产品研发计划 - 公司预计2023年10月更新RMC - 6236在非小细胞肺癌或胰腺癌患者中的临床抗肿瘤活性并提供支持性临床数据，可能于2024年开展一项或多项单药关键临床试验[77] - 公司预计2023年10月首次报告RMC - 6291的初步临床结果，可能于2024年初开展评估RMC - 6236和RMC - 6291联合用药的1/1b期临床试验[79] - 公司预计2023年下半年宣布RMC - 9805单药剂量递增1/1b期试验的首例患者给药[80] - RMC - 4630 - 03研究已完成患者招募，公司计划在数据完整时进行审查，不再计划在公布RMC - 4630未来开发决策前分享该研究的topline数据[84][85] - 公司预计2023年第四季度对RMC - 5552单药特性进行更多描述[90] EQRx收购事项 - 7月31日公司与EQRx达成合并协议，将以全股票交易方式收购EQRx，EQRx股东将获得7,692,308股公司普通股（2亿美元除以每股26美元）加上一定数量股票（8.7亿美元除以较公司普通股5日成交量加权平均股价有6%折扣的价格）[95][96] - 公司与EQRx相关方分别签订投票协议，相关方同意投票赞成合并协议[97][98] - EQRx收购预计2023年11月完成，需满足惯例成交条件并获得双方股东批准[99] - 2023年7月拟收购EQRx，但不确定能否成功完成[131] - 公司与EQRx达成合并协议，交易存在无法完成或完成后产生不利影响的风险[171] 财务数据关键指标变化 - 截至2023年6月30日的三个月，合作收入减少530万美元，降幅58%；六个月减少590万美元，降幅35%[115][116] - 截至2023年6月30日的三个月，研发费用增加3700万美元，增幅61%；六个月增加4940万美元，增幅42%[117][118] - 截至2023年6月30日的三个月，一般及行政费用增加440万美元，增幅43%；六个月增加860万美元，增幅45%[119][120] - 截至2023年6月30日的三个月和六个月，利息收入分别增加960万美元和1640万美元[121] - 2023年上半年经营活动使用现金1.295亿美元，主要因净亏损1.664亿美元[134] - 2023年上半年投资活动使用现金3950万美元，含购买有价证券3.693亿美元等[136] - 2023年上半年融资活动提供现金3.888亿美元，含公开发行普通股净收益3.237亿美元等[138] - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，持有现金、现金等价物和有价证券分别为9.095亿美元和6.449亿美元[150] 资金来源与状况 - 2018年7月公司从赛诺菲获得5000万美元的预付款[104][105] - 2020 - 2023年公司多次进行公开发行股票，如2020年2月IPO净收益约2.507亿美元等[122][123][124][126][127] - 2021 - 2023年通过股权发售计划（ATM）销售普通股，截至2023年6月30日的三、六个月净收益6210万美元[125] - 公司运营主要通过公开发行普通股、发行优先股净收益2.306亿美元和赛诺菲协议获得1.855亿美元资金[128] - 截至2023年6月30日，公司有9.095亿美元现金、现金等价物和有价证券[128] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损8.677亿美元[129] - 现有现金、现金等价物和有价证券可支持至少12个月的计划运营[130] - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券9.095亿美元[180] - 公司通过包销公开发行筹集12.714亿美元，通过股权发售计划获得净收益1.221亿美元[180] 公司经营风险与不确定性 - 公司为临床阶段精准肿瘤学公司，预计未来数年持续亏损[156] - 公司自成立以来净亏损显著，2020 - 2022年分别为1.082亿美元、1.871亿美元和2.487亿美元，截至2023年6月30日累计亏损8.677亿美元[166] - 公司是临床阶段精准肿瘤学公司，运营历史有限且无获批商业销售产品，预计未来数年持续亏损[164] - 公司预计持续投入大量资金进行产品临床前和临床开发及商业化准备，无法合理估计实际所需金额[180] - 公司未来资金需求取决于研发进度、获批时间、商业化成本等多种因素[181] - 公司无外部资金支持承诺，预计通过EQRx收购、股权或债务融资等方式满足资金需求[182] - 若无法及时获得足够资金，公司可能需延迟、限制或终止研发及商业化活动[184] - 公司季度和年度经营业绩可能大幅波动，难以预测未来结果[185] - 多种因素会导致公司季度和年度经营业绩大幅波动且难以预测，比较各期经营业绩可能无意义[186][187] 产品开发风险 - 公司业务依赖产品候选药物的成功开发，若无法推进、获批和商业化，业务将受重大损害[190][191] - 公司未向FDA提交过新药申请，不确定产品候选药物能否通过临床试验或获得监管批准[193] - 产品候选药物的成功取决于完成临床试验和临床前研究、获得监管批准、建立合作等多个因素[195] - 临床前开发不确定，可能出现延迟或无法进入临床试验，影响产品获批和商业化[198] - 进行临床前测试耗时且昂贵，可能因多种因素导致延迟，增加运营费用[200] - 临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测未来结果，产品候选药物后期可能失败[203] - 公司临床试验可能因患者招募困难而延迟或受不利影响，招募受多种因素制约[205][206] - 临床试验将与获批疗法和其他临床试验竞争，减少可招募患者数量和类型[207][208] - 新冠疫情和俄乌冲突可能影响临床试验站点和第三方供应商，导致试验延迟[209][210][211] - 公司临床研究的中期、“顶线”和初步数据可能与最终数据有重大差异，应谨慎看待[252][253] - 公司产品候选可能产生不良副作用，导致临床试验中断、营销批准延迟或被拒绝等后果[255][256] - 即使完成临床前研究和临床试验，营销批准过程昂贵、耗时且不确定，公司可能无法获得产品候选的批准[262] - 产品候选药物可能无效、效果一般或有不良副作用，影响上市批准和商业使用[264] 产品联用开发 - 公司RMC - 4630的开发包含与多种药物联用，未来可能将候选产品与一种或多种获批癌症疗法联合开发[214] - 公司或其合作伙伴可能评估候选产品与未获批癌症疗法、未获批剂量和/或疗程的获批疗法、未获批适应症的获批疗法联用[215] 市场竞争风险 - 公司面临来自美国和国际的众多竞争对手，包括大型跨国制药公司、成熟生物技术公司等，许多竞争对手资源远超公司[218] - 有多个针对KRASG12C、KRASG12D、突变RAS、SHP2的临床开发项目，涉及众多公司[221][222] - 公司部分项目专注于“Beyond Rule of 5”小分子，这类分子开发时间长、成本高，面临多种挑战[225][228][229] - 公司“Beyond Rule of 5”小分子可能导致开发延迟、成本增加或无法获批，竞争对手传统小分子可能先获批上市[230] - 若竞争对手开发并商业化更优产品，公司商业机会将减少或消除，且竞争对手可能更快获得批准并占据市场[223] 监管审批风险 - FDA、EMA等监管机构的审批流程漫长、耗时且不可预测，公司可能无法获得候选产品的监管批准[231][232] - 公司候选产品可能因多种原因无法获得监管批准，如监管机构不同意临床试验设计、无法证明安全性和有效性等[233] - 即使获得批准，监管机构可能批准的适应症更少、不批准期望价格、要求进行昂贵的上市后临床试验或批准的标签不利于商业化[235] - 临床试验可能因多种因素延迟或无法获得营销批准，如监管机构行动、患者招募困难等[239][240] - 临床试验若被暂停或终止，产品候选的商业前景将受损，还会增加成本、延缓开发进程[242] - 新冠疫情可能影响临床试验，包括患者招募、数据收集以及第三方制造商和CRO服务[243][245] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，有三年过渡期，不同情况的临床试验适用法规不同[246][247] - 英国对临床试验立法进行咨询并将进行修改，实施“温莎框架”，新安排2025年生效[249] - 美内外获取营销批准成本高、耗时长，受多种因素影响[265] - 2020年11月欧盟启动制药战略倡议，2023年4月欧委会公布药品立法修订提案，或减少监管数据保护时长和修订快速通道资格，预计2025年前不会被采纳，对生物制药行业有长期重大影响[265] - FDA等监管机构在审批中有很大自由裁量权，可能拒绝申请或要求额外研究[266] - 对临床前和临床试验数据的不同解读可能延迟、限制或阻止产品候选药物的营销批准[266] - 获批产品可能有使用限制或获批后承诺，导致无商业可行性[266] - 获批延迟或失败会损害产品候选药物的商业前景[267] - 在一个司法管辖区获批不意味着在其他地区也能获批[268] - 一个地区获批失败或延迟可能对其他地区审批有负面影响[269] - 美国以外很多地区产品候选药物需获报销批准才能销售，部分地区产品定价也需审批[269] 其他事项 - 汇率变动10%对财务结果无重大影响[151] - 截至2023年6月30日，披露控制和程序设计与运行有效[152] - 公司目前无重大法律诉讼[156]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度与赛诺菲合作协议收入为700万美元 [23] - 2023年第一季度总运营费用为8220万美元，较去年同期增长25%，主要因RMC - 6236和RMC - 6291推进临床试验的研发费用及人员相关费用增加 [23] - 截至2023年3月31日，现金和投资余额为9.098亿美元，预计可支持运营至2025年 [37] - 2023年第一季度净亏损6810万美元，合每股0.72美元；更新2023年财务指引，预计全年GAAP净亏损在3.6亿 - 4亿美元，含4000万 - 5000万美元非现金股票薪酬费用，因支持和加强首批RAS(ON)抑制剂临床进展的投资增加 [38] 各条业务线数据和关键指标变化 RMC - 6236 - 已将剂量水平提升至每日160毫克，现正评估每日220毫克剂量，同时继续补充120和160毫克剂量水平 [1] - 一名携带KRAS G12D突变的转移性胰腺癌患者，服用RMC - 6236每日80毫克，在第5周期第1天有未确认部分缓解，第7周期第1天经RECIST确认肿瘤测量值减少82%，且该患者仍在接受治疗 [16] RMC - 9805 - 作为突变选择性口服共价KRAS G12D(ON)抑制剂，按计划将于2023年年中开始临床评估 [9] RMC - 6291 - 在RMC - 6291001研究中持续进行剂量递增，现专注于每日两次给药方案以最大化持续药物暴露，耐受性良好，未达最大耐受剂量或选定推荐的II期剂量，计划在今年下半年提供更新 [106] RMC - 4630 - 全球II期RMC - 4630 03试验已完成入组，评估其与索托拉西布联合用于KRASG12C非小细胞肺癌患者，预计下半年公布顶线结果 [107] RMC - 5552 - 作为mTORC1选择性抑制剂，继续作为单药在携带与mTORC1信号过度激活相关突变的肿瘤患者中进行评估，目标是在选定患者中与RAS(ON)抑制剂开展联合研究；已成功试行修订的预防策略，减少黏膜炎频率和严重程度，允许剂量递增至每周8毫克以上，计划在下半年科学会议上提供临床更新 [114][115] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划对首批RAS(ON)抑制剂进行更多临床投入，包括扩大临床供应、招聘高级领导和员工，以加强临床开发并为RMC - 6236推进做准备 [7] - 公司强调RMC - 6291战略是尽快开展联合研究，长期计划聚焦联合治疗 [49] - RMC - 6236多数适应症竞争为标准治疗；对于G12D基因型，临床或即将进入临床的其他化合物构成竞争 [99] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对目前管线和组织进展感到兴奋，计划在下半年分享首批RAS(ON)抑制剂和RAS伴随抑制剂的更多临床更新 [24] - 公司认为随着治疗进展，脑转移将成为未满足医疗需求的重要部分，首批3种RAS(ON)抑制剂穿透中枢神经系统转移的特性可能发挥重要作用 [51] 其他重要信息 - 公司3月成功进行公开发行股票，筹集3.45亿美元毛收入，扣除相关费用后净收入约3.24亿美元 [7][22] - 公司宣布多位新高管加入领导团队，包括商业高级副总裁Alicia Gardner、商业开发副总裁Nisha Brown、监管事务副总裁Zane Rogers和化学制造与控制副总裁Sriram Naganathan [34][35] - 公司预计今年通过多次临床更新提供RMC - 6236项目进展，包括公司披露和科学会议展示，预计在第二季度财报发布时提供更详细时间表 [17] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 后续更新中患者数据是否会拓展到其他突变和组织学类型 - 公司仍在积累数据、跟踪患者、招募剂量递增队列和补充低剂量患者；目前患者群体反映了流行病学情况，KRAS G12D是最常见突变，主要肿瘤类型为胰腺癌和非小细胞肺癌，但也有其他类型；目前难以确定，接近披露时点会更清楚 [41] 问题2: 净亏损指引暗示今年剩余时间费用显著增长，优先开展的试验有哪些 - 公司认为年底公布更多临床数据后，结合数据进行后续规划更合适 [43] 问题3: 剂量递增至220毫克，160毫克时的耐受性情况及是否有进一步递增空间 - RMC - 6236耐受性良好，自上次更新后无定性变化，公司继续进行剂量递增；皮疹是最常见毒性，但难以预测最终的剂量限制毒性，目前胃肠道毒性未成为剂量限制因素，难以预测剂量递增终点 [29] 问题4: 年中数据和医学会议数据范围是否有显著差异 - 年中更新是一系列更新的一部分，包括公司披露和从第三季度开始的科学会议展示，它们属于同一系列 [46] 问题5: RMC - 6291与其他G12C抑制剂相比的差异化程度及改为每日两次给药的原因 - 改为每日两次给药是因PK和每日给药情况与临床前一致，临床前RMC - 6291半衰期短于24小时，每日两次给药可提供更持续覆盖；公司未准备好定义差异化程度，将尽快开展联合研究，需先获得单药基本特征并与基准比较，若与基准接近就开展联合研究，若单药研究显示出极大优势可能继续单药治疗路径，但预计I期剂量递增研究不会出现这种情况 [49][63][65] 问题6: RAS(ON)平台中枢神经系统活性在人体中的转化潜力及三复合物作用机制对其转化的影响 - 药物穿透中枢神经系统转移的影响很大程度取决于受试患者群体；随着治疗进展能更有效控制内脏疾病，脑转移将成为未满足医疗需求的重要部分，届时可看到药物穿透中枢神经系统转移的影响；突变选择性化合物对突变RAS高度选择性，不太可能因穿透正常中枢神经系统而产生中枢神经系统毒性 [51] 问题7: RMC - 6236目前是否有更可能或不太可能的联合用药伙伴 - 目前一切皆有可能；RMC - 6236在一定程度上抑制正常组织中的野生型RAS，原则上与同样抑制正常组织中RAS信号的抑制剂联合使用可能存在问题，如SHP2抑制剂；而与高度选择性且作用机制不重叠的药物联合使用可能更合适，如PD - 1；临床前已进行多种联合用药试验，但难以预测哪种组合效果最佳，公司有一些优先考虑方向 [52] 问题8: RMC - 9805进入临床的患者基线特征和目标肿瘤类型 - 主要患者为肺癌、胰腺癌和结直肠癌患者；I期计划无特殊之处，除常规排除标准和KRAS G12D突变纳入标准外，不会设置太多其他基因限制 [71][72][73] 问题9: 医生对AACR会议上数据的反馈及3种分子脑穿透特性是设计使然还是有特殊原因 - 反馈总体积极，研究人员热情高，因剂量递增模式限制，可提供的研究名额有限，但需求高，患者和研究人员都在等待；化合物耐受性和活性良好，大家对RMC - 6236很兴奋；从某种意义上说，公司化学家确定并将物理化学性质融入化合物，使其具有类药特性，3种化合物都有脑穿透特性且口服生物利用度良好，这是有针对性努力的结果，但是否专门设计使其进入中枢神经系统是个哲学问题 [90][91] 问题10: RMC - 6236的220毫克剂量与临床前模型测试剂量的关系及达到可比剂量对实现临床前客观缓解率的重要性 - 剂量由剂量选择委员会根据活性、耐受性、安全性和PK数据确定；220毫克时的暴露水平需给药后检测血样确定，目前无法回答；公司希望在安全和耐受范围内尽可能提高剂量，目前160毫克及以下剂量的暴露情况良好，高于小鼠等效暴露剂量10毫克/千克，但220毫克时的具体情况难以确定 [80][81] 问题11: RMC - 6236何时临床数据能支持优于其他KRAS(OFF)药物及响应率是否会随时间改善 - RMC - 6291最终治疗方案需与标准治疗有差异，可能通过联合策略实现，公司认为其ON机制使其有潜力成为最佳KRAS G12C抑制剂；关于响应率是否随时间改善，目前难以确定 [96][98] 问题12: RMC - 6236的监管路径，获得广泛突变无关标签需要展示多少种KRAS基因变体数据 - 目前不清楚，取决于成熟数据集的活性情况及与相关决策人员的沟通 [87] 问题13: RMC - 6236下次数据更新内容及投资者可期待的信息 - 投资者可期待更大数据集，包含更深入和广泛信息，了解之前描述的趋势延续或差异情况，同时希望能明确后续计划，公司已在为RMC - 6236超出Ib期剂量递增阶段做准备 [92] 问题14: RMC - 6236的竞争情况 - 多数适应症竞争为标准治疗；对于G12D基因型，临床或即将进入临床的其他化合物构成竞争 [99]

研发管线进展 - RMC - 6236单药剂量递增研究正在进行，2023年2月报告的早期数据显示其在剂量水平上有临床活性且耐受性良好，预计2023年年中提供一流单药活性的更多证据[75][76] - RMC - 6291单药剂量递增研究正在进行，预计2023年下半年提供该化合物具有优越特性的初步证据[78] - 预计2023年年中宣布RMC - 9805单药剂量递增研究首例患者给药[79] - RMC - 4630与索托拉西布的全球2期研究RMC - 4630 - 03预计2023年下半年公布topline数据[85] - RMC - 5552单药1期研究已报告剂量递增部分的初步结果，预计2023年第四季度提供该化合物单药活性的更多证据[89] - RMC - 5845已完成临床前开发，准备提交新药研究申请，公司正在评估是否推进其进入临床开发[92] 研发管线策略 - RMC - 6236除单药潜力外，还可能作为RAS伴随抑制剂，公司可能评估其与突变选择性RAS(ON)抑制剂联合使用的潜在益处[93] - 公司研发管线包括RAS(ON)抑制剂和RAS伴随抑制剂，长期目标是根据分子肿瘤特征为患者联合使用RAS(ON)抑制剂和RAS伴随抑制剂[71] - RAS(ON)抑制剂基于专有三复合物技术平台，公司正在开发针对多种RAS变体的抑制剂组合[72] 合作协议情况 - 与赛诺菲的合作协议于2023年6月终止，公司将重新获得RMC - 4630的全球权利（赛诺菲履行存续义务所需除外）[81] - 2018年7月公司从赛诺菲获得5000万美元的预付款，截至2023年3月31日，累计从赛诺菲获得1.816亿美元，包括预付款和研发费用报销[100][103] - 赛诺菲协议预计于2023年6月终止，终止前赛诺菲负责报销公司经批准的开发计划下的大部分成本和费用，但RMC - 4630 - 03研究仅报销50% [104][109] 财务数据关键指标变化 - 2023年第一季度合作收入为701.4万美元，较2022年同期的757.8万美元减少56.4万美元，降幅7%[114][115] - 2023年第一季度研发费用为6894.7万美元，较2022年同期的5649万美元增加1245.7万美元，增幅22%[114][116] - 2023年第一季度管理费用为1322.4万美元，较2022年同期的903.7万美元增加418.7万美元，增幅46%[114][117] - 2023年第一季度利息收入为705.9万美元，较2022年同期的30.2万美元增加675.7万美元[114][118] - 2023年第一季度净亏损为6809.8万美元，较2022年同期的5764.7万美元增加1045.1万美元[114] - 2020 - 2023年公司多次进行公开发行股票，累计获得净收益约1282.3万美元[119][120][121][122][123][124] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为9.098亿美元，累计亏损为7.694亿美元[125][126] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价证券能够支持至少未来12个月的计划运营[127] - 2023年第一季度经营活动使用现金6240万美元，主要归因于净亏损6810万美元和经营资产负债净变化290万美元，被非现金费用870万美元抵消[130] - 2022年第一季度经营活动使用现金5520万美元，主要归因于净亏损5760万美元和经营资产负债净变化710万美元，被非现金费用960万美元抵消[131] - 2023年第一季度投资活动提供现金400万美元，包括有价证券到期1.989亿美元，部分被购买有价证券1.931亿美元和购买财产设备180万美元抵消[132] - 2022年第一季度投资活动提供现金4400万美元，主要包括有价证券到期1.577亿美元，部分被购买有价证券1.118亿美元抵消[133] - 2023年第一季度融资活动提供现金3.242亿美元，包括2023年3月承销公开发行所得3.237亿美元和行使股票期权发行普通股所得50万美元[134] - 2022年第一季度融资活动提供现金30万美元，来自行使股票期权发行普通股所得[135] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，公司分别持有现金、现金等价物和有价证券9.098亿美元和6.449亿美元[145] 财务风险相关 - 利率立即变动1%不会对公司现金等价物和有价证券的公允价值产生重大影响[145] - 公司与供应商签订了以欧元、英镑和人民币等外币计价的研发服务合同，但目前外币交易损益对合并财务报表无重大影响[146] - 当前汇率变动10%不会对公司财务结果产生重大影响[146]

财务数据和关键指标变化 - 2022年底公司现金和投资为6.45亿美元，预计按当前运营计划可支持到2024年 [70] - 2022年第四季度与赛诺菲合作协议的收入为1530万美元，2021年第四季度为950万美元，增长源于协议终止的760万美元非现金调整；2022年全年合作收入为3540万美元 [70][71] - 2022年第四季度总运营费用增至7700万美元，主要受研发费用推动，研发费用达6610万美元；2022年全年总运营费用增至2.937亿美元，研发费用增至2.531亿美元 [72] - 预计2023年全年GAAP净亏损在3.35 - 3.65亿美元，含4000 - 5000万美元非现金股票薪酬费用，亏损增加因RAS(ON)产品组合推进和合作收入减少 [73] - 2022年第四季度净亏损为5650万美元，合每股0.63美元；2022年全年净亏损为2.487亿美元，合每股3.08美元 [97] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂 - RMC - 6236：在RMC - 6236 - 001临床试验剂量递增阶段表现良好，口服生物利用度高，随剂量增加暴露水平上升，未达最大耐受剂量和推荐II期剂量；已在五个剂量队列治疗患者，36例患者完成初步安全性和耐受性评估，1例因皮疹短暂停药并减量恢复；观察到1例严重不良事件，可能因肿瘤缩小导致；12例可评估疗效患者中，10例肿瘤体积缩小，2例达部分缓解 [33][40][41][50][51] - RMC - 6291：基于初始PK、分子和影像学数据，认为在药理活性范围内给药，安全性和耐受性可接受，计划下半年提供更实质性更新 [63] - RMC - 0708：新的RAS(ON)抑制剂，口服、突变选择性非共价KRASQ61H抑制剂，已进入开发阶段，准备临床评估 [66] - RMC - 9805：口服突变选择性KRASG12D抑制剂，IND启用工作按计划推进，目标是2023年年中开始临床评估 [95] RAS伴侣抑制剂 - RMC - 4630：SHP2抑制剂，与sotorasib联合用于KRASG12C非小细胞肺癌的全球II期试验RMC - 4630 - 03已完成患者招募，预计2023年下半年公布顶线结果 [67] - RMC - 5552：mTORC1选择性抑制剂，作为单药治疗携带mTORC1信号通路激活突变肿瘤的研究正在进行，计划今年提供更详细更新，目标是与RAS(ON)抑制剂联合治疗 [68] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注推进RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂管线，优先完成重要临床里程碑，资源主要用于RMC - 6236、6291、9805和RMC - 4630、5552的开发 [69] - 对于RMC - 6236研究，将继续剂量递增至推荐II期剂量，年中提供更详细公开更新；RMC - 6291计划下半年更新；未来可能测试间歇性给药方案 [62][63][115] - 公司认为RAS(ON)抑制剂平台有潜力，早期数据增加两款资产成功概率，可能惠及其他在研资产 [64][65] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对丰富的开发管线进展感到鼓舞，RMC - 6236临床证据初步验证RAS(ON)抑制剂平台，有望在可耐受剂量下诱导显著抗肿瘤活性且无不可接受副作用 [74] - 目前数据虽为早期，但令人鼓舞，增加对技术成功概率的信心，管理层正规划未来几年最大化产品候选物价值的路径 [96] 其他重要信息 - RMC - 6236是RASMULTI(ON)抑制剂，选择性结合RAS蛋白，抑制所有或几乎所有RAS形式，仅结合激活状态RAS，与第一代KRASG12C抑制剂不同 [28] - 临床研究中，患者需在研究六周后进行扫描，部分患者已入组但未评估疗效 [3][14] - 皮肤皮疹和胃肠道毒性是抑制正常组织RAS信号的已知后果，皮疹被视为药理活性生物标志物 [42] 问答环节所有的提问和回答 问题: 40毫克及以上剂量治疗的12例肺癌和胰腺癌患者数据的分母情况 - 公司表示目前展示的数据就是现有数据，其余数据将在年中更正式更新中呈现，可能会在结直肠癌患者数据达到临界值时进行汇总 [80][81] 问题: 预测RMC - 6236在研究中的最大耐受剂量及I期研究的剂量增加空间 - 公司认为难以预测最大耐受剂量曲线的陡峭程度，目前剂量低于可能的推荐II期剂量，有一定提升空间，但具体幅度难以确定；临床前数据对人体情况有预测性，目前耐受性良好 [83][84][85] 问题: RMC - 6236数据对突变选择性KRAS抑制剂给药范围和治疗指数的影响 - 公司预计突变选择性抑制剂治疗指数更宽，有更多给药灵活性，RMC - 6236被视为高风险分子，当前信息降低了其风险评估 [87][89] 问题: 瀑布图中响应动力学情况 - 公司称瀑布图底部“最近扫描”行显示数据，响应时间有差异，部分在首次扫描（周期三第一天），部分在周期五第一天 [90] 问题: 公司是否针对特定科学会议进行展示 - 公司表示未明确与特定科学会议关联，若参加科学会议可能有公司专场，若不参加也会有公司会议并后续参加科学会议 [102] 问题: 120毫克剂量队列患者的用药时长、皮疹出现时间和严重程度变化 - 公司称皮疹出现时间在用药一到两周，剂量越高出现越早；皮疹严重程度不随时间增加，部分患者皮疹改善或不变，易通过局部治疗控制；仅一例患者因相关瘙痒停药两天后减量重启；瀑布图中三位120毫克剂量患者数据与首次扫描相关 [105][108][109] 问题: 是否考虑未来间歇性给药 - 公司对每日一次给药感到鼓舞，目前数据显示耐受性和安全性良好且有抗肿瘤活性，间歇性给药不是确定推荐II期单药治疗剂量方案的关键路径，但可能会进行测试 [114][115] 问题: 因瘙痒停药患者的重启剂量和停药时长 - 公司称患者停药约两天，重启时剂量低于原剂量，目前仍在治疗中 [117] 问题: 不良事件表的中位随访时间 - 公司表示中位随访时间很短，未精确计算，预计不超过几个月 [118][121] 问题: 间歇性给药的毒性耐受水平及不同适应症差异 - 公司认为不同肿瘤类型敏感性可能不同，间歇性给药可能在某些情况下有益，但目前经验不足；临床前多数研究为每日给药，人体情况与之相符 [125][126][127] 问题: 疗效评估组中除两例部分缓解患者外其他10例患者的G12X构成 - 公司称研究中无G12C患者，该类患者被纳入RMC - 6291研究；疗效评估组患者涵盖KRASG12各种突变，瀑布图中患者主要为G12V、G12D和G12A，12例中有8例为G12D突变 [137] 问题: 是将RMC - 6236作为单药治疗还是考虑低剂量联合治疗 - 公司认为目前对耐受性和剂量限制了解不足，无法确定单药或联合治疗的可耐受毒性水平，需继续剂量递增和随访患者；主要关注疗效持久性，而非单纯肿瘤缩小；确定单药推荐II期剂量不限制联合治疗的剂量选择 [138][139][141] 问题: 年中更新是否能解决疗效持久性问题 - 公司表示无法确定，12例患者仍在研究中，不同适应症的参考标准不同 [143][146] 问题: RMC - 6236和RMC - 9805与G12D结合的差异及临床特征差异 - 公司称RMC - 9805对G12D有选择性，形成共价不可逆结合；RMC - 6236为非共价可逆结合，可捕获更广泛RAS蛋白活性；目前难以判断哪种更有利，治疗所有RAS癌症可能需要一系列RAS(ON)抑制剂 [148][149] 问题: 如何解读治疗持续时间与响应演变的关系及响应时间是否过短 - 公司认为需要更多数据和时间，患者是否达到RECIST响应与剂量和治疗时间有关，40毫克剂量下响应可能不常见，增加剂量是否改变响应情况尚不清楚 [153][158] 问题: 患者扫描周期 - 公司称前六个周期每两个周期扫描一次，之后每三个月扫描一次 [159][160] 问题: 临床前模型中40毫克/千克剂量出现的安全问题及治疗时长 - 公司称小鼠出现体重减轻，猴子出现野生型RAS介导的胃肠道毒性和骨髓造血抑制；人体研究中出现胃肠道毒性和皮肤皮疹，皮疹可能与药物在皮肤中的清除动力学有关 [162][163][164] 问题: 因皮疹停药患者的用药剂量 - 公司表示不记得该患者用药剂量，将离线查询 [165] 问题: RMC - 6236的最小有效剂量、是否有靶点占用饱和导致疗效平台及平台出现剂量，以及不良事件表中少于四例患者出现的不良事件及等级 - 公司称除一例肠穿孔（4级严重不良事件，可能因药物疗效而非毒性）外，未观察到3级或4级不良事件；剂量响应无平台，随剂量增加疗效和毒性均增加，在可耐受剂量下有疗效 [170][172]

财务数据关键指标变化 - 公司2020 - 2022年净亏损分别为1.082亿美元、1.871亿美元和2.487亿美元，截至2022年12月31日累计亏损7.013亿美元[208] - 截至2022年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券6.449亿美元[214] - 2020年2月公司首次公开募股净筹集2.507亿美元，2020年7月、2021年2月和2022年7月分别通过包销公开发行净筹集1.678亿美元、2.811亿美元和2.481亿美元[214][215] - 截至2022年12月31日，公司通过与Cowen的市价股权发行计划完成销售，总收益6170万美元，扣除佣金和费用后净收益6000万美元[215] 公司盈利预期 - 公司是临床阶段的精准肿瘤学公司，运营历史有限且无获批商业销售产品，预计未来数年持续亏损且可能无法实现盈利[206][207][208] 公司资金需求与融资 - 公司产品开发需大量额外资金，未来资金需求受研发进度、监管审批、商业化成本等多因素影响[214][215][216] - 公司无外部资金承诺，计划通过股权、债务融资、合作等方式满足资金需求，但融资能力受多种不可控因素影响[218] 公司经营业绩波动因素 - 公司经营业绩可能大幅波动，受研发投资、临床试验、监管审批等多种因素影响，过去业绩不能代表未来表现[220][221][222] 公司业务对产品候选药物的依赖 - 公司业务依赖产品候选药物的成功开发和商业化，若无法推进临床试验、获得监管批准或遭遇重大延迟，业务将受重大损害[224][225][226] 产品候选药物研发不确定性 - 公司未向FDA提交新药申请，不能确定产品候选药物能否在临床试验中成功或获得监管批准，即使获批，收入也受市场规模、竞争产品等因素影响[227] - 产品候选药物的成功取决于临床试验完成、资源充足、新药申请获批等多因素，若失败可能无法商业化产品并损害业务[229][230][231] - 临床前开发不确定，可能延迟或无法进入临床试验，影响产品获批和商业化[232] - 开展临床前测试耗时久、成本高，可能因数据不足、监管共识难达等因素延迟[234] - 部分项目专注“Beyond Rule of 5”小分子，相比传统小分子开发时间长、成本高[236] - “Beyond Rule of 5”化合物面临合成、纯化、溶解性等多方面挑战，可能导致开发延迟或失败[240] 产品候选药物监管审批风险 - FDA、EMA等监管机构审批流程长且不可预测，公司可能无法获得产品候选药物的监管批准[243][244] - 产品候选药物可能因监管机构不同意试验设计、无法证明安全性和有效性等原因无法获批[245] - 即使获批，监管机构可能批准的适应症有限、不批准期望价格或要求进行昂贵的上市后试验[247] 临床试验风险 - 临床产品开发过程漫长、成本高且结果不确定，可能出现试验延迟或无法完成的情况[249] - 临床试验中可能遇到监管行动、患者招募困难、第三方违约等意外事件，影响产品获批和商业化[252] - 临床试验可能因多种因素被暂停或终止，进而导致产品候选药物无法获批[253,259] - 临床试验延迟会损害产品候选药物商业前景，增加成本并延缓开发和审批进程[254] - 新冠疫情影响临床试验站点，导致患者筛选、入组、监测和数据收集受影响或延迟[255,270] - 公司曾报告RMC - 6236、RMC - 5552和RMC - 4630的1期单药临床试验中期数据，但中期数据可能与最终数据不同[263] - 患者入组困难会导致临床试验延迟或受不利影响，入组受多种因素制约[266,267] - 临床试验面临与获批疗法及其他临床试验的竞争，会减少可入组患者数量[268,269] - RMC - 6236 - 001、RMC - 4630 - 01和RMC - 4630 - 02试验的安全数据包含严重不良事件和其他不良事件[275] 产品获批后风险 - 产品候选药物若获批后出现不良副作用，可能导致监管撤回批准、产品召回等后果[278] - 产品候选药物的营销批准过程昂贵、耗时且不确定，公司可能无法获得批准[280,281] - 俄乌冲突可能影响公司欧洲临床试验站点[271] - 产品获批可能因政策、法规、监管审查等变化而延迟或被拒，获批后也可能受限或需承担后续承诺[283] - 一个地区获批不代表其他地区也能获批，不同地区审批程序和要求不同，可能导致延迟、困难和成本增加[285][286][287] - 肿瘤学或生物制药行业的不良事件可能损害公众对公司产品的看法，影响业务，还可能导致更严格的监管和审批延迟[288][289][290] - 即使产品获批，也需持续遵守监管义务和接受审查，违规或出现问题可能面临处罚和产品限制[291][293] - 获批产品可能无法获得医生、患者、第三方支付方等的市场认可，市场接受程度取决于疗效、价格等多个因素[295][296] - 产品获批后的市场机会可能有限，目标患者群体可能比预期少，可能需获批更多适应症才能成功[297][299] 产品联合开发风险 - 公司产品候选物与其他疗法联合开发存在额外风险，如合作疗法获批被撤销或出现问题可能影响自身产品[300][301] 公司竞争风险 - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能在专利保护、获批和商业化方面领先，且资源更丰富[305][306] - 有多家公司正在开发或销售癌症治疗方法，包括针对SHP2、KRASG12C、KRASG12D等靶点的临床项目[307][309] - 竞争对手产品若更优，公司商业机会可能减少或消除，且获批速度可能更快[310] - 第三方在招募人员、建立临床试验点等方面与公司竞争，行业技术变化快，公司若不领先可能竞争力下降[311] 产品定价与报销风险 - 产品获批后可能面临不利定价法规和报销政策，影响商业推广和收入[312] - 获得药品报销可能有显著延迟，报销范围可能有限，且不同支付方报销情况差异大[317] 产品特殊审批资格风险 - 公司可能无法为产品候选物获得快速通道、突破性疗法或加速批准，即使获得也不保证获批或加快流程[331] - 公司产品候选药物获得孤儿药指定及享受相关权益无保障[342] 产品责任风险 - 产品责任诉讼会使公司承担巨额赔偿并限制产品商业化[343][344] 外部事件对临床运营影响 - 俄乌冲突或影响公司临床运营，可能需延迟、缩减或暂停临床试验[353] 政策法规对公司影响 - 《平价医疗法案》要求制造商为适用品牌药提供70%的销售点折扣[355] - 《美国救援计划法案2021》自2024年1月1日起取消医疗补助药品回扣法定上限（目前为药品AMP的100%）[357] - 《降低通胀法案2022》要求制造商2026年起与医保谈判药品价格，2023年起对药价涨幅超通胀部分征收回扣，2025年起更换D部分覆盖缺口折扣计划[358] - FDA审查和批准新产品的能力受多种因素影响，政府停摆或疫情会导致审查和处理延迟[362][363][364] 数据保护风险 - 公司受严格隐私法律、信息安全政策和合同义务约束，数据保护法规演变或带来不确定性和成本增加[365][366] - 《健康保险流通与责任法案》对个人可识别健康信息有隐私、安全等标准，违反可能面临重大处罚[367] - 《加州消费者隐私法案》2020年1月1日生效，《加州隐私权利法案》2023年1月1日生效，增加数据保护义务[368] - 违反GDPR，可能面临最高2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[371] - 违反UK GDPR，可能面临最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款，以较高者为准[372] 合作协议终止影响 - 公司与赛诺菲的合作协议于2023年6月终止，此前赛诺菲控制SHP2抑制剂研发活动，可能导致产品候选药物开发和商业化延迟[381][382] - 合作协议终止后，公司不再获得研发资金、里程碑付款、利润分成、特许权使用费等收益[385] - 公司需将合作相关权利、义务和活动过渡给自己，若无法成功管理过渡，可能影响SHP2开发工作[383][384] - 赛诺菲终止协议可能使公司需寻求额外资金，避免研发项目或临床试验延迟、缩减规模或暂停[386] - 赛诺菲终止协议可能对RMC - 4630或SHP2项目的公众认知产生负面影响[387] 未来合作风险 - 公司未来可能与第三方合作，合作可能存在多种风险，如合作者决策差异、资源投入不足等[388][389] - 若无法成功整合新的合作协议和战略伙伴关系，可能无法实现交易收益，影响业务[390] - 产品候选药物的推进和商业化需要大量现金，合作可能带来额外费用、股权稀释等问题[392] - 公司在寻找战略合作伙伴时面临激烈竞争，谈判耗时且复杂，合作能否达成受多种因素影响[393] - 公司受现有合作协议限制，如与赛诺菲的协议在2023年6月终止前限制其向其他方授予类似权利[394] - 大型制药公司的业务合并可能导致未来潜在合作伙伴数量减少[395] - 若无法及时以可接受条件达成合作，公司可能需缩减产品开发、延迟商业化或自行承担费用，还可能需获取额外资金[396] - 公司与合作伙伴或战略伙伴发生冲突时，对方可能采取不利行动，限制公司战略实施[397][398] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未履行合同义务、遵守法规或按时完成任务，公司可能无法获得产品营销批准或实现商业化[399] - 公司无法独立开展临床试验，与合作伙伴依赖多方进行或支持试验，且对其活动控制有限[400] - 公司需确保临床试验符合相关法规和标准，违反规定可能面临警告信、执法行动、重复试验等后果[401][403] - 公司参与的临床合作中，合作伙伴负责试验实施，公司对试验的许多重要方面缺乏直接控制[404] 公司产品选择 - 公司选择RMC - 6236、RMC - 6291和RMC - 9805作为首批临床评估候选药物[321] 产品授权合作 - 公司将RMC - 4630全球开发和商业化权利授权给赛诺菲，2023年6月协议终止，公司获里程碑付款、美国利润和亏损平分及美国以外产品年净销售额特许权使用费[324] 孤儿药定义与权益 - 美国孤儿药定义为治疗每年患者少于200,000人的罕见病药物，或患者超200,000人但开发成本无法从美国销售收回的药物[338] - 欧洲孤儿药指治疗影响不超万分之五人口的危及生命或慢性衰弱疾病且无满意诊疗方法的药物[339] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧洲为10年，若不满足条件或利润足够，欧洲独占期可减至6年[341]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度通过普通股增发，公司资产负债表得到强化，总收益达2.65亿美元，扣除佣金和预计发行费用后，净收益约为2.48亿美元 [11][17] - 截至2022年9月30日，公司现金和投资余额为6.55亿美元，预计可支持公司运营至2024年 [17] - 2022年第三季度，公司与赛诺菲的合作协议收入为340万美元，而去年同期为110万美元 [17] - 2022年第三季度，公司进行了一项非现金GAAP会计调整，使合作收入减少了460万美元；去年同期也有类似调整，使合作收入减少了850万美元 [18] - 2022年第三季度总运营费用为7990万美元，较去年同期增长47%，主要是由于RMC - 6236和RMC - 6291开始临床试验以及人员相关费用增加 [18] - 2022年第三季度净亏损为7330万美元，即每股亏损0.87美元；公司重申财务指引，预计2022年全年GAAP净亏损在2.6亿美元至2.8亿美元之间，非现金股票薪酬费用预计在3000万美元至3500万美元之间 [19] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务线 - 公司已有2个RAS(ON)抑制剂开发候选药物进入I/Ib期剂量递增试验，目前共有4种RAS癌症靶向治疗化合物进入人体研究 [6] - RMC - 6236是口服RAS多靶点抑制剂，正在IIb期试验中对携带各种常见KRAS G12癌症突变的患者进行给药，公司认为它是首个针对这些普遍存在的RAS癌症驱动因子的口服直接RAS(ON)抑制剂 [7] - RMC - 6291是口服KRAS G12C抑制剂，正在I/Ib期试验中对携带KRAS G12C癌症变体的患者进行给药，此前已报告了广泛的临床前数据，证明其具有差异化和有前景的抗肿瘤特性 [7][8] - RMC - 9805是口服KRAS G12D共价抑制剂，IND启用工作按计划推进，目标是在2023年年中开始临床评估 [9] RAS Companion抑制剂业务线 - 公司正在对2种一流的RAS Companion抑制剂RMC - 4630和RMC - 5552进行临床评估，两者均有一定临床活性，主要设计为与直接RAS抑制剂联合使用 [9] - 临床合作伙伴安进在其Ib期CodeBreaK 101临床研究中报告了令人鼓舞的初步证据，表明RMC - 4630与安进的KRAS G12C抑制剂索托拉西布联合使用，特别是在二线治疗KRAS G12C初治的非小细胞肺癌患者中，有前景且持久的益处；公司继续将患者纳入RMC - 4630与索托拉西布联合治疗KRAS G12C非小细胞肺癌的II期研究 [10] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于及时执行目前正在进行的多个开发阶段活动，首要任务是在未来一年实现重要的临床里程碑 [11] - 公司将开发资源主要用于支持3种最先进的RAS(ON)抑制剂（RMC - 6236、6291和9805）和2种临床阶段的RAS Companion抑制剂（RMC - 4630和5552），同时致力于研究活动，以提供关键科学见解，支持正在进行的开发活动，并利用其成熟的RAS创新引擎，开发具有独特特性的新型突变选择性RAS(ON)抑制剂 [12] - 公司预计在年底前提名下一个RAS(ON)抑制剂开发候选药物，该药物将加入计划中的第二批RAS(ON)抑制剂药物候选名单，包括KRAS G13C抑制剂ARMC - 8839，并预计在2023年后推进这些资产的开发 [13] - 在RAS(ON)抑制剂组合中，2023年的即将到来的里程碑包括：为RMC - 6236提供同类首创单药活性证据；为RMC - 6291提供初步的优越活性证据；在2023年年中宣布ARMC - 9805单药剂量递增研究中首例患者给药 [13] - 在RAS Companion抑制剂组合中，2023年的即将到来的里程碑包括：在2023年下半年提供RMC - 4630加索托拉西布的463003研究的顶线数据；在2023年披露RMC - 5552单药活性的更多证据 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为凭借近期的科学和业务进展，处于为癌症患者完成使命的有利位置，致力于以科学驱动的方法治疗RAS成瘾性癌症，其开发阶段的产品线和研究工作已进入令人兴奋和重要的阶段 [21] 其他重要信息 - 公司的介绍包含前瞻性陈述，这些陈述受多种假设、风险和不确定性影响，实际结果可能与陈述有重大差异，除法律要求外，公司无义务修订或更新任何前瞻性陈述 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：关于RMC - 6236与突变选择性抑制剂的平行开发策略以及各自的市场机会，还有RMC - 5552组合研究的药物伙伴和肿瘤类型选择 - 目前无法确定多RAS抑制剂和突变选择性抑制剂哪种适应症最受益，需在临床中观察，可能取决于组织类型、其他共突变和疾病阶段；最终可能会将它们组合使用，现在判断还为时过早 [24][25] - RMC - 5552单药剂量递增计划已证明其值得进一步与RAS Companion抑制剂联合开发；初始开发重点可能是与RAS突变同时发生的两类共突变，即mTOR信号通路直接受影响的共突变和间接影响mTOR信号通路的共突变，有大量临床前数据表明RMC - 5552与RAS(ON)抑制剂联合使用可使携带特定共突变的肿瘤发生消退 [26][27] 问题2：多RAS和特定突变（如G12C）项目的入组速度，以及研究过程中是否会公布已获批的剂量水平 - 两个项目入组情况良好，均符合预期；RMC - 6236因多数适应症缺乏获批的靶向疗法，患者和研究人员兴趣高，但入组仍按计划进行 [29] - 不会单独公布剂量水平信息，因为这些是全新化合物，在报告耐受性、安全性和/或活性等额外信息时会一并提供剂量信息 [30] 问题3：给药时伴侣蛋白水平是否随时间变化 - 感兴趣的伴侣蛋白在大多数哺乳动物组织、人体组织和癌症中大量存在，目前很难检测到其表达随RAS(ON)抑制剂暴露时间的有意义变化，预计在临床中也难以检测到 [31] 问题4：RMC - 6291明年的初始数据中，何种表现可被视为相对于RAS(ON)抑制剂的优越活性，以及是否有倾向入组的肿瘤类型 - 最初会关注安全性和耐受性，然后是肿瘤活性，客观反应是最早能看到的，耐久性信息需时间收集；任何这些方面的组合都有帮助，投资者通常希望看到能给患者给药、达到应有活性的暴露水平并观察到活性；在G12C领域，组合疗法可能是重点，证明RMC - 6291能与其他药物有效、安全、耐受地联合使用很重要，这需在确定推荐的II期剂量和方案后进行 [34][35] 问题5：RMC - 9805的治疗窗口以及其药代动力学（PK）特性与多RAS和G12C候选药物的对比 - RMC - 9805是高度突变选择性的共价化合物，相比RMC - 6236，其给药可能没有相同的剂量上限；关键是能否安全、耐受地给药以达到预期的抗肿瘤效果，临床前结果显示答案是肯定的，但需在临床中验证 [36][37] - RMC - 9805在多种物种中具有良好的口服生物利用度，能轻松超过IC50甚至IC90，半衰期较长，且由于共价结合作用能在组织中保留；其在剂量、PK/PD、疗效和选择性关系方面与RMC - 6291相似，预计研究人员不会对此有担忧，但需在人体中验证 [38] 问题6：RMC - 6236试验中是否存在对特定突变或肿瘤类型的偏好 - 该试验有大量患者和研究人员感兴趣，入组人数远超可用名额；从流行病学角度看，G12C和G12D突变更常见且缺乏获批的靶向疗法，所以在胃肠道肿瘤中更易出现，但并非唯一出现的情况，也没有研究人员的偏好导致偏差；最初基于基因型限制入组为KRAS G12突变，排除了G12C患者，后续会在确定合适剂量后再纳入G12C治疗失败的患者 [40][41][42] 问题7：从第一批药物中需要看到什么结果才能推进第二批药物进入临床 - 主要是确保有足够资源和精力高效推进前3种抑制剂的开发，而非特定的结果；当然，期望看到前3种抑制剂的活性、耐受性和安全性，这将增强对平台的信心，也可能增加资源可用性，间接为第二批药物开发创造条件 [43] 问题8：RMC - 6291在竞争激烈的KRAS G12C领域的注册途径和最终开发策略 - RMC - 6291最可能的开发途径是与其他药物联合使用，但不排除单药开发，如果单药明显优于已获批的KRAS(OFF)抑制剂；联合开发的关键是与最佳伴侣药物联合时的疗效和耐受性，可选择与RMC - 6236联合，针对KRAS G12C(OFF)抑制剂治疗进展或失败的患者，在二线或一线治疗中与竞争对手正面竞争；具体策略取决于I期试验的初始阶段结果，包括联合剂量递增部分 [47][48] 问题9：RMC - 6236在达到推荐的II期剂量后，在Ib期研究的剂量扩展队列中如何选择特定肿瘤组织学类型或特定突变 - RMC - 6236的临床前数据显示其活性更倾向于G12突变肿瘤，计划从3个方面进行开发：作为单药测试其在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中的单药活性是否足以支持注册；与无重叠毒性的药物（如检查点抑制剂）进行联合治疗；作为突变选择性RAS抑制剂的伴侣抑制剂，首先与RMC - 6291联合；具体的开发广度和重点将取决于其单药活性程度 [52] 问题10：对于某公司化合物筛选使用的比较物的看法，以及与RMC - 6291的差异 - 从公开数据看，该公司的比较物似乎是KRAS G12C(OFF)抑制剂，公司认为与自己大量的体内肺癌模型数据相比，其数据量小，难以评价该化合物的活性；从概念上讲，不清楚拥有G12C(OFF)抑制活性对G12C(ON)抑制剂有何优势，公司在RMC - 6291与KRAS G12C(OFF)抑制剂联合实验中未看到优势，目前会继续推进RMC - 6291的开发 [58] 问题11：关于R018与RMC - 6291的比较 - R018是一个工具化合物，不是体内工具化合物，与正在人体中给药的开发候选药物RMC - 6291不具相关性，该公司使用R018可能只是因为其可用 [60] 问题12：即将宣布的第五个RAS(ON)抑制剂候选药物的披露时间和可能的场合 - 公司将在年底前选定该候选药物，不确定披露时间是在年底前还是后；2023年初可能有一些投资者活动可用于披露 [61] 问题13：对Incyte和Mirati合作的看法，以及公司RAS(ON)抑制剂与其他公司开发的分子联合的计划，包括联合类型和全口服联合方案的重要性 - 阿达格拉西布是该领域常用药物，其肠胃外给药方式未造成挑战，不确定是否需要口服药物；对Mirati的研究感兴趣，但认为其口服药物成功与否不会比KEYTRUDA有特别优势；在免疫反应性肿瘤（如肺癌）中，与抗PD - 1药物（如KEYTRUDA）联合很重要，其他联合方式目前还处于探索阶段 [65][66]

研发管线进展 - 公司预计2023年为RMC - 6236提供首类单药活性证据，为RMC - 6291提供初步卓越活性证据，预计2023年年中宣布RMC - 9805单药剂量递增研究首例患者给药[106][107][109] - 公司预计2023年为RMC - 5552提供单药活性的额外证据，并向UCSF提供RMC - 5552用于复发性胶质母细胞瘤患者的1/1b期试验[117] - RMC - 4630与RAS抑制剂的组合临床研究包括Amgen的1b期研究、公司赞助的全球2期研究RMC - 4630 - 03、Sanofi赞助的1/2期研究[112][113][114] - RMC - 5845基于临床前开发准备IND申请，公司继续评估是否推进其进入临床开发[118] - 公司研发管线包括RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂，RAS(ON)抑制剂有RMC - 6236、RMC - 6291等，RAS伴侣抑制剂有RMC - 4630、RMC - 5552等[104] 与Sanofi合作协议 - 2018年6月公司与Sanofi达成协议，Sanofi获得全球独家、可转授许可，用于研究、开发、制造、销售SHP2抑制剂[119] - 公司负责RMC - 4630早期临床开发至2023年，Sanofi报销批准开发计划下的费用，RMC - 4630 - 03研究Sanofi报销50%费用[120] - 公司负责SHP2抑制剂1期和非注册2期临床试验的制造至2022年，Sanofi负责其他临床试验和商业供应[121] - 2018年7月公司从Sanofi获得5000万美元预付款，Sanofi达成指定开发和监管里程碑最高支付5.2亿美元[125] - 在美国公司与Sanofi平分SHP2抑制剂产品商业化的利润和损失，Sanofi在其他国家按产品支付高个位数至中两位数百分比的分级特许权使用费[125] - 截至2022年9月30日，公司从赛诺菲共获得1.72亿美元，包括预付款和研发费用报销[128] - 2018年7月，公司从赛诺菲获得5000万美元的预付款[129] 财务数据关键指标变化 - 2022年第三季度，合作收入为335.6万美元，2021年同期为110.1万美元，同比增加225.5万美元，增幅205%；2022年前九个月合作收入为2005万美元，2021年同期为1993万美元，同比增加12万美元，增幅1%[138][141] - 2022年第三季度，研发费用为6945.5万美元，2021年同期为4647.3万美元，同比增加2298.2万美元，增幅49%；2022年前九个月研发费用为1.86946亿美元，2021年同期为1.33267亿美元，同比增加5367.9万美元，增幅40%[138][142][143] - 2022年第三季度，一般及行政费用为1043.4万美元，2021年同期为779.1万美元，同比增加264.3万美元，增幅34%；2022年前九个月一般及行政费用为2967.6万美元，2021年同期为2175.8万美元，同比增加791.8万美元，增幅36%[138][145][146] - 2022年第三季度，利息收入为290.7万美元，2021年同期为22.3万美元，同比增加268.4万美元；2022年前九个月利息收入为407.7万美元，2021年同期为69.2万美元，同比增加338.5万美元[138][147] 普通股公开发行情况 - 2020年2月，公司完成首次公开募股，发行1610万股普通股，每股发行价17美元，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益约2.507亿美元[148] - 2020年7月，公司以每股26美元的价格公开发行690万股普通股，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益1.678亿美元[149] - 2021年2月，公司以每股45美元的价格公开发行666.6666万股普通股，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益2.811亿美元[150] - 2022年7月，公司以每股20美元的价格公开发行1322.5万股普通股，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益2.48亿美元[152] 资金来源与运营情况 - 公司运营资金主要来源于普通股公开发行、优先股发行净收益2.306亿美元以及赛诺菲协议的前期付款和研发成本报销1.72亿美元[153] - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为6.55亿美元，累计亏损6.448亿美元[154][155] - 公司预计现有资金至少可支持未来12个月的运营计划[156] 现金流量情况 - 2022年前九个月，经营活动使用现金1.626亿美元，主要归因于净亏损1.922亿美元和经营资产负债净变化0.01亿美元，被非现金费用2950万美元抵消[160] - 2021年前九个月，经营活动使用现金1.079亿美元，归因于净亏损1.344亿美元，被经营资产负债净变化450万美元和非现金费用2200万美元抵消[161] - 2022年前九个月，投资活动使用现金1700万美元，包括有价证券到期4.434亿美元，部分被购买有价证券4.524亿美元和购买财产设备790万美元抵消[162] - 2021年前九个月，投资活动使用现金1.507亿美元，包括购买有价证券5.605亿美元，部分被有价证券到期4.062亿美元抵消[163] - 2022年前九个月，融资活动提供现金2.501亿美元，包括后续发行所得2.481亿美元、2020年员工股票购买计划所得120万美元和行使股票期权所得70万美元[164] - 2021年前九个月，融资活动提供现金2.835亿美元，包括2021年2月公开发行所得2.811亿美元、2020年员工股票购买计划所得120万美元和行使股票期权所得110万美元[165] 现金及等价物公允价值影响 - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司持有现金、现金等价物和有价证券分别为6.55亿美元和5.771亿美元，利率立即变动1%不会对其公允价值产生重大影响[174]

财务数据和关键指标变化 - 2022年7月公司完成股权融资，筹集总收益2.645亿美元，扣除承销折扣、佣金和估计发行成本后，净收益约为2.48亿美元 [16][25] - 截至2022年6月30日，公司现金和投资余额为4.614亿美元，不包括此次融资所得 [25] - 公司更新现金跑道指引，预计当前现金和投资余额可支持计划运营至2024年 [26] - 公司更新2022年财务指引，将2022年公认会计准则净亏损范围上限降低1000万美元，预计2022年全年公认会计准则净亏损在2.6亿美元至2.8亿美元之间 [27] - 公司降低2022年估计非现金股票薪酬费用，预计2022年全年非现金股票薪酬费用在3000万美元至3500万美元之间 [27] - 2022年第二季度，与赛诺菲的合作协议收入为910万美元，上年同期为870万美元 [28] - 2022年第二季度总运营费用为7120万美元，较上年同期增长34% [28] - 2022年第二季度净亏损为6120万美元，即每股0.82美元 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务线 - RMC - 6236于6月开始在1/1b期试验中对携带各种KRASG12D突变的肿瘤患者给药，首位接受该候选药物治疗的患者患有常见KRASG12D突变的晚期胰腺癌 [8] - RMC - 6291的1/1b期试验正在进行研究地点激活，不久将开始对携带KRASG12C变体肿瘤的患者给药 [10] - RMC - 9805按计划将于2023年年中开始临床评估，公司认为它是首个口服共价KRASG12D抑制剂 [12] RAS伴侣抑制剂业务线 - 临床合作伙伴安进最近报告了其1b期CodeBreaK 101临床研究的初步证据，表明RMC - 4630与KRASG12C抑制剂索托拉西布联合使用有前景且持久的益处，公司继续将患者纳入RMC - 4630 - 03的2期研究 [14] - 赛诺菲正在招募患者参加其1/2期剂量递增和扩展研究，评估RMC - 4630与阿达格拉西布联合用于先前治疗过的携带KRASG12C突变肺癌患者 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司在2022年7月完成股权融资，以加强资产负债表和整体财务状况，支持产品管线的持续开发和扩展 [16] - 2022年剩余时间和2023年，公司将采取严谨方法，确保正在进行和计划中的多个开发阶段活动成功及时执行 [16] - 公司优先集中开发资源于三个最先进的RAS(ON)抑制剂（RMC - 6236、6291和9805）和两个临床阶段的RAS伴侣抑制剂（RMC - 4630和5552） [17] - 公司致力于研究活动，以支持正在进行的开发活动，并利用其RAS抑制引擎生成具有独特特征的新突变选择性RAS(ON)抑制剂 [18] - 公司预计在2022年下半年提名下一个RAS(ON)抑制剂开发候选药物，该候选药物将加入包括RMC - 8839在内的第二批候选药物，预计RMC - 8839在2023年后开始临床开发 [18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在RAS成瘾性癌症创新药物的发现和开发方面势头强劲，管线进展显著，未来12至18个月资产推进将进入令人兴奋的时期 [6] - 公司致力于以科学驱动的方法治疗RAS成瘾性癌症，管线和研发工作进入了令人兴奋和重要的阶段 [21] 其他重要信息 - 公司的RAS(ON)抑制剂组合即将到来的里程碑包括：2023年为RMC - 6236提供一流单药活性证据；2022年下半年宣布RMC - 6291单药剂量递增研究中首位患者给药，并在2023年提供优越活性的初步证据；2023年年中宣布RMC - 9805单药剂量递增研究中首位患者给药 [20] - 公司的RAS伴侣抑制剂组合即将到来的里程碑包括：2023年提供4630加索托拉西布的4630 - 03研究的顶线数据；2023年披露RMC - 5552单药活性的额外证据 [21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何权衡有限资源用于直接RAS抑制剂阳性信号组合扩展与作为平台概念验证的利弊 - 公司认为不一定需要做出选择，有临床信号时优先推进该资产并尽快开发支持性方案以进入注册程序；早期三个RAS(ON)抑制剂虽能覆盖大多数RAS成瘾性癌症，但针对特定突变的额外抑制剂也有机会，且现阶段不会争夺资源，公司会专注于临床的五个资产 [35][36][37] 问题2：RMC - 6236和6291初始试验的哪些因素会触发引入SHP2抑制剂并开始联合给药 - 开始联合项目的基本条件是有足够信息确认药物有效，且要清楚给药时间表，因为联合用药时评估多个变量和测试不同时间表较困难；公司一直认为联合用药最终会产生最大影响，尽早开始联合项目可为寻找最佳治疗方案争取先机 [41][42][43] 问题3：CodeBreaK 101中RMC - 4630将采用的剂量，以及在G12C抑制剂初治患者中扩展阶段响应率是否会超过50%；今年晚些时候提名第五个RAS(ON)资产时，如何确定优先顺序 - RMC - 4630 - 03研究计划先进行140毫克剂量水平的安全性试验，然后剂量递增至200毫克并在该剂量水平扩展，直至获得明确RAS信号或出现耐受性问题；初始信号显示，在接受140和200毫克剂量治疗的四名G12C初治肺癌患者中有三名有响应，响应率为75%，但置信区间较宽；提高响应率可能不够，患者和研究人员更关注持久性，关键试验的主要终点将是无进展生存期 [49][50][51] - 公司会创建一篮子额外开发候选药物并从中选择和优先排序；从RMC - 6236、6291和9805的早期临床经验中可学到很多，这些经验可能指导确定未满足需求最高的基因型、对RAS抑制剂最敏感的基因型、共价与非共价以及选择性与多靶点等问题；公司主要关注给定资产在特定情况下提供临床益处的可能性 [55][56][58] 问题4：能否介绍2期RMC - 4630 - 03研究的进展，以及顶线披露时会提供多少和何种类型的数据 - 不提供今年年底的中期数据更新主要是因为CodeBreaK 101c数据已披露，投资者更需要更明确的答案，即RMC - 4630是否能为索托拉西布在二线非小细胞肺癌中提供附加价值；此外，入组速度未达预期，将在2023年上半年继续入组患者 [62][63][64] - 最明显的读出数据将是总体响应率，同时也会关注响应的持久性和无进展生存期；希望能与CodeBreaK 100研究（索托拉西单药的关键试验）进行有意义的比较；还将提供耐受性概况 [65][66][67] 问题5：RMC - 6291的1期研究入组标准如何，患者是否曾接受过KRAS抑制剂治疗 - 研究初始阶段，任何携带相关肿瘤的患者无论是否接受过先前KRAS抑制剂治疗均符合条件；在后期更高剂量递增阶段以及推荐剂量和时间表时，将有意招募根据肿瘤组织学类型和是否接受过KRASG12C抑制剂定义的特定队列；研究最终感兴趣的主要人群是未接受过G12C抑制剂治疗的肺癌患者，但RMC - 691在接受过G12C抑制剂治疗的患者中可能也有活性，在与其他药物联合使用时可能成为重要关注点 [73][74] 问题6：观察到的RAS抑制剂和PD1联合使用的耐受性特征是类效应还是特定分子效应 - 目前难以判断，许多第一代G12C抑制剂有肝脏信号，与检查点抑制剂联合使用时这种信号可能加剧；公司的化合物与这些抑制剂没有化学相似性，从不同化学起点开始，结合RAS的不同位点和状态，因此没有明显的关联性，也没有理由认为这种效应会延伸到公司的RAS(ON)抑制剂系列 [78][79][81] 问题7：RMC - 6236进入临床后，如何优先考虑将其作为靶向抑制剂和与RAS伴侣抑制剂联合使用的策略；RMC - 6291即将进行的1期研究中评估每日一次和每日两次给药方案的考虑因素是什么 - 优先评估RMC - 6236作为单药治疗，证明其耐受性和活性后再考虑将其用作伴侣抑制剂；在有一定抗肿瘤活性和安全性信心后，会尽快考虑与其他RAS(ON)抑制剂联合使用 [86] - 评估每日一次和每日两次给药方案主要是为了了解连续暴露程度；第一代RAS(OFF)抑制剂领域认为需要持续覆盖整个RAS(OFF)池，但这种概念对RAS(ON)抑制剂不一定适用；公司的临床前数据表明每日一次给药可能足以覆盖靶点，但需要临床药代动力学数据来决定是否需要测试不同给药方案，且不一定是每日两次给药 [88][90][93]

癌症现状 - RAS蛋白驱动30%的人类癌症，靶向疗法对此大多未覆盖[6][8] - 美国每年新增RAS成瘾性癌症患者230,000例，其中肺癌67,000例、结直肠癌79,000例、胰腺癌49,000例[10] 药物管线 - 临床阶段有2个候选药物，开发中的有2个，管线扩展项目4个以上[13] - RAS(ON)抑制剂有RMC - 6236、RMC - 6291、RMC - 9805、RMC - 8839等，RAS伴侣抑制剂有RMC - 4630、RMC - 5552等[17][93] 部分药物情况 - RMC - 6236对KRASG12X患者有潜力，美国每年新增KRASG12X患者137,000例，在多种癌症模型中客观缓解率和疾病控制率良好[23][27] - RMC - 6291针对KRASG12C癌症，美国每年新增KRASG12C患者29,000例，在小鼠临床试验中优于Adagrasib[41][45] - RMC - 9805针对KRASG12D癌症，美国每年新增KRASG12D患者55,000例，能选择性共价修饰KRASG12D并使肿瘤消退[62][65] - RMC - 8839针对KRASG13C癌症，美国每年新增KRASG13C患者3,000例，可选择性共价修饰KRASG13C并使非小细胞肺癌模型肿瘤消退[72][75] 财务信息 - 截至2022年6月30日，现金、现金等价物和有价证券为4.614亿美元，不包括2022年7月公开发行的2.48亿美元净收益[132] - 2022年GAAP净亏损预计在2.6亿美元至2.8亿美元之间[132]

RAS(ON)抑制剂开发进度 - 公司有四条处于开发阶段的RAS(ON)抑制剂，分别为RMC - 6236、RMC - 6291、RMC - 9805和RMC - 8839，预计2023年提供RMC - 6236单药活性证据，2023年提供RMC - 6291优越活性初步证据，2023年年中宣布RMC - 9805首例患者给药，RMC - 8839首例患者给药时间待定[106][107][109][110] RAS伴侣抑制剂研究进展 - RAS伴侣抑制剂RMC - 4630与RAS抑制剂的组合有多项临床研究，公司计划2023年发布RMC - 4630 - 03研究的topline数据[112][113][114] - RAS伴侣抑制剂RMC - 5552正在进行1期单药研究，预计2023年提供单药活性额外证据，还将用于加州大学旧金山分校发起的1/1b期试验[115][116] - RAS伴侣抑制剂RMC - 5845完成临床前开发，准备IND申请，公司在评估是否推进其进入临床开发[117] 与赛诺菲合作协议内容 - 2018年6月公司与赛诺菲达成合作协议，7月收到赛诺菲5000万美元预付款[118][124] - 赛诺菲达成协议后，达到特定开发和监管里程碑时，将向公司支付总计最高达5.2亿美元，其中开发里程碑最高2.35亿美元，营销批准里程碑最高2.85亿美元[124] - 在美国，公司与赛诺菲将平分SHP2抑制剂产品商业化的利润和损失[124] - 赛诺菲需向公司支付美国以外地区每个产品年度净销售额的分级特许权使用费，比例从高个位数到中两位数百分比[124] - 公司负责RMC - 4630早期临床开发至2022年，2022年后开发计划和预算由联合研发委员会决定，赛诺菲有最终决策权[119] - 公司负责SHP2抑制剂1期和非注册2期临床试验的生产至2022年，赛诺菲负责其他临床试验和商业供应[120] 与赛诺菲合作资金情况 - 截至2022年6月30日，公司从赛诺菲共获得1.664亿美元，包括预付款和研发费用报销[127] - 2018年7月，公司从赛诺菲获得5000万美元的预付款[128] 合作收入关键指标变化 - 2022年第二季度，合作收入为911.6万美元，较2021年同期增加41.8万美元，增幅5%；2022年上半年，合作收入为1669.4万美元，较2021年同期减少213.5万美元，降幅11%[137][138] 研发费用关键指标变化 - 2022年第二季度，研发费用为6100.1万美元，较2021年同期增加1506.5万美元，增幅33%；2022年上半年，研发费用为1.17491亿美元，较2021年同期增加3069.7万美元，增幅35%[137][139][140] 一般及行政费用关键指标变化 - 2022年第二季度，一般及行政费用为1020.4万美元，较2021年同期增加290.7万美元，增幅40%；2022年上半年，一般及行政费用为1924.2万美元，较2021年同期增加527.5万美元，增幅38%[137][141][142] 利息收入关键指标变化 - 2022年第二季度，利息收入为86.7万美元，较2021年同期增加63.1万美元；2022年上半年，利息收入为117万美元，较2021年同期增加70.1万美元[137][143] 首次公开募股情况 - 2020年2月，公司首次公开募股，发行1610万股普通股，每股发行价17美元，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益约2.507亿美元[144] 与Cowen销售协议情况 - 2021年11月，公司与Cowen签订销售协议，通过市价发行股票，最高总收益可达2.5亿美元；2021年，公司通过该计划出售33.9302万股普通股，总收益1040万美元，扣除佣金和费用后，净收益1010万美元[147] 现金、现金等价物和有价证券情况 - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计4.614亿美元[150] - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司持有现金、现金等价物和有价证券分别为4.614亿美元和5.771亿美元[172] 累计亏损情况 - 截至2022年6月30日，公司累计亏损5.715亿美元[151] 经营活动现金使用情况 - 2022年上半年经营活动使用现金1.109亿美元，归因于净亏损1.189亿美元和经营资产负债净变化1210万美元，非现金费用2000万美元部分抵消[156] - 2021年上半年经营活动使用现金7130万美元，归因于净亏损8150万美元和经营资产负债净变化330万美元，非现金费用1340万美元部分抵消[158] 投资活动现金情况 - 2022年上半年投资活动提供现金1.064亿美元，包括有价证券到期3.503亿美元，部分被购买有价证券2.395亿美元和购买财产设备440万美元抵消[159] - 2021年上半年投资活动使用现金1.205亿美元，包括购买有价证券3.923亿美元和购买财产设备490万美元，部分被有价证券到期2.767亿美元抵消[160] 融资活动现金情况 - 2022年上半年融资活动提供现金170万美元，包括员工股票购买计划发行普通股所得120万美元和行使股票期权发行普通股所得50万美元[161] - 2021年上半年融资活动提供现金2.831亿美元，包括2021年2月公开发行普通股净所得2.811亿美元、员工股票购买计划发行普通股所得120万美元和行使股票期权发行普通股所得80万美元[162] 利率和汇率对财务影响 - 利率立即变动1%不会对公司现金等价物和有价证券的公允价值产生重大影响[172] - 目前汇率变动10%不会对公司财务结果产生重大影响[173] 未来资金需求因素 - 公司未来资金需求取决于研发、获批、合作、商业化等多方面因素[153]