财务数据关键指标变化 - 公司2020 - 2022年净亏损分别为1.082亿美元、1.871亿美元和2.487亿美元，截至2022年12月31日累计亏损7.013亿美元[208] - 截至2022年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券6.449亿美元[214] - 2020年2月公司首次公开募股净筹集2.507亿美元，2020年7月、2021年2月和2022年7月分别通过包销公开发行净筹集1.678亿美元、2.811亿美元和2.481亿美元[214][215] - 截至2022年12月31日，公司通过与Cowen的市价股权发行计划完成销售，总收益6170万美元，扣除佣金和费用后净收益6000万美元[215] 公司盈利预期 - 公司是临床阶段的精准肿瘤学公司，运营历史有限且无获批商业销售产品，预计未来数年持续亏损且可能无法实现盈利[206][207][208] 公司资金需求与融资 - 公司产品开发需大量额外资金，未来资金需求受研发进度、监管审批、商业化成本等多因素影响[214][215][216] - 公司无外部资金承诺，计划通过股权、债务融资、合作等方式满足资金需求，但融资能力受多种不可控因素影响[218] 公司经营业绩波动因素 - 公司经营业绩可能大幅波动，受研发投资、临床试验、监管审批等多种因素影响，过去业绩不能代表未来表现[220][221][222] 公司业务对产品候选药物的依赖 - 公司业务依赖产品候选药物的成功开发和商业化，若无法推进临床试验、获得监管批准或遭遇重大延迟，业务将受重大损害[224][225][226] 产品候选药物研发不确定性 - 公司未向FDA提交新药申请，不能确定产品候选药物能否在临床试验中成功或获得监管批准，即使获批，收入也受市场规模、竞争产品等因素影响[227] - 产品候选药物的成功取决于临床试验完成、资源充足、新药申请获批等多因素，若失败可能无法商业化产品并损害业务[229][230][231] - 临床前开发不确定，可能延迟或无法进入临床试验，影响产品获批和商业化[232] - 开展临床前测试耗时久、成本高，可能因数据不足、监管共识难达等因素延迟[234] - 部分项目专注“Beyond Rule of 5”小分子，相比传统小分子开发时间长、成本高[236] - “Beyond Rule of 5”化合物面临合成、纯化、溶解性等多方面挑战，可能导致开发延迟或失败[240] 产品候选药物监管审批风险 - FDA、EMA等监管机构审批流程长且不可预测，公司可能无法获得产品候选药物的监管批准[243][244] - 产品候选药物可能因监管机构不同意试验设计、无法证明安全性和有效性等原因无法获批[245] - 即使获批，监管机构可能批准的适应症有限、不批准期望价格或要求进行昂贵的上市后试验[247] 临床试验风险 - 临床产品开发过程漫长、成本高且结果不确定，可能出现试验延迟或无法完成的情况[249] - 临床试验中可能遇到监管行动、患者招募困难、第三方违约等意外事件，影响产品获批和商业化[252] - 临床试验可能因多种因素被暂停或终止，进而导致产品候选药物无法获批[253,259] - 临床试验延迟会损害产品候选药物商业前景，增加成本并延缓开发和审批进程[254] - 新冠疫情影响临床试验站点，导致患者筛选、入组、监测和数据收集受影响或延迟[255,270] - 公司曾报告RMC - 6236、RMC - 5552和RMC - 4630的1期单药临床试验中期数据，但中期数据可能与最终数据不同[263] - 患者入组困难会导致临床试验延迟或受不利影响，入组受多种因素制约[266,267] - 临床试验面临与获批疗法及其他临床试验的竞争，会减少可入组患者数量[268,269] - RMC - 6236 - 001、RMC - 4630 - 01和RMC - 4630 - 02试验的安全数据包含严重不良事件和其他不良事件[275] 产品获批后风险 - 产品候选药物若获批后出现不良副作用，可能导致监管撤回批准、产品召回等后果[278] - 产品候选药物的营销批准过程昂贵、耗时且不确定，公司可能无法获得批准[280,281] - 俄乌冲突可能影响公司欧洲临床试验站点[271] - 产品获批可能因政策、法规、监管审查等变化而延迟或被拒，获批后也可能受限或需承担后续承诺[283] - 一个地区获批不代表其他地区也能获批，不同地区审批程序和要求不同，可能导致延迟、困难和成本增加[285][286][287] - 肿瘤学或生物制药行业的不良事件可能损害公众对公司产品的看法，影响业务，还可能导致更严格的监管和审批延迟[288][289][290] - 即使产品获批，也需持续遵守监管义务和接受审查，违规或出现问题可能面临处罚和产品限制[291][293] - 获批产品可能无法获得医生、患者、第三方支付方等的市场认可，市场接受程度取决于疗效、价格等多个因素[295][296] - 产品获批后的市场机会可能有限，目标患者群体可能比预期少，可能需获批更多适应症才能成功[297][299] 产品联合开发风险 - 公司产品候选物与其他疗法联合开发存在额外风险，如合作疗法获批被撤销或出现问题可能影响自身产品[300][301] 公司竞争风险 - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能在专利保护、获批和商业化方面领先，且资源更丰富[305][306] - 有多家公司正在开发或销售癌症治疗方法，包括针对SHP2、KRASG12C、KRASG12D等靶点的临床项目[307][309] - 竞争对手产品若更优，公司商业机会可能减少或消除，且获批速度可能更快[310] - 第三方在招募人员、建立临床试验点等方面与公司竞争，行业技术变化快，公司若不领先可能竞争力下降[311] 产品定价与报销风险 - 产品获批后可能面临不利定价法规和报销政策，影响商业推广和收入[312] - 获得药品报销可能有显著延迟，报销范围可能有限，且不同支付方报销情况差异大[317] 产品特殊审批资格风险 - 公司可能无法为产品候选物获得快速通道、突破性疗法或加速批准，即使获得也不保证获批或加快流程[331] - 公司产品候选药物获得孤儿药指定及享受相关权益无保障[342] 产品责任风险 - 产品责任诉讼会使公司承担巨额赔偿并限制产品商业化[343][344] 外部事件对临床运营影响 - 俄乌冲突或影响公司临床运营，可能需延迟、缩减或暂停临床试验[353] 政策法规对公司影响 - 《平价医疗法案》要求制造商为适用品牌药提供70%的销售点折扣[355] - 《美国救援计划法案2021》自2024年1月1日起取消医疗补助药品回扣法定上限（目前为药品AMP的100%）[357] - 《降低通胀法案2022》要求制造商2026年起与医保谈判药品价格，2023年起对药价涨幅超通胀部分征收回扣，2025年起更换D部分覆盖缺口折扣计划[358] - FDA审查和批准新产品的能力受多种因素影响，政府停摆或疫情会导致审查和处理延迟[362][363][364] 数据保护风险 - 公司受严格隐私法律、信息安全政策和合同义务约束，数据保护法规演变或带来不确定性和成本增加[365][366] - 《健康保险流通与责任法案》对个人可识别健康信息有隐私、安全等标准，违反可能面临重大处罚[367] - 《加州消费者隐私法案》2020年1月1日生效，《加州隐私权利法案》2023年1月1日生效，增加数据保护义务[368] - 违反GDPR，可能面临最高2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[371] - 违反UK GDPR，可能面临最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款，以较高者为准[372] 合作协议终止影响 - 公司与赛诺菲的合作协议于2023年6月终止，此前赛诺菲控制SHP2抑制剂研发活动，可能导致产品候选药物开发和商业化延迟[381][382] - 合作协议终止后，公司不再获得研发资金、里程碑付款、利润分成、特许权使用费等收益[385] - 公司需将合作相关权利、义务和活动过渡给自己，若无法成功管理过渡，可能影响SHP2开发工作[383][384] - 赛诺菲终止协议可能使公司需寻求额外资金，避免研发项目或临床试验延迟、缩减规模或暂停[386] - 赛诺菲终止协议可能对RMC - 4630或SHP2项目的公众认知产生负面影响[387] 未来合作风险 - 公司未来可能与第三方合作，合作可能存在多种风险，如合作者决策差异、资源投入不足等[388][389] - 若无法成功整合新的合作协议和战略伙伴关系，可能无法实现交易收益，影响业务[390] - 产品候选药物的推进和商业化需要大量现金，合作可能带来额外费用、股权稀释等问题[392] - 公司在寻找战略合作伙伴时面临激烈竞争，谈判耗时且复杂，合作能否达成受多种因素影响[393] - 公司受现有合作协议限制，如与赛诺菲的协议在2023年6月终止前限制其向其他方授予类似权利[394] - 大型制药公司的业务合并可能导致未来潜在合作伙伴数量减少[395] - 若无法及时以可接受条件达成合作，公司可能需缩减产品开发、延迟商业化或自行承担费用，还可能需获取额外资金[396] - 公司与合作伙伴或战略伙伴发生冲突时，对方可能采取不利行动，限制公司战略实施[397][398] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未履行合同义务、遵守法规或按时完成任务，公司可能无法获得产品营销批准或实现商业化[399] - 公司无法独立开展临床试验，与合作伙伴依赖多方进行或支持试验，且对其活动控制有限[400] - 公司需确保临床试验符合相关法规和标准，违反规定可能面临警告信、执法行动、重复试验等后果[401][403] - 公司参与的临床合作中，合作伙伴负责试验实施，公司对试验的许多重要方面缺乏直接控制[404] 公司产品选择 - 公司选择RMC - 6236、RMC - 6291和RMC - 9805作为首批临床评估候选药物[321] 产品授权合作 - 公司将RMC - 4630全球开发和商业化权利授权给赛诺菲，2023年6月协议终止，公司获里程碑付款、美国利润和亏损平分及美国以外产品年净销售额特许权使用费[324] 孤儿药定义与权益 - 美国孤儿药定义为治疗每年患者少于200,000人的罕见病药物，或患者超200,000人但开发成本无法从美国销售收回的药物[338] - 欧洲孤儿药指治疗影响不超万分之五人口的危及生命或慢性衰弱疾病且无满意诊疗方法的药物[339] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧洲为10年，若不满足条件或利润足够，欧洲独占期可减至6年[341]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度通过普通股增发，公司资产负债表得到强化，总收益达2.65亿美元，扣除佣金和预计发行费用后，净收益约为2.48亿美元 [11][17] - 截至2022年9月30日，公司现金和投资余额为6.55亿美元，预计可支持公司运营至2024年 [17] - 2022年第三季度，公司与赛诺菲的合作协议收入为340万美元，而去年同期为110万美元 [17] - 2022年第三季度，公司进行了一项非现金GAAP会计调整，使合作收入减少了460万美元；去年同期也有类似调整，使合作收入减少了850万美元 [18] - 2022年第三季度总运营费用为7990万美元，较去年同期增长47%，主要是由于RMC - 6236和RMC - 6291开始临床试验以及人员相关费用增加 [18] - 2022年第三季度净亏损为7330万美元，即每股亏损0.87美元；公司重申财务指引，预计2022年全年GAAP净亏损在2.6亿美元至2.8亿美元之间，非现金股票薪酬费用预计在3000万美元至3500万美元之间 [19] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务线 - 公司已有2个RAS(ON)抑制剂开发候选药物进入I/Ib期剂量递增试验，目前共有4种RAS癌症靶向治疗化合物进入人体研究 [6] - RMC - 6236是口服RAS多靶点抑制剂，正在IIb期试验中对携带各种常见KRAS G12癌症突变的患者进行给药，公司认为它是首个针对这些普遍存在的RAS癌症驱动因子的口服直接RAS(ON)抑制剂 [7] - RMC - 6291是口服KRAS G12C抑制剂，正在I/Ib期试验中对携带KRAS G12C癌症变体的患者进行给药，此前已报告了广泛的临床前数据，证明其具有差异化和有前景的抗肿瘤特性 [7][8] - RMC - 9805是口服KRAS G12D共价抑制剂，IND启用工作按计划推进，目标是在2023年年中开始临床评估 [9] RAS Companion抑制剂业务线 - 公司正在对2种一流的RAS Companion抑制剂RMC - 4630和RMC - 5552进行临床评估，两者均有一定临床活性，主要设计为与直接RAS抑制剂联合使用 [9] - 临床合作伙伴安进在其Ib期CodeBreaK 101临床研究中报告了令人鼓舞的初步证据，表明RMC - 4630与安进的KRAS G12C抑制剂索托拉西布联合使用，特别是在二线治疗KRAS G12C初治的非小细胞肺癌患者中，有前景且持久的益处；公司继续将患者纳入RMC - 4630与索托拉西布联合治疗KRAS G12C非小细胞肺癌的II期研究 [10] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于及时执行目前正在进行的多个开发阶段活动，首要任务是在未来一年实现重要的临床里程碑 [11] - 公司将开发资源主要用于支持3种最先进的RAS(ON)抑制剂（RMC - 6236、6291和9805）和2种临床阶段的RAS Companion抑制剂（RMC - 4630和5552），同时致力于研究活动，以提供关键科学见解，支持正在进行的开发活动，并利用其成熟的RAS创新引擎，开发具有独特特性的新型突变选择性RAS(ON)抑制剂 [12] - 公司预计在年底前提名下一个RAS(ON)抑制剂开发候选药物，该药物将加入计划中的第二批RAS(ON)抑制剂药物候选名单，包括KRAS G13C抑制剂ARMC - 8839，并预计在2023年后推进这些资产的开发 [13] - 在RAS(ON)抑制剂组合中，2023年的即将到来的里程碑包括：为RMC - 6236提供同类首创单药活性证据；为RMC - 6291提供初步的优越活性证据；在2023年年中宣布ARMC - 9805单药剂量递增研究中首例患者给药 [13] - 在RAS Companion抑制剂组合中，2023年的即将到来的里程碑包括：在2023年下半年提供RMC - 4630加索托拉西布的463003研究的顶线数据；在2023年披露RMC - 5552单药活性的更多证据 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为凭借近期的科学和业务进展，处于为癌症患者完成使命的有利位置，致力于以科学驱动的方法治疗RAS成瘾性癌症，其开发阶段的产品线和研究工作已进入令人兴奋和重要的阶段 [21] 其他重要信息 - 公司的介绍包含前瞻性陈述，这些陈述受多种假设、风险和不确定性影响，实际结果可能与陈述有重大差异，除法律要求外，公司无义务修订或更新任何前瞻性陈述 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：关于RMC - 6236与突变选择性抑制剂的平行开发策略以及各自的市场机会，还有RMC - 5552组合研究的药物伙伴和肿瘤类型选择 - 目前无法确定多RAS抑制剂和突变选择性抑制剂哪种适应症最受益，需在临床中观察，可能取决于组织类型、其他共突变和疾病阶段；最终可能会将它们组合使用，现在判断还为时过早 [24][25] - RMC - 5552单药剂量递增计划已证明其值得进一步与RAS Companion抑制剂联合开发；初始开发重点可能是与RAS突变同时发生的两类共突变，即mTOR信号通路直接受影响的共突变和间接影响mTOR信号通路的共突变，有大量临床前数据表明RMC - 5552与RAS(ON)抑制剂联合使用可使携带特定共突变的肿瘤发生消退 [26][27] 问题2：多RAS和特定突变（如G12C）项目的入组速度，以及研究过程中是否会公布已获批的剂量水平 - 两个项目入组情况良好，均符合预期；RMC - 6236因多数适应症缺乏获批的靶向疗法，患者和研究人员兴趣高，但入组仍按计划进行 [29] - 不会单独公布剂量水平信息，因为这些是全新化合物，在报告耐受性、安全性和/或活性等额外信息时会一并提供剂量信息 [30] 问题3：给药时伴侣蛋白水平是否随时间变化 - 感兴趣的伴侣蛋白在大多数哺乳动物组织、人体组织和癌症中大量存在，目前很难检测到其表达随RAS(ON)抑制剂暴露时间的有意义变化，预计在临床中也难以检测到 [31] 问题4：RMC - 6291明年的初始数据中，何种表现可被视为相对于RAS(ON)抑制剂的优越活性，以及是否有倾向入组的肿瘤类型 - 最初会关注安全性和耐受性，然后是肿瘤活性，客观反应是最早能看到的，耐久性信息需时间收集；任何这些方面的组合都有帮助，投资者通常希望看到能给患者给药、达到应有活性的暴露水平并观察到活性；在G12C领域，组合疗法可能是重点，证明RMC - 6291能与其他药物有效、安全、耐受地联合使用很重要，这需在确定推荐的II期剂量和方案后进行 [34][35] 问题5：RMC - 9805的治疗窗口以及其药代动力学（PK）特性与多RAS和G12C候选药物的对比 - RMC - 9805是高度突变选择性的共价化合物，相比RMC - 6236，其给药可能没有相同的剂量上限；关键是能否安全、耐受地给药以达到预期的抗肿瘤效果，临床前结果显示答案是肯定的，但需在临床中验证 [36][37] - RMC - 9805在多种物种中具有良好的口服生物利用度，能轻松超过IC50甚至IC90，半衰期较长，且由于共价结合作用能在组织中保留；其在剂量、PK/PD、疗效和选择性关系方面与RMC - 6291相似，预计研究人员不会对此有担忧，但需在人体中验证 [38] 问题6：RMC - 6236试验中是否存在对特定突变或肿瘤类型的偏好 - 该试验有大量患者和研究人员感兴趣，入组人数远超可用名额；从流行病学角度看，G12C和G12D突变更常见且缺乏获批的靶向疗法，所以在胃肠道肿瘤中更易出现，但并非唯一出现的情况，也没有研究人员的偏好导致偏差；最初基于基因型限制入组为KRAS G12突变，排除了G12C患者，后续会在确定合适剂量后再纳入G12C治疗失败的患者 [40][41][42] 问题7：从第一批药物中需要看到什么结果才能推进第二批药物进入临床 - 主要是确保有足够资源和精力高效推进前3种抑制剂的开发，而非特定的结果；当然，期望看到前3种抑制剂的活性、耐受性和安全性，这将增强对平台的信心，也可能增加资源可用性，间接为第二批药物开发创造条件 [43] 问题8：RMC - 6291在竞争激烈的KRAS G12C领域的注册途径和最终开发策略 - RMC - 6291最可能的开发途径是与其他药物联合使用，但不排除单药开发，如果单药明显优于已获批的KRAS(OFF)抑制剂；联合开发的关键是与最佳伴侣药物联合时的疗效和耐受性，可选择与RMC - 6236联合，针对KRAS G12C(OFF)抑制剂治疗进展或失败的患者，在二线或一线治疗中与竞争对手正面竞争；具体策略取决于I期试验的初始阶段结果，包括联合剂量递增部分 [47][48] 问题9：RMC - 6236在达到推荐的II期剂量后，在Ib期研究的剂量扩展队列中如何选择特定肿瘤组织学类型或特定突变 - RMC - 6236的临床前数据显示其活性更倾向于G12突变肿瘤，计划从3个方面进行开发：作为单药测试其在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中的单药活性是否足以支持注册；与无重叠毒性的药物（如检查点抑制剂）进行联合治疗；作为突变选择性RAS抑制剂的伴侣抑制剂，首先与RMC - 6291联合；具体的开发广度和重点将取决于其单药活性程度 [52] 问题10：对于某公司化合物筛选使用的比较物的看法，以及与RMC - 6291的差异 - 从公开数据看，该公司的比较物似乎是KRAS G12C(OFF)抑制剂，公司认为与自己大量的体内肺癌模型数据相比，其数据量小，难以评价该化合物的活性；从概念上讲，不清楚拥有G12C(OFF)抑制活性对G12C(ON)抑制剂有何优势，公司在RMC - 6291与KRAS G12C(OFF)抑制剂联合实验中未看到优势，目前会继续推进RMC - 6291的开发 [58] 问题11：关于R018与RMC - 6291的比较 - R018是一个工具化合物，不是体内工具化合物，与正在人体中给药的开发候选药物RMC - 6291不具相关性，该公司使用R018可能只是因为其可用 [60] 问题12：即将宣布的第五个RAS(ON)抑制剂候选药物的披露时间和可能的场合 - 公司将在年底前选定该候选药物，不确定披露时间是在年底前还是后；2023年初可能有一些投资者活动可用于披露 [61] 问题13：对Incyte和Mirati合作的看法，以及公司RAS(ON)抑制剂与其他公司开发的分子联合的计划，包括联合类型和全口服联合方案的重要性 - 阿达格拉西布是该领域常用药物，其肠胃外给药方式未造成挑战，不确定是否需要口服药物；对Mirati的研究感兴趣，但认为其口服药物成功与否不会比KEYTRUDA有特别优势；在免疫反应性肿瘤（如肺癌）中，与抗PD - 1药物（如KEYTRUDA）联合很重要，其他联合方式目前还处于探索阶段 [65][66]

研发管线进展 - 公司预计2023年为RMC - 6236提供首类单药活性证据，为RMC - 6291提供初步卓越活性证据，预计2023年年中宣布RMC - 9805单药剂量递增研究首例患者给药[106][107][109] - 公司预计2023年为RMC - 5552提供单药活性的额外证据，并向UCSF提供RMC - 5552用于复发性胶质母细胞瘤患者的1/1b期试验[117] - RMC - 4630与RAS抑制剂的组合临床研究包括Amgen的1b期研究、公司赞助的全球2期研究RMC - 4630 - 03、Sanofi赞助的1/2期研究[112][113][114] - RMC - 5845基于临床前开发准备IND申请，公司继续评估是否推进其进入临床开发[118] - 公司研发管线包括RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂，RAS(ON)抑制剂有RMC - 6236、RMC - 6291等，RAS伴侣抑制剂有RMC - 4630、RMC - 5552等[104] 与Sanofi合作协议 - 2018年6月公司与Sanofi达成协议，Sanofi获得全球独家、可转授许可，用于研究、开发、制造、销售SHP2抑制剂[119] - 公司负责RMC - 4630早期临床开发至2023年，Sanofi报销批准开发计划下的费用，RMC - 4630 - 03研究Sanofi报销50%费用[120] - 公司负责SHP2抑制剂1期和非注册2期临床试验的制造至2022年，Sanofi负责其他临床试验和商业供应[121] - 2018年7月公司从Sanofi获得5000万美元预付款，Sanofi达成指定开发和监管里程碑最高支付5.2亿美元[125] - 在美国公司与Sanofi平分SHP2抑制剂产品商业化的利润和损失，Sanofi在其他国家按产品支付高个位数至中两位数百分比的分级特许权使用费[125] - 截至2022年9月30日，公司从赛诺菲共获得1.72亿美元，包括预付款和研发费用报销[128] - 2018年7月，公司从赛诺菲获得5000万美元的预付款[129] 财务数据关键指标变化 - 2022年第三季度，合作收入为335.6万美元，2021年同期为110.1万美元，同比增加225.5万美元，增幅205%；2022年前九个月合作收入为2005万美元，2021年同期为1993万美元，同比增加12万美元，增幅1%[138][141] - 2022年第三季度，研发费用为6945.5万美元，2021年同期为4647.3万美元，同比增加2298.2万美元，增幅49%；2022年前九个月研发费用为1.86946亿美元，2021年同期为1.33267亿美元，同比增加5367.9万美元，增幅40%[138][142][143] - 2022年第三季度，一般及行政费用为1043.4万美元，2021年同期为779.1万美元，同比增加264.3万美元，增幅34%；2022年前九个月一般及行政费用为2967.6万美元，2021年同期为2175.8万美元，同比增加791.8万美元，增幅36%[138][145][146] - 2022年第三季度，利息收入为290.7万美元，2021年同期为22.3万美元，同比增加268.4万美元；2022年前九个月利息收入为407.7万美元，2021年同期为69.2万美元，同比增加338.5万美元[138][147] 普通股公开发行情况 - 2020年2月，公司完成首次公开募股，发行1610万股普通股，每股发行价17美元，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益约2.507亿美元[148] - 2020年7月，公司以每股26美元的价格公开发行690万股普通股，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益1.678亿美元[149] - 2021年2月，公司以每股45美元的价格公开发行666.6666万股普通股，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益2.811亿美元[150] - 2022年7月，公司以每股20美元的价格公开发行1322.5万股普通股，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益2.48亿美元[152] 资金来源与运营情况 - 公司运营资金主要来源于普通股公开发行、优先股发行净收益2.306亿美元以及赛诺菲协议的前期付款和研发成本报销1.72亿美元[153] - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为6.55亿美元，累计亏损6.448亿美元[154][155] - 公司预计现有资金至少可支持未来12个月的运营计划[156] 现金流量情况 - 2022年前九个月，经营活动使用现金1.626亿美元，主要归因于净亏损1.922亿美元和经营资产负债净变化0.01亿美元，被非现金费用2950万美元抵消[160] - 2021年前九个月，经营活动使用现金1.079亿美元，归因于净亏损1.344亿美元，被经营资产负债净变化450万美元和非现金费用2200万美元抵消[161] - 2022年前九个月，投资活动使用现金1700万美元，包括有价证券到期4.434亿美元，部分被购买有价证券4.524亿美元和购买财产设备790万美元抵消[162] - 2021年前九个月，投资活动使用现金1.507亿美元，包括购买有价证券5.605亿美元，部分被有价证券到期4.062亿美元抵消[163] - 2022年前九个月，融资活动提供现金2.501亿美元，包括后续发行所得2.481亿美元、2020年员工股票购买计划所得120万美元和行使股票期权所得70万美元[164] - 2021年前九个月，融资活动提供现金2.835亿美元，包括2021年2月公开发行所得2.811亿美元、2020年员工股票购买计划所得120万美元和行使股票期权所得110万美元[165] 现金及等价物公允价值影响 - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司持有现金、现金等价物和有价证券分别为6.55亿美元和5.771亿美元，利率立即变动1%不会对其公允价值产生重大影响[174]

财务数据和关键指标变化 - 2022年7月公司完成股权融资，筹集总收益2.645亿美元，扣除承销折扣、佣金和估计发行成本后，净收益约为2.48亿美元 [16][25] - 截至2022年6月30日，公司现金和投资余额为4.614亿美元，不包括此次融资所得 [25] - 公司更新现金跑道指引，预计当前现金和投资余额可支持计划运营至2024年 [26] - 公司更新2022年财务指引，将2022年公认会计准则净亏损范围上限降低1000万美元，预计2022年全年公认会计准则净亏损在2.6亿美元至2.8亿美元之间 [27] - 公司降低2022年估计非现金股票薪酬费用，预计2022年全年非现金股票薪酬费用在3000万美元至3500万美元之间 [27] - 2022年第二季度，与赛诺菲的合作协议收入为910万美元，上年同期为870万美元 [28] - 2022年第二季度总运营费用为7120万美元，较上年同期增长34% [28] - 2022年第二季度净亏损为6120万美元，即每股0.82美元 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务线 - RMC - 6236于6月开始在1/1b期试验中对携带各种KRASG12D突变的肿瘤患者给药，首位接受该候选药物治疗的患者患有常见KRASG12D突变的晚期胰腺癌 [8] - RMC - 6291的1/1b期试验正在进行研究地点激活，不久将开始对携带KRASG12C变体肿瘤的患者给药 [10] - RMC - 9805按计划将于2023年年中开始临床评估，公司认为它是首个口服共价KRASG12D抑制剂 [12] RAS伴侣抑制剂业务线 - 临床合作伙伴安进最近报告了其1b期CodeBreaK 101临床研究的初步证据，表明RMC - 4630与KRASG12C抑制剂索托拉西布联合使用有前景且持久的益处，公司继续将患者纳入RMC - 4630 - 03的2期研究 [14] - 赛诺菲正在招募患者参加其1/2期剂量递增和扩展研究，评估RMC - 4630与阿达格拉西布联合用于先前治疗过的携带KRASG12C突变肺癌患者 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司在2022年7月完成股权融资，以加强资产负债表和整体财务状况，支持产品管线的持续开发和扩展 [16] - 2022年剩余时间和2023年，公司将采取严谨方法，确保正在进行和计划中的多个开发阶段活动成功及时执行 [16] - 公司优先集中开发资源于三个最先进的RAS(ON)抑制剂（RMC - 6236、6291和9805）和两个临床阶段的RAS伴侣抑制剂（RMC - 4630和5552） [17] - 公司致力于研究活动，以支持正在进行的开发活动，并利用其RAS抑制引擎生成具有独特特征的新突变选择性RAS(ON)抑制剂 [18] - 公司预计在2022年下半年提名下一个RAS(ON)抑制剂开发候选药物，该候选药物将加入包括RMC - 8839在内的第二批候选药物，预计RMC - 8839在2023年后开始临床开发 [18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在RAS成瘾性癌症创新药物的发现和开发方面势头强劲，管线进展显著，未来12至18个月资产推进将进入令人兴奋的时期 [6] - 公司致力于以科学驱动的方法治疗RAS成瘾性癌症，管线和研发工作进入了令人兴奋和重要的阶段 [21] 其他重要信息 - 公司的RAS(ON)抑制剂组合即将到来的里程碑包括：2023年为RMC - 6236提供一流单药活性证据；2022年下半年宣布RMC - 6291单药剂量递增研究中首位患者给药，并在2023年提供优越活性的初步证据；2023年年中宣布RMC - 9805单药剂量递增研究中首位患者给药 [20] - 公司的RAS伴侣抑制剂组合即将到来的里程碑包括：2023年提供4630加索托拉西布的4630 - 03研究的顶线数据；2023年披露RMC - 5552单药活性的额外证据 [21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何权衡有限资源用于直接RAS抑制剂阳性信号组合扩展与作为平台概念验证的利弊 - 公司认为不一定需要做出选择，有临床信号时优先推进该资产并尽快开发支持性方案以进入注册程序；早期三个RAS(ON)抑制剂虽能覆盖大多数RAS成瘾性癌症，但针对特定突变的额外抑制剂也有机会，且现阶段不会争夺资源，公司会专注于临床的五个资产 [35][36][37] 问题2：RMC - 6236和6291初始试验的哪些因素会触发引入SHP2抑制剂并开始联合给药 - 开始联合项目的基本条件是有足够信息确认药物有效，且要清楚给药时间表，因为联合用药时评估多个变量和测试不同时间表较困难；公司一直认为联合用药最终会产生最大影响，尽早开始联合项目可为寻找最佳治疗方案争取先机 [41][42][43] 问题3：CodeBreaK 101中RMC - 4630将采用的剂量，以及在G12C抑制剂初治患者中扩展阶段响应率是否会超过50%；今年晚些时候提名第五个RAS(ON)资产时，如何确定优先顺序 - RMC - 4630 - 03研究计划先进行140毫克剂量水平的安全性试验，然后剂量递增至200毫克并在该剂量水平扩展，直至获得明确RAS信号或出现耐受性问题；初始信号显示，在接受140和200毫克剂量治疗的四名G12C初治肺癌患者中有三名有响应，响应率为75%，但置信区间较宽；提高响应率可能不够，患者和研究人员更关注持久性，关键试验的主要终点将是无进展生存期 [49][50][51] - 公司会创建一篮子额外开发候选药物并从中选择和优先排序；从RMC - 6236、6291和9805的早期临床经验中可学到很多，这些经验可能指导确定未满足需求最高的基因型、对RAS抑制剂最敏感的基因型、共价与非共价以及选择性与多靶点等问题；公司主要关注给定资产在特定情况下提供临床益处的可能性 [55][56][58] 问题4：能否介绍2期RMC - 4630 - 03研究的进展，以及顶线披露时会提供多少和何种类型的数据 - 不提供今年年底的中期数据更新主要是因为CodeBreaK 101c数据已披露，投资者更需要更明确的答案，即RMC - 4630是否能为索托拉西布在二线非小细胞肺癌中提供附加价值；此外，入组速度未达预期，将在2023年上半年继续入组患者 [62][63][64] - 最明显的读出数据将是总体响应率，同时也会关注响应的持久性和无进展生存期；希望能与CodeBreaK 100研究（索托拉西单药的关键试验）进行有意义的比较；还将提供耐受性概况 [65][66][67] 问题5：RMC - 6291的1期研究入组标准如何，患者是否曾接受过KRAS抑制剂治疗 - 研究初始阶段，任何携带相关肿瘤的患者无论是否接受过先前KRAS抑制剂治疗均符合条件；在后期更高剂量递增阶段以及推荐剂量和时间表时，将有意招募根据肿瘤组织学类型和是否接受过KRASG12C抑制剂定义的特定队列；研究最终感兴趣的主要人群是未接受过G12C抑制剂治疗的肺癌患者，但RMC - 691在接受过G12C抑制剂治疗的患者中可能也有活性，在与其他药物联合使用时可能成为重要关注点 [73][74] 问题6：观察到的RAS抑制剂和PD1联合使用的耐受性特征是类效应还是特定分子效应 - 目前难以判断，许多第一代G12C抑制剂有肝脏信号，与检查点抑制剂联合使用时这种信号可能加剧；公司的化合物与这些抑制剂没有化学相似性，从不同化学起点开始，结合RAS的不同位点和状态，因此没有明显的关联性，也没有理由认为这种效应会延伸到公司的RAS(ON)抑制剂系列 [78][79][81] 问题7：RMC - 6236进入临床后，如何优先考虑将其作为靶向抑制剂和与RAS伴侣抑制剂联合使用的策略；RMC - 6291即将进行的1期研究中评估每日一次和每日两次给药方案的考虑因素是什么 - 优先评估RMC - 6236作为单药治疗，证明其耐受性和活性后再考虑将其用作伴侣抑制剂；在有一定抗肿瘤活性和安全性信心后，会尽快考虑与其他RAS(ON)抑制剂联合使用 [86] - 评估每日一次和每日两次给药方案主要是为了了解连续暴露程度；第一代RAS(OFF)抑制剂领域认为需要持续覆盖整个RAS(OFF)池，但这种概念对RAS(ON)抑制剂不一定适用；公司的临床前数据表明每日一次给药可能足以覆盖靶点，但需要临床药代动力学数据来决定是否需要测试不同给药方案，且不一定是每日两次给药 [88][90][93]

癌症现状 - RAS蛋白驱动30%的人类癌症，靶向疗法对此大多未覆盖[6][8] - 美国每年新增RAS成瘾性癌症患者230,000例，其中肺癌67,000例、结直肠癌79,000例、胰腺癌49,000例[10] 药物管线 - 临床阶段有2个候选药物，开发中的有2个，管线扩展项目4个以上[13] - RAS(ON)抑制剂有RMC - 6236、RMC - 6291、RMC - 9805、RMC - 8839等，RAS伴侣抑制剂有RMC - 4630、RMC - 5552等[17][93] 部分药物情况 - RMC - 6236对KRASG12X患者有潜力，美国每年新增KRASG12X患者137,000例，在多种癌症模型中客观缓解率和疾病控制率良好[23][27] - RMC - 6291针对KRASG12C癌症，美国每年新增KRASG12C患者29,000例，在小鼠临床试验中优于Adagrasib[41][45] - RMC - 9805针对KRASG12D癌症，美国每年新增KRASG12D患者55,000例，能选择性共价修饰KRASG12D并使肿瘤消退[62][65] - RMC - 8839针对KRASG13C癌症，美国每年新增KRASG13C患者3,000例，可选择性共价修饰KRASG13C并使非小细胞肺癌模型肿瘤消退[72][75] 财务信息 - 截至2022年6月30日，现金、现金等价物和有价证券为4.614亿美元，不包括2022年7月公开发行的2.48亿美元净收益[132] - 2022年GAAP净亏损预计在2.6亿美元至2.8亿美元之间[132]

RAS(ON)抑制剂开发进度 - 公司有四条处于开发阶段的RAS(ON)抑制剂，分别为RMC - 6236、RMC - 6291、RMC - 9805和RMC - 8839，预计2023年提供RMC - 6236单药活性证据，2023年提供RMC - 6291优越活性初步证据，2023年年中宣布RMC - 9805首例患者给药，RMC - 8839首例患者给药时间待定[106][107][109][110] RAS伴侣抑制剂研究进展 - RAS伴侣抑制剂RMC - 4630与RAS抑制剂的组合有多项临床研究，公司计划2023年发布RMC - 4630 - 03研究的topline数据[112][113][114] - RAS伴侣抑制剂RMC - 5552正在进行1期单药研究，预计2023年提供单药活性额外证据，还将用于加州大学旧金山分校发起的1/1b期试验[115][116] - RAS伴侣抑制剂RMC - 5845完成临床前开发，准备IND申请，公司在评估是否推进其进入临床开发[117] 与赛诺菲合作协议内容 - 2018年6月公司与赛诺菲达成合作协议，7月收到赛诺菲5000万美元预付款[118][124] - 赛诺菲达成协议后，达到特定开发和监管里程碑时，将向公司支付总计最高达5.2亿美元，其中开发里程碑最高2.35亿美元，营销批准里程碑最高2.85亿美元[124] - 在美国，公司与赛诺菲将平分SHP2抑制剂产品商业化的利润和损失[124] - 赛诺菲需向公司支付美国以外地区每个产品年度净销售额的分级特许权使用费，比例从高个位数到中两位数百分比[124] - 公司负责RMC - 4630早期临床开发至2022年，2022年后开发计划和预算由联合研发委员会决定，赛诺菲有最终决策权[119] - 公司负责SHP2抑制剂1期和非注册2期临床试验的生产至2022年，赛诺菲负责其他临床试验和商业供应[120] 与赛诺菲合作资金情况 - 截至2022年6月30日，公司从赛诺菲共获得1.664亿美元，包括预付款和研发费用报销[127] - 2018年7月，公司从赛诺菲获得5000万美元的预付款[128] 合作收入关键指标变化 - 2022年第二季度，合作收入为911.6万美元，较2021年同期增加41.8万美元，增幅5%；2022年上半年，合作收入为1669.4万美元，较2021年同期减少213.5万美元，降幅11%[137][138] 研发费用关键指标变化 - 2022年第二季度，研发费用为6100.1万美元，较2021年同期增加1506.5万美元，增幅33%；2022年上半年，研发费用为1.17491亿美元，较2021年同期增加3069.7万美元，增幅35%[137][139][140] 一般及行政费用关键指标变化 - 2022年第二季度，一般及行政费用为1020.4万美元，较2021年同期增加290.7万美元，增幅40%；2022年上半年，一般及行政费用为1924.2万美元，较2021年同期增加527.5万美元，增幅38%[137][141][142] 利息收入关键指标变化 - 2022年第二季度，利息收入为86.7万美元，较2021年同期增加63.1万美元；2022年上半年，利息收入为117万美元，较2021年同期增加70.1万美元[137][143] 首次公开募股情况 - 2020年2月，公司首次公开募股，发行1610万股普通股，每股发行价17美元，扣除承销折扣、佣金和费用后，净收益约2.507亿美元[144] 与Cowen销售协议情况 - 2021年11月，公司与Cowen签订销售协议，通过市价发行股票，最高总收益可达2.5亿美元；2021年，公司通过该计划出售33.9302万股普通股，总收益1040万美元，扣除佣金和费用后，净收益1010万美元[147] 现金、现金等价物和有价证券情况 - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计4.614亿美元[150] - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司持有现金、现金等价物和有价证券分别为4.614亿美元和5.771亿美元[172] 累计亏损情况 - 截至2022年6月30日，公司累计亏损5.715亿美元[151] 经营活动现金使用情况 - 2022年上半年经营活动使用现金1.109亿美元，归因于净亏损1.189亿美元和经营资产负债净变化1210万美元，非现金费用2000万美元部分抵消[156] - 2021年上半年经营活动使用现金7130万美元，归因于净亏损8150万美元和经营资产负债净变化330万美元，非现金费用1340万美元部分抵消[158] 投资活动现金情况 - 2022年上半年投资活动提供现金1.064亿美元，包括有价证券到期3.503亿美元，部分被购买有价证券2.395亿美元和购买财产设备440万美元抵消[159] - 2021年上半年投资活动使用现金1.205亿美元，包括购买有价证券3.923亿美元和购买财产设备490万美元，部分被有价证券到期2.767亿美元抵消[160] 融资活动现金情况 - 2022年上半年融资活动提供现金170万美元，包括员工股票购买计划发行普通股所得120万美元和行使股票期权发行普通股所得50万美元[161] - 2021年上半年融资活动提供现金2.831亿美元，包括2021年2月公开发行普通股净所得2.811亿美元、员工股票购买计划发行普通股所得120万美元和行使股票期权发行普通股所得80万美元[162] 利率和汇率对财务影响 - 利率立即变动1%不会对公司现金等价物和有价证券的公允价值产生重大影响[172] - 目前汇率变动10%不会对公司财务结果产生重大影响[173] 未来资金需求因素 - 公司未来资金需求取决于研发、获批、合作、商业化等多方面因素[153]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度末公司现金和投资为5.19亿美元 [29] - 2022年第一季度与赛诺菲合作协议收入为760万美元，较上年同期减少，原因是赛诺菲开发成本报销降低 [29] - 2022年第一季度总运营费用为6550万美元，较上年同期增长38%，主要因临床前投资组合研发费用和员工人数增加 [29] - 2022年第一季度净亏损为5760万美元，合每股0.78美元；2022年全年GAAP净亏损预计在2.6亿 - 2.9亿美元之间，包括3500万 - 4000万美元非现金股票薪酬费用 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS靶向治疗药物研发 - RMC - 6236的IND已提交，预计2022年年中对首位患者给药，2023年提供一流单药活性证据；可作为RAS伴侣抑制剂与突变选择性RAS抑制剂联用 [6][12] - RMC - 6291的IND准备按原计划进行，预计2022年下半年对首位患者给药，2023年披露优于第一代KRAS G12C抑制剂的初步活性证据 [6] - RMC - 9805是KRAS G12D的口服选择性共价抑制剂，具有独特临床前特征，口服给药可在体内产生持久抗肿瘤反应 [15][16] - RMC - 8839是首个直接抑制KRAS G13C的化合物，针对目前无靶向RAS抑制剂治疗的肺癌和部分结直肠癌患者 [17] RAS伴侣抑制剂研发 - RMC - 4630是口服小分子，选择性抑制SHP2活性；安进在CodeBreaK 101研究中评估其与索托拉西布联用治疗KRAS G12C肿瘤，已提交初步数据；公司的RMC - 463003研究是全球II期研究，预计今年完成入组并分享部分结果 [21] - RMC - 5552是一流的bisteric - MTorq 1选择性抑制剂，正在进行I/Ib期临床试验，专注剂量优化，准备与RAS抑制剂联用 [24] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司推进RAS靶向治疗药物研发，有4个RAS药物候选物，预计管线将通过RAS癌症创新引擎增长，拓展至其他关键致癌突变 [7][8] - 战略包括RAS抑制剂单药治疗、与RAS伴侣抑制剂联用、与免疫系统调节剂联用解锁抗肿瘤免疫反应 [9] - 公司认为自身在为RAS成瘾性癌症患者服务方面处于有利地位，有望满足大量未满足的临床需求 [27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 研发团队执行出色，预计今年有2个RAS抑制剂进入临床，后续推进另外2个RAS项目 [30] - 公司采取多方面方法对抗RAS驱动的癌症，包括RAS抑制剂和RASP抑制剂 [30] 问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于RMC - 6236和RMC - 6291的起始剂量、与预期有效范围的接近程度以及RMC - 6236剂量是否因RAS突变而异 - 起始剂量具体信息暂不披露，RMC - 6236作为RAS多抑制剂，从低剂量开始以确定最佳剂量；作为单药抑制剂，不同基因型的给药方案不太可能不同，后续与其他药物联用时可能需调整 [32] 问题2: 何时开展RMC - 6236和RMC - 6291的联合用药项目 - RMC - 6291开始联合用药需初步耐受性数据、确定PK和给药方案，与RMC - 6236联用是优先事项；RMC - 6236与其他有单药毒性的药物联用时，需更多了解其毒性特征，但与RMC - 6291联用可尽早开展 [34][36] 问题3: RMC - 6291的长期开发战略和监管路径，是作为单药还是联合用药 - RMC - 6291有机会在索托拉西布治疗失败的患者中作为单药使用，但最佳治疗方式是与伴侣抑制剂联用；在一线治疗中，单药治疗较困难，联合检查点抑制剂是优先组合 [39][40][41] 问题4: 接受G12C选择性抑制剂治疗的患者中，有多少比例能从RMC - 6236多抑制剂添加中获益，与SHP2抑制剂组合相比如何 - 需先观察RMC - 6291单药治疗情况，再开展联合用药；RMC - 6236和RMC - 4630作为伴侣抑制剂的效果需在临床中测试，不同患者群体和治疗阶段的答案可能不同 [45][46] 问题5: 对安进夏末更新RMC - 4630数据的期望，以及如何影响下一步开发计划 - 无法评论安进将展示的内容；CodeBreaK研究和公司的03研究互补且有重叠，目的是为设计III期研究提供信息 [53][55] 问题6: RMC - 6236一期研究的患者人群、肿瘤突变背景、组织学和PD - 1状态，以及一期研究中对活性和药效学的关注范围 - 一期研究患者为有KRAS - G12突变的晚期癌症患者，主要来自非小细胞肺癌、胰腺癌或结直肠癌；初始阶段遵循肿瘤学一般原则，后续可根据信号调整；生物标志物重点是患者选择和监测逃逸机制，药效学标志物选择与疗效标志物一致 [57][60][62] 问题7: 对RMC - 5552在ASCO会议上数据更新的预期，以及与1月披露内容的对比 - 已对14名患者进行5个剂量水平给药，仍在进行剂量优化；6毫克每周剂量有活性，毒性主要为靶向毒性；暂无大量额外数据报告 [67] 问题8: RAS抑制剂的潜在中枢神经系统活性 - 对RAS抑制剂中枢神经系统活性了解不多，化合物较大，初始化学结构预计难以穿过血脑屏障；目前重点是全身性疾病 [69] 问题9: 除小鼠模型数据外，RMC - 6291在临床前指标上优于肺癌患者40%多缓解率的依据 - 除缓解率外，还关注肿瘤抑制深度和持久性，在这些参数上均有积极影响，缓解率不是衡量临床优越性的唯一指标 [74]

开发阶段RAS(ON)抑制剂进展 - 公司有四个处于开发阶段的RAS(ON)抑制剂，分别为RMC - 6236、RMC - 6291、RMC - 9805和RMC - 8839，预计RMC - 6236在2022年年中宣布首例患者给药，2023年提供单药活性证据；RMC - 6291在2022年上半年提交IND申请，下半年宣布首例患者给药，2023年提供初步优势活性证据；RMC - 9805预计2023年年中宣布首例患者给药；RMC - 8839预计2023年末或2024年初宣布首例患者给药[106][107][109][110] RAS Companion Inhibitor研究进展 - RAS Companion Inhibitor RMC - 4630与RAS抑制剂的组合临床研究包括Amgen的1b期研究、公司赞助的RMC - 4630 - 03全球2期研究和Sanofi计划赞助的与Mirati的KRAS G12C(OFF)抑制剂adagrasib的1/2期研究，RMC - 4630 - 03预计2022年下半年完成入组，2022年下半年和2023年分别提供临床获益的初步和更多证据[113][114][115] - RAS Companion Inhibitor RMC - 5552正在进行1期单药研究，2022年1月报告了剂量递增部分的初步结果，预计2023年提供更多单药活性证据[117][118] - RAS Companion Inhibitor RMC - 5845基于临床前开发已准备好IND申请，公司继续评估其进入临床开发的科学依据[119] 与Sanofi合作协议内容 - 2018年6月公司与Sanofi达成合作协议，Sanofi在2018年7月支付了5000万美元的预付款[120][126] - 根据合作协议，Sanofi在公司达成特定开发和监管里程碑后，总计最高支付5.2亿美元，其中开发里程碑最高2.35亿美元，营销批准里程碑最高2.85亿美元[126] - 在美国，公司与Sanofi将平分SHP2抑制剂产品商业化的利润和亏损；在其他国家，Sanofi需按产品年净销售额向公司支付从高个位数到中两位数百分比的分级特许权使用费[126] - 公司负责RMC - 4630至2022年的早期临床开发，Sanofi负责报销除RevMed研究和RMC - 4630 - 03研究50%费用外的所有批准开发计划的成本和费用，未报销部分在特定条件下可获Sanofi未来补偿[121] - 公司负责SHP2抑制剂2022年前1期和非注册2期临床试验的生产，Sanofi负责其他临床试验和商业供应[122] - Sanofi负责SHP2抑制剂全球商业化的所有方面，公司有权选择在美国共同推广[124] 与Sanofi合作资金情况 - 截至2022年3月31日，公司从赛诺菲共获得1.611亿美元，包括预付款和研发费用报销[129] - 2018年7月，公司从赛诺菲获得5000万美元的预付款[130] 财务数据关键指标变化 - 与2021年同期相比，2022年第一季度合作收入减少260万美元，降幅25%[142] - 与2021年同期相比，2022年第一季度研发费用增加1560万美元，增幅38%[143] - 与2021年同期相比，2022年第一季度一般及行政费用增加240万美元，增幅35%[144] - 与2021年同期相比，2022年第一季度利息收入增加10万美元[145] 公开发行普通股净收益 - 2020 - 2021年，公司多次公开发行普通股，净收益分别为2.507亿美元、1.678亿美元、2.811亿美元和1010万美元[146][147][148][149] 公司资金及亏损情况 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.188亿美元，累计亏损5.103亿美元[151][152] 各活动现金情况 - 2022年第一季度，经营活动净现金使用为5516万美元，投资活动净现金提供为4402.5万美元，融资活动净现金提供为30.5万美元[156] - 2022年第一季度经营活动使用现金5520万美元，归因于净亏损5760万美元和经营资产与负债净变化710万美元，非现金费用960万美元部分抵消[157] - 2021年第一季度经营活动使用现金3720万美元，归因于净亏损3720万美元和经营资产与负债净变化570万美元，非现金费用560万美元部分抵消[158] - 2022年第一季度投资活动提供现金4400万美元，主要来自有价证券到期1.577亿美元，部分被购买有价证券1.118亿美元抵消[159] - 2021年第一季度投资活动提供现金230万美元，主要来自有价证券到期1.2亿美元，部分被购买有价证券1.14亿美元和购买财产及设备360万美元抵消[160] - 2022年第一季度融资活动提供现金30万美元，来自行使股票期权发行普通股所得[161] - 2021年第一季度融资活动提供现金2.823亿美元，包括2021年2月公开发行普通股净所得2.817亿美元和行使股票期权发行普通股所得60万美元[162] 公司资金持有情况及影响 - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司持有现金、现金等价物和有价证券分别为5.188亿美元和5.771亿美元[172] - 利率立即变动1%不会对公司现金等价物和有价证券的公允价值产生重大影响[172] - 公司有少量以欧元、英镑和人民币等外币计价的研发服务合同，当前汇率变动10%不会对财务结果产生重大影响[173] 公司表外安排情况 - 公司未进行任何表外安排，标准赔偿安排的公允价值极小[165][166] 公司资金支持情况 - 公司预计现有现金、现金等价物和有价证券至少能支持未来12个月的计划运营[153]

财务数据和关键指标变化 - 2021年底公司现金和投资为5.77亿美元 [42] - 2021年第四季度与赛诺菲合作协议收入为950万美元，全年为2940万美元，较2020年下降主要因非现金、非经常性收入调整及较低的报销制造成本 [42][43] - 2021年第四季度总运营费用增至6200万美元，主要因研发费用达5400万美元；全年总运营费用增至2.17亿美元，研发费用增至1.87亿美元，增长因公司临床前研究组合扩张、员工人数增加和基于股票的薪酬增加 [44][45] - 2021年第四季度净亏损为5300万美元，即每股0.71美元；全年净亏损为1.87亿美元，即每股2.57美元 [45] - 预计2022年GAAP净亏损在2.6亿 - 2.9亿美元之间，包括3500万 - 4000万美元的非现金股票薪酬费用，亏损增加因研发项目扩张和推进 [46] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务线 - RMC - 6236是首创的RAS多(ON)抑制剂，对多种RAS癌症变体有广泛效用，在多种癌症模型中显示出强大单药活性，处于IND准备后期，计划未来几个月提交IND并开始单药剂量递增试验 [8][10][11] - RMC - 6291是首个针对KRAS G12C的突变选择性抑制剂，与第一代KRAS G12C抑制剂作用机制不同，预计今年上半年提交IND并开始单药剂量递增试验 [12][13][14] - RMC - 9805是KRAS G12D癌症驱动因子的突变选择性抑制剂，具有高效性和选择性，预计2023年上半年提交IND [17][18] - RMC - 8839是KRAS G13C癌症变体的突变选择性抑制剂，具有吸引力的效力、选择性和口服生物利用度，预计2023年下半年提交IND [19][20] RAS伴侣抑制剂业务线 - RMC - 4630是SHP2的强效、选择性口服抑制剂，已证明单药临床活性，目前主要评估其与KRAS抑制剂联合使用，多项临床试验正在进行或计划中 [22][23] - RMC - 5552是mTORC1的创新、强效和选择性抑制剂，2021年开始一期单药临床试验剂量递增部分，初步结果显示在可接受安全和耐受性剂量下有抗肿瘤活性，希望今年完成单药剂量递增 [34][36][37] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略是开发RAS(ON)抑制剂抑制主要RAS驱动因子，以及RAS伴侣抑制剂抑制协同蛋白，将两者结合以提供最大临床益处 [6][7] - 计划评估三种联合治疗策略，最终在生物标志物定义的特定患者亚组中证明其最优性 [33] - 公司期望通过RAS癌症创新引擎不断增加独特资产，扩大科学驱动策略以战胜RAS成瘾性癌症 [40] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为处于有利地位，有令人信服的战略、不断增长的产品资产和强大的资产负债表，将继续积极为癌症患者追求使命 [48] - 公司对为患者开发的RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂独特产品线感到自豪，相信这些产品可能改变RAS成瘾性癌症的治疗方式 [49] 问答环节所有提问和回答 问题1: 美国可治疗的二线非小细胞肺癌KRAS G12C患者大约有多少，是否与安进所说的7000人一致？ - 公司表示这是一个复杂问题，建议线下讨论 [51][52] 问题2: RMC - 5552仅靶向mTORC1与同时靶向mTORC1和mTORC2相比如何，以及5552如何克服现有mTORC1抑制剂遇到的潜在耐药机制？ - 公司称开发RMC - 5552时专门针对mTORC1的底物4EBP1，双重抑制剂抑制TORC2会带来毒性，导致无法高剂量抑制4EBP1底物；RMC - 5552能抑制mTORC1的两个底物，且能抑制4EBP1是其独特之处 [54][55][57] 问题3: 公司的KRAS(ON)抑制剂在药代动力学上有何不同，这些差异是否会使其中一种更适合某些组织学或肿瘤类型或特定环境？ - 公司表示药代动力学复杂，主要差异在于对亲环蛋白A的亲和力和弹头是否为共价结合；难以预测哪种最好，将在临床项目中评估 [62][63][65] 问题4: 关于RMC - 4630的初步数据读出，能否说明最终患者数量、后续跟进情况，以及是否针对特定医学科学会议进行展示？ - 公司称RMC - 4630 - 03研究计划治疗最多46名患者，将按是否有STK11或KEAP1共突变进行回顾性分层，主要疗效指标是总体缓解率；预计年底才能整理好数据，可能需在科学会议外披露，后续再在科学会议详细披露 [69][71][73] 问题5: RMC - 6236和6291试验的低于MTD扩展队列是广泛招募各种突变和肿瘤类型患者，还是会按突变或肿瘤类型细分患者？ - 公司表示低于MTD扩展的主要用途是增加安全性和耐受性数据库，以确定最佳2期剂量；开始时会根据疗效信号细化招募患者类型；对于RMC - 6236，评估多种基因型和表型时，可能会在剂量递增过程中发现特定肿瘤类型或基因型的反应信号 [77][78][81] 问题6: 在开始联合治疗之前，需要从单药治疗试验中看到什么结果；对于RMC - 4630与索托拉西布的联合治疗，是否需要看到相加疗效才能与公司自己的RAS抑制剂进行联合治疗？ - 公司预计RMC - 4630与索托拉西布联合治疗应有活性，如果有相加疗效，没有理由认为与公司的KRAS G12C抑制剂联合治疗不会有相加疗效；不同基因型和组织学类型的生物学不同，需要关注这些差异；公司对RMC - 4630有信心，但也有其他伴侣抑制剂，需为每个患者找出最佳选择 [83][84][85] 问题7: RMC - 4630注册试验的时间安排，是否有可能走加速审批途径；公司管线中的KRAS抑制剂和多突变抑制剂是否有加速批准的可能性？ - 公司表示KRAS G12C索托拉西布组合情况较复杂，其他突变类型因无获批疗法，所有选项都开放；不要将加速批准与快速批准混淆，公司正在研究美国加速批准和全球快速批准的多种选项，最终取决于2期数据的强度；如果数据有说服力，FDA很难拒绝患者通过加速批准途径获得药物，RAS突变领域将遵循索托拉西布开创的先例 [89][90][91] 问题8: 公司的KRAS G12D抑制剂将口服给药，能否谈谈临床前的生物利用度和靶点覆盖情况，以及对剂量水平或给药频率的早期想法？ - 公司称在小鼠移植模型中，单剂量100mg/kg的MC - 9805能在24小时后仍显示出良好的药效学效应和药代动力学特征；在人体中的情况取决于实际药代动力学；理想情况下，希望每天给药一次，剂量在或低于目前KRAS G12C抑制剂的水平，但目前很难确定 [95][96][97]

财务数据关键指标变化 - 公司自成立以来净亏损显著，2019 - 2021年净亏损分别为4770万美元、1.082亿美元和1.871亿美元，截至2021年12月31日累计亏损4.526亿美元[171] - 截至2021年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券5.771亿美元[176] - 2020年2月公司首次公开募股净募资2.507亿美元，2020年7月后续公开发行净募资1.678亿美元，2021年2月后续公开发行净募资2.811亿美元[176] 公司亏损预期 - 公司是临床阶段的精准肿瘤学公司，运营历史有限且无获批商业销售产品，预计未来数年仍会亏损[170] 新冠疫情影响 - 新冠疫情可能导致公司业务、临床试验、供应链等方面受到显著干扰和延迟，还可能影响全球金融市场和公司普通股价值[164][166][167][169] - 公司临床研究的试验点可能受新冠疫情影响，导致患者筛选、入组、监测和数据收集受影响或延迟[166] - 新冠疫情可能影响临床试验，包括患者招募、数据收集和第三方供应商服务[207][209] - 新冠疫情可能影响临床试验站点，导致患者筛选、入组、监测和数据收集受影响或延迟[316] 资金需求与融资 - 公司产品候选药物的开发和商业化需大量额外资金，未来资金需求受多种因素影响且难以合理估计[176][177][178] - 除与赛诺菲就SHP2抑制剂的合作外，公司无其他外部资金支持，预计通过多种方式融资[179] 经营业绩波动 - 公司季度和年度经营业绩可能大幅波动，受多种难以预测和控制的因素影响[180][182] 资金不足风险 - 若无法及时获得足够资金，公司可能需延迟、限制、减少或终止研发、商业化等活动[182] 业务依赖风险 - 公司业务依赖产品候选药物的成功开发，若无法推进临床试验、获得营销批准和商业化，业务将受重大损害[184] 产品候选药物阶段情况 - 公司仅部分产品候选药物处于临床试验阶段，其余处于临床前阶段，且尚未向FDA提交新药申请或向外国监管机构提交类似批准文件[185][186] 产品候选药物成功因素 - 产品候选药物的成功取决于完成临床试验和临床前研究、拥有足够资源、获得IND受理、成功招募患者等多个因素[188] 临床前开发风险 - 临床前开发不确定，可能出现延迟或无法进入临床试验，且开展临床前测试耗时久、成本高[190][191] 特定项目开发挑战 - 部分项目专注于“Beyond Rule of 5”小分子开发，这类分子开发时间长、成本高，面临合成、纯化、溶解性等诸多挑战[195][198] 产品商业化风险 - 若不能及时满足产品候选药物成功的相关因素，公司可能无法成功商业化产品，甚至无法继续运营[189] 监管审批风险 - FDA、EMA等监管机构的审批过程漫长、不可预测，公司可能无法获得产品候选药物的监管批准[200] - 产品候选药物可能因监管机构不同意临床试验设计、无法证明安全性和有效性等原因无法获得批准[202] - 即使获得批准，监管机构可能批准的适应症有限、不批准期望价格、要求进行上市后临床试验等，损害产品商业前景[202] 股价波动风险 - 若公司收入或经营业绩低于分析师或投资者预期，普通股股价可能大幅下跌[183] 临床开发不确定性 - 临床产品开发过程漫长、昂贵且结果不确定，可能无法完成产品候选药物的开发和商业化[204] 临床试验风险 - 临床试验可能因多种因素延迟或终止，如监管机构行动、患者招募困难等，这会损害产品候选药物商业前景并增加成本[205][206] 直接抑制RAS蛋白挑战 - 直接抑制RAS蛋白具有挑战性，公司的方法不一定能开发出可获批或有市场的产品[211] 临床研究结果不确定性 - 临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测未来结果，产品候选药物后期可能无法显示预期的安全性和有效性[212] 临床试验数据差异 - 临床试验的中期、“顶线”和初步数据可能与最终数据有重大差异，应谨慎看待[214][215][216] 患者招募困难 - 患者招募困难可能导致临床开发活动延迟或受不利影响，原因包括竞争、患者资格标准等[218][219][220] 试验安全数据 - 2020年RMC - 4630 - 01和RMC - 4630 - 02试验的安全数据包含严重不良事件和其他不良事件[223] 产品副作用风险 - 产品候选药物可能产生不良副作用，单独或与其他疗法联合使用时会影响临床开发、营销批准和商业潜力[222][225] - 若产品候选药物获批后出现不良副作用，可能导致多种负面后果，影响产品市场接受度和公司技术平台及产品线[226] 营销批准风险 - 公司未获得任何产品候选药物的营销批准，且可能无法获得监管批准，申请获批过程昂贵、耗时且不确定[228] 获批后监管风险 - 产品获批后可能面临监管撤回批准、召回产品、增加限制等多种风险[227] 不同地区获批差异 - 不同司法管辖区的营销批准程序不同，在美国获批不意味着在其他地区也能获批，可能导致延迟或无法引入产品[231] 行业不良事件影响 - 肿瘤学或生物制药行业的不良事件可能损害公众对公司产品的看法，导致需求下降和监管加强[233] 获批后监管义务 - 即使产品获批，也需持续遵守监管义务，否则可能面临处罚，获批产品可能有使用限制和后续测试要求[236] 市场接受度风险 - 产品获批后可能无法获得足够的市场接受度，市场接受度取决于疗效、价格、便利性等多种因素[238] 市场机会有限 - 公司产品获批后的市场机会可能有限，目标患者群体可能较小，可能需额外获批其他适应症才能成功[240] 组合疗法风险 - 公司正在开发产品候选药物与其他疗法的组合，面临合作疗法被撤销批准或出现问题的风险[242] - 公司与合作方可能在组合疗法评估上存在分歧，导致试验延迟或无法完成[245] 竞争风险 - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能有更多资源，可能先于公司获得专利保护、营销批准和商业化产品[246] - 多家公司开展针对SHP2和RAS通路突变的临床项目，如诺华、加科思药业等[249] - 若竞争对手开发出更优产品并商业化，公司商业机会可能减少或消除[250] - 第三方在招募人员、建立临床试验点等方面与公司竞争，技术变革快，公司需保持领先[251] 定价与报销风险 - 产品商业化后可能面临不利定价法规和报销政策，影响业务[252] - 获得药品覆盖和报销可能有显著延迟，且不同支付方政策差异大[255] 产品开发选择 - 公司从完成临床前先导优化阶段的RAS(ON)抑制剂中，选择RMC - 6291等进行IND启用的临床前开发[257] 伴随诊断风险 - 公司可能需开发或合作开发伴随诊断或补充诊断，否则影响产品商业潜力[262] 特殊审批申请 - 公司可能申请快速通道、突破性疗法或加速批准，但不一定获批或成功[265] 孤儿药认定 - 公司可能申请孤儿药认定，美国罕见病患者群体一般定义为每年少于20万个体[271] - 欧洲对孤儿药认定有相关标准和激励措施，如针对不超万分之五人群的药物[272] - 孤儿药在美国享有7年、在欧洲享有10年的市场独占期，欧洲独占期在特定情况下可减至6年[273] 医疗法案影响 - 《平价医疗法案》要求制造商为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70%的销售点折扣[278] - 《2011年预算控制法案》规定，自2013年4月1日起至2030年，每个财政年度医疗保险向供应商的付款总额减少2%，2020年5月1日至2022年3月31日暂停执行[280] 产品责任风险 - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额赔偿并限制产品商业化[275] - 公司可能无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，影响产品商业化[276] 医疗立法改革影响 - 医疗立法改革措施可能对公司业务和经营成果产生重大不利影响[278] FDA法规影响 - FDA法规和指南的修订或重新解释可能增加公司成本或延长产品审查时间[283] - FDA和其他政府机构的中断可能阻碍公司产品的开发和商业化[284] 隐私与数据安全风险 - 公司受严格的隐私法律、信息安全政策和合同义务约束，违反可能产生不利影响[287] - 欧盟《通用数据保护条例》对个人数据的处理和传输有严格要求，相关条款有更新和时间限制[291] - 违反GDPR和适用国家数据保护法，可能面临最高2000万欧元或前一财年全球年营业额4%的罚款，以较高者为准；英国GDPR罚款为最高1750万英镑或全球营业额4%，以较高者为准[294] 第三方数据处理风险 - 公司依赖第三方供应商收集、处理和存储数据，但无法保证其遵守所有适用的数据保护法律法规[295] 信息技术系统风险 - 公司信息技术系统易受计算机病毒、恶意软件、自然灾害等攻击和破坏，网络攻击频率、复杂性和强度不断增加[297][298] - 若发生重大系统故障、安全漏洞等事件，可能导致研发项目和运营延迟或中断，影响财务结果[299] 合作风险 - 公司与赛诺菲合作开发RMC - 4630，赛诺菲可单方面终止合作，终止后公司将无法获得研发资金、里程碑付款等收益[300][301] - 公司未来可能与其他第三方合作开发和商业化产品候选物，若合作不成功，可能无法实现产品市场潜力[302] - 公司寻求战略合作伙伴面临激烈竞争，谈判过程耗时且复杂，可能无法及时达成合作[305] - 现有合作协议可能限制公司与未来潜在合作伙伴达成某些条款的协议，如赛诺菲协议限制公司授予类似权利给其他方[307] - 大型制药公司近期大量业务合并，导致潜在未来合作伙伴数量减少[308] - 若无法及时以可接受条款达成合作，公司可能需缩减产品候选物开发、延迟商业化或自行承担开发费用[309] 第三方临床试验风险 - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未履行职责，可能无法获得产品营销批准或商业化[311] - 公司和第三方需遵守临床试验相关法规，违反GCP可能导致数据不可靠，需额外试验[312] 临床试验开展情况 - 安进开展RMC - 4630与KRAS G12C(OFF)抑制剂sotorasib的1b期试验，赛诺菲开展RMC - 4630相关的1/2期试验[313] 第三方制造风险 - 公司依赖第三方制造临床和商业药物供应，可能面临数量不足或成本不可接受的风险[317] - 第三方制造商可能无法及时或经济高效地扩大生产能力，导致产品开发和试验延迟[318] - 更换第三方制造商或制造工艺可能导致生产延迟，且新流程需监管机构审查[321] - 公司目前无第三方长期商业供应协议，未来可能无法达成或条款不可接受[322] - 公司产品可能与其他产品竞争制造设施，且符合cGMP要求的制造商有限[323] 医疗法规合规风险 - 公司与客户和第三方付款人的关系受医疗保健法律法规约束，可能面临多种制裁和损失[327] - 公司部分业务活动可能受联邦反回扣法规、虚假索赔法、HIPAA、医师支付阳光法案等法律挑战[328] - 联邦和州执法机构加强对医疗公司与医疗服务提供商互动审查，导致行业多项调查、起诉、定罪和和解[329] - 若公司运营违反相关法律，可能面临民事、刑事和行政处罚等，损害业务运营和财务结果[330] 知识产权保护风险 - 若公司和合作伙伴无法获得和维持产品候选和技术的专利及知识产权保护，可能无法有效竞争和商业化产品[331] - 获得、维护、捍卫和执行制药专利成本高、耗时长且复杂，公司可能无法及时合理地完成相关工作[332] - 公司与相关方签订的保密协议可能被违反，导致研发成果提前披露，影响专利保护[333] - 专利申请的主题在专利颁发前可能大幅缩减，范围在颁发后可能被重新解释，公司专利权利存在高度不确定性[334][335] - 公司专利可能在法院或专利局受到挑战，不利裁决可能导致专利排他性或运营自由丧失等后果[336] - 新产品候选的专利可能在商业化前或后不久到期，公司部分专利和专利申请可能与第三方共同拥有，存在竞争风险[337] - 若公司或第三方未遵守许可协议义务，或协议终止，可能损害公司竞争地位、业务和财务状况[338] - 知识产权许可协议可能存在多种解释，引发的纠纷可能缩小公司权利范围或增加财务等义务，影响业务和前景[342] - 若许可方或被许可方违反协议、未能防止第三方侵权或专利无效，公司业务和财务状况可能受重大损害[343] - 若无法以合理条件获得第三方许可，公司业务可能受损害，可能无法开发或商业化产品，还可能面临禁令或支付费用[344][345] - 公司可能无法识别或正确解读第三方专利，导致侵权索赔，影响产品开发和营销[346] - 美国专利自然有效期一般为自最早非临时申请日起20年，期满后公司可能面临竞争[348] - 根据Hatch - Waxman修正案，获批产品的专利最多可延长5年，但公司可能无法获得或延长时间不足，影响收入[349] - 公司可能无法获得符合Orange Book要求的专利，获批产品的专利未列入其中，仿制药商无需提前通知[351] - 在全球保护知识产权成本高昂，部分国家法律和执法力度不足，公司可能无法阻止第三方侵权[352] - 美国专利法律变化不确定，Leahy - Smith Act可能增加专利申请和维护的不确定性和成本[355][356][357] - 未遵守专利机构的程序、文件提交和费用支付等要求，可能导致专利权利部分或全部丧失，影响公司业务[358] - 公司为保护或执行专利等知识产权可能卷入诉讼，诉讼可能昂贵、耗时且不成功[359] - 竞争对手等第三方可能侵犯公司或其许可方的专利等知识产权，公司可能需提起侵权索赔，成本高且耗时[359] - 公司执行专利权依赖于检测侵权的能力，但检测不宣传相关组件或方法的侵权者及获取侵权证据可能困难[359] - 公司对侵权者的索赔可能引发对方反诉，指控公司侵犯其专利或公司专利无效或不可执行[359] - 在美国专利诉讼中，被告反诉专利无效或不可执行很常见，有效性挑战和不可执行性断言有多种理由[360] - 第三方可能在专利商标局或等效外国机构提出类似专利无效或不可执行的主张，相关程序可能导致专利被撤销、取消或修改[360] - 若被告在专利无效或不可执行的法律主张上获胜，公司可能失去部分或全部相关产品候选或技术的专利保护[361] - 第三方引发、公司提起或专利商标局宣布的干涉程序可能用于确定发明的优先权，不利结果可能使公司停止使用相关技术或尝试从胜诉方获得许可[362] - 若胜诉方不按商业合理条款提供许可，公司业务可能受到重大损害[362]