公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2023年3月31日，公司总资产为3.64746亿美元，较2022年12月31日的3.87969亿美元下降约6%[16] - 2023年第一季度总营收为7880万美元，较2022年同期的1.1359亿美元下降约31%[18] - 2023年第一季度净亏损为2.364亿美元，较2022年同期的1.4013亿美元增加约69%[18] - 2023年第一季度经营活动净现金使用量为2.7842亿美元，较2022年同期的1.9647亿美元增加约42%[24] - 2023年第一季度投资活动净现金为2.3521亿美元，而2022年同期为净使用1.7761亿美元[24] - 2023年第一季度融资活动净现金为2926万美元，较2022年同期的653万美元增加约348%[24] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损2.59亿美元[29] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计3.512亿美元，管理层认为可满足至少12个月的运营资金需求[30] - 2023年第一季度和2022年第一季度折旧和摊销费用分别为60万美元和50万美元[55] - 截至2023年3月31日，物业和设备净值为671.6万美元，高于2022年12月31日的650.9万美元[55] - 截至2023年3月31日，应计负债为1727.4万美元，高于2022年12月31日的1699.9万美元[56] - 2023年和2022年第一季度，公司因税务基础净亏损未记录联邦或州所得税费用，并对净递延税资产全额计提估值备抵[60] - 2023年和2022年第一季度，公司记录的员工持股计划薪酬费用分别为20万美元和10万美元[72] - 2023年和2022年第一季度，公司记录的基于股份的总薪酬费用分别为365.9万美元和260.5万美元[73] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，股票期权的未确认基于股份的薪酬费用分别为4790万美元和2800万美元[75] - 2023年第一季度归属普通股股东的净亏损为2364万美元，2022年同期为1401.3万美元；基本和摊薄后每股净亏损2023年第一季度为0.49美元，2022年同期为0.36美元[115] - 2023年第一季度净亏损2360万美元，2022年同期为1400万美元，截至2023年3月31日累计亏损2.59亿美元[202] - 截至2023年3月31日，公司拥有现金、现金等价物以及短期和长期有价证券3.512亿美元，预计可支持至少12个月的运营[206] 股权增发与融资情况 - 2023年第一季度，公司通过股权增发计划出售14.216万股普通股，净收益250万美元，加权平均售价约为每股18.38美元[28] - 公司于2021年1月与Jefferies LLC签订股权增发协议，最高可发售9000万美元普通股，截至2023年3月31日，约6180万美元普通股仍可发售[27][28] - 2023年4月27日公司完成包销公开发行，总毛收益约2.013亿美元，扣除相关费用后净收益约1.887亿美元[116] - 2021年1月公司与杰富瑞签订销售协议，可通过其出售最高9000万美元普通股，杰富瑞收取3.0%佣金[195] - 2023年第一季度公司出售142,160股普通股，净收益250万美元，截至3月31日约6180万美元普通股待售[196] - 2023年4月27日公司完成承销公开发行，总收益约2.013亿美元，扣除费用后净收益约1.887亿美元[198] 金融资产公允价值情况 - 截至2023年3月31日，金融资产公允价值总计3.50722亿美元，其中美国国债公允价值1.58688亿美元、公司债券7.086亿美元、商业票据5.4425亿美元、货币市场基金6.6749亿美元[51] - 截至2022年12月31日，金融资产公允价值总计3.72655亿美元，其中美国国债公允价值1.43739亿美元、公司债券8.5966亿美元、商业票据7.8797亿美元、货币市场基金6.4153亿美元[52] 公司运营风险与财务影响 - 公司运营面临多种风险，如竞争、技术创新、监管审批、资金获取等，可能对财务状况产生重大不利影响[35] - 公司产品需获美国食品药品监督管理局或其他国际监管机构批准才能商业销售，获批情况不确定[36] 公司资金存放与收款风险 - 公司大部分现金存于两家高信用质量金融机构，存款有时可能超过联邦保险限额[40] - 应收账款来自GSK，公司会监测经济状况以识别收款风险[42] 公司股权相关情况 - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，公司获授权发行3亿股普通股，面值为每股0.0001美元，尚未宣布分红[62] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，公司预留用于未来发行的普通股分别为10023308股和6668705股[63] 公司与GSK合作业务线数据关键指标变化 - 2020年7月31日，葛兰素史克向公司支付1亿美元，截至2023年3月31日，葛兰素史克因POLQ产品的某些开发和监管里程碑向公司累计支付300万美元[82] - 2022年8月，公司收到葛兰素史克通知，放弃行使获得IDE397及其他直接靶向MAT2A的IDEAYA化合物独家许可的权利[83] - 公司每个POLQ产品最多可获4.85亿美元未来开发和监管里程碑付款及4.75亿美元商业里程碑付款，还可获GSK及其关联方和分许可方全球净销售额高个位数至接近两位数百分比的分层特许权使用费[87] - 2022年10月公司收到300万美元里程碑付款，推进Pol Theta Helicase抑制剂开发候选药物至IND生效最多还可获700万美元[88] - WRN项目中公司承担20%、GSK承担80%全球研发成本，成本分摊比例将根据产品全球商业发布后3年和6年的美国与全球利润实际比例调整[89] - 公司每个WRN产品最多可获4.85亿美元未来开发里程碑付款及4.75亿美元商业里程碑付款，有权获得美国净利润的50%和全球非美国净销售额高个位数至接近两位数百分比的分层特许权使用费[90] - 2023年第一季度MAT2A、Pol Theta、WRN项目合作收入分别为17万美元、13.8万美元、757.2万美元，总计788万美元；2022年同期分别为785.9万美元、212万美元、138万美元，总计1135.9万美元[103] - 截至2023年3月31日的三个月，合同负债期初余额为1375.3万美元，重分类为收入788万美元，应收账款增加38.2万美元，期末余额为625.5万美元[104] - 2022年公司确认与GSK放弃行使期权相关的收入1740万美元[112] - 2022年公司确认与供应MAT2A化合物重大权利相关的收入240万美元[113] - 截至2023年3月31日，剩余履约义务分配的交易价格为625.5万美元[114] - 公司与GSK合作的Pol Theta Helicase Inhibitor DC项目有潜力从GSK获得总计最高2000万美元里程碑付款，2022年8月已获300万美元[186] - 公司与GSK合作的Werner Helicase抑制剂项目有潜力从GSK获得总计最高2000万美元里程碑付款[192] 公司其他合作协议情况 - 公司与诺华的许可协议中，需支付至多2900万美元的或有开发和销售里程碑付款及中高个位数特许权使用费[98] - 公司与癌症研究技术有限公司和曼彻斯特大学的协议中，支付25万英镑期权行使费，实现特定开发和监管批准事件需支付至多1950万英镑[100] - 2023年4月公司因实现某些里程碑需向癌症研究英国支付总计75万英镑里程碑付款[101] - 2023年4月，公司因达到某些里程碑需向CRT支付总计75万英镑的里程碑付款[117] - 2023年4月公司因IDE161 - 001的1/2期临床试验达到里程碑需向CRT支付总计75万英镑[181] 葡萄膜黑色素瘤项目情况 - 超过90%的葡萄膜黑色素瘤患者肿瘤存在GNAQ或GNA11基因突变，原发性葡萄膜黑色素瘤患者和HLA - A(-)转移性葡萄膜黑色素瘤患者合计约占所有眼黑色素瘤患者的85%[130] - 转移性葡萄膜黑色素瘤在美国和欧洲的年发病率约为4500例，总患病率约为10万例；（新）辅助性葡萄膜黑色素瘤在美国和欧洲的年发病率约为8700例，总患病率约为1.4万例[134] - 2023年4月报告的达罗伐替尼和克唑替尼联合治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的2期临床数据基于20例一线可评估患者和63例任意线可评估患者[137] - 可评估的一线MUM患者总体缓解率为45%（20人中有9人），疾病控制率为90%（20人中有18人），中位无进展生存期约7个月[139] - 可评估的任意线MUM患者总体缓解率为30%（63人中有19人），疾病控制率为87%（63人中有55人），中位无进展生存期约7个月，较2022年9月报告的约5个月有所提升[140] - 可评估的仅肝转移MUM患者总体缓解率为35%（20人中有7人），疾病控制率为100%（20人中有20人），中位无进展生存期约11个月[141] - 68名MUM患者接受联合治疗，31%患者报告至少一次3级不良事件，无4级不良事件，1例5级不良事件，6%患者因药物相关不良事件停药[142] - 2022年4月FDA授予darovasertib葡萄膜黑色素瘤孤儿药称号，有税收抵免、免费用、7年营销独占权等权益[145] - 2022年11月FDA授予darovasertib与crizotinib联合治疗MUM快速通道资格[146] - 计划开展2/3期临床试验评估darovasertib与crizotinib联合治疗MUM，2期约230人按2:1随机分组，3期补充约120人[147][149][150] - 计划针对HLA - A*02:01阳性MUM患者开展临床策略，将在进行中的2期试验中纳入更多此类患者[152] - 公司发起的IDE196 - 009 2期临床试验预计2023年第二季度首次给药，评估darovasertib在原发性UM的新辅助和辅助治疗作用[155] - 观察到9名UM或MUM患者原发性眼部病变肿瘤缩小，1例新辅助UM患者治疗1个月肿瘤缩小31%，另1例联合治疗4个月缩小约80%[161] 其他项目情况 - 公司与安进合作开展IDE397/AMG 193组合研究，双方各承担50%外部第三方成本[169] - 2023年4月AACR会议展示IDE397和AMG 193组合在NSCLC MTAP - null CDX模型中约30天组合治疗后有完全响应，响应从第40天持续到第100天[171] - IDE161 - 001的1/2期临床试验中，ER +和Her2 -的HRD乳腺癌患者占乳腺癌患者的10% - 14% [179] - 高微卫星不稳定（MSI）存在于约15%的胃肠道肿瘤中，其中胃癌腺癌约22%，结直肠癌约16% [188] 公司运营费用与收入预期 - 公司运营费用会因推进产品候选药物的开发、寻求监管批准、商业化准备等而增加，GSK将报销部分项目成本，包括Pol Theta项目研究成本的100%和Werner Helicase项目总成本的80%[201] - 公司预计向安进支付的款项也将计入运营费用，包括安进发起和执行的IDE397 / AMG 193联合研究外部成本的50%[201] - 公司目前无产品销售收入，收入仅来自与GSK的合作协议，包括前期预付款和研发服务收入，预计未来12个月相关收入将继续波动并减少[208][209] - 公司预计在产生显著产品销售收入之前，将通过股权出售、债务融资或其他资本来源为运营提供资金，若无法筹集资金可能会影响产品开发和商业化[205] 公司研发费用相关情况 - 公司研发费用主要用于产品候选药物的发现和开发，包括人员费用、第三方费用、咨询成本等，内部成本不按产品候选药物分配[211][214] - 公司与CMO和CRO签订了多项协议，研发应计费用根据服务水平、研究进度和合同成本估算，预付款项在服务提供前记录为预付费用[212] - 某些活动成本根据特定任务的完成进度确认，非退还的预付款项在资产负债表上资本化，在货物交付或服务提供时确认为费用[213] 会计政策变更影响 - 公司于2023年1月1日采用ASU 2016 - 13，评估认为对财务报表及相关披露无重大影响[45]

业绩总结 - Darovasertib与Crizotinib联合治疗的任何线MUM患者的总体反应率（ORR）为31%[34] - 在任何线MUM患者中，肿瘤缩小率为89%[34] - 第一线MUM患者的中位无进展生存期（mPFS）超过5个月[36] - 任何线MUM患者的中位反应持续时间（mDOR）为7.8个月[36] - Darovasertib在第一线转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）患者中显示出50%的客观缓解率（ORR），并且75%的疾病控制率（DCR）[129] - 在任何线转移性葡萄膜黑色素瘤（n=35）中，ORR为31%，DCR为83%[129] - Darovasertib + Crizotinib组合在第一线MUM患者中，随访中位数为6.5个月，4例完全缓解（cPR）患者持续响应[151] 用户数据 - 预计UM和MUM患者年发病率超过13,000例[22] - 每年在美国和欧洲，Uveal Melanoma的发病率约为8,000至9,000例[155] - 目前，针对MTAP缺失的肿瘤组织，IDE397的可治疗患者群体估计在美国、EU5和日本约为75,000例[163] 新产品和新技术研发 - IDEAYA的Darovasertib在UM和MUM中获得孤儿药资格，并在MUM中获得快速通道资格[39] - IDE397在NSCLC MTAP-/-模型中观察到的完全反应（CR）在研究第40天左右，持续到第60天，剂量为3 mg/kg QD，相当于典型前临床剂量的1/10[51] - IDE161在HRD肿瘤模型中表现出良好的耐受性，100 mg/kg QD的剂量下，观察到肿瘤体积的显著回归[60] - IDE397的临床开发计划包括NSCLC、食管、胃和膀胱等多种肿瘤的单药扩展[71] - IDE161的临床开发策略包括与化疗的联合使用，扩展机会超出HRD肿瘤[64] - Pol Theta抑制剂在生化测定中的IC50小于10 nM，显示出良好的药物特性，支持口服给药[94] - Werner Helicase抑制剂在MSI高癌细胞中表现出合成致死性，具有纳摩尔级的效力[90] 市场扩张和并购 - 公司与GSK的战略合作涵盖所有成本，预计里程碑金额约为10亿美元，且美国利润分成为50/50[91] - 公司与Amgen和Pfizer的合作协议中，潜在里程碑金额合计约为20亿美元[103] 未来展望 - 预计截至2026年将拥有约3.73亿美元的现金，以支持运营[91] - 预计在2023年中期将发布Darovasertib + Crizotinib的临床更新，包括第一线MUM的ORR和无进展生存期（PFS）数据[133] - 公司在2023年将启动Pol Theta Helicase的IND提交[103] - 公司在2023年将推进Werner Helicase的开发候选项目[98] 负面信息 - 目前，针对UM的治疗方法主要依赖肿瘤大小和位置，大约20%的大肿瘤需要进行眼球摘除，80%的小/中型肿瘤则采用放疗[155]

公司整体财务与发展状况 - 公司是早期生物制药公司，自成立以来亏损严重，预计未来仍会持续亏损[17] - 公司目标是开发和商业化创新精准医学药物，为特定患者群体提供疗法[31] - 公司计划成为完全整合的生物制药公司，目前持有各候选产品的全球商业化权利，正为潜在商业运营做规划[210] 临床管线产品情况 - 临床管线有三款临床阶段候选产品在四项活跃临床试验中评估[21] - 达罗伐替尼（IDE196）与克唑替尼联用治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM），超90%患者肿瘤有GNAQ或GNA11突变[21][31] - IDE397针对有MTAP基因缺失的实体瘤患者，该患者群体约占实体瘤的15%[25] - IDE161是PARG小分子抑制剂，在HRD肿瘤患者中进行1/2期临床试验[28] - 公司有多个临床前研究项目，包括与GSK合作的针对DNA聚合酶Theta和Werner解旋酶的小分子抑制剂项目[29] - 公司继续高效开发临床阶段候选产品，包括达罗伐替尼、IDE397和IDE161[31] - 公司拥有达罗伐替尼、MAT2A和PARG项目的所有商业权利[24][26][28] 产品研发计划与里程碑 - 公司计划在2023年第二季度向美国FDA提交Pol Theta Helicase抑制剂开发候选药物的IND申请，获批后有700万美元里程碑付款潜力[37,45] - 公司计划在2023年确定Werner Helicase开发候选药物，有获得最高2000万美元里程碑付款潜力，其中IND启用研究最高300万美元，推进DC通过IND有效性试验最高700万美元[37,45] - 公司计划在2023年年中展示darovasertib与crizotinib联合治疗MUM的2期临床试验约20例一线患者的临床数据更新[41] - 公司计划在2023年展示darovasertib作为新辅助疗法治疗UM的IST额外中期临床数据[41] - 公司开展的IDE161的1/2期临床试验将评估ER+ / Her2-且HRD的乳腺癌患者，该患者群体约占乳腺癌的10% - 14%[45] - 公司在2022年下半年启动Pol Theta Helicase小分子抑制剂开发候选药物的IND启用研究，有获得最高2000万美元里程碑付款潜力，2022年8月已获300万美元里程碑付款[45] - 2023年1月公司启动IDE196 - 009 2期临床试验，评估darovasertib作为葡萄膜黑色素瘤新辅助和辅助治疗，新辅助和辅助治疗各最多6个月[80] - 公司计划在2023年第一季度与FDA会议并获得反馈后，启动一项评估darovasertib和crizotinib联合治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的2/3期临床试验[75] - 公司计划开展综合2/3期临床试验，一线HLA - A*02:01阴性血清型MUM患者按2:1随机分组接受治疗[76] 产品合作情况 - 公司正在与辉瑞、安进、GSK等开展战略合作以加速产品开发和商业化[35,37] - 公司与安进合作开展IDE397/AMG 193组合研究，双方各承担50%外部第三方成本[94] - 公司与诺华就darovasertib有独家许可协议，与辉瑞有临床试验合作和供应协议，以评估darovasertib与克唑替尼联用治疗MUM [155] - 公司与安进签订CTCSA协议，临床评估IDE397与AMG 193联用治疗MTAP缺失实体瘤患者[155] - 公司与癌症研究英国和曼彻斯特大学就PARG有独家许可协议[155] - 2020年3月公司与辉瑞签订协议，辉瑞提供MEK抑制剂比美替尼和研究性cMET抑制剂克唑替尼，用于评估darovasertib与它们联用，双方联合拥有临床数据和发明[161] - 公司进一步扩大与辉瑞的合作，签订额外协议以评估darovasertib与克唑替尼联用用于MUM潜在注册临床试验及其他cMET驱动肿瘤适应症[163] - 2022年3月公司与辉瑞签订第二份协议，计划开展darovasertib和crizotinib联合疗法的2/3期潜在注册临床试验，公司提供darovasertib并支付费用，辉瑞免费提供crizotinib[164] - 2022年3月公司与辉瑞签订第三份协议，计划开展darovasertib和crizotinib联合疗法在cMET驱动肿瘤的1期临床试验，公司提供darovasertib并支付费用，辉瑞免费提供crizotinib[165][166] - 2018年9月公司与诺华签订许可协议，支付250万美元预付款并发行263,615股B系列可赎回可转换优先股，里程碑付款最高达2900万美元，按年全球净销售额支付中至高个位数分层特许权使用费[167][172] - 2022年7月公司与安进签订协议，开展IDE397与AMG 193联合疗法的1/2期临床试验，公司提供IDE397药物，双方共同承担外部成本、联合拥有数据和知识产权[176] - 2017年4月公司与Cancer Research UK和曼彻斯特大学签订协议，2022年1月行使选择权，已支付10万英镑前期费用和25万英镑选择权行使费，潜在里程碑付款最高达2850万英镑，支付低个位数分层特许权使用费[177][180][181][188] - 2020年6月公司与GSK签订合作协议，7月27日生效后公司收到1亿美元现金预付款[193] - MAT2A项目中公司向GSK交付期权数据包，2022年1月GSK放弃开展MAT2A产品与GSK3368715联合1期临床试验的权利[194][195][196] - 2022年8月公司收到GSK放弃行使选择权的通知，公司保留并完全拥有IDE397和MAT2A项目的所有权利[197] - GSK根据合作协议持有POLQ和WRN项目产品的全球独家开发和商业化许可[198][202] - 公司与GSK合作推进Pol Theta Helicase DC临床评估，有潜力从GSK获得总计高达2000万美元的里程碑付款 [117] - 公司与GSK合作推进Werner Helicase抑制剂研发，有潜力从GSK获得总计高达2000万美元的里程碑付款 [123] - 公司与GSK合作的Pol Theta Helicase抑制剂联合研究中，在多个体内异种移植模型中观察到肿瘤消退，包括长达80天的持久反应 [116] - 公司与GSK合作的WRN抑制剂在相关MSI高模型中显示出体内疗效，有肿瘤消退和药效学反应 [121] - 公司与GSK合作的WRN项目，公司负责20%、GSK负责80%的全球研发成本，成本分摊比例将根据全球商业推出后3年和6年的美国与全球利润实际比例调整[202] 产品临床数据与效果 - 截至2022年8月31日，已招募67名转移性葡萄膜黑色素瘤患者接受darovasertib和crizotinib联合治疗，其中一线患者21名[61] - 2022年9月报告的中期数据显示，35名可评估患者中，89%的患者肿瘤缩小，83%的患者疾病得到控制，一线患者客观缓解率为50%，所有线患者客观缓解率为31%[65] - 37名患者中，76%的药物相关不良事件为1级或2级，24%为3级，截至2022年6月26日未观察到4级或5级药物相关不良事件[67] - 2022年9月和12月报告显示，darovasertib单药治疗转移性疾病患者眼部病变约减少74%，联合治疗患者肿瘤缩小约67%，单药新辅助治疗患者眼部病变约减少20% [84] - 剂量递增Cohort 2的NSCLC患者靶病灶约减少15%，Cohort 3的腺样囊性癌肺转移患者靶病灶约减少11% [97] - 13名可评估患者中4人出现ctDNA分子反应，ctDNA MR为31% [99] - Cohort 5或Cohort 6中高剂量治疗的4名可评估患者中3人出现ctDNA分子反应，ctDNA MR为75% [99] - 2名可评估NSCLC患者均出现ctDNA分子反应，ctDNA MR为100% [99] - IDE397在约75%的模型中观察到大于60%的肿瘤生长抑制（TGI），约50%的模型中观察到大于75%的TGI [100] - IDE397在14个评估的非小细胞肺癌（NSCLC）患者来源异种移植（PDX）模型中的12个中显示出大于60%的TGI [101] 疾病相关数据 - 原发性葡萄膜黑色素瘤和HLA - A(-)转移性葡萄膜黑色素瘤患者约占所有眼黑色素瘤患者的85%[51] - 约90%的葡萄膜黑色素瘤患者存在GNAQ或GNA11激活突变，约95%的患者考虑相邻蛋白突变后激活PKC通路[56] - 约20%的葡萄膜黑色素瘤患者为大型原发性肿瘤，约80%为中小型原发性肿瘤[57] - 约50%接受原发性干预治疗的葡萄膜黑色素瘤患者最终会发生转移性疾病[58] - 主要市场国家中，原发性葡萄膜黑色素瘤年发病率约8700例，转移性葡萄膜黑色素瘤约4500例，总计约13200例[60] - 所有人类肿瘤中MTAP缺失的患病率估计约为15% [89] - 高微卫星不稳定（MSI）存在于约15%的胃肠道肿瘤癌症中，其中约22%的胃腺癌和约16%的结直肠癌存在高MSI [119] 专利情况 - 截至2023年2月3日，公司拥有或独家许可的专利和专利申请约含51个不同专利家族，包括15项已授权美国专利、约35项待审美国申请、16项PCT待审申请、37项已授权外国专利和约101项约44个外国司法管辖区的待审外国申请，专利到期日为2035 - 2043年[150] - 截至2023年2月3日，PKC项目相关专利和专利申请包括约6项已授权美国专利、约26项已授权外国专利、约6项待审美国申请、1项待审PCT申请和约27项约18个外国司法管辖区的待审申请，到期日为2035 - 2043年[151] - 截至2023年2月3日，MAT2A项目相关专利和专利申请包括约3项已授权美国专利、约1项已授权外国专利、12项待审美国申请、约4项待审PCT申请和约30项约26个外国司法管辖区的待审申请，到期日为2039 - 2043年[152] - 截至2023年2月3日，PARG项目相关专利和专利申请包括约2项已授权美国专利、10项已授权外国专利、4项待审美国申请和约23项约16个外国司法管辖区的待审申请，到期日为2035 - 2043年[153] 项目费用与付款情况 - IDE161 - 001 1/2期临床试验若达成某些里程碑，公司可能需支付最高225万英镑[189] - 公司可就每个POLQ产品获得最高4.85亿美元的未来开发和监管里程碑付款，其中推进Pol Theta解旋酶抑制剂从临床前开发进入1期临床试验早期，有潜力获得最高2000万美元的里程碑付款，推进该候选药物通过IND获批可获最高1000万美元[199] - 2022年6月公司宣布提名Pol Theta解旋酶抑制剂候选药物，8月宣布实现一项临床前开发里程碑，触发300万美元里程碑付款，推进该候选药物通过IND获批还有潜力获得最高700万美元[200] - 公司有权获得GSK及其关联方和 sublicense商全球销售POLQ产品的分级特许权使用费，比例从高个位数到接近两位数，每个POLQ产品还有资格获得最高4.75亿美元的商业里程碑付款[201] - 公司可就每个WRN产品获得最高4.85亿美元的未来开发里程碑付款，推进WRN产品从临床前开发进入1期临床试验早期，有潜力获得最高2000万美元的里程碑付款，推进该候选药物通过IND获批可获最高1000万美元[203][204] - 每个WRN产品公司有资格获得最高4.75亿美元的商业里程碑付款，有权获得美国净利润的50%以及全球非美国净销售额的分级特许权使用费，比例从高个位数到接近两位数[205] - 公司有权选择退出WRN项目50%的美国净利润分成和相应的研发成本分摊，之后可按与全球非美国净销售额相同的特许权使用费率获得美国净销售额的分级特许权使用费[205] 公司技术平台情况 - DECIPHER 1.0库可评估约50000种DNA损伤修复（DDR）途径相关药物靶点在已知肿瘤抑制基因中的独立基因敲除组合 [131] - INQUIRE™化学库拥有超20万种化合物，可增强公司合成致死性药物发现平台的靶点发现能力[134]

现金状况与合作 - IDEAYA Biosciences的现金余额约为4.19亿美元，预计可支持运营至2026年[2] - 与GSK的合作潜在里程碑超过20亿美元[2] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和可市场证券总额约为3.238亿美元[57] - 公司在2022年9月19日的后续公开募股中预计获得8650万美元的净收益[57] 临床试验与研发进展 - Darovasertib（PKC）在MUM的注册试验预计于2023年第一季度启动[2] - IDE397（MAT2A）正在进行的单药扩展第二阶段临床试验已启动[4] - 预计2022年第四季度将提交IDE161（PARG）的IND申请[4] - Pol Theta的首个人体试验预计在2023年上半年进行[4] - 公司计划在2023年第一季度启动GNAQ/11和/或MET驱动肿瘤的临床试验[57] 临床数据与疗效 - Darovasertib + Crizotinib在第一线MUM患者中显示出50%的总体反应率(ORR)，75%的疾病控制率(DCR)[21] - 在任何线MUM患者中，Darovasertib + Crizotinib的ORR为31%，DCR为83%[23] - 第一线MUM患者中，肿瘤缩小率超过30%的比例为63%[22] - 在任何线MUM患者中，肿瘤缩小率为89%[23] - Darovasertib + Crizotinib的中位无进展生存期(mPFS)为约5个月，第一线患者的mPFS尚未达到且超过5个月[24] 新产品与市场机会 - 约15%的实体肿瘤存在MTAP缺失，合成致死性为精准医学提供了新机会[3] - IDE397在MTAP缺失的肿瘤模型中显示出显著的肿瘤体积减少，且在多个模型中观察到肿瘤完全缓解[38] - IDE397的临床开发计划包括单药扩展和组合疗法的评估，具有良好的药代动力学和药效学反应[43] - IDE161的开发候选药物预计将在2022年第四季度提交IND申请，显示出在细胞活性和疗效方面的潜力[45] - 在269个细胞系中，IDE161的IC50值为0.1031μM，显示出对HRD细胞系的选择性敏感性[46] 合作与战略 - GSK战略合作伙伴关系包括全球特许权，覆盖所有费用，里程碑金额约为10亿美元，包括高达2000万美元的临床前/第一阶段临床试验[54] - 公司与安进（Amgen）在MAT2A-PRMT5组合上进行合作，且与辉瑞（Pfizer）在Darovasertib-Crizotinib组合上有临床试验合作[56] - 公司与GSK在Pol Theta项目上进行100%成本分担的合作，并在Werner Helicase项目上进行80%成本分担的合作[56] 未来展望 - 公司在合成致死性精准医疗领域拥有首个合成致死性管线和领先的SL平台[56] - 公司在2022年和2023年有多个临床和晚期前临床项目的目标催化剂[56] - 预计美国和欧洲每年有约8,500至11,000名患者适合接受Darovasertib治疗[30] - 美国和欧洲每年眼部黑色素瘤的年发病率约为8,700例，总患病率约为99,700例[30] - 美国和欧洲每年转移性眼部黑色素瘤的年发病率约为4,500例，总患病率约为14,400例[31]

临床试验与药物研发 - IDE397在NSCLC和食管胃肿瘤的单药扩展队列中各招募20名患者[6] - IDE397在临床试验中未观察到剂量限制性毒性（DLT），且无药物相关的严重不良事件（SAE）[9] - 在14名患者中，100%的患者出现不良事件（AE），其中50%为3级或4级AE[9] - IDE397在30 mg/kg的剂量下，观察到92%的肿瘤生长抑制（TGI）[15] - IDE397的药代动力学数据显示，暴露量与剂量成比例，达到有效暴露目标[7] - IDE397的临床药效学数据支持其在NSCLC和其他固体肿瘤中的开发[6] - 在NSCLC MTAP PDX模型中，IDE397在30 mg/kg QD剂量下观察到95%的肿瘤SDMA减少[17] - Cohort 5中，循环1的血浆SAM减少77%[19] - 在Cohort 5中，肿瘤SDMA的H-score从280降至13，显示出95%的减少[22] - IDE397在所有Phase 1剂量中实现了超过60%的血浆SAM减少[25] - 在Cohort 4中，胰腺癌患者的细胞质肿瘤SDMA减少100%，核肿瘤SDMA减少12%[21] - IDE397在多个MTAP缺失的PDX模型中观察到约80-100%的肿瘤SDMA减少[25] - IDE397的药代动力学特征支持可接受的给药方案，且在Cohort 5中未观察到药物相关的严重不良事件[27] 财务与市场展望 - GSK选择权行使费用为5000万美元，若GSK选择行使，将承担80%开发成本[4] - 预计2022年中期将交付MAT2A选项数据包[4] - 预计2022年中期交付GSK选项数据包，潜在的5000万美元选项行使费[27] - 预计2022年中期启动IDE397单药扩展和组合剂量递增队列[27] - 2021年第四季度和全年财务结果显示，现金及现金等价物约为3.68亿美元，预计可支持运营至2025年[30]

业绩总结 - IDEAYA Biosciences预计2022年将有多个关键催化剂，包括IDE397（MAT2A）在2022年中期的单药扩展队列和组合队列的启动[2] - 公司目前拥有约3.68亿美元的现金，预计可支持运营至2025年[2] - IDEAYA与GSK的合作潜在里程碑支付超过30亿美元，包括约10亿美元的开发和监管里程碑[7] 用户数据 - 预计在美国、欧盟5国和日本的可治疗患者人数约为75,000[37] - 目前，约15%的实体肿瘤存在MTAP缺失，合成致死性为发现新型精准医学疗法提供了强有力的方法[3] - 在胶质母细胞瘤中，MTAP缺失的发生率为41%[19] 新产品和新技术研发 - IDE397在MTAP缺失细胞系中显示出优越的细胞效能，MAT2A生化IC50为7 nM，而AG-270为12 nM[21] - IDE397与标准治疗（如紫杉醇）联合使用时，显示出增强的抗肿瘤反应[26] - Darovasertib在MUM患者中显示出100%的肿瘤缩小率，且31%的患者整体反应率（ORR）[54] 临床试验和数据更新 - 预计2022年中期将更新Darovasertib（PKC）与Crizotinib在转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）中的临床数据[5] - Darovasertib的临床试验显示，针对GNAQ/11突变的患者群体，年可接触患者总数约为7.1千人[58] - Cohort 6正在招募中，首位患者已通过剂量限制窗口[35] 市场扩张和合作 - MAT2A项目的选项费用为5000万美元，且在美国的利润分享比例为50/50[8] - Werner Helicase项目的里程碑支付预计达到约10亿美元，包括高达2000万美元的临床前/第一阶段临床里程碑[9] - Pol Theta项目的全球特许权使用费覆盖所有成本，里程碑支付同样预计达到约10亿美元[10] 不良事件和安全性 - 所有不良事件(AEs)发生率为100%，其中50%为3/4级不良事件[33] - 观察到43%的患者出现与药物相关的严重不良事件(SAEs)，且无药物相关的4级或5级不良事件[33] - Darovasertib的耐受性良好，≥3级药物相关不良事件发生率为27%[55]

财务数据和关键指标变化 - 2021年全年公司运营费用为7800万美元，现金余额为3.68亿美元，可支持公司运营至2025年 [51] 各条业务线数据和关键指标变化 IDE397项目 - 目前处于1期剂量递增阶段，正在招募第6队列患者，目标是在2022年年中开展单药扩展阶段和组合测试 [13][20] - 临床药代动力学数据显示，药物稳态浓度曲线表现良好，暴露量呈剂量比例增加，支持每日一次给药 [20][21] - 安全性方面，副作用可控，主要为低级别胃肠道事件和轻度血小板减少症，未影响给药，仅出现1例3级乏力事件，无药物相关严重不良事件或剂量限制性毒性 [24][25] - 药效学数据显示，在临床前肿瘤模型和患者活检中，IDE397可剂量依赖性降低肿瘤SDMA水平，在临床1期剂量递增研究中，观察到血浆SAM显著减少，肿瘤SDMA呈暴露依赖性降低 [31][34][40] Darovasertib项目 - 正在与辉瑞合作开展与克唑替尼联合治疗转移性葡萄膜黑色素瘤和GNAQ/11突变皮肤黑色素瘤的2期临床评估，同时开展单药治疗原发性葡萄膜黑色素瘤的评估，并考虑与KRAS抑制剂和其他cMET抑制剂的联合治疗扩展机会 [52][53] - 公司宣布扩大与辉瑞的合作关系，支持潜在的注册试验和cMET驱动肿瘤的1期临床评估 [54] IDE161项目 - 是公司全资拥有的针对PARG的项目，用于治疗HRD或BRCA突变患者，已在多个尼拉帕尼耐药模型中观察到体内疗效，目标是在2022年第四季度提交新药研究申请（IND） [55] Pol Theta项目 - 与GSK合作，已证明与GSK的PARP抑制剂尼拉帕尼联合使用具有体内疗效，正在进行IND启用设置，有望获得高达2000万美元的额外里程碑付款 [56] Werner Helicase项目 - 与GSK合作，目标是在2023年确定开发候选药物，有望获得高达2000万美元的额外里程碑付款 [56] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与GSK合作开发IDE397项目，若GSK行使选择权，将支付5000万美元的选择权行使费用，后续成本分摊将变为GSK承担80%，公司承担20%，还可能有4.65亿美元的开发和监管里程碑付款以及4.75亿美元的销售里程碑付款，公司保留美国50 - 50的利润分成以及美国以外高个位数至低两位数的特许权使用费 [14][15] - 公司认为IDE397具有良好的风险收益特征，有望进入下一阶段开发，评估独特的联合治疗方案，并探索作为单药治疗更早线治疗的潜力 [49] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是公司转型的一年，推进了两个临床项目，并在PARG和PARP数据的两个后期临床前项目中取得重大进展 [4] - 公司对IDE397项目的进展感到兴奋，认为其展示了强大的肿瘤药效学抑制作用、良好的人体药代动力学特征和安全性，有望为MTAP缺失的癌症患者提供新的治疗选择 [44][45] 其他重要信息 - 公司将在2022年年中向GSK交付选择权数据包，GSK将根据该数据包决定是否行使选择权 [14] - 公司已向FDA提交协议修正案，以开展IDE397的单药扩展阶段和组合研究 [43] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: GSK数据上传完成时间、做出正式选择决定的时间以及公司是否会披露数据包交付情况 - 公司表示GSK的审查时间未披露，但双方沟通密切，数据室已占用很多数据，希望GSK能高效做出选择决定；关于是否披露数据包交付情况，公司尚未做出决定，希望与GSK的决定时间接近并一起宣布 [61][62] 问题2: 提交给GSK的数据包内容、Cohort 6数据是否会包含在内 - 公司称数据包的数据类别在协议和演示文稿中有说明；Cohort 6数据是否包含取决于该队列情况，若选择Cohort 5作为扩展剂量，数据包数据基本为今日展示内容，若升级到Cohort 7并通过审查，该队列数据也会包含，目前内部规划假设是扩展当前的Cohort 6 [67][68][69] 问题3: 药物对胆红素的影响、是否评估UGT1A1生物标志物以及与AG - 270的差异 - 公司表示目前未发现显著的肝脏毒性，令人鼓舞 [71] 问题4: 如何看待肿瘤SDMA水平的百分比降低和绝对水平 - 公司认为从临床前研究来看，更好地抑制肿瘤SDMA的绝对值，肿瘤缩小反应越好，但临床中是否有特定适应症的疗效阈值尚待观察 [77][78] 问题5: 治疗前H评分对疗效的影响以及低基线H评分肿瘤是否仍有望看到疗效 - 公司称从临床前数据看，无论SDMA信号的起始点如何，只要能通过足够的IDE397暴露抑制SDMA，就能看到疗效 [80][82] 问题6: 观察到细胞质SDMA 100%降低和细胞核SDMA 12%降低的潜在意义 - 公司认为这表明IDE397在肿瘤中有活性迹象，药物到达作用部位，与靶点结合并对药效学产生影响 [85] 问题7: 严重不良事件（SAEs）和3级不良事件（AE）发生的剂量 - 公司称SAEs发生在不同剂量，通常与恶性肿瘤并发症和进展有关；3级不良事件（阿瓦斯汀）发生在剂量水平4 [89][90] 问题8: GSK在做出选择决定时是否会考虑反应数据和进展数据 - 公司表示目前选择权数据包要求的数据类别为药效学数据，这是选择决定的数据要求，但双方会通过联合开发委员会和联合指导委员会定期沟通 [91] 问题9: SDMA和SAM水平需要降低多长时间才能看到临床反应 - 公司认为这是一个多步骤过程，需要时间来充分抑制支持肿瘤发生的肿瘤特定蛋白质；临床前模型显示，不同适应症的时间可能不同，且需要持续作用于靶点以维持肿瘤控制 [95][96][97] 问题10: 是否有目标或意愿提高剂量直到达到最大耐受剂量（MTD），还是计划在某个剂量队列停止 - 公司表示正在内部讨论并与GSK沟通；根据PK/PD数据和人体药代动力学数据，认为Cohort 6处于有效剂量范围，如果通过审查，可能会在该剂量启动单药扩展，在低一级剂量开始联合治疗，同时可并行继续剂量递增至Cohort 7 [100][101] 问题11: GSK做出选择决定是否要求公司显示最大耐受剂量（MTD），以及目前认为GSK选择的可能性 - 公司称选择权数据包要求是为下一阶段开发选择的扩展剂量或MTD，这取决于公司启动单药扩展的剂量选择，并非必须显示MTD [105] 问题12: 与辉瑞扩大Darovasertib合作的具体内容 - 公司表示有两项新协议：一是针对转移性葡萄膜黑色素瘤，新协议支持潜在的注册试验，涉及与辉瑞更多的监管互动、联合知识产权和联合出版权；二是探索Darovasertib与克唑替尼在其他cMET驱动肿瘤（如肝细胞癌和非小细胞肺癌）中的联合治疗，目前正在进行临床前验证工作，设置与注册试验类似 [106][109] 问题13: SDMA变化与肿瘤缩小的相关性以及可能的变异性驱动因素和应对计划 - 公司称临床数据有限，目前在1期剂量递增阶段样本数量少，但临床前有很多关于SDMA降低与肿瘤生长抑制和消退关联的数据；临床前表明需要将SDMA降低到阈值以下才有反应，但并非充分条件 [114][115] 问题14: 患者达到SDMA阈值的变异性以及基线特征的细微差别 - 公司表示目前临床药效学数据中血浆数据较为一致和稳健，但肿瘤PD数据患者子集较小，需要更多数据才能评论 [117] 问题15: 组合数据与GSK选择决定的时间关系以及组合数据对决策的影响 - 公司称提交给GSK的数据包不要求有临床组合数据，但公司与GSK在临床前组合评估方面合作良好，有三个组合臂已提交给FDA进行协议修正 [118]

业绩总结 - 2021年第四季度和全年财务结果显示，现金余额约为3.68亿美元，预计可支持运营至2025年[30] - 2021年第四季度和全年运营费用约为2100万美元和7800万美元[30] 临床试验与药物研发 - IDE397在NSCLC和食管胃肿瘤的单药扩展队列中，计划招募20名以上患者[6] - IDE397在临床试验中未观察到药物相关的严重不良事件，且未观察到最大耐受剂量（MTD）[9] - 在14名患者中，100%的患者出现了不良事件，其中50%为3级或4级不良事件[9] - IDE397在30 mg/kg的剂量下，观察到100%的肿瘤SDMA减少，且肿瘤生长抑制率达到92%[15] - IDE397的药代动力学数据显示，药物浓度与剂量成比例，且达到了有效的暴露目标[7] - IDEAYA计划在2022年中期交付MAT2A选项数据包，包含475亿美元的销售里程碑[4] - IDE397的临床药效数据支持其在NSCLC、食管胃肿瘤及其他固体肿瘤的开发[6] - 预计2022年中期将启动IDE397的扩展队列[6] - IDE397在NSCLC患者中观察到肿瘤SDMA减少95%，IHC H-score从280降至13[22] - 在临床阶段1中，所有队列均观察到血浆SAM减少超过60%，其中第5队列血浆SAM减少77%[19] - IDE397在30 mg/kg QD剂量下，在NSCLC MTAP PDX模型中观察到95%的肿瘤SDMA减少[17] - 在多种MTAP缺失的体内PDX模型中，IDE397显示出80-100%的肿瘤SDMA减少[25] - IDE397在第5队列中实现了95%的肿瘤SDMA减少，显示出剂量依赖性药效学数据[21] - 第6队列的入组正在进行中，首位患者已通过无剂量限制（DLT）[27] 合作与市场前景 - GSK合作协议中，若GSK选择Opt-In，IDEAYA将获得5000万美元的选项行使费，并分享80%/20%的开发成本[4] - 预计2022年中期交付GSK选项数据包，潜在的5000万美元选项行使费[27]

现金流与合作 - IDEAYA Biosciences拥有约3.86亿美元的现金，预计可支持运营至2025年[2] - 与GSK的合作潜在里程碑支付超过30亿美元，包括每个项目约10亿美元的潜在里程碑[8] - 合作协议中，MAT2A的美国利润分享为50/50，且包括全球特许权使用费[8] - 合作协议中，IDEAYA与GSK的成本分担比例为20/80%[8] 临床进展与研发 - IDE397的临床阶段预计在2022年上半年进行队列扩展[2] - PARG的IND申请计划在2022年第四季度提交[2] - Pol Theta的IND启用研究计划在2022年上半年启动[2] - Darovasertib（IDE196）在2022年上半年进行1/2期临床更新[2] - IDEAYA正在分析数亿个合成致死数据点，预计数据点将达到数十亿[14] - IDE397在MTAP缺失细胞系中表现出选择性，MTAP缺失在所有实体肿瘤中的发生率约为15%[20] - 在MTAP缺失的NSCLC患者中，IDE397显示出15%的肿瘤缩小[30] - IDE397的MAT2A生化IC50为7 nM，相比之下，AG-270为12 nM[24] - 在超过40个MTAP缺失模型中，IDE397单药治疗显示出超过60%的肿瘤生长抑制（TGI）[26] - IDE397与标准治疗组合使用时，能够显著增强抗肿瘤反应[28] - IDEAYA的合成致死平台正在进行靶点识别和验证，具有丰富的靶点管道[17] - IDEAYA的专有化合物库中包含超过200,000种化合物，支持结构基础药物设计[15] - IDEAYA通过与Broad Institute和UC San Diego的战略合作，深化对基因组范围内CRISPR合成致死筛选数据的访问[13] - IDEAYA的合成致死生物信息学平台利用机器学习和AI进行数据整合，开发强大的算法以发现靶点和生物标志物[14] 市场潜力与患者数据 - IDE397的单药扩展在非小细胞肺癌（NSCLC）中的患者人数为20+，在食管胃癌中的患者人数为20+[32] - 针对六种适应症（包括NSCLC、头颈癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌和食管癌），预计在美国、欧盟5国和日本的可治疗患者人数约为75,000+[32] 药物效果与临床数据 - PARG抑制剂在HRD模型中表现出选择性敏感性，Ovarian HRD细胞系的PARG2 IC50值为0.009 µM，而Niraparib的IC50值为1.3 µM+[36] - 在乳腺HRD细胞系中，PARG2的IC50值范围从0.01 µM到3.5 µM，而Niraparib的IC50值范围从0.007 µM到17.6 µM+[37] - Darovasertib在GNAQ/GNA11突变的黑色素瘤小鼠模型中显示出92.1的肿瘤回归率+[46] - Darovasertib在不同PKC亚型中的选择性显示出增强的耐受性，特别是在与AEB071相比时+[46] - Pol Theta抑制剂在DLD1 BRCA2-/-异种移植模型中与Niraparib联合使用时，显示出86%的肿瘤抑制率+[43] - Werner抑制剂在MSI高的癌细胞系中显示出接近100%的肿瘤抑制率，而在MSS细胞系中没有效果+[44] - PARG抑制剂在Ovarian HRD CDX模型中相较于PARPi显示出肿瘤回归和增强的肿瘤生长抑制效果+[38] - 在Niraparib耐药细胞系中，PARG抑制剂的IC50值左移11倍，显示出更高的敏感性+[35] - Darovasertib与Crizotinib的组合在重度预处理的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中显示出100%的肿瘤缩小率（DCR）[56] - 在接受超过两次基线后扫描的患者中，观察到31%的客观缓解率（ORR）[56] - 参与者中有65%患者的乳酸脱氢酶（LDH）水平高于正常上限（ULN）[58] - 在81名患者中，有46名（61%）显示目标病灶缩小，15名（20%）显示超过30%的目标病灶缩小[55] - Darovasertib的单药治疗在重度预处理的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中，观察到的中位总生存期（mOS）为13.2个月[55] - 在Darovasertib与Crizotinib的组合治疗中，100%的患者在目标病灶中观察到肿瘤缩小[59] - 该组合治疗的初步临床数据表明，所有参与者均显示出肿瘤缩小，且在有超过两次基线后扫描的患者中，ORR为31%[56] - 计划的目标是达到超过20%的ORR[58] - 该公司正在评估将Darovasertib（PKC）与cMET组合扩展到其他MET扩增或高表达的肿瘤，如肝细胞癌[53] - 目前没有FDA批准的治疗方案针对转移性葡萄膜黑色素瘤或GNAQ/GNA11肿瘤[65]

业绩总结 - 90%的眼部黑色素瘤患者存在激活的GNAQ或GNA11突变[7] - 约50%的眼部黑色素瘤患者会发展为转移性疾病，主要转移至肝脏[7] - 眼部黑色素瘤的中位生存期约为10个月[7] - IDE196在GNAQ突变的眼部黑色素瘤患者中显示出13%的客观反应率（ORR）[11] - 在接受IDE196治疗的患者中，5名可评估患者中有2名在治疗超过2年[11] - IDEAYA预计现金流将持续到2021年第三季度[3] 用户数据与市场潜力 - IDE196的潜在市场包括约3.5千名转移性眼部黑色素瘤患者和2.5千名其他固体肿瘤患者[14] - MTAP缺失在所有实体肿瘤中的发生率约为15%[21] - 在胶质母细胞瘤中，MTAP缺失的发生率为41%[21] 新产品与技术研发 - IDE196的临床试验正在进行中，目标为2020年第一季度启动单臂二期试验[4] - IDE196单药治疗计划预计在2020年第一季度启动，旨在为MUM的单臂II期注册试验提供支持[15] - GNAQ/GNA11篮子试验于2019年第三季度实现首次患者入组[15] - IDEAYA的MAT2A抑制剂在MTAP缺失细胞系中显示出合成致死性，并在HCT116细胞系中实现了显著的肿瘤生长抑制[22] - 在MTAP缺失的HCT116异种移植模型中，IDB011361显示出高达100%的肿瘤生长抑制率[25] - IDEAYA的Polθ抑制剂在BRCA2缺失的异种移植模型中显示出约95%的肿瘤生长抑制[28] - IDEAYA的合成致死性平台正在推进多个精准医疗靶点的开发[17] - IDEAYA的合成致死性研究管线包括4个内部项目，涵盖多个生物标志物的发现与验证[17] - IDEAYA的MAT2A抑制剂在有效剂量范围内（3至30 mg/kg）实现了约60-100%的肿瘤生长抑制[25] 未来展望与战略 - IDEAYA计划在2020年底前将两个项目从IND推进到II期注册启用[33] - IDEAYA的WRN项目针对高MSI的固体肿瘤，正在进行体内数据的收集[33] 负面信息与挑战 - 在MSI高的细胞系中观察到特定的细胞活力效应，而在MSS细胞系中没有影响[30] - PARG抑制剂的生化IC50为7 nM，细胞EC50为510 nM[32] - PARG在DNA损伤修复中起关键作用，水解PAR链以完成DNA修复周期[31]