来源：环球网 12月14日，FZOCUS-1研究登顶全球肿瘤学顶级期刊《临床医师癌症杂志》（《CA: A Cancer Journal for Clinicians》）（影响因子高232.4），新闻发布会在北京举行。作为《CA》首次刊载由中国研究者开展 的妇科肿瘤领域临床研究，FZOCUS-1研究不仅印证了我国自主创新药临床研究已进入国际引领阶段， 更是"中国方案"在全球卵巢癌治疗领域中贡献中国智慧的重要体现。 办方供图） 更为复杂的是，卵巢癌具有高度异质性，不同患者对治疗的反应差异显著。如何在标准治疗后有效延长 患者的无进展生存期、推迟复发时间、最终改善总生存期，同时尽可能减少治疗副作用、提高生活质 量，成为全球妇科肿瘤专家共同攻坚的核心方向。近年来，PARP抑制剂等靶向药物的出现为治疗带来 了新曙光，但"哪些患者最适合何种治疗方案"这一精准医学的核心问题，仍需大规模、高质量的前瞻性 临床研究予以解答。 FZOCUS-1研究正是为回答上述全球性难题而设计的一项重要临床研究。该研究是一项在全国54家中心 开展、历时六年的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入674例患者，旨在评估恒瑞医药自主研发 的全国首个P ...

涉及的行业或公司 * **公司**：Lexeo Therapeutics (NasdaqGM: LXEO)，一家专注于基因疗法的生物技术公司 [1] * **行业**：基因治疗、心血管疾病治疗、生物技术 [4] * **核心产品/候选药物**：心血管基因疗法候选药物 **LX2020**，用于治疗Plakophilin-2致心律失常性心肌病 (PKP2 ACM) [4] 核心观点和论据 关于疾病 (PKP2 ACM) * **疾病本质与负担**：PKP2 ACM是一种遗传性心肌病，以心脏结构异常和极高的致命性心律失常（如室性心动过速）风险为特征 [9] 该病在美国影响约 **125,000** 人，其中约 **20%** 的患者首次就诊即因心脏骤停 [9] * **遗传学基础**：超过 **50%** 的致心律失常性右室心肌病 (ARVC) 亚型患者可检出PKP2基因突变 [10] PKP2是维持心肌细胞间连接（桥粒）的关键蛋白，其缺失导致细胞通讯中断、细胞死亡，并被纤维脂肪组织替代，从而引发心律失常和结构性心脏病 [11][12] * **诊断标准**：诊断依赖于复杂的“工作组标准”，需结合结构和电生理异常进行综合评估 [14][16] 主要标准包括：通过心脏MRI/超声发现右心室功能异常及纤维脂肪浸润 [14] 以及源自右心室的非持续性室性心动过速 [23] 次要标准包括：每日超过 **500** 次的室性早搏 [23] * **疾病进展**：对于已确诊的患者，疾病进展通常相对迅速 [51] 从首次出现显著室性心动过速到需要消融治疗，可能在一到两年内发生 [52] 心力衰竭表现通常出现较晚，可能在接受多年药物和多次消融治疗后（例如5-10年）才需要心脏移植 [52] * **患者群体特征**：在斯坦福中心这类三级转诊中心，约 **75%** 的新转诊患者是已出现症状的确诊患者，其余多为家族筛查发现的成员 [64] 在携带PKP2截短变异的患者中，已确诊患者的比例可能更高 [65] 关于当前治疗现状与未满足需求 * **现有疗法局限**：当前管理主要针对心律失常，包括使用β受体阻滞剂、抗心律失常药物（如氟卡尼联合β受体阻滞剂、索他洛尔）以及植入式心律转复除颤器和消融手术 [28][29][30][32] 然而，这些方法均无法改变疾病向心力衰竭进展的根本进程 [31][33] 消融手术也非治愈性方法，可能出现“打地鼠”效应 [32] * **巨大未满足需求**：该疾病存在巨大的治疗需求，特别是在阻止或逆转疾病进展、预防心脏骤停和心力衰竭方面 [31][35] 即使早期通过家族筛查识别患者，也常无法预防心脏骤停，只能依赖带有风险的植入式心律转复除颤器 [35] 关于基因疗法的机遇与展望 * **理想候选疾病**：PKP2 ACM是基因疗法的理想适应症，因为其存在巨大未满足需求，且疾病进展路径相对明确，有助于识别合适的治疗患者 [35][36] * **目标患者群体**：大多数出现首次严重症状性心律失常（如需要电击的室性心动过速）的早期患者，是尝试基因疗法以逆转疾病的合适人选 [37][38] 临床专家估计，其诊所中约 **70%** 的PKP2 ACM患者可能符合基因疗法条件 [64][70] 而处于“基因型阳性但表型阴性”阶段的患者可能为时过早，已需要心脏移植的患者则为时已晚 [70] * **预期疗效指标**： * **首要/关键指标**：减少非持续性室性心动过速和持续性心律失常，因为NSVT是未来发生心脏骤停或持续性室性心动过速的强预测因子 [25][40] * **次要/支持性指标**：减少室性早搏数量，但其预测价值较低 [40] 长期目标是减缓或阻止心力衰竭进展，甚至修复右心室功能 [40] * **临床开发挑战**：评估疗效需考虑心律失常指标（如PVC计数、NSVT）固有的波动性和变异性 [57] 与肿瘤等疾病不同，难以设定一个明确的、排除安慰剂效应的变化阈值 [56][57] 减少心律失常事件的“峰值”或波动本身可能就是一个有意义的量化信号 [59] * **市场采纳预期**：鉴于首次发病的严重性和恐惧感，目标患者群体对基因疗法的接受度和意愿预计会非常高，估计可达 **80%-90%** [71] 新疗法的推出预计将显著增加向专家中心的转诊量 [75] 但由于疾病相对罕见，专家中心应有能力处理这些患者 [76] 关于公司 (Lexeo Therapeutics) 动态 * **数据发布计划**：公司计划在次年1月的摩根大通医疗健康大会上分享其LX2020项目的新数据 [90] 届时将更新一项10名患者试验中 **8名** 患者的临床终点和病理学研究结果 [78] 其他重要内容 * **风险因素**：高强度的耐力运动（如马拉松、铁人三项）可能加速疾病进展 [86] 但对于已发生心脏骤停的患者，无论其既往运动史如何，治疗方式相同 [86] * **疾病表现**：PKP2变异主要导致右心室疾病，但也有一部分患者会出现双心室功能障碍 [82] 双心室受累并不一定意味着无法从基因疗法中获益 [82] * **法律声明**：本次通话包含受1995年《私人证券诉讼改革法案》安全港条款保护的前瞻性陈述，实际结果可能因各种重要因素而存在重大差异 [2]

公司事件与战略布局 - 重庆两江兴康医疗器械有限公司于11月28日举行挂牌仪式 [1] - 迪安西南数字化精准中心于同日举行落户仪式 [1] - 两江兴康公司由迪安诊断与两江新盛公司共同出资设立 [3] - 迪安诊断是国内较早从事精准诊断的平台机构，其精准诊断能力处于国内领先水平 [3] - 迪安诊断聚焦分子诊断、病理诊断及质谱诊断等领域，已成立多家研发生产型企业 [3] - 迪安诊断业务逐步扩展至海外市场 [3] 新公司业务规划 - 两江兴康公司将主要依托区域内公立医院，升级建设数字化区域医学检验中心 [3] - 公司将打造区域医疗试剂耗材及器械集采平台 [3] - 公司将提供质量体系建设与业务培训、技术支持与运维服务、人才与科研支持等增值服务 [3] 新中心定位与目标 - 迪安西南数字化精准中心旨在建设辐射西部地区的精准医学总部中心 [3] - 中心将整合产学研优质资源，依托先进的多组学技术平台，结合样本库与大数据优势 [3] - 中心将为医疗机构提供全面实验室解决方案 [3] - 此举旨在进一步提升诊断技术水平，推动精准医学在临床领域的应用 [3] 行业与区域影响 - 迪安西南数字化精准中心的落户将丰富两江新区生物医药、医疗器械等上下游产业生态 [3] - 本次签约是两江新区精准医学产业发展的重要契机 [3] - 该项目将为重庆及西部地区高端医学检测能力提档升级注入新动能 [3]

公司概况与核心项目 - 公司是一家领先的精准医学肿瘤学公司，拥有8个处于临床开发阶段的项目 [3] - 核心项目darovasertib正处于转移性葡萄膜黑色素瘤一线注册性试验阶段，预计将在今年年底至明年第一季度获得顶线结果并提交首次加速批准申请 [3] - 除转移性适应症外，还有两项III期注册试验正在进行或准备在未来一两个季度启动，涉及新辅助和辅助治疗场景 [3] - DLL3项目（IDE849，一种topo ADC）和MTAP缺失空间的两个临床阶段资产（IDE397, MAT2A和I期PRMT5抑制剂）是另外两个重点 [4] 核心项目Darovasertib关键数据与前景 - 在转移性葡萄膜黑色素瘤一线治疗中，历史中位无进展生存期约为2-3个月，而公司报告的中位PFS约为7个月，显示出有意义的改善 [6] - 历史缓解率为个位数百分比，而公司报告的缓解率超过30%，且中位缓解持续时间稳健 [6] - 历史总生存期约为12个月，公司报告的数据略高于21个月，且数据可能继续成熟 [7] - 即将公布的顶线结果将包括缓解率、DLR、PFS以及OS趋势的成熟度 [8] 市场定位与竞争格局（葡萄膜黑色素瘤） - 转移性葡萄膜黑色素瘤市场存在一个已获批的竞争药物，但仅适用于HLA阳性患者，公司主要针对HLA阴性患者群体 [9] - HLA阴性和阳性患者的比例大致为40/60或三分之一对三分之二，HLA阴性患者群体规模显著，约有4000-5000名患者 [9] - 公司的目标是首先将HLA阴性患者纳入适应症，但最终目标是使darovasertib成为所有患者（无论HLA状态）的标准护理 [9] - 在新辅助治疗领域，几乎没有系统性疗法的竞争，年发病率可达10000-12000名患者，存在高度未满足的医疗需求 [12][15] 新辅助与辅助治疗开发策略 - 新辅助治疗针对两个患者队列：眼球摘除队列和斑块近距离放射治疗队列 [12] - 眼球摘除队列的主要终点是眼球保留率，斑块治疗队列的主要终点是基于15个字母BCVA测试的视力敏锐度读数，两个队列均需达到无事件生存期的无损害阈值 [13] - 新辅助试验计划在大约5个季度内完成入组，眼球摘除队列120名患者，斑块治疗队列330名患者 [19] - 眼球保留数据预计在约6个月内获得，无损害EFS阈值其次，视力敏锐度的首次中期分析在末位患者入组后18个月进行 [19] - 辅助治疗研究将与合作伙伴Servier在上半年启动，目标人群为高和中高转移风险患者，约450名患者，主要终点为无复发生存期的优越性 [28] MTAP缺失领域战略与项目进展 - MTAP缺失约占所有实体瘤的10%，在肺癌、胰腺导管腺癌和尿路上皮癌等重要适应症中具有两位数患病率，是一个巨大的市场机会 [37] - 公司在该领域拥有行业领先的资产组合，包括II期MAT2A抑制剂IDE397、I期MTA协同PRMT5抑制剂IDE892，以及一个针对CDKN2A共缺失的新项目（即将提名开发候选） [38] - 新的CDKN2A项目开发候选提名在即，目标是在明年年底提交IND申请 [39][42] - 计划在明年上半年与吉利德就IDE397与Trodelvy联合用药提交摘要，重点关注MTAP缺失尿路上皮癌，下半年可能跟进非小细胞肺癌的数据 [46] - PRMT5抑制剂的联合用药研究将快速推进，目标是在非小细胞肺癌中产生组合数据 [47][48] DLL3 ADC项目（IDE849）差异化与前景 - DLL3 ADC项目在小型细胞肺癌中显示出令人信服的缓解率和早期耐久性，评估了近100名患者的数据 [55] - 差异化优势在于连接子系统，其有效载荷在细胞内切割，而竞争对手的连接子更多在肿瘤微环境中切割，可能导致更高的脱靶毒性 [56] - 观察到的不良事件概况与其他已获批的topo ADC相当，主要关注血液学毒性，目前处于优化剂量阶段 [57][58] - 适应症可能扩展到神经内分泌肿瘤和DLL3上调的黑色素瘤等 [59] - 计划在明年年初提供关于潜在加速批准和一线小型细胞肺癌注册试验的更多指导 [60] 新资产与组合策略 - 新公布的B7H3/PTK7双特异性ADC是首个进入临床阶段的此类分子，采用AND格式，旨在在双表达人群中增强疗效 [68][69] - 该程序将与PARG抑制剂IDE161联用，利用公司在DDR领域的专业知识，通过增强topo ADC引起的DNA损伤来差异化竞争 [62][70] - KAT6/7抑制剂IDE574采取双重抑制策略，旨在增强活性、驱动更长的耐久性，并可能在不联合fulvestrant的情况下显示疗效 [76][77] - Werner解旋酶程序针对MSI-high生物标志物，旨在克服现有分子因半胱氨酸点突变导致的耐药性问题 [83][86] - Pol Theta解旋酶程序是first-in-class资产，专注于与PARP抑制剂联合，以解决PARP获得性耐药 [88] 问答环节所有提问和回答 问题: 请概述IDEAYA公司的投资主题和主要项目 - 公司是一家领先的精准医学肿瘤学公司，拥有8个临床开发项目，核心项目darovasertib处于转移性葡萄膜黑色素瘤一线注册试验阶段，预计顶线结果在年底至明年Q1，另有新辅助和辅助III期试验 [2][3] - 其他重点包括DLL3 ADC IDE849和MTAP缺失领域的IDE397及PRMT5抑制剂 [4] 问题: Darovasertib在转移性葡萄膜黑色素瘤的疗效数据和预期 - 历史中位PFS约2-3个月，公司数据约7个月；历史缓解率个位数，公司数据超30%；历史OS约12个月，公司数据超21个月 [6][7] - 顶线结果将包括缓解率、PFS和OS趋势 [8] 问题: 市场大小和竞争定位 - 针对HLA阴性患者，约4000-5000人，占患者比例约40%；目标先获HLA阴性标签，再拓展至全部患者 [9] - 新辅助治疗年发病率10000-12000人，无系统性疗法竞争 [12][15] 问题: 试验设计是否有利于成功 - 基线特征与注册试验可比，但ECOG 1状态患者比例更高（40% vs 同行20%），数据分析显示ECOG 1与疗效参数相关，可能存在上行潜力 [10][11] 问题: 新辅助治疗开发策略和终点 - 分眼球摘除（主要终点眼球保留率）和斑块治疗（主要终点视力敏锐度）两个队列，均需满足EFS无损害阈值 [12][13] - 入组计划5个季度，眼球保留数据约6个月后，EFS阈值其次，视力敏锐度中期分析在18个月后 [19] 问题: 新辅助治疗竞争情况 - 该领域系统性疗法竞争极其有限，公司是推进注册试验的主要企业 [15] 问题: 为何该领域创新匮乏 - 肿瘤位于眼部，系统疗法能否持续缩小肿瘤是挑战；药物直接靶向GNAQ/11激活突变 [17] 问题: 新辅助治疗时间线 - 眼球摘除队列120人，斑块队列330人，眼球保留数据约6个月后可知是否超过10%阈值 [19][20] 问题: 视力获益的预测数据 - 在斑块治疗队列，新辅助治疗期间观察到中位视力增益14个字母（终点为15个字母增益），眼部肿瘤缩小可能减少辐射损伤 [25][26] 问题: 辅助治疗市场大小 - 辅助治疗市场可能是三个中最大的，结合发病和流行患者池及治疗时长，有潜力成为重磅产品 [30] 问题: 辅助治疗患者定义 - 患者为术后，包括眼球摘除或斑块治疗后，旨在预防转移 [31][34] 问题: MTAP领域战略和竞争定位 - 成功关键在于实施合理组合并完全拥有组合关键成分，公司拥有MAT2A、PRMT5和即将推出的CDKN2A项目，具备独特优势 [37][38] 问题: CDKN2A项目进展 - 开发候选提名在即，IND目标在明年年底 [39][42] 问题: CDKN2A项目化学难度 - 化学极其复杂，但公司在去年至今年取得多项突破 [43] 问题: MTAP项目组合策略 - 不同适应症优先不同组合，如肺癌可能为MAT2A+PRMT5+检查点抑制剂，胰腺癌可能关注共缺失策略 [45] 问题: MTAP临床数据预期时间 - 明年上半年公布IDE397与Trodelvy联合治疗尿路上皮癌数据，下半年可能公布非小细胞肺癌数据；PRMT5组合数据争取明年公布 [46] 问题: PRMT5组合研究进展 - 在首个队列完成后即可开始与MAT2A的联合研究，预计能快速达到有效剂量 [47] 问题: PRMT5组合疗效阈值 - 期望响应率超过20-30%并显著改善耐久性，以支持一线联合检查点抑制剂研究 [52] 问题: 自有PRMT5分子数据 - 已在R&D日公布部分数据，明年上半年医学会议将公布更多，该分子专为与IDE397联用设计 [53] 问题: DLL3 ADC的差异化 - 连接子为细胞内切割，可能避免竞争对手的脱靶毒性，允许更高剂量，关注血液学毒性，AE谱与已获批topo ADC相当 [55][56][57] 问题: DLL3 ADC适应症扩展 - 可能扩展至神经内分泌肿瘤和DLL3上调的黑色素瘤等 [59] 问题: DLL3 ADC注册试验时间 - 明年年初提供加速批准和一线小型细胞肺癌注册试验的指导 [60] 问题: PARG抑制剂组合策略 - PARG抑制剂IDE161将与DLL3 ADC联用，通过靶向DNA损伤修复增强ADC疗效，为差异化策略 [62][65] 问题: B7H3/PTK7双特异性ADC设计 - 采用AND格式，需同时结合两种抗原，在双高表达肿瘤中增强疗效和治疗窗 [68][69] 问题: KAT6/7抑制剂开发策略 - 采取双抑制以增强活性和耐久性，可能在不联用fulvestrant下显示疗效，首先聚焦乳腺癌，后扩展至肺癌等 [76][77][81] 问题: Werner解旋酶程序进展 - 针对MSI-high，克服现有分子因半胱氨酸结合导致的耐药问题，预计明年与GSK协调公布数据 [83][86] 问题: Pol Theta程序进展 - 与GSK的PARP抑制剂niraparib联合，旨在解决PARP获得性耐药，联合研究已开始 [88][90]

行业核心观点 - 儿科临床用药存在剂量靠猜和用药靠掰的普遍情况 [1] - 真实世界研究为儿童合理用药提供了重要依据 [1] - 儿童健康管理需覆盖从受精卵到18-20岁的全生命周期 [1] 儿童用药现状与挑战 - 当前儿科临床用药遵循诊疗规范但需确保长期验证的安全性和有效性 [1] - 儿童矮小疾病的诊疗正从经验医学向精准医学全面转型 [1] - 儿童用药选择需以说明书适应证和国内指南为基石 [1] 创新治疗与数据支持 - 中国在细胞治疗、基因治疗及传统生物治疗方面取得突破性成果 [2] - 真实世界临床数据源自中国患者的用药实践 [2] - 数据库是安全合理用药的重要支撑需长期积累临床数据和循证医学证据 [2] 行业发展与规范 - 医学会及相关组织根据循证医学证据制定疾病诊疗方案并推动指南应用 [2] - 临床医生应遵循指南规范诊疗并结合说明书合理用药 [2] - 启动中青年医生成长计划为儿科医疗人才培养与用药科普注入新动能 [2]

文章核心观点 - 功能性核酸（FNA）通过单链核酸的自我折叠形成特定三维结构，从而获得识别、催化等超越遗传信息载体的生物功能，是推进分子生物学和精准医学的变革性工具[1][2][3] - FNA主要包括适配体（Aptamer）和脱氧核酶（DNAzyme），具有高特异性、可编程性和结构多样性，在靶向治疗、精准诊断等生物医学应用方面前景广阔[3][7][8] - 通过理性设计、化学修饰等工程策略可优化FNA的稳定性、亲和力和催化效率，目前已有两款适配体药物获批上市，多个FNA候选药物处于不同临床试验阶段[9][10][18] 功能性核酸（FNA）的定义与特性 - FNA是结构明确的单链DNA或RNA，通过内部沃森-克里克碱基配对形成发夹、茎环等二级结构，并进一步折叠成具有特定结合口袋或催化位点的三维构象[6] - 与传统小分子或蛋白质不同，FNA具有线性可编程性，其功能和结构由核苷酸精确序列决定，便于人工合成及整合化学修饰或人工碱基[7] - FNA具备特异性、可编程性和结构多样性，适配体可高特异性结合预定目标，脱氧核酶可催化RNA/DNA切割等生化反应，打破只有蛋白质和RNA有催化功能的传统认知[7][8] 功能性核酸的生物医学应用 - 在治疗应用上，适配体可直接作为激动剂/拮抗剂调节受体功能，或作为智能载体实现药物、纳米颗粒的靶向递送；脱氧核酶通过RNA切割活性实现基因特异性调控[8] - 在诊断应用上，适配体凭借高亲和力成为疾病生物标志物检测、体外诊断和体内成像的理想工具；脱氧核酶则用于金属离子、核酸生物标志物等检测[8] - 融合AI分子设计、智能纳米技术等跨学科技术，FNA在个性化医疗、智能药物递送、精准基因编辑和超灵敏诊断等方面具有巨大潜在应用前景[8] FNA的工程策略与临床进展 - FNA的工程策略包括结构优化（如截断、多价化、环化）、碱基修饰、糖环修饰（如2'-氟、2'-O-甲基、LNA）、磷酸骨架修饰（如硫代磷酸酯）和末端修饰（如3'-倒置dT、5'-PEG化），以增强其核酸酶抗性、结合亲和力和催化活性[16][17] - 目前已有两款适配体药物获批：Macugen（2004年获批，治疗湿性年龄相关性黄斑变性）和Izervay（2023年获批，治疗年龄相关性黄斑变性继发地图样萎缩）[10][18] - 临床试验管线丰富，涉及多种疾病领域：例如E10030（靶向PDGF，治疗年龄相关性黄斑变性，Phase III）、REG1（靶向Factor IXa，治疗急性冠脉综合征，Phase III）、SB010（DNAzyme，靶向GATA3，治疗过敏性哮喘，Phase II）等[18]

细胞外囊泡（EV）行业技术背景 - 细胞外囊泡是携带蛋白质、核酸等重要生物分子的纳米级颗粒，广泛参与细胞间通讯及多种疾病的发生发展过程 [2] - EV存在于血液、尿液等易获取体液中，其稳定膜结构能保护内部分子，已成为癌症和神经退行性疾病等液体活检的理想研究对象 [2] - 但EV群体内部存在高度异质性，传统批量分析技术难以捕捉单个囊泡分子特征，导致关键疾病信号被掩盖，严重阻碍其临床应用进展 [2] 单EV分析技术平台SVAtlas的突破 - 山东大学研究团队构建了首个跨疾病、跨体液、跨物种的单个细胞外囊泡多组学图谱SVAtlas [3] - 该平台整合自主测序数据与全球276个科研项目成果，覆盖31种重大疾病、32种组织器官和10种生物体液的数据 [5] - 收录了来自超过1.37亿个单EV的8120个蛋白质条目和106个RNA条目，形成单EV研究的数据语言与参考标准 [5] SVAtlas平台功能特性 - 平台支持组织/器官异质性分析及疾病特异性亚群分析，通过全局聚类、高异质亚群选择及标志物组合差异热图展示单EV分布和特征 [7] - 提供内置计算生物学工具，支持数据浏览、预处理、聚类分析和交互式可视化，用户可上传自定义数据进行分组比较和差异标志物分析 [8] - 创新性集成基于大语言模型的AI问答工具，帮助用户高效驾驭复杂的单EV表征方法 [8] 行业应用前景与价值 - SVAtlas标志着单个EV研究进入标准化、多组学整合的新阶段，研究者可在统一平台探索EV异质性、发现潜在生物标志物 [10] - 平台提供自动化分析、可视化和AI问答系统，让单EV数据分析更高效直观 [10] - 随着更多数据和新型组学加入，SVAtlas有望成为液体活检、精准医学和疾病诊断的重要工具 [10]

公司概况 * 公司为AC Immune (NasdaqGM:ACIU) 是一家专注于神经退行性疾病的生物技术公司 [1] * 公司的核心差异化优势在于其精准医疗方法以及在主动免疫疗法领域的领导地位 [3] * 公司管线建立在两大技术平台之上：用于主动免疫疗法的超级抗原技术平台和用于小分子药物的Morphomer平台 [3] * 公司通过合作伙伴关系已产生超过4.3亿美元的收入 并有潜力获得超过40亿美元的额外里程碑付款以及特许权使用费 [3] * 公司现金预计可支撑运营至2027年第三季度 足以到达重要的关键拐点并加速对精准医疗方法的投资 [3] 研发管线与项目进展 * 公司管线包含三个二期阶段的主动免疫疗法项目和一个三期阶段的诊断项目 [4] * 主动免疫疗法的领先项目ACI-35.030和ACI-24分别与强生和武田制药合作 并均获得FDA快速通道资格认定 [4] * 公司全资拥有的针对α-突触核蛋白的主动免疫疗法ACI-7104正处于二期开发阶段 预计将在今年年底公布额外的药效学和临床读数数据 [4] * 公司同时投资于针对细胞内病理性α-突触核蛋白和NLRP3通路的互补性小分子项目 [4] * 针对α-突触核蛋白示踪剂和TDP-43示踪剂的诊断项目正处于临床开发阶段 预计年底将有数据 [16] * 与武田制药合作的ABATE二期试验的12个月数据将于12月公布 公司将与武田就81、82和83队列的沟通达成一致 [14] * 公司计划在12月开始为小分子项目提交IND/CTA申请 并在明年年初启动临床试验 [15] 精准医疗策略与科学依据 * 公司相信精准医疗和精准预防对于神经退行性疾病至关重要 以阿尔茨海默症为例 目前有约1亿患者 但存在约3亿有患病风险的人群 构成了巨大的预防市场 [5] * 公司的主动免疫疗法和小分子药物能够应对由不同蛋白质（如β-淀粉样蛋白、Tau蛋白、α-突触核蛋白、TDP-43）以及炎症小体驱动的神经退行性疾病的复杂性 [6] * 公司认为主动免疫疗法和细胞内靶向疗法的结合对于在疾病过程的最早阶段预防神经退行性疾病至关重要 [6] * 源自Morphomer平台的小分子药物能够顺利进入大脑和细胞区室 以构象特异性和选择性的方式结合错误折叠的蛋白质 且口服给药对患者而言成本效益高且方便 [7] 关键项目数据与潜力 Tau蛋白小分子项目 (与礼来合作) * 在侵袭性Tau蛋白模型（4510小鼠）中 Tau蛋白小分子（代号664）能将Tau蛋白病理负担降低超过50% [9] * 该分子还能针对可溶性高分子量Tau蛋白（对神经毒性至关重要）并减少神经元损失 显示出对AD病理的预防潜力 [9] * 该小分子能抑制细胞内聚集和细胞外聚集（传播） 从而保护免受Tau蛋白介导的神经毒性 [7][9] * 公司预计将在年底前决定该项目的临床先导分子 并启动IND enabling研究 [25] NLRP3小分子项目 * 公司拥有两类NLRP3小分子：进入中枢神经系统的分子（处于IND/CTA阶段）和外周作用的分子（处于先导化合物阶段） [10] * 中枢神经系统先导分子19764具有高度竞争性的特征 能顺利进入大脑 在多种体内外试验中显示出高效力 并且安全性良好（剂量高达400毫克/千克） [10][11] * 在人多血全血测定中 该分子对白细胞介素-1β释放（炎症小体激活标志物）产生良好效果 IC50浓度在20纳摩尔区域 [11] * 在阿尔茨海默症相关模型中 慢性应用该抑制剂（每日两次 30毫克/千克）可显著降低小胶质细胞激活超过40% 星形胶质细胞激活甚至达80% 并对CSF中的NFL（神经毒性标志物）产生积极影响 [13] * 在饮食诱导肥胖模型中 也观察到对小胶质细胞和星形胶质细胞炎症反应的高度抑制 [14] * 该抑制剂在多发性硬化症模型中也显示出能到达靶点并减少激活 [12] * NLRP3抑制剂在中枢神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默症、多发性硬化症）以及外周疾病（特别是代谢性疾病、炎症性疾病和神经性疼痛）中具有广泛适用性 [10] ACI-7104 (抗α-突触核蛋白主动免疫疗法) * 在总计34名患者的队列中 将获得12个月的数据 [17] * 已观察到优异的免疫原性 在四次注射后抗体滴度较基线增加约20倍 所有患者均显示阳性反应 安全性一直良好 [17][18] * 预计将看到由该主动免疫疗法诱导的大脑α-突触核蛋白减少 并希望报告该项目的临床读数 [17] * 早期1b期研究（发表于《柳叶刀神经病学》）已显示抗体滴度与脑脊液中α-突触核蛋白减少之间存在相关性 且这种减少与临床表现的积极趋势相关 [18] * 若数据积极 将触发研究的第二部分 这是一个涉及超过150名患者的研究 旨在提供概念验证并过渡到三期开发 公司倾向于至少将下一阶段的研究在内部进行 [19][20] 竞争格局与差异化 * 单克隆抗体疗法的进展证实了免疫疗法在神经退行性疾病中的作用 但其许多特性可能阻碍大规模预防性应用 [21] * 主动免疫疗法通过诱导身体自身免疫系统产生抗体 产生持续、持久的免疫反应 针对病理蛋白 且安全性是关键优势 特别适用于无症状阶段的长期预防 [21] * 公司相信该领域正朝着主动免疫疗法的方向发展 而公司在这方面处于领先地位 [21] * 对于Tau蛋白项目 公司同时拥有有效的主动免疫疗法（ACI-35）和具有细胞内、外作用的小分子 可根据疾病阶段单独或联合使用 小分子可用于更早期、长期口服给药 [24] 未来发展策略 * 公司的总体目标是将神经退行性疾病的治疗模式转向精准预防 以及在疾病发生前进行早期治疗 [17] * 对于NLRP3项目 公司可能采取双路径开发策略：一条针对神经炎症 另一条针对非中枢神经系统疾病 将根据后续二期数据读数决定最佳适应症 [26][27] * 与武田合作的抗Aβ疫苗ACI-24的二期研究 预计明年年底可能获得三个队列的12个月数据 公司将根据PET和生物液体数据做出决策 并希望很快启动84队列以获取更多患者数据 [14][22]

指南核心更新 - 美国心脏病学会最新发布的《心血管健康体重管理专家共识》首次明确将司美格鲁肽和替尔泊肽列为肥胖症治疗的优选药物[4][7] - 该指南标志着肥胖治疗进入精准医学时代，为临床医生提供了更科学的决策依据[7][13] 疗法优势与临床获益 - 司美格鲁肽和替尔泊肽等新型营养刺激激素疗法不仅能显著减轻体重，更能为心血管高风险人群提供额外保护，有效降低心血管死亡、心梗及中风风险[10] - 对于无糖尿病的肥胖患者，司美格鲁肽可降低心梗、中风风险；对于心衰患者，司美格鲁肽改善运动能力，替尔泊肽减少心血管死亡和心衰恶化风险[10][23] - 与传统“先尝试生活方式干预”模式不同，专家建议无需强制患者先经历生活方式干预失败，但药物治疗期间仍需配合健康饮食和运动[15] 减重效果数据对比 - 利拉鲁肽平均减重8%[18] - 司美格鲁肽平均减重14.9%[18] - 替尔泊肽平均减重20.9%，为目前数据最优[20] 治疗目标与长期管理 - 基础保护目标为减重10%-15%可降低一般心血管风险，心衰患者需减重超过15%才能显著改善预后[12] - 基础治疗目标为减重≥5%以改善血糖、血压，进阶目标为减重≥10%以改善心血管病、脂肪肝等并发症[23] - 肥胖被视为慢性病，临床试验显示NuSH疗法最长使用时间达3.8年，5年观察数据仍显示安全有效，但停药易反弹，长期用药结合生活方式调整是维持效果的核心[21][23] 行业挑战与市场准入 - 司美格鲁肽和替尔泊肽面临供应有限、价格较高的挑战，如果漏用≥3次可考虑降低剂量，基于临床判断两种药物可互换使用[22] - 2024年《中国肥胖症诊疗指南》批准5种药物用于成人减重，包括奥利司他、利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽[23][24]

研究核心观点 - 提出名为“通路感知多模态Transformer（PAMT）框架”的新方法，旨在实现更精准且可解释的多模态癌症生存分析 [1] - 该方法缩小了病理图像与基因表达数据之间的“语义鸿沟”，有助于精准治疗、避免过度治疗及优化医疗资源配置 [1] - 研究成果已发表于《IEEE模式分析与机器智能汇刊》 [1] 技术方法与创新 - 通过三步实现多模态数据的细粒度交互和融合：第一步利用自注意力机制进行单模态数据内部信息交流 [1] - 第二步采用无配对标签对比学习方法，使生物通路和病理图像块的语义信息对齐 [1] - 第三步以生物通路为指导，遵循“基因型决定表型”的医学先验，实现两种数据的精准融合 [1] 研究成果与性能 - PAMT在膀胱癌、肺鳞癌、肺腺癌三种癌症数据集上的生存预测性能均显著超过现有主流方法 [2] - 该方法展现出优秀的可解释性，能协助病理医生筛选关键生物通路、定位病理图像中受通路影响的区域，并挖掘预后相关的病理特征 [2] - 团队已搭建公开网站，可视化展示186条生物通路对全切片病理图像各区域的影响 [2]