公司财务状况 - 公司累计亏损达3.374亿美元，截至2018年12月31日现金及现金等价物为1330万美元[22] - 2018、2017和2016年研发费用分别为2480万美元、3930万美元和3000万美元[117] - 2015 - 2018财年公司净亏损分别为5200万美元、4100万美元、5210万美元和4150万美元，截至2018年12月31日累计亏损3.374亿美元[158] - 截至2018年12月31日公司现有现金及现金等价物为1330万美元，预计资源需求会因战略交易而改变[162] - 截至2018年12月31日，公司联邦和州所得税的净经营亏损（NOL）结转额分别约为2.086亿美元和2.03亿美元（调整不确定税务状况前）[168] - 公司预计未来持续产生重大运营亏损和负现金流，对股东权益、财务状况等有不利影响[161] ELAD系统临床试验结果 - 2018年9月ELAD的3期临床试验VTL - 308在151名严重酒精性肝炎受试者中未达主要终点[15] - VTL - 308研究招募了151名受试者，未能达到总体生存显著改善的主要终点，91天存活比例的次要终点也无统计学差异[46] - VTI - 208研究目标招募200名受试者，实际招募203名，未达到总体生存的主要终点，但在特定亚组分析中有不同结果[47][48] - VTI - 210研究仅招募18名受试者后自愿终止，两组在28天和91天死亡率无显著差异[49][51] - VTI - 212研究招募4名受试者，2015年末终止[52] - VTIC - 301研究原计划招募120名受试者，实际招募69名后提前终止，对68名受试者分析显示28和56天生存有显著差异（p = 0.015和0.026），84天生存用Wilcoxon检验有显著差异（HR = 0.45；p = 0.049）[53][56] - 28天生存率有显著差异（p=0.015），14、56和84天生存率无显著差异，且无意外安全问题[57] - VTIC - 301研究分别在初始随机分组后3年和5年对23名和22名受试者进行长期生存探索[59] - 前49名受试者数据显示，接受ELAD系统治疗的受试者在3年和5年的生存率显著高于对照组（p<0.05）[60] - 公司VTI - 208 3期随机对照开放标签试验未达到主要终点[173] - 2018年9月公司宣布VTL - 308临床试验未达到主要和次要终点[173] - 公司VTI - 208研究中ELAD治疗受试者的后续随访报告有2例癌症（直肠癌和鳞状细胞癌），VTL - 308无此类报告[181] - 公司未对VTI - 208、VTI - 210、VTI - 212或VTL - 308临床试验设置含空盒的假体外循环对照组[182] - 因VTI - 208和VTL - 308未达监管要求，ELAD系统若无额外临床试验证明安全性和有效性，预计无法获批[190] 公司战略交易情况 - 2019年1月6日公司与Immunic及其股东达成交换协议，Immunic或成公司全资子公司[18] - 交易完成需获公司多数普通股股东在特别会议上的肯定投票，预计最早2019年4月上半年度完成[19] - 若交易未完成，公司可能寻求另一战略交易或解散清算资产[20] - 交易完成后，现有股东预计持有公司约11%的普通股，Immunic股东预计持有约89%的普通股[124] - 若交易未能完成，公司可能需支付50万美元终止费和最多27.5万美元费用报销[126] - 交易相关费用预计约140万美元，即使交易未完成也需支付[126] - 若交易有效时公司净现金少于420万美元，交易结束时交换比率可能上调[124] - 若交易有效时公司净现金多于520万美元，交易结束时交换比率可能下调[124] - 若交易有效时公司净现金少于约150万美元，交易结束时交换比率可能额外上调[124] - 交易完成后公司股东所有权和投票权将降低，Immunic证券持有人预计将持有约89%的公司普通股，公司现有股东预计持有约11% [133] - 公司与Immunic交易若因董事会推荐更优竞争提案而终止，需支付Immunic终止费50万美元和最高27.5万美元的费用报销 [136] - 交易条件若未满足或放弃，交易可能不发生或延迟 [127] - 交易宣布后可能出现重大不利变化，但仍可能完成交易 [128] - 交易完成后公司股价可能下跌，原因包括政府机构拒绝注册备案、现金状况变化等 [131] - 交易期间公司因协议限制可能无法以有利价格与其他方进行业务合并 [135] - 公司评估和推进战略替代方案可能不成功，战略交易可能无法获批或实现预期收益 [138,139] - 若交易未完成，董事会可能决定公司解散清算，股东可能损失全部或大部分投资 [141] ELAD系统相关介绍 - ELAD系统由四个一次性ELAD C3A细胞盒和可重复使用的辅助输送装置组成，含约八千根中空纤维和约一磅VTL C3A细胞[23] - VTL C3A细胞系是人类肝母细胞瘤细胞系HepG2的亚克隆，每个ELAD治疗约用一磅细胞[26] - VTL C3A细胞能分泌多种有益蛋白和因子，其表达的CYP同工酶负责代谢近90%的药物[31] - 超过500名受试者在多个国家的研究点接受了ELAD系统治疗[45] 肝脏疾病相关数据 - 严重酒精性肝炎患者有足够肝细胞量可实现肝脏再生和逆转失代偿[35] - 2017年美国进行了8082例肝脏移植手术，目前约有14000名患者在等待移植，每年约1200名患者在等待中死亡，欧洲每年约进行7000例肝脏移植手术[41] - 急性肝衰竭的一年死亡率仍高于50%[42] - sAH患者Maddrey判别函数>32时，90天生存率约为50%，对类固醇治疗7天无反应的患者，6个月生存率低于25%[36] - 美国每年估计发生2000例暴发性肝衰竭病例[39] 公司专利与商标情况 - 公司拥有4项已授权美国专利、超过12项已授权或允许的外国专利，2项待决PCT国际申请和3项待决美国专利申请[64] - 一项美国专利有效期至2027年，另一项至2025年，符合条件可能延长[64] - 公司在美国和澳大利亚注册了Vital Therapies商标，在美国、欧洲和澳大利亚注册了ELAD商标[72] 生物制品监管法规 - 美国FDA规定组合产品需确定主要作用模式，ELAD系统由生物制品评估和研究中心负责监管[79][80] - 美国生物产品开发需进行临床前研究，提交IND后有30天等待期，无异议即可开展临床试验[82][83] - 2009年法规规定，外国新型医疗产品需先在本国获批才能在中国获批[61] - 大多数标准审评生物制品申请在提交后12个月内完成审评，优先审评生物制品申请在提交后8个月内完成审评，审评过程可延长3个月[91] - 参考生物制品自首次许可之日起享有12年排他期，自许可之日起4年内不得提交生物类似药申请[99] - 首个按简化审批途径提交且被认定与参考产品可互换的生物制品，在特定条件下享有1年、18个月或42个月排他期[99] - 孤儿药指用于治疗美国患病人数少于20万疾病的药物或生物制品[100] - 获孤儿药指定且首个获FDA批准用于指定疾病的产品，享有7年孤儿产品排他期[101] - 2016年12月，《21世纪治愈法案》签署成为法律，旨在加速新药和医疗技术的研发和交付[103] - FDA收到生物制品许可申请（BLA）后60天内决定是否受理，受理后开始深入审评[91] - 多数情况下，FDA要求两项充分且良好对照的3期临床试验证明生物制品的有效性和安全性，罕见情况下一项大型多中心试验也可[89] - BLA获批后，产品需遵守多项审批后要求，包括不良反应报告、定期报告、上市后测试等[97] - 对获批申请条件的变更，需提交新的BLA或BLA补充申请并获FDA批准[95] 公司运营相关情况 - 截至2018年1月31日有10名员工，其中2人拥有医学博士学位，2人从事研发，1人从事制造，7人从事行政工作[120] - 公司可能作为“新兴成长型公司”直至2019年12月31日，若非关联方持有的普通股市值超过7亿美元或总收入超过10.7亿美元，将提前不再是“新兴成长型公司”[122] - 2007年在中国提交监管文件，2009年新法规要求先在美国获批才能在中国获批[116] - 2018年9月公司自愿停止ELAD系统在美国和欧洲的开发 [138,142] - 2018年9月公司进行全面费用削减，包括约85%的裁员 [145] - 2018年10月25日公司收到纳斯达克通知，此前连续30个工作日普通股收盘价低于每股1美元的最低要求，需在2019年4月23日前恢复合规[164] - 若恢复ELAD系统开发，商业成功取决于能否获得可接受定价和报销，报销政策复杂且存在不确定性[155] - 公司无销售或营销基础设施，缺乏生物产品和医疗设备销售、营销及分销经验[157] - 若恢复产品候选临床开发，需额外融资，否则可能无法完成开发和商业化[162] - 公司未来资金需求取决于战略选择、合作安排、产品开发等多方面因素[164] 临床试验风险与问题 - 监管机构要求临床试验结果因随机变异导致的可能性低于5%才能获得营销批准[175] - 公司此前临床试验中溶血发生率低于0.5%，中国试验中有1名患者因溶血死亡[178] - 数据显示急性肾损伤（血清肌酐水平大于或等于1.5 mg/dL）患者不应使用ELAD治疗[179] - 数据显示严重凝血障碍（国际标准化比值大于2.5）患者不应使用ELAD治疗[180] - 公司曾因ELAD系统在临床试验未达终点而面临证券诉讼，虽诉讼被驳回但仍有风险[172] 产品审批与监管风险 - FDA审批流程复杂、耗时且不可预测，获批时间通常需多年，标准BLA审查需12个月，Priority Review需8个月[191][192][198] - 临床开发可能因受试者招募、试验执行、数据分析等问题导致延迟或失败[186][187][189] - 即使产品在临床试验中显示安全有效，也可能因多种原因无法获得监管批准[192][193] - 若获批，FDA可能要求进行昂贵的上市后临床试验或批准不利于商业化的标签[195] - 国外监管审批流程同样复杂、耗时且不可预测，各国要求差异大[200] - 获批产品需持续遵守监管要求，违规将面临制裁[201] - 员工等相关方的不当行为可能导致监管制裁和声誉损害[202] - 若公司或第三方制造商未遵守QSR或MDD，业务将受影响[203] - 产品获批前，公司和第三方制造商的生产设施需通过预批准检查，否则可能延迟或无法获批[204] 产品开发与供应风险 - ELAD系统床边单元原基于LivaNova的S3系统，后S3停产被S5替代，公司认为二者等效但监管机构可能不认同，若不认同或LivaNova不配合，ELAD系统未来开发和审批可能延迟或受阻[205] - 2011年Terumo与FDA达成同意令限制产品发货，2016年限制解除，若未来供应商出现类似问题，可能难以及时找到合格替代供应商，影响产品开发[206] - 设备组件变更可能影响ELAD未来临床试验、审批和商业化，若无法及时获得足够组件或FDA不批准修改或替代设备，会导致试验或产品营销延迟[207] - ELAD系统多数设备组件虽已获FDA或其他监管机构批准，但使用范围可能超出批准适应症，恢复开发可能需额外测试或单独审批，否则会影响系统审批[208] - 公司需遵守cGMPs，生产设施在产品获批前需接受预批准检查，未通过检查或未及时采取纠正措施会影响产品审批[209] - 公司依赖第三方供应商提供关键组件，且很多依赖单一供应商，若供应商停止生产、倒闭或表现不佳，会影响ELAD系统开发和商业化[210] - 公司依赖外部供应商提供牛血清用于制造ELAD系统细胞盒，若供应源受感染、供应商无法提供合格产品或法规改变，需寻找替代供应和制造方法，无成功保证[211] - 人白蛋白和胰蛋白酶 - EDTA由单一供应商提供，虽经检测无污染物，但无法保证一直如此[212] - 公司在加州圣地亚哥的设施进行生物产品制造和设备组件组装，若设施无法运行，业务会受影响，可能导致未来临床试验延迟[213]