亏损在3.85亿 - 4.15亿美元之间，增加原因主要是RMC - 6236部分制造成本加速支出 [58] 各条业务线数据和关键指标变化 RMC - 6236 - 已治疗超131名患者，在临床活性剂量下耐受性良好，显示出剂量依赖性的暴露增加 [47][46] - 非小细胞肺癌混合客观缓解率10月数据为38%，预计推荐2期剂量下部分缓解患者比例稳定在40% - 50% [6] - 胰腺导管腺癌混合客观缓解率10月数据为20%，高于二线胰腺癌细胞毒性化疗的7% - 11% [8] - 疾病控制率10月数据为87%，高于胰腺癌挽救化疗的多数报告 [11] RMC - 6291 - 已治疗超63名患者，在广泛临床活性剂量下耐受性良好，心电图QTC无症状延长情况少见，不被视为临床开发关键限制因素 [14] - 非小细胞肺癌中，近期使用获批KRAS G12C(OFF)抑制剂治疗进展患者的客观缓解率10月数据为50%，而类似患者使用G12C(OFF)抑制剂的可比数据为7% [50] - 结直肠癌中，未使用过RAS抑制剂患者的单药客观缓解率为43%，与G12C(OFF)抑制剂联合抗EGFR抗体的报告数据相似 [51] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 计划2024年启动RMC - 6236二线RAS突变非小细胞肺癌关键3期单药治疗试验，有望获得全面监管批准和加速批准机会 [12] - 设计胰腺癌关键单药治疗试验，可能于2024年启动，基础计划是二线治疗3期随机试验，也在评估加速进入一线治疗的方案 [1] - 认为RMC - 6291值得进行后期开发计划评估，正在进行单药剂量优化，目标是选择单药推荐2期剂量，并支持项目Optimus数据包 [16] - 已开始招募RMC - 6236加RMC - 6291的联合试验患者 [17] - 计划通过全股票交易收购EQRx，获得约11亿美元额外净资本，加强资产负债表以支持RAS(ON)抑制剂管线的后期开发 [53][54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为有前所未有的机会通过管线为患者带来高影响力的益处，收购EQRx将显著增强公司发挥化合物潜力的能力 [20] - 对RMC - 6236在肺癌和胰腺癌中的临床影响有强烈信心，认为其能满足未满足的医疗需求 [12] - RMC - 6291的差异化特征令人鼓舞，支持公司对RAS(ON)抑制剂组合成功概率的预测 [51] 其他重要信息 - 公司股东会议定于2023年11月8日上午11点（东部时间）对收购EQRx交易进行投票，交易预计在股东投票后不久完成，EQRx每股普通股将兑换0.1112股Rev Med普通股 [55] - 预计发行约5500万股新股给EQRx股东，基于更新后的净现金预测，此次合并发行的普通股每股预计获得约20美元净资本 [56] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 为何在肺癌二线治疗中积极采用单药对抗多西他赛而非联合用药 - 公司原则是尽可能将化疗排除在治疗方案之外，希望单药击败多西他赛，将其作为后期治疗手段，而非将其纳入治疗方案 [63][64] 问题2: 能否详细说明策略、优先考虑的队列、是否放宽G12C突变患者标准以及是否重新考虑结直肠癌患者纳入1期研究 - 研究方案修正案已获批，允许在多种组织学类型中扩展，包括结直肠癌和其他肿瘤类型，也包括G12C突变肿瘤，但这与选择非小细胞肺癌和胰腺癌推荐2期剂量的工作分开进行 [29] 问题3: 能否更新部分未确认但正在进行部分缓解患者的后续扫描确认情况 - 多数患者扫描时间较短，目前暂无更多信息，无法提供更新 [60] 问题4: 400毫克队列的耐受性情况以及是否有进一步剂量递增空间 - 暂无与两周前报告相比的增量信息，剂量选择委员会将根据数据决定是否为合适剂量以及是否推进剂量递增 [67][68] 问题5: 投资者应如何看待公司管线的下一次数据更新时间线 - 短期内主要围绕剂量选择、获取更多耐久性数据和更高剂量下的客观缓解率数据，无法确定具体时间，需等待未来几个月情况再提供更明确的预期里程碑信息 [30] 问题6: 先前治疗过的胰腺导管腺癌疾病控制持续时间和无进展生存期基准是多少，相对这些基准，怎样的疾病控制持续时间和无进展生存期数据算足够好 - 标准二线胰腺导管腺癌治疗的中位无进展生存期约为三个月，公司确定RMC - 6236的真实中位无进展生存期还需时间，关于何为足够好的数据将与FDA专家持续讨论 [49][73] 问题7: 6236 - 6291联合试验招募的患者中，G12C治疗经验患者与未治疗患者情况如何，组织agnostic批准的临床标准中客观缓解率要求是多少 - 联合试验目前招募肺癌和结直肠癌患者，结直肠癌队列优先考虑未使用过G12C抑制剂的患者，肺癌队列目前两者均可，处于剂量探索阶段，不考虑患者疾病或先前治疗情况；加速批准传统上给予单药客观缓解率在25% - 30%范围，预计RAS抑制剂和RAS突变疾病类似 [38][39] 问题8: 肺癌关键试验开始前是否需要在G12C患者中生成数据，该试验设计预计需要招募多少患者 - 公司仍在完善研究设计并与监管机构讨论，尚未确定G12C突变是否纳入，需获取更多信息确保临床与临床前结果一致，目前无法提供具体患者数量 [81][85] 问题9: 能否解释嵌套试验设计的概念 - 核心巢组先进行统计评估，若结果为阳性，可继续评估包含核心巢组及更多患者的更大组，若某阶段未显示阳性结果，则无法继续测试更大组 [89][90] 问题10: 支持6236和KRAS创新引擎新候选药物多个中后期研究的预期费用增长情况如何，公司如何在资产负债表有近20亿美元现金情况下合理支出 - 公司未提供具体前瞻性费用指导，但费用将从当前水平增加，需更多数据了解具体投资情况，公司会明智支出，交易目的是获取资金进行投资以创造价值，会根据数据决策并进行内部制衡 [99][100][101] 问题11: 非小细胞肺癌中500毫克剂量是否不再考虑，原因是加快注册研究速度还是该剂量不合适 - 关于推荐2期候选剂量的评论仅针对肺癌，公司尚未确定胰腺导管腺癌的推荐2期剂量，想观察300毫克和400毫克情况，若剂量选择委员会同意，可能推进到500毫克 [98][103]

公司收购EQRx相关情况 - 公司将以全股票交易方式收购EQRx，每股EQRx普通股将转换为获得0.1112股公司普通股的权利，预计发行约5500万股公司普通股（不包括认股权证和或有股份）[113] - 公司和EQRx的股东会议定于2023年11月8日举行，EQRx收购预计在2023年11月完成[116] - 2023年7月公司签订合并协议拟收购EQRx，但不确定能否成功完成[147] 公司合作收入情况 - 公司合作收入来自Sanofi协议，2018年7月收到5000万美元预付款，该协议于2023年6月终止[118] - 2023年第三季度合作收入为0，较2022年同期减少335.6万美元（100%）；前九个月合作收入为1083.8万美元，较2022年同期减少921.2万美元（46%）[128][129] 公司药物研发进展 - RMC - 6236的1/1b期单药剂量递增研究RMC - 6236 - 001正在进行，2023年10月报告截至不同日期的更新数据，显示可接受的安全性和初步临床活性[93][94][95][96] - 公司计划在2024年启动RMC - 6236针对既往接受过免疫治疗和含铂化疗的RAS突变NSCLC患者的全球随机3期试验[97] - RMC - 6291的1/1b期单药剂量递增研究RMC 6291 - 001正在进行，2023年10月报告截至10月5日的数据，显示可接受的安全性和初步临床活性[100][101] - RMC - 9805的1/1b期单药剂量递增试验正在进行，它是RAS G12D(ON)的一流抑制剂[103] - RMC - 4630是SHP2抑制剂，Amgen、公司、Sanofi等开展的相关研究部分正在收尾，荷兰癌症研究所正在评估其与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联用[105][106][107][108] - RMC - 5552是mTORC1信号通路选择性抑制剂，正在进行1期单药研究，也将评估与RAS(ON)抑制剂联用[109] - RMC - 5845靶向SOS1，基于临床前开发准备IND申请，但目前公司基于其可能无优于RMC - 6236的优势，暂无进一步开发计划[111] 公司财务关键指标变化 - 2023年第三季度研发费用为1.07735亿美元，较2022年同期增加3828万美元（55%）；前九个月研发费用为2.74663亿美元，较2022年同期增加8771.7万美元（47%）[128][130][131] - 2023年第三季度一般及行政费用为1551.3万美元，较2022年同期增加507.9万美元（49%）；前九个月一般及行政费用为4337.7万美元，较2022年同期增加1370.1万美元（46%）[128][134][135] - 2023年第三季度利息收入为1094.7万美元，较2022年同期增加804万美元；前九个月利息收入为2850.5万美元，较2022年同期增加2442.8万美元[128][136] - 2023年第三季度和前九个月所得税收益均为386.7万美元，较2022年同期增加357万美元[128][137] - 2023年前9个月经营活动使用现金2.300亿美元，2022年同期为1.626亿美元[149,150,151] - 2023年前9个月投资活动使用现金3780万美元，2022年同期提供现金1700万美元[149,152,153] - 2023年前9个月融资活动提供现金3.898亿美元，2022年同期为2.501亿美元[149,154,155] - 2023年前9个月现金及现金等价物净增加1.97641亿美元，2022年同期为7044.4万美元[149] - 2023年前9个月经营活动现金使用归因于净亏损2.748亿美元，非现金费用2920万美元和经营资产负债净变化1560万美元[150] - 2022年前9个月经营活动现金使用归因于净亏损1.922亿美元，非现金费用2950万美元和经营资产负债净变化10万美元[151] - 2023年前9个月投资活动现金使用包括购买有价证券5.393亿美元和购买物业设备540万美元，有价证券到期收回5.825亿美元[152] - 2023年前9个月融资活动现金提供包括公开发行普通股净收益3.237亿美元，ATM发行普通股净收益6210万美元等[154] 公司股权发行情况 - 2020 - 2023年公司多次进行普通股公开发行，如2020年2月发行1610万股，净收益约2.507亿美元；2023年3月发行1568.1818万股，净收益3.237亿美元[138][143] - 2021 - 2023年9月30日，公司通过股权发售计划（ATM）出售普通股，2023年前九个月出售248.288万股，净收益6210万美元[141] 公司融资及资产情况 - 公司运营主要通过普通股公开发行、优先股发行（净收益2.306亿美元）和赛诺菲协议（获得1.877亿美元）融资[144] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为8.132亿美元，累计亏损9.762亿美元[144][145] - 截至2023年9月30日和2022年12月31日，公司持有现金、现金等价物和有价证券分别为8.132亿美元和6.449亿美元[164] 公司财务风险情况 - 利率立即变动1%不会对公司现金等价物和有价证券公允价值产生重大影响，当前汇率变动10%不会对财务结果产生重大影响[164,165]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度末现金、现金等价物和投资为9.095亿美元 [8] - 2023年第二季度总收入为380万美元，来自已终止的与赛诺菲的合作协议 [8] - 2023年第二季度总运营费用为1.126亿美元，较上年增加，主要因RMC - 6236和RMC - 6291的临床试验和制造成本、临床前投资组合的研究费用以及人员相关费用增加 [17] - 2023年第二季度净亏损为9830万美元，即每股0.92美元，重申财务指引，预计2023年全年GAAP净亏损在3.6亿 - 4亿美元之间，包括4000万 - 5000万美元的非现金股票薪酬费用 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务 - RMC - 6236将在10月22日ESMO大会2023上进行口头报告，还将在Triple Meeting上展示更多支持性临床数据，已在为2024年可能开展的单药关键临床试验做规划 [71][72] - RMC - 6291计划在10月Triple Meeting上首次报告初步临床发现，公司正在为2024年初评估RMC - 6236和RMC - 6291组合的1/1b期临床试验做规划 [72] 其他抑制剂业务 - SHP2抑制剂RMC - 4630未来开发决策将在分析RMC - 4630 - 03研究完整数据集及其他因素后做出 [2] - SOS1抑制剂RMC - 5845未来开发将在分析RMC4630 - 03完整数据集及其他因素后评估 [2] - mTORC1、4EBP1抑制剂RMC - 5552正在进行1/1b期临床研究，预计在10月Triple Meeting上提供该化合物单药特征的更多信息 [3] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司通过收购EQRx获得超10亿美元额外资金，加强现金状况，维持RAS(ON)抑制剂管线在多种RAS驱动癌症中的平行开发方法 [4][5] - 公司致力于在实际可行且合理的情况下对后期开发采用平行方法，以最大化患者受益并应对外部因素影响 [57] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为收购EQRx交易在具有挑战性的宏观环境中增强了资产负债表，增加了财务确定性，投资者反馈积极，今年下半年将很忙碌 [6] - 公司团队对为RAS成瘾癌症患者开发RAS(ON)抑制剂充满热情，努力为患者带来希望 [22] 其他重要信息 - 公司计划在SEC提交与收购EQRx相关文件，包括S - 4表格注册声明、联合委托书和招股说明书，投资者应仔细阅读 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 如何看待研发支出的轨迹以及2024年的变化 - 公司预计2023年下半年研发支出相对于上半年和第二季度会增加，未提供2024年指导，但支出不会低于2023年下半年，未来会提供更多信息 [26][27] 问题: RMC - 6236单药的发展路径、与标准治疗的定位、监管互动情况及启动研究前的步骤 - 公司计划在秋季提供临床更新时，结合实际数据提供更多相关信息，目前请持续关注 [29] 问题: RMC - 6236剂量递增研究中前进剂量的选择，特别是在联合治疗中的情况 - 目前正在进行关键研究的最佳单药剂量选择，会选择有效且长期耐受的剂量，对于联合治疗，目前安全耐受性情况不表明需要调整剂量，但保留调整权利 [33] 问题: RMC - 6236研究中CRC队列的更新情况 - RMC - 6236 1期研究中结直肠癌患者数据库不大，后续会在接近推荐2期剂量后评估其在结直肠癌中的活性和安全性，即将提供的安全耐受性更新会包含少数结直肠癌患者，但对疗效参考价值不大 [36] 问题: RMC - 6236剂量递增的剂量选择原理和预计获得推荐2期剂量的时间 - 剂量递增方案基于ICH S9指南，起始剂量为每日10毫克，后续按改良斐波那契设计逐渐降低剂量增加百分比，目前正在研究每日400毫克剂量，宣布推荐2期剂量的时间取决于400毫克剂量水平的情况 [42][43] 问题: RMC - 6236关键研究的启动时间和启动数量的影响因素，是否取决于收购EQRx交易 - 关键研究启动时间主要由技术因素驱动，需确定推荐2期剂量并经FDA评估，与收购EQRx交易无关 [45] 问题: RMC - 6236在肺癌和胰腺癌中的当前标准治疗、竞争对手情况以及临床数据可能的范围 - 非小细胞肺癌和胰腺癌患者一线化疗失败后，无G12C突变时标准治疗为多西他赛，可联合VEGF抑制剂；胰腺癌标准治疗较复杂，适合患者可用FOLFIRINOX，不耐受者用基于吉西他滨的化疗，失败后治疗选择少，临床试验结果不佳，公司希望RMC - 6236能超越这些标准，但目前无法预测临床数据 [48][50] 问题: RMC - 6291在一线联合治疗中安全标准的考量 - 药物耐受性需优于单药多西他赛，对于RAS抑制剂，关键是能否与检查点抑制剂联合使用，主要考量肝脏毒性以及能否在使用帕博利珠单抗期间或停药一个月内联合使用 [53][54] 问题: 若RMC - 6236在两三种肿瘤类型或KRAS突变中显示活性，是并行开展研究还是优先某些肿瘤或突变 - 公司致力于在可行且合理的情况下并行开展后期开发，具体纳入并行开发的内容取决于数据情况，10月展示当前数据集时会有更多信息 [57][58] 问题: RMC - 5552在Triple Meeting上的更新情况 - RMC - 5552目标是作为RAS伴侣抑制剂与RAS抑制剂联合使用，目前主要进行剂量优化，未来重要活性数据将来自联合治疗，暂无单药进一步计划 [60] 问题: RMC - 6236剂量增加时是否评估不同给药方案 - 目前使用每日给药方案效果良好，无明确计划评估替代给药方案，但保留灵活性 [62][63] 问题: 10月更新中是否能看到400毫克剂量水平的患者数据 - 不确定，若数据截取时有评估数据会包含，但该队列启动较晚，筛选正在进行，无法保证能有早期数据 [64][65]