核心观点 Zorevunersen在Dravet综合征的1/2a期开放标签扩展研究中展现出持续4年的疾病修饰潜力，包括认知和行为改善、持久癫痫减少及良好安全性，新亚组分析显示对最严重癫痫类型和生活质量的积极影响 [1][2][3] 临床数据与疗效 - 4年数据来自1/2a期开放标签扩展研究，支持zorevunersen作为Dravet综合征潜在疾病修饰疗法 [1] - 认知和行为改善持续4年，同时观察到持久的癫痫减少和普遍良好的安全性 [1][2] - 新探索性亚组分析显示对最严重癫痫类型的影响，这是癫痫猝死的主要风险因素 [2] - 患者生活质量在接受zorevunersen治疗后得到改善 [2] - 1/2a期和开放标签扩展研究共提供超过5年的临床数据，持续加深对长期安全性和获益的理解 [3] - 数据显示持续治疗带来显著且持久的癫痫减少 [3] - 新分析首次展示zorevunersen对最严重癫痫类型的影响 [3] - 认知和行为随时间持续改善 [3] - 匹配调整间接比较显示zorevunersen与自然病史相比具有疾病修饰潜力 [5] 研究设计与患者群体 - 两项1/2a期开放标签多中心研究评估zorevunersen在2至18岁高度难治性Dravet综合征患者中的效果，共81名患者 [9] - 主要终点为安全性、血浆药代动力学和脑脊液暴露 [9] - 次要终点包括主要运动癫痫频率相对于基线的百分比变化、整体临床状态和生活质量 [9] - ADMIRAL 1/2a期研究包括通过Vineland-3量表评估神经发育状态（认知和行为）的探索性终点 [9] - 1/2a期研究于2023年11月完成 [9] - 治疗后，93%（75/81）的患者继续进入两项开放标签扩展研究之一 [10] - 截至4年数据截止点，77%（58/75）的患者仍留在研究中 [10] - 部分患者在1/2a期和开放标签扩展研究中接受治疗超过5年 [10] - 截至2026年7月31日，已给药超过930剂 [10] - 开放标签扩展研究主要终点为多剂量zorevunersen的安全性，次要终点包括药代动力学参数、主要运动癫痫频率变化、整体临床状态和生活质量变化 [11] - 探索性终点包括通过Vineland-3测量的神经发育状态变化 [11] - 1/2a期和开放标签扩展研究结果于2026年3月发表在《新英格兰医学杂志》 [11] - 开放标签扩展研究正在进行中 [11] 安全性数据 - Zorevunersen持续普遍耐受良好 [10] - 约94%患者出现脑脊液蛋白实验室值升高，其中59%被归类为治疗中出现的不良事件 [10] - 重要的是，脑脊液蛋白升高未伴随任何严重或临床显著表现 [10] - 无脑积水报告 [10] - 安全性数据总结将在EEC上展示 [6] 疾病背景与未满足需求 - Dravet综合征是一种严重的发育性和癫痫性脑病，特征为反复癫痫发作及显著认知和行为障碍 [7] - 大多数病例由SCN1A基因一个拷贝的突变引起，导致脑神经元细胞中NaV1.1蛋白水平不足 [7] - 即使使用最佳抗癫痫药物，高达57%的Dravet综合征患者未能实现癫痫频率减少≥50% [7] - 疾病并发症常导致患者及其照护者生活质量差 [7] - 发育和认知障碍包括智力残疾、发育迟缓、运动和平衡问题、语言和言语障碍、生长缺陷、睡眠异常、自主神经系统紊乱和情绪障碍 [7] - 与普通癫痫人群相比，Dravet综合征患者癫痫猝死风险更高 [7] - 高达20%的Dravet综合征儿童和青少年在成年之前因癫痫猝死、长时间癫痫发作、癫痫相关事故或感染死亡 [7] - 全球估计多达38,000人患有Dravet综合征，其中美国约16,000人，以及英国、EU-4和日本 [7] - 目前没有获批的Dravet综合征疾病修饰疗法 [7] 药物机制与开发状态 - Zorevunersen是一种研究性反义寡核苷酸，旨在通过增加脑细胞中来自未突变SCN1A基因的功能性NaV1.1蛋白产生来治疗Dravet综合征的根本原因 [8] - 该高度差异化的作用机制旨在实现超越抗癫痫药物的癫痫频率减少，并改善神经发育、认知和行为 [8] - Zorevunersen已获得美国FDA和欧洲EMA的孤儿药认定 [8] - FDA还授予zorevunersen罕见儿科疾病认定和突破性疗法认定，用于治疗具有确认的非功能获得性SCN1A基因突变的Dravet综合征 [8] - 中国国家药品监督管理局药品审评中心已授予zorevunersen突破性疗法认定 [8] - 全球关键性3期EMPEROR研究正在进行，以评估zorevunersen的安全性和有效性，结果预计在2027年第三季度公布 [1] - Stoke与Biogen建立战略合作，共同开发和商业化zorevunersen [8] - 合作中，Stoke保留在美国、加拿大和墨西哥的独家权利，Biogen获得全球其他地区的商业化权利 [8] - Zorevunersen目前处于临床开发阶段，其安全性和有效性尚未经任何监管机构评估 [8] 公司信息 - Stoke Therapeutics是一家生物技术公司，致力于通过RNA药物利用人体潜力恢复蛋白表达 [12] - 使用Stoke专有的TANGO方法开发反义寡核苷酸，选择性恢复天然蛋白水平 [12] - Stoke的首个在研药物zorevunersen已在Dravet综合征患者中展示疾病修饰潜力，目前正在3期研究中评估 [12] - Stoke的初始重点是中枢神经系统和眼部疾病，这些疾病由正常蛋白水平减少约50%引起 [12] - Stoke总部位于马萨诸塞州贝德福德 [12] - Biogen成立于1978年，是一家领先的生物技术公司 [13] 会议信息 - 数据将在2026年9月5日至9日于希腊雅典举行的第16届欧洲癫痫大会上展示 [1] - 海报展示：2026年9月7日，展示者Andreas Brunklaus博士，标题为Zorevunersen在开放标签扩展研究中通过48个月治疗展示持久癫痫减少及认知、行为和生活质量改善的疾病修饰潜力 [4] - 口头报告：2026年9月6日，展示者J. Helen Cross教授，标题为Zorevunersen在Dravet综合征患者中展示疾病修饰潜力：自然病史与接受Zorevunersen患者的匹配调整间接比较 [5] - 海报展示：2026年9月8日，展示者Elaine Wirrell博士，标题为Zorevunersen安全性数据总结 [6]