ARIKAYCE产品获批与上市情况 - ARIKAYCE于2018年9月在美国获加速批准用于治疗难治性MAC肺病，同年10月开始商业发货[20][24] - 公司获批产品ARIKAYCE于2018年第四季度初在美国推出，其商业成功取决于医生、患者、第三方支付方等的市场接受程度，还受产品疗效、安全性、定价、报销等多因素影响[176][178] - ARIKAYCE获得FDA加速批准基于第3期CONVERT研究的初步数据，以第6个月痰培养转阴为主要终点[179] - 2014年第四季度，公司向欧洲药品管理局提交ARIKAYCE营销授权申请，后因数据不足撤回[205] - FDA授予Lamira雾化器系统与ARIKAYCE作为药物/设备组合产品的加速批准，该系统在欧盟有CE标志，但在美欧以外部分市场未获商业使用批准[210] ARIKAYCE产品研发与临床研究计划 - 公司计划2020年第一季度在日本提交ARIKAYCE的监管申请[20][25][28] - 公司计划2020年下半年开展ARIKAYCE在MAC肺病一线治疗的验证性临床研究[20][27][32] - 公司需在2024年报告ARIKAYCE的验证性试验结果，并计划于2020年下半年开展一线治疗MAC肺病患者的验证性临床研究[180] ARIKAYCE产品临床研究数据 - CONVERT研究中，ARIKAYCE加GBT组63.1%（41/65）患者实现持久培养转化，GBT组为0%（0/10），p<0.0002[29] - 312研究中，CONVERT研究仅接受GBT治疗的患者6个月培养转化率为28.4%（19/67），接受ARIKAYCE加GBT治疗的患者为12.3%（7/57）[30] ARIKAYCE产品专利情况 - 公司拥有或授权超425项美国和外国已授权专利及待申请专利，其中超250项与ARIKAYCE相关[50] - ARIKAYCE有10项已授权美国专利涵盖其成分及治疗NTM用途，预计美国专利保护至2035年5月15日[54][55] - 欧洲专利局已授予6项与ARIKAYCE治疗NTM相关专利，有5项待申请，其中欧洲专利2363114被撤销，公司已上诉[56] - 其他主要外国市场已授予超60项与ARIKAYCE治疗肺部疾病相关专利，超30项外国专利申请待决[57] ARIKAYCE产品市场相关数据 - 美国、欧盟5国和日本潜在NTM肺病患者群体分别为9.5 - 11.5万、1.4万、12.5 - 14.5万，MAC肺病治疗患者分别为4.8 - 5.5万、0.44万、6 - 7万，难治性患者分别为1.2 - 1.7万、0.14万、1.5 - 1.8万[34] ARIKAYCE产品合作协议与费用 - 公司与PARI的许可协议中，FDA接受NDA和批准ARIKAYCE后，分别支付100万欧元和150万欧元里程碑付款，未来获欧盟主要国家首次营销批准还需支付50万欧元[67] - 公司与PARI的商业化协议初始期限15年，始于2018年10月，可提前一年书面通知延长5年[69] - 公司与Therapure的合同制造协议，每年需为商业ARIKAYCE批次和制造活动支付至少600万美元[70] - 公司与Althea的灌装/完成服务协议，每年需为其生产的ARIKAYCE批次支付至少270万美元，协议有效期至2021年12月31日[71] - 公司为增加ARIKAYCE长期生产能力，包括与Patheon协议及相关采购，预计总投资约6000万美元[73] - 2004年和2009年公司从CFFT获170万美元和220万美元研究资金，因ARIKAYCE获批需在2025年前支付总计1340万美元里程碑付款，满足销售里程碑最高需额外支付390万美元[75] ARIKAYCE产品孤儿药认定情况 - ARIKAYCE被FDA指定为孤儿药和合格传染病产品，获12年排他权[25] - 美国罕见病定义为患病人数少于20万，ARIKAYCE获FDA孤儿药认定用于治疗NTM感染等三种疾病[80] - 欧盟罕见病定义为患病人数不超过万分之五，ARIKAYCE获欧盟孤儿药认定用于治疗NTM肺病[82] - 日本罕见病定义为患病人数少于5万，ARIKAYCE因日本NTM患者估计超5万未获孤儿药认定[86] - 因日本NTM患者估计数量超过50,000，ARIKAYCE未获日本孤儿药指定[206] INS1007产品研究情况 - INS1007的WILLOW 2期研究达到主要终点，10mg和25mg剂量组与安慰剂相比p值分别为0.027和0.044[20] - 公司计划开展INS1007的3期项目，主要研究其在NCFBE中的应用[20] - INS1007治疗NCFBE的WILLOW研究中，10mg和25mg剂量组在24周治疗期内首次肺部恶化时间达主要终点（p=0.027，p=0.044），10mg和25mg剂量组肺部恶化频率较安慰剂组分别降低36%（p=0.041）和25%（p=0.167）[42] - WILLOW研究中，安慰剂、INS1007 10mg和25mg治疗组导致停药的不良事件发生率分别为10.6%、7.4%和6.7%[43] - WILLOW研究报告结果基于顶线数据，可能与完整研究结果不同，影响INS1007后续开发和获批[199] - FDA拒绝公司为INS1007在NCFBE申请孤儿药指定的请求[207] INS1007产品专利情况 - INS1007相关美国专利9,522,894、9,815,805和10,287,258于2035年1月21日到期[60] INS1009产品研究情况 - 公司正推进INS1009作为吸入干粉制剂用于PAH的1期研究[20][25] INS1009产品专利情况 - INS1009相关美国专利9,255,064、9,469,600和10,010,518均于2034年10月24日到期[61] 公司早期管线情况 - 公司早期管线包括针对多种未满足医疗需求的罕见病的临床前化合物[22] 公司资金与赠款情况 - 公司获FDA 180万美元开发赠款用于开发测量NCFBE患者症状的PRO工具[44] 公司生产能力投资情况 - 公司计划投入约6000万美元增加ARIKAYCE长期生产能力[48] 公司员工情况 - 截至2019年12月31日，公司共有435名员工，其中美国373人、欧洲47人、日本15人；研究等部门168人、技术运营等部门36人、行政职能部门85人、商业活动部门146人[166] 美国药品法规相关情况 - 美国IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停临床试验[89] - 美国支持NDA的临床试验分三个阶段，1期20 - 100人，2期达数百人，3期数百到数千人[92] - 美国NDA提交后FDA 60天决定是否受理，受理后开始实质审查[95] - 美国FDA对标准NDAs审查目标是10个月内完成90%，优先NDAs是6个月内完成[97] - 美国NDA获批后可能需进行4期研究、额外监测及提交REMS[98] - 优先审评将药物审评时间从标准的10个月缩短至6个月[103] - 公司需在获批后120天内提交加速批准药物的促销材料，120天后使用的材料需在首次使用前30天提交[100] - 公司申请快速通道指定、优先审评、突破性疗法指定和合格传染病产品（QIDP）指定，FDA需在收到申请后60天内做出回应[102][103][104][105] - 新药申请获批后，相关药品专利所有者可申请最长5年的专利延期，延期后总专利期限不超过14年[107] - 临时专利延期可使专利期限延长1年，最多可续签4次，每次获批临时专利延期，获批后专利延期减少1年[107] - 美国为首个获得新化学实体（NCE）新药申请批准的公司授予5年非专利独占期，4年后若包含专利无效或不侵权证明可提交仿制药申请[109] - 包含先前已获批活性成分的药品，若申请包含对获批至关重要的新临床研究报告，可获得3年非专利独占期[110] - QIDP指定产品可获得其他非专利独占期5年的延期，如ARIKEYCE可能获得同一适应症12年独占期[112] - 美国临床研究赞助商需注册并披露临床试验信息，试验结果完成后需披露，寻求产品或新适应症批准时可延迟最多2年披露[121] - 新药申请获批后，产品需遵守广告、促销、不良事件报告、记录保存、cGMP等多项获批后监管要求[122] - 美国PREA要求部分NDAs和补充文件含儿科数据，BPCA激励儿科研究可额外获6个月独占期[150] - 美国FDA对PREA数据提交可给予延期、全部或部分豁免[150] 欧盟药品法规相关情况 - 欧盟集中程序下，CHMP需在210天内对有效申请发表意见，加速评估可从210天减至150天[130][132] - 有条件营销授权有效期为一年，可续签至持有人提供完整数据包[135] - 含新活性物质的获批药物有8年数据独占期，之后有2 - 3年市场保护期，共10 - 11年防仿制药竞争[139] - 欧盟新药需通过PIP进行儿科测试，孤儿药完成PIP可将市场独占期从10年延长至12年[151][152] - 欧盟EMA对PIP可给予产品特定豁免或类别豁免[151] - 欧盟CHMP在集中程序第120天列出问题发给申请人，申请人有3个月回复时间并可申请3个月延期[130] - 欧盟2017年5月通过新医疗设备法规MDR，2020年5月26日起取代Directive 93/42，旧证书有效期至2024年5月27日[147][148] 日本药品法规相关情况 - 日本药品获批后，与厚生劳动省的报销价格谈判需60 - 90天，除非申请人不同意[149] - 在日本，药品需经PMDA审查并获批准才能上市，纳入药品价格清单才能获国家健康保险覆盖，药品价格由相关组织计算和审批，清单每两年更新一次[162] 公司法规与监管相关情况 - 公司业务受多种法规监管，在美国、欧洲、日本之外的其他司法管辖区开展临床研究或营销需获当地监管机构批准，审批要求和流程因国家而异[154] - 根据欧盟法律，成员国可采用国家法律制度供应或使用未授权药物，常见的有同情用药计划和指定患者销售，ARIKAYCE在某些国家可通过早期获取计划获得[155] - 公司需同意向州医疗补助机构支付回扣以获得医疗补助和医疗保险B部分的覆盖，还需与多个联邦机构及指定医院签订低价销售合同，否则可能面临不利后果[159] - 美国政府有降低药品价格的意向，已发布相关蓝图并采取行政措施，国会成员也关注立法措施，药品定价是监管改革活跃领域[161] - 在欧盟，政府通过定价和报销规则及控制国家医疗体系影响药品价格，部分国家要求完成成本效益临床试验，一些成员国监控和控制公司利润[161] - 美国有一系列医疗保健法律法规适用于制药公司，欧盟成员国和日本也有类似限制[164][165] - 公司向美国证券交易委员会提交多种报告，并在公司网站免费提供报告副本，公众也可通过美国证券交易委员会网站获取相关材料[168] 公司产品报销与市场风险情况 - 自2019年1月1日起，公司需为Medicare Part D覆盖缺口期间的品牌药处方提供70%的折扣[188] - 公司预计ARIKAYCE的大部分收入将来自Medicare报销[185] - 公司为参加商业健康保险计划的患者提供自付费用的经济援助，但无法保证外部资金充足[182][183] - 若验证性试验不成功，FDA可能撤回对ARIKAYCE的批准[180] - 公司可能因未遵守ARIKAYCE相关监管要求而面临多种负面后果，如警告信、罚款、暂停或撤回批准等[181][182] - 第三方支付方可能对ARIKAYCE设置报销限制，包括可变共付结构、事先授权或阶梯编辑要求等[186] - 公司对ARIKAYCE潜在市场规模的估计可能过高，且用于识别医生的数据可能不准确，影响创收能力[193][194] - ARIKAYCE可能出现意外的安全性或有效性问题，导致产品标签修改、监管批准撤回等负面后果[191][192] - 公司已在美国开始商业化ARIKAYCE，但建立和维护销售团队成本高、耗时长，可能寻求合作伙伴[196] - ARIKAYCE获批用于治疗难治性MAC肺病的有限患者群体，扩大适应症需额外临床研究和监管申请，存在失败风险[197] 公司临床研究风险情况 - 若临床研究无积极结果、试验延迟或发现严重副作用，公司可能面临产品开发成本增加、获批延迟等问题[213][215] - 临床研究患者入组率和留存率影响试验完成率，入组延迟或患者退出率高会增加成本、延迟产品商业化[215][216] 公司第三方合作风险情况 - 公司依赖第三方提供关键业务服务[217] - 若无法维持与第三方关系或合作不成功，产品开发和商业化能力可能受重大不利影响[217] 公司其他合作协议费用情况 - 公司与Syneos的服务协议，WILLOW研究所有工作订单预计总成本约2300万美元[76] - 2016年10月公司与AstraZeneca的许可协议，支付3000万美元预付款，后续临床和监管里程碑付款最高达8500万美元，开发第二个适应症最高再支付4250万美元，获批产品净销售支付高个位数至中两位数特许权使用费，首次年净销售达10亿美元支付3500万美元[77] 疾病患者群体情况 - NCFBE在美国影响约34 - 52万患者，目前无治愈方法和获批疗法[39]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第三季度总净收入为3890万美元，其中美国净销售额为3780万美元，美国以外净销售额为110万美元 [24] - 2019年第三季度净亏损6070万美元，合每股亏损0.68美元，而2018年第三季度净亏损8770万美元，合每股亏损1.14美元 [24] - 第三季度毛销差约为10%，预计全年剩余时间保持在低两位数 [25] - 第三季度商品销售成本为640万美元，毛利率为83%，与第二季度一致 [25] - 第三季度研发费用为3430万美元，2018年第三季度为3950万美元 [26] - 2019年第三季度销售、一般和行政费用为5330万美元，2018年第三季度为4440万美元，增长主要由于与ARIkayce相关的里程碑付款和其他外部费用 [26] - 第三季度现金运营费用为7260万美元，预计2019年下半年现金运营费用在1.4亿至1.55亿美元之间 [27] - 预计2019年全年ARIkayce总净收入在1.33亿至1.38亿美元之间 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 ARIKAYCE业务 - 2019年第三季度全球净销售额为3890万美元，其中美国市场贡献3780万美元，法国和德国的指定患者计划贡献110万美元 [16] - 第三季度新患者启动治疗人数略超600人，自上市以来新患者启动治疗情况持续向好 [16] - 截至目前，约85%在上市前六个月开始治疗且在前90天未退出的患者在第三季度末仍在接受治疗 [19] - 开处方医生数量持续增长，自上市以来已有超过1600名医生开具过至少一张处方 [21] - 患者停药率较上一季度略有改善，且优于3期Convert研究中报告的34% [21] - 患者治疗依从率符合预期，处于其他吸入性抗生素60% - 70%的基准范围内 [22] INS1007业务 - 针对非囊性纤维化支气管扩张症患者的WILLOW研究已在年中完成256名患者的入组，预计2020年第一季度公布顶线数据 [9][11] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ARIKAYCE在美国市场持续表现强劲，第三季度净销售额为3780万美元 [16] - 新患者启动治疗人数稳定，反映出美国约1.2万至1.7万难治性MAC肺病患者存在显著未满足的治疗需求 [17] 欧洲市场 - 已向欧洲药品管理局提交ARIkayce用于治疗持续性MAC肺部感染患者的上市许可申请，该申请已获EMA验证，预计2020年下半年在欧洲推出，首先在英国和德国上市 [6][7] 日本市场 - 预计2020年上半年提交ARIkayce的监管批准申请，近期与日本药品和医疗器械管理局的会议表明临床数据包足以提交申请 [7] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 提高并缩小2019年全年收入指引至1.33亿至1.38亿美元，对ARIkayce长期增长潜力持乐观态度，推进全球扩张工作 [5] - 计划明年在一线NTM肺病患者中启动一项研究，以扩大ARIkayce的标签适用范围，目前正在进行相关定性研究并与FDA沟通 [8] - 关注INS1007的WILLOW研究数据，该药物是一种新型口服可逆性二肽基肽酶 - 1抑制剂，有望解决非CF支气管扩张症未满足的医疗需求 [9][10] - 加强运营费用管理，预计2019年下半年现金运营费用持平或下降，2020年现金运营费用不会大幅增加 [13][14] - 评估外部项目，寻找通过满足患者未满足医疗需求创造价值的机会 [14] 行业竞争 - 非CF支气管扩张症是一种严重的肺部疾病，目前尚无获批疗法，公司的INS1007采用新的作用机制，与其他吸入性抗生素方法不同，具有潜在竞争优势 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对ARIkayce在美国的持续强劲表现感到兴奋，各项指标显示推出进展良好，随着治疗医生和患者对药物的经验增加以及商业团队的有效执行，新患者启动治疗将继续保持良好表现 [16][17] - 对ARIkayce在全球的长期增长潜力感到乐观，欧洲和日本的扩张工作正在推进，有望为产品带来更广阔的市场 [6] - 期待INS1007的WILLOW研究数据，该药物具有解决非CF支气管扩张症未满足医疗需求的潜力，但也承认这是一项高风险、高回报的试验 [9][45] - 认为ARIkayce一线研究是公司最重要的价值驱动因素，尽快完成该研究是首要任务，若成功将显著扩大可及市场 [52] 其他重要信息 - 公司欢迎Martina Flammer博士担任新的首席医疗官，她拥有超过17年的医疗和商业经验 [12] - 公司推出患者访问引导团队，旨在协助报销流程，提高患者获得治疗的速度 [42] - 公司利用机器学习识别难治性NTM可能患者，指导治疗专家与医生沟通，促进治疗选择的讨论 [66] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：是什么推动了较低的停药率？患者治疗持续时间如何？现实世界中的转化率如何？ - 公司在教育医生和患者了解治疗预期方面投入大量精力，随着医生更善于管理患者和患者学会应对副作用，停药率将继续改善 [35] - 上市前六个月开始治疗且前90天未退出的患者中，约85%在第三季度末仍在接受治疗，这表明患者和医生看到了治疗的益处，患者有动力继续治疗 [36][37] - 治疗持续时间遵循指南，即治疗至转阴，然后再治疗12个月以确保根除感染，但目前没有实际的患者转化率数据，由于临床试验标准严格，现实世界中的转化率可能更高 [37][38][39] 问题2：假设WILLOW研究显示生物标志物与病情恶化减少之间存在相关性，公司的战略是什么？是否考虑合作或自行推进？ - 该研究是一个高风险机会，目前尚无针对该疾病状态的获批疗法，公司的方法是一种新型机制，若有积极结果，这将是一个巨大的机会，公司对商业团队的能力有信心，且与现有业务战略契合，若数据不理想，药物将不会继续推进 [45][46][47] 问题3：用于一线试验的PRO组成是什么？如何独立验证它，是否在3期试验中进行？ - PRO将基于现有PRO开发，特别是非CF支气管呼吸问卷和疲劳问卷，目前正在进行资格认证工作，与FDA的对话积极且富有成效 [50] - 问卷验证将通过多种方式进行，包括对现有数据进行回溯测试和在临床环境中观察，可能会与全面批准试验分开进行，公司将尽快推进此事 [51] 问题4：如何看待WILLOW研究中病情恶化率的改善？患者的基线病情恶化率是多少？临床上有意义的差异是多少？ - 历史非CF支气管扩张症试验中，患者每年的病情恶化率约为1.2次，该研究为6个月研究，药物起效约需1个月 [55] - 研究的主要终点是病情恶化率，与FDA讨论的3期研究主要终点也是病情恶化率，尽管2期研究的主要终点是第二次病情恶化时间，但也会关注病情恶化率 [56][57][58] - 为了让公司有信心，治疗组与安慰剂组的病情恶化率差异需要达到20%或更好 [59] 问题5：为什么现在派遣患者访问引导团队到现场？重新授权是否有新障碍？保险公司如何看待未转阴患者？ - 派遣团队并非针对特定问题，市场准入情况一直非常积极，派遣团队是为了进一步促进业务增长 [60] - 特别是在与社区医生合作时，确保患者获得治疗的文书工作流程可能会遇到困难，团队将与医生和工作人员沟通，教育他们了解流程，以加快患者入组和重新授权的速度 [61][62] 问题6：第三季度新患者启动治疗的数量是多少？整个季度和第四季度前几周的新患者启动治疗节奏如何？PRO最早何时可用于调整ARIkayce的标签或影响治疗模式？ - 第三季度新患者启动治疗人数略超600人，夏季需求强劲，公司对医生和患者的治疗需求感到鼓舞 [71] - 公司计划明年启动研究，预计在此期间完成PRO并获得FDA同意，但由于与繁忙的监管机构合作，具体时间存在一定不确定性，待与FDA沟通完成后，将在分析师日详细说明 [72][73] 问题7：ARIkayce下一次试验的时间安排如何？M脓肿患者的研究时间如何？如何看待未来向Perry Farm支付的里程碑付款？ - 一线试验启动时间难以确定，需等待与FDA的对话和最终确定，预计这将是一个可预测的稳定过程，完成后将在明年的分析师日分享结果 [77] - M脓肿患者的研究与一线研究并行进行，公司有能力同时开展两项试验，对M脓肿患者的研究感到兴奋，因为一项研究显示药物对M脓肿患者有50%的转化率 [78] - 第三季度的里程碑付款与ARIkayce相关，是对CF基金会的合同义务，已在2018年10 - K财务报表中披露，目前预计未来不会有与ARIkayce相关的重大里程碑付款 [80] 问题8：新患者启动治疗是否有地域或患者类型、医生类型的模式变化？WILLOW研究初始结果公布时，是否能获得所有信息以决定如何推进该药物？ - 整个推出过程表现稳定，各主要指标持续良好，商业团队工作出色，反映出未满足的治疗需求，未观察到患者类型或医生类型的明显趋势变化 [84][85][86] - 预计在研究结果公布时，能看到药物对病情恶化率的影响，以及药物降低患者NSPs水平与病情恶化减少之间的相关性，这些数据将明确是否有值得推进的信号，但如果数据不足，药物将不会进入3期研究，因为非孤儿药需要两项3期研究才能获批，2期研究必须具有可复制性和资本效率 [90][91][92] 问题9：报销流程目前进展如何？医生认证作为患者开始治疗的机制是否会随时间改变？何时改变以及如何演变？长期治疗中患者停药的原因是什么？公司内部采取了哪些措施来延长患者治疗时间？ - 医生认证作为报销机制预计将继续，公司正在为2020年的医疗保险处方集做准备，预计大多数计划仍将依赖医生认证来确定合适的患者 [96][97] - 派遣患者访问引导团队是为了确保医生和工作人员了解认证流程，以便更迅速地完成 [97] - 长期治疗中患者停药的原因多种多样，包括患者想休息、医生认为治疗完成、疾病相关的高死亡率等，总体而言，患者在治疗前三个月后的坚持率令人鼓舞，Q4和Q1的趋势一致 [100] 问题10：即将更新的ATS指南会对ARIkayce产生哪些不同情景的影响？公司的商业努力如何与之契合或演变？WILLOW研究中入组患者的NSPs水平如何？该生物标志物与病情恶化率有何关系？是否有机会进行患者富集以增强反应？ - 指南由四个学术协会共同制定，显示了关键意见领袖网络对NTM治疗的统一看法，预计将确认治疗这些患者的必要性和特定的治疗持续时间标准 [104][105][106] - 公司希望指南能提及ARIkayce在难治性患者中的使用，这将为团队提供一个很好的教育机会，特别是与社区医生沟通时，推广合适的治疗方案 [107][108] - 公司正在使用检测方法评估血液和痰液中的三种不同中性粒细胞丝氨酸蛋白酶，将在研究揭盲后查看患者的基线NSPs水平，并根据大环内酯使用情况和铜绿假单胞菌的存在进行分层 [110][112] - 若看到NSPs降低与病情恶化率之间的相关性，可能会在3期研究中通过分层或明确的入组标准进行患者富集，以提高研究成功率 [113] 问题11：《自然》杂志发表的关于心血管风险与NTM感染相关性的文章是否被广泛认可？对公司的开发和/或营销策略有何影响？ - 该文章基于韩国国家医疗保健数据库，显示NTM患者与心肌梗死、冠心病等较高死亡率之间存在相关性，这是一项新的研究，具有一定可信度，公司将进一步关注 [116][117]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2019年9月30日，公司总资产为763,117千美元，较2018年12月31日的604,556千美元增长26.23%[10] - 截至2019年9月30日，公司总负债为459,076千美元，较2018年12月31日的396,290千美元增长15.84%[10] - 截至2019年9月30日，公司股东权益为304,041千美元，较2018年12月31日的208,266千美元增长46.08%[10] - 2019年第三季度，公司净收入为38,885千美元，2018年同期为0[12] - 2019年前三季度，公司净收入为90,759千美元，2018年同期为0[12] - 2019年第三季度，公司净亏损为60,682千美元，2018年同期为87,743千美元[12] - 2019年前三季度，公司净亏损为201,349千美元，2018年同期为232,704千美元[12] - 2019年第三季度，公司基本和摊薄后每股净亏损为0.68美元，2018年同期为1.14美元[12] - 2019年前三季度，公司基本和摊薄后每股净亏损为2.43美元，2018年同期为3.03美元[12] - 截至2019年9月30日，公司加权平均基本和摊薄后普通股流通股数为89,245千股，2018年同期为77,066千股[12] - 截至2019年9月30日九个月，公司净亏损2.01349亿美元，2018年同期为2.32704亿美元[19] - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物为5.35632亿美元，2018年末为5.67574亿美元[19] - 2019年前九个月经营活动净现金使用量为2.06245亿美元，2018年同期为1.87813亿美元[19] - 2019年前九个月投资活动净现金使用量为2923万美元，2018年同期为1006.3万美元[19] - 2019年前九个月融资活动净现金提供量为2.7604亿美元，2018年同期为3.8432亿美元[19] - 2019年前九个月基本和摊薄后净亏损每股分别为2.43美元和2.43美元，2018年同期分别为3.03美元和3.03美元[36] - 截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司存货余额分别为2331.3万美元和703.2万美元[56] - 截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司无形资产净值分别为5490万美元和5870万美元[58] - 截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司固定资产净值分别为5300万美元和2260万美元，增长主要因2970万美元的在建工程[60] - 截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司应计费用余额分别为3890.8万美元和3825.4万美元[61] - 2019年和2018年第三季度，研发费用分别为220万美元和280万美元，销售、一般和行政费用分别为460万美元和510万美元，总计分别为680万美元和790万美元；2019年和2018年前九个月，研发费用分别为660万美元和740万美元，销售、一般和行政费用分别为1450万美元和1280万美元，总计分别为2110万美元和2020万美元[85] - 2019年和2018年第三季度所得税拨备分别为10万美元和0美元，2019年和2018年前九个月所得税拨备分别为50万美元和10万美元[86] - 2019年和2018年第三季度租金费用均为40万美元，2019年和2018年前九个月租金费用分别为200万美元和120万美元[88] - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物为5.356亿美元，较2018年12月31日增加4060万美元；营运资金为5.102亿美元，较2018年12月31日增加[144] - 2019年和2018年前九个月经营活动使用的净现金分别为2.062亿美元和1.878亿美元[145] - 2019年和2018年前九个月投资活动使用的净现金分别为2920万美元和1010万美元[146] - 2019年和2018年前九个月融资活动提供的净现金分别为2.76亿美元和3.843亿美元[147] 公司产品业务线数据关键指标变化 - 2019年第三季度ARIKAYCE产品净收入为3888.5万美元，其中美国市场净产品收入3780.4万美元，EAPs市场净产品收入108.1万美元[123] - 2019年第三季度产品收入成本（不包括无形资产摊销）为640万美元[124] - 2019年第三季度研发费用从2018年同期的3950万美元降至3430万美元，减少了520万美元[127] - 2019年第三季度销售、一般和行政费用（SG&A）从2018年同期的4440万美元增至5330万美元，增加了890万美元[129] - 2019年第三季度无形资产摊销为120万美元[130] - 2019年第三季度利息费用为680万美元，较2018年同期增加20万美元[131] - 2019年前九个月ARIKAYCE产品净收入为9075.9万美元，其中美国市场净产品收入8775.1万美元，EAPs市场净产品收入300.8万美元[132] - 2019年前九个月产品收入成本（不包括无形资产摊销）为1550万美元[133] - 2019年前九个月研发费用从2018年同期的1.054亿美元降至9910万美元，减少了630万美元[135] - 2019年前九个月销售、一般和行政费用（SG&A）从2018年同期的1.143亿美元增至1.606亿美元，增加了4630万美元[137] - 2019年前九个月无形资产摊销为370万美元[138] - 2019年前九个月利息费用为2040万美元，较2018年同期增加160万美元，可转换票据的利息费用基于7.6%的实际利率[139] 公司产品相关事件及进展 - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月在美国获加速批准，同年10月开始商业发货[21][25] - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月在美国获加速批准，用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群（MAC）肺病，2018年10月开始商业发货[97] - 预计2020年第一季度获得INS1007的WILLOW临床研究的顶线数据[99] - 公司早期管线包括临床前化合物，正在评估多种未满足医疗需求的罕见疾病，同时积极评估广泛罕见疾病的授权引进和收购机会[100] - ARIKAYCE于2018年9月获FDA加速批准用于治疗难治性MAC肺病，FDA授予其孤儿药和QIDP指定，有12年监管排他期[102][103] - 2019年5月数据显示，ARIKAYCE加GBT治疗组63.1%（41/65）患者维持三个月持久培养转化，GBT单药组为0%（0/10）[107] - 312研究中，CONVERT研究接受GBT单药治疗患者6个月培养转化率为28.4%（19/67），接受ARIKAYCE加GBT治疗患者为12.3%（7/57）[108] - WILLOW研究于2019年5月完成256名患者入组，预计2020年第一季度公布顶线数据[113] - 2019年8月公司获FDA 180万美元开发赠款，用于未来两年开发PRO工具[114] - 公司2018年10月开始向美国客户发货ARIKAYCE并确认产品收入，也开始确认欧洲早期访问计划相关收入[117] - 公司计划2020年上半年在日本提交ARIKAYCE的监管申请[102][106] - ARIKAYCE获批后公司开始对无形资产进行摊销[121] - 公司核心产品ARIKAYCE采用专有Pulmovance™技术，通过Lamira®吸入装置每日给药一次[102] - 公司优先事项包括确保ARIKAYCE美国成功上市、开发验证PRO工具、推进管线等[102] 公司会计政策相关 - 公司采用新过渡选项和实用权宜之计于2019年1月1日采用ASU 2016 - 02，对合并资产负债表的影响为4740万美元[54] - 公司将于2020年1月1日采用ASU 2016 - 13，预计对合并财务报表无重大影响[55] - 公司自2018年10月开始对无形资产按12年初始监管排他期摊销[59] - 公司自2018年9月ARIKEYCE获FDA批准后开始资本化存货成本，此后未记录存货减记[56] - 2019年前九个月，公司实施了与2019年1月1日采用ASU 2016 - 02相关的流程和内部控制，对财务报告内部控制产生重大变化[156] 公司租赁相关 - 公司租赁组合主要包括办公空间、制造设施和车队车辆，目前已开始的租赁均为经营租赁[62] - 截至2019年9月30日，三个月运营租赁成本为3072美元，九个月为9225美元；运营租赁的经营现金流三个月为3140美元，九个月为9415美元；新运营租赁负债换取的使用权资产九个月为47389美元[66] - 加权平均剩余租赁期限为5.2年，加权平均折现率为7.4%[66] - 租赁负债到期情况：2019年剩余时间为6435美元，2020年为10984美元，2021年为10287美元，2022年为6000美元，2023年为6000美元，之后为12000美元，总计51706美元，现值为43402美元[67] 公司股权及债券相关 - 2018年1月，公司完成可转换债券承销公开发行，总本金4.5亿美元，净收益约4.358亿美元[69] - 可转换债券初始转换率为每1000美元本金兑换25.5384股普通股，初始转换价格约为每股39.16美元[70] - 可转换债券发行日负债成分公允价值估计为3.091亿美元，权益成分为1.409亿美元，剩余摊销期约5.3年[73] - 截至2019年9月30日，公司有5亿股普通股授权，已发行和流通89310684股；预留10773384股用于行使股票期权，459747股用于RSU归属，11492280股用于可转换债券转换[76][77] - 2019年第二季度，公司完成普通股承销公开发行10657692股，净收益2.611亿美元[78] - 截至2019年9月30日，公司有2亿股优先股授权，无发行和流通[80] - 2019年激励计划获股东批准，授权发行350万股，截至2019年9月30日，剩余4032845股可用于未来发行；2019年前九个月，公司向新员工授予198530股诱导性股票期权[81] - 2018年员工股票购买计划预留100万股普通股，2019 - 2023年每年1月1日新增数量为120万股、当日流通股数量2%和管理员确定数额中的最小值[82] - 截至2019年9月30日，未归属股票期权的未确认薪酬费用为3420万美元，预计在2.7年加权平均期内确认[83] - 2018年第三季度，因FDA批准ARIKAYCE，总计110万美元（133,334股）的绩效条件期权满足确认标准并全部归属[83] - 截至2019年9月30日，未归属受限股票单位（RSU）奖励的未确认薪酬费用为860万美元，预计在3.0年加权平均期内确认[84] - 2019年第二季度，公司完成公开发行10657692股普通股，净收益为2.611亿美元[141] - 2018年1月，公司完成公开发行4.5亿美元可转换票据，净收益为4.358亿美元[142] - 截至2019年9月30日，公司有4.5亿美元未偿还的可转换票据，票面利率为1.75%[152] 公司客户相关 - 截至2019年9月30日九个月，公司三大客户占总产品毛收入的比例分别为31%、28%和21%[38] 公司无形资产摊销相关 - 未来五年无形资产每年摊销额约为500万美元[59]

业绩总结 - ARIKAYCE在2018年第四季度的总收入为9800万美元[34] - 2019年第一季度ARIKAYCE的收入为2190万美元[34] - 2019年第二季度ARIKAYCE的收入为3000万美元[34] 用户数据 - 2019年美国预计有80K-90K名总诊断的MAC患者，其中12K-17K名为难治性MAC患者[22] - 2019年6月30日数据显示，90%的患者在治疗的前三个月内未中断治疗，继续使用ARIKAYCE[31] - ARIKAYCE在美国的市场机会估计为98K-113K名NTM患者，12K-17K名难治性MAC患者[37] 市场扩张 - 公司计划在欧盟和日本进行ARIKAYCE的全球扩展[6] - 公司正在加速全球扩展，以支持ARIKAYCE在欧洲和日本的潜在监管申请[45] - 公司在美国市场部署了72名治疗专家，专注于高患者浓度的关键地理区域[28] 新产品和新技术研发 - ARIKAYCE（Amikacin Liposome Inhalation Suspension）正在进行的临床研究包括针对耐药性NTM（M. avium complex）的治疗[42] - 公司已在INS1007的六个月Phase 2试验WILLOW中达成入组目标，研究对象为非囊性纤维化支气管扩张症患者[45] - 公司正在与FDA合作，设计一项额外的临床研究，以支持ARIKAYCE的全面批准[42] 负面信息 - 公司正在评估ARIKAYCE在前线或维持治疗中的使用，但尚未获得FDA批准[37] 其他新策略 - ARIKAYCE在美国获得了55%的医疗保险、36%的商业保险和9%的其他保险的支持[31] - 公司预计ARIKAYCE在美国的专利组合覆盖到2035年，具有12年的监管独占期[40] - ARIKAYCE的供应链已建立，具备商业规模的生产能力，正在进行扩展[38]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第二季度总净收入3000万美元，其中美国净销售额2900万美元，美国以外净销售额100万美元 [39] - 2019年第二季度净亏损6650万美元，合每股亏损0.81美元，而2018年第二季度净亏损7640万美元，合每股亏损1.00美元 [40] - 2019年第二季度毛销差约为10%，较第一季度的14%有所改善，预计全年剩余时间毛销差将维持在低两位数水平 [41] - 2019年第二季度商品销售成本为490万美元，毛利率从第一季度的81%提高到84% [41] - 2019年第二季度研发费用为3350万美元，低于2018年第二季度的3570万美元；销售、一般和行政费用为5240万美元，高于2018年第二季度的3720万美元 [42] - 2019年第二季度成功公开发行1070万股普通股，净现金收益2.612亿美元，截至2019年第二季度末，现金及现金等价物为6.01亿美元 [43] - 2019年上半年现金运营费用为1.555亿美元，处于指引范围低端，预计下半年现金运营费用在1.4亿 - 1.55亿美元之间 [43][44] - 预计2019年下半年一次性资本支出在2000万 - 3000万美元之间 [45] - 上调2019年全年ARIKAYCE净收入指引至1.1亿 - 1.2亿美元，此前指引为9000万 - 1.05亿美元 [9][45] 各条业务线数据和关键指标变化 ARIKAYCE业务 - 2019年第二季度美国市场净销售额2900万美元，法国和德国指定患者计划净销售额100万美元 [29] - 第二季度新患者启动治疗人数稳定在约600人，自上市以来有超过1300名独特的ARIKAYCE处方医生 [30][31] - 患者停药率保持稳定，略好于3期CONVERT研究中第六个月显示的34%；治疗依从率符合预期，在其他吸入性抗生素的60% - 70%基准范围内 [32][33] - 约55%的患者报销来自医疗保险，约33%来自商业保险计划，其余来自医疗补助、TRICARE或其他方式 [35] INS1007业务 - 全球6个月2期WILLOW研究已完成256名患者入组，目标为240名，预计2020年第一季度获得顶线数据 [20][23] INS1009业务 - 新型曲前列尼尔干粉制剂预计2020年进入临床并产生数据 [24] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - 预计有1.2万 - 1.7万名难治性MAC肺病患者，ARIkayce上市后表现强劲，新患者启动治疗和处方趋势良好 [30] 欧洲市场 - 已向欧洲药品管理局提交ARIkayce的上市许可申请并获验证，预计12个月审查周期，若获批，2020年下半年在英国和德国率先推出 [14][15] - 法国目前报销价格约为8.2万欧元，公司已与英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）进行了一些接触 [88][89] 日本市场 - 预计2020年上半年提交ARIkayce的监管批准申请，日本当局已批准将医疗器械与药物分开报销的提议 [15][16] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略重点 - 继续推进ARIkayce在美国的上市工作，从早期阶段过渡到更持续的增长阶段 [13] - 推进ARIkayce在欧洲和日本的监管审批和上市准备工作，探索在其他国家采用基于经销商的指定患者计划模式 [14][16] - 通过适当的临床试验工作扩大ARIkayce的适用人群，推进确认性临床试验，寻求将其用于更多治疗线 [17][18] - 推进INS1007和INS1009项目的研发工作 [20][24] 行业竞争 - 非囊性纤维化支气管扩张症是一种严重的肺部疾病，目前尚无获批疗法，INS1007作为新型口服可逆性二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂，有望满足这一未满足的医疗需求 [21][22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对ARIkayce在美国的上市进展感到兴奋，各项指标呈现积极趋势，对其长期潜力越来越有信心 [7][8] - 公司对ARIkayce在欧洲和日本的市场潜力持乐观态度，认为其有望改善难治性MAC肺病患者的生活 [16] - 公司将继续专注于核心业务，控制运营费用，同时抓住机会引入有价值创造潜力的新项目 [25][26] 其他重要信息 - 公司在2019年5月参加了美国胸科学会会议，发布了关键CONVERT研究的数据，显示ARIkayce加指南治疗方案在停止所有治疗三个月后，63%的患者痰培养仍为阴性，而仅接受指南治疗的患者为0% [9] - 公司正在评估一种合适的患者报告结局（PRO）工具，用于评估NTM肺病治疗方法，预计将提高临床试验的成功率 [19][53] - 公司与Patheon合作的第三方制造工厂建设项目按计划进行，预计今年生产临床GMP批次，2020年可能生产商业批次 [38] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 早期接受治疗且已完成六个月疗程但未实现痰培养转化的患者的重新授权率是多少？开发用于确认性试验的PRO的验证步骤有哪些？验证的大致时间表是怎样的？ - 公司没有区分转化者和非转化者的重新授权率数据，但总体而言，重新授权对医生和患者来说都不是障碍，约三分之一的ARIkayce患者有支付方定义的重新授权标准，绝大多数标准只需医生证明患者有痰培养转化或临床获益即可 [52] - 公司与FDA在PRO方面进展顺利，相关工作已经开始，预计将提高临床试验的成功率，未来几个月将与FDA进行沟通以确保全面捕捉相关信息，PRO有望成为评估NTM患者药物疗效的行业标准 [53] - 目前不会推测验证的确切时间表，工作正在进行中，一旦有明确信息会及时分享，确认性试验预计每组约200名患者，有助于加快试验执行 [56][57] 问题2: 为欧洲市场的商业推广需要做哪些准备工作？目前600名新患者启动治疗的趋势是否意味着未来每个季度预计新增500 - 700名患者？ - 公司对欧洲市场机会感到兴奋，目前在欧洲已有基础设施，正在进行疾病宣传和上市准备工作，由于罕见病的特点，欧洲和日本的商业资源和基础设施将相对适度，公司将专注于卓越中心和关键意见领袖 [62][63] - 公司并未对未来新增患者数量提供前瞻性指导，目前新患者启动治疗数量的稳定趋势具有参考意义，公司认为有多个催化剂将推动业务增长，包括专业营销活动、直接面向患者的活动、秋季会议和指南发布等，目前已启动治疗的患者约1500名，而可及市场有1.2万 - 1.7万名难治性NTM患者，市场潜力巨大 [64][68] 问题3: 根据之前的研究，NTM特异性PRO应该是什么样的？最重要的衡量指标有哪些？上调收入指引的信心来源是什么？WILLOW研究的效力假设是什么？ - 公司将借鉴临床试验经验，结合患者和医生的意见来确定NTM特异性PRO，疲劳可能是最值得关注的症状，公司将通过定性和定量评估患者来验证相关指标，以制定明确的PRO用于临床试验，提高试验成功率 [71][73][74] - 公司对ARIkayce的市场表现充满信心，商业团队表现出色，各项指标显示市场对ARIkayce的接受度很高，停药率低于临床试验指标且有望继续改善，下半年有多个催化剂将推动新患者和新处方医生的增加，同时公司将帮助现有处方医生识别更多患者并启动治疗 [77][78][80] - WILLOW研究的效力假设是80%的把握度显示各治疗组与安慰剂组之间有40%的差异 [81] 问题4: 向欧洲药品管理局提交MAA后，报销讨论情况如何？报销顾问有何建议？预计欧盟价格与美国价格的比例是多少？ - 公司在欧盟有完整团队，法国和德国的指定患者计划取得了成功，为监管和报销讨论奠定了良好基础 [86] - 法国目前的报销价格约为8.2万欧元，显示了法国政府对该疗法的支持，公司已与NICE进行了一些接触，在英国无需通过NICE流程，公司对欧洲的定价情况感到乐观，认为会取得显著进展和成功结果 [88][89] - 公司尚未确定欧洲价格，法国约8.3万欧元的价格得到了支持，欧洲市场由多个国家组成，定价讨论复杂，最终价格将受多种因素影响 [90][92][94] 问题5: 新接受ARIkayce治疗的患者中，来自新中心和现有中心深入渗透的比例分别是多少？现有诊所的渗透空间还有多大？WILLOW试验是否有扩展研究？有多少患者选择进入扩展研究？该试验纳入人群的背景恶化率预期是多少？目前入组人群的背景恶化率情况如何？ARIkayce治疗中，恶化的定义是否为标准定义？是否有修改？ - 公司认为目前可及人群的开发还处于初期阶段，现有处方医生有很大潜力增加患者数量和重复处方，短期内这可能是增加新患者的更有效途径，但公司也在寻求扩大处方医生群体，同时需要帮助医生识别未转化的患者 [98][99] - 患者易再次感染，公司的3期数据显示ARIkayce对患者有积极影响，停药三个月后63%的患者痰培养仍为阴性，而仅接受指南治疗的患者为0%，这可能会促使医生改变治疗策略 [100][101] - WILLOW试验没有扩展研究，试验为期六个月，患者停药一个月后进行数据评估，预计2020年第一季度获得数据，若进展顺利将进行两项3期研究，公司会严格审查数据以决定是否投入资金 [102] - 试验要求患者在过去一年至少有两次恶化事件，公司将根据之前的试验来评估背景恶化率，吸入性抗生素的两项3期试验中，安慰剂组的背景恶化率约为1.2，公司将按时间顺序跟踪数据，因为DPP1抑制剂需要几周时间才能在患者体内完全发挥作用，预计在五个月内看到药物的影响，同时会检查患者中性粒细胞弹性蛋白酶水平，以建立药物生物学影响与恶化及其他肺部症状之间的关联 [104][105][106] - 恶化的定义是标准定义，公司从之前的临床试验中吸取了经验教训，并将其纳入试验设计中，试验设计严谨，数据安全监测委员会未建议对试验进行更改，但最终结果仍不确定 [107][108][109] 问题6: 收入指引为何如此保守？Medicare Part D人群中，患者自付费用导致的流失率如何？如果甜甜圈洞（医保覆盖缺口）至少缩小，对患者持续治疗的影响如何？欧洲和日本市场全面商业化时，SG&A费用会有怎样的提升？ARIkayce已费用化库存的处理进度如何？新工厂上线后对产品利润率有何影响？ - 公司每个季度都表现强劲，因此有信心上调指引，目前的指引是在考虑已知因素的基础上尽可能提供清晰的信息，但仍存在一些未知因素，需要谨慎对待，公司认为目前的业务表现良好，有机会继续取得成功 [113][115][116] - Medicare患者对ARIkayce的接受度很高，第一季度未受到福利重置的影响，患者通常会寻求慈善援助来支付自付费用，目前自付费用并未阻碍Medicare患者开始治疗，预计未来也将如此 [117][118][119] - 公司未针对欧洲和日本市场的SG&A费用提供具体指引，但会保持运营费用的纪律性，努力设定新的正常运营费用水平，以专注于推动股东价值的关键优先事项，下半年运营费用预计持平或下降，已考虑到所有优先事项 [121] - 公司仍在受益于药物批准前已费用化的库存，预计库存耗尽后毛利率将受到影响，目前尚未提供2020年的前瞻性指引，届时会给出相关方向 [123] - 新工厂规模为450升，目前运营规模为200升，预计新工厂将有利于降低药品生产成本，未来一段时间内将同时运营两个工厂以维持库存和满足市场需求，新工厂上线有望提高全球供应能力并改善毛利率，该项目进展顺利 [124][125] 问题7: 目前ARIkayce约三个季度的上市情况来看，8%的价格上涨是否是未来定价策略的正确思路？是否预示着未来会有更多价格上涨？欧洲重点关注地区的患者数量情况如何？公司在加拿大的战略是什么？是否会考虑特朗普提出的从加拿大进口药品法案的影响？ - 8%的价格上涨反映了公司为患者和医生提供的价值，以及在开发PRO、拓展NTM一线治疗和脓肿治疗方面的持续投资，但公司不会对未来的价格上涨提供指引，定价决策将考虑多种因素，包括参议院财政法案的影响 [130][131] - 欧洲文献显示约有1.4万名确诊NTM患者和1400名难治性MAC患者，但实际患者数量可能被低估，公司正在进行类似美国的机器学习工作，通过查看国家数据库来评估患者机会，欧洲患者识别可能需要更长时间，因为医疗体系以卓越中心为主，转诊中心和途径尚未成熟 [134][135][136] - 公司目前没有在加拿大上市的计划，因为加拿大对罕见病产品的支持有限，定价动态也较为复杂，但会根据情况为加拿大患者提供同情用药支持 [140][141]

财务数据关键指标变化 - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物为601,260千美元，较2018年12月31日的495,072千美元增长21.45%[10] - 2019年第二季度净收入为29,972千美元，2018年同期为0；2019年上半年净收入为51,874千美元，2018年同期为0[12] - 2019年第二季度总运营成本和费用为92,138千美元，2018年同期为72,882千美元；2019年上半年为183,549千美元，2018年同期为135,633千美元[12] - 2019年第二季度运营亏损为62,166千美元，2018年同期为72,882千美元；2019年上半年为131,675千美元，2018年同期为135,633千美元[12] - 2019年第二季度净亏损为66,514千美元，2018年同期为76,437千美元；2019年上半年为140,667千美元，2018年同期为144,961千美元[12] - 截至2019年6月30日，公司总资产为802,783千美元，较2018年12月31日的604,556千美元增长32.79%[10] - 截至2019年6月30日，公司总负债为446,210千美元，较2018年12月31日的396,290千美元增长12.60%[10] - 截至2019年6月30日，公司股东权益为356,573千美元，较2018年12月31日的208,266千美元增长71.21%[10] - 2019年第二季度基本和摊薄后每股净亏损为0.81美元，2018年同期为1.00美元；2019年上半年为1.77美元，2018年同期为1.89美元[12] - 截至2019年6月30日，公司发行和流通的普通股数量为89,207,455股，较2018年12月31日的77,307,521股增长15.39%[10] - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物为6.013亿美元，六个月净亏损1.407亿美元[24] - 2019年和2018年六个月内，公司在经营活动中分别净使用现金1.53877亿美元和1.22325亿美元[18] - 2019年和2018年六个月内，公司在投资活动中分别净使用现金1463.8万美元和821.2万美元[18] - 2019年和2018年六个月内，公司融资活动分别提供净现金2.74682亿美元和3.83715亿美元[18] - 2019年和2018年6月30日止六个月，基本和摊薄每股净亏损分别为1.77美元和1.89美元[34] - 2018年第一季度，公司因采用新准则在合并现金流量表的经营活动部分报告了220万美元的债务清偿损失[47] - 2019年1月1日公司采用ASU 2016 - 02，对合并资产负债表的影响为4740万美元[48] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司存货余额分别为2016万美元和703.2万美元[50] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司无形资产净值分别为5620万美元和5870万美元[51] - 未来五年无形资产每年摊销额预计约为500万美元[53] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司固定资产净值分别为3890万美元和2260万美元，增加主要因1470万美元的在建工程[54] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司应计费用余额分别为4936.3万美元和3825.4万美元[55] - 2019年第二季度和上半年，公司经营租赁成本分别为307.5万美元和615.4万美元[59] - 2019年第二季度和上半年，公司经营租赁的现金支付分别为314.1万美元和627.5万美元[59] - 2019年上半年，公司因新的经营租赁负债获得使用权资产4739.6万美元，经营租赁加权平均剩余期限为5.3年，加权平均折现率为7.3%[59] - 截至2019年6月30日，租赁负债现值为42714美元，其中当前租赁负债为9184美元，长期租赁负债为33530美元[61] - 截至2019年6月30日，长期债务净额为326128美元，较2018年12月31日的316558美元有所增加[67] - 截至2019年6月30日，公司有5亿股普通股授权，89207455股已发行和流通[71] - 2019年激励计划于2019年5月16日获股东批准，授权发行350万股，截至6月30日，剩余3817005股可用于未来发行[77] - 2018年员工股票购买计划于2018年5月15日获股东批准，预留100万股，2019 - 2023年每年新增不超过120万股或流通股的2% [78] - 截至2019年6月30日，未归属股票期权的未确认薪酬费用为3870万美元，预计在2.9年内确认[79] - 截至2019年6月30日，未归属受限股票单位（RSU）奖励的未确认薪酬费用为970万美元，预计在3.2年的加权平均期间内确认[80] - 2019年和2018年截至6月30日的三个月，研发的基于股票的薪酬费用分别为220万美元和270万美元，销售、一般和行政费用分别为520万美元和390万美元，总计分别为740万美元和660万美元；六个月的研发费用分别为440万美元和460万美元，销售、一般和行政费用分别为990万美元和770万美元，总计分别为1430万美元和1230万美元[80] - 2019年和2018年截至6月30日的三个月，公司所得税拨备分别为10万美元和0美元；六个月分别为30万美元和10万美元[81] - 2019年和2018年截至6月30日的三个月，租金费用分别为80万美元和40万美元；六个月分别为160万美元和80万美元[84] - 2019年第二季度，公司完成10657692股普通股包销公开发行，每股价格26美元，扣除承销折扣、佣金和发行费用1590万美元后，净收益为2.612亿美元[139] - 2018年1月，公司完成4.5亿美元可转换债券包销公开发行，扣除承销折扣、佣金和其他发行费用1420万美元后，净收益为4.358亿美元[140] - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物为6.013亿美元，较2018年12月31日的4.951亿美元增加1.062亿美元；营运资金为5.629亿美元，较2018年12月31日的4.392亿美元有所增加[143] - 2019年和2018年上半年，公司经营活动使用的净现金分别为1.539亿美元和1.223亿美元[144] - 2019年和2018年上半年，公司投资活动使用的净现金分别为1460万美元和820万美元[145] - 2019年和2018年上半年，公司融资活动提供的净现金分别为2.747亿美元和3.837亿美元[146] - 截至2019年6月30日，公司有4.5亿美元未偿还可转换债券，票面利率为1.75%，利率10%的变化不会对债务公允价值、未来收益或现金流产生重大影响[151] - 2019年上半年，公司实施了与2019年1月1日采用ASU 2016 - 02相关的流程和内部控制，导致财务报告内部控制发生重大变化[154] - 截至2019年6月30日，公司未发生未注册的股权证券销售[158] 各条业务线数据关键指标变化 - 截至2019年6月30日，客户A、B、C分别占公司总产品毛收入的31%、30%和19%[36] - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月在美国获得加速批准，用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群（MAC）肺病，2018年10月开始商业发货[93] - 2019年7月，公司向欧洲药品管理局（EMA）提交了ARIKAYCE的营销授权申请（MAA），预计2020年上半年在日本提交监管申请[95] - 2019年5月，INS1007完成了WILLOW研究的患者入组，预计2020年第一季度获得顶线数据[95] - INS1009的1期研究结果于2016年9月在欧洲呼吸学会国际大会上公布，公司正在评估推进其开发的选项[95] - 公司策略聚焦罕见病患者需求，主要专注于ARIKAYCE在美国的商业推出，并寻求在欧洲和日本的监管批准[96] - 公司面临多种风险，如无法成功将ARIKAYCE商业化、无法获得监管批准、第三方无法满足生产需求等[89][94] - ARIKAYCE于2018年9月在美国获加速批准，用于治疗难治性MAC肺病，FDA授予其孤儿药和QIDP指定，共12年监管排他期[97][98][100] - 2019年5月数据显示，ARIKAYCE加GBT治疗组63.1%（41/65）患者维持三个月持久培养转化，而GBT单药组为0%（0/10）[103] - 312研究中，CONVERT研究里GBT单药治疗组28.4%（19/67）、ARIKAYCE加GBT治疗组12.3%（7/57）患者在第6个月实现培养转化[104] - 公司计划2020年上半年在日本提交ARIKAYCE的监管申请，2019年7月已在欧洲提交申请并获EMA验证[102] - WILLOW研究于2019年5月完成256名患者入组，预计2020年第一季度公布顶线数据[109] - 2018年10月公司开始向美国客户发货ARIKAYCE并确认产品收入，同时在欧洲确认早期访问计划相关收入[111] - 产品收入成本（不包括无形资产摊销）主要包括ARIKAYCE制造的直接和间接成本及PARI特许权使用费[113] - 研发费用包括人员薪酬、临床研究产品制造、临床试验等相关成本及产品授权费用[114] - 销售、一般和行政费用主要包括非员工董事和各职能人员薪酬及专业服务费用[115] - ARIKAYCE商业化后，无形资产开始按估计使用寿命摊销[116] - 2019年第二季度ARIKAYCE总销售收入为3000万美元，2019年上半年为5190万美元[118,128] - 2019年第二季度产品收入成本（不包括无形资产摊销）为490万美元，2019年上半年为910万美元[118,128] - 2019年第二季度研发费用从2018年同期的3570万美元降至3350万美元，减少220万美元；2019年上半年从6580万美元降至6470万美元，减少110万美元[122,132] - 2019年第二季度销售、一般和行政费用（SG&A）从2018年同期的3720万美元增至5240万美元，增加1530万美元；2019年上半年从6980万美元增至1.072亿美元，增加3740万美元[125,135] - 2019年第二季度无形资产摊销为120万美元，2019年上半年为250万美元[122,128] - 2019年第二季度利息费用从2018年同期的650万美元增至680万美元，增加30万美元；2019年上半年从1210万美元增至1350万美元，增加140万美元[122,127,128,137] - 2019年第二季度外部研发费用为1490万美元，其中ARIKAYCE相关800万美元、INS1007相关570万美元、其他研究费用120万美元；2018年同期为2140万美元，其中ARIKAYCE相关1790万美元、INS1007相关280万美元、其他研究费用70万美元[124] - 2019年上半年外部研发费用为2780万美元，其中ARIKAYCE相关1300万美元、INS1007相关1160万美元、其他研究费用320万美元；2018年同期为3880万美元，其中ARIKAYCE相关3250万美元、INS1007相关510万美元、其他研究费用120万美元[133] - 2019年第二季度研发费用中外部制造费用减少700万美元，2019年上半年减少1440万美元[122,132] - 2019年第二季度SG&A费用中商业费用增加1140万美元，2019年上半年增加2010万美元[125,135] 公司人事变动 - 自2019年7月31日起，公司董事会授权John Goll担任“首席财务和会计官”，负责与美国证券交易委员会的文件审查、执行和认证工作[159]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第一季度总营收2190万美元，其中美国净销售额2100万美元，美国以外净销售额90万美元，美国以外净销售额来自法国和德国的同情用药计划 [22] - 2019年第一季度净亏损7420万美元，合每股亏损0.96美元，2018年第一季度净亏损6850万美元，合每股亏损0.89美元 [23] - 2019年第一季度毛利率提高至81%，得益于FDA批准ARI-KAYCE之前生产的库存增加 [24] - 2019年第一季度研发费用3120万美元，2018年第一季度为3010万美元；销售、一般和行政费用5480万美元，2018年第一季度为3270万美元，增长主要由于员工人数增加和ARI-KAYCE商业活动相关费用增加 [25] - 2019年第一季度末现金及现金等价物为4.2亿美元 [25] - 公司将2019年全年营收指引从8000 - 9000万美元提高至9000 - 1.05亿美元 [8] - 公司预计2019年上半年现金运营费用在1.5 - 1.7亿美元之间，资本支出在2500 - 3500万美元之间 [27][28] 各条业务线数据和关键指标变化 ARIKAYCE业务 - 美国市场可寻址患者群体从1 - 1.5万人调整为1.2 - 1.7万人 [16] - 2019年第一季度净销售额2190万美元，其中美国市场2100万美元，法国和德国同情用药计划90万美元 [16][22] - 2018年第四季度超500名患者开始接受ARI-KAYCE治疗，约600名医生开具过处方；2019年第一季度超650名新患者开始治疗，自推出以来约1000名独特处方医生 [17] - 患者停药率略好于临床研究中的34% [18] - 治疗依从率符合预期，在60% - 70%的基准范围内 [19] - 截至3月，覆盖超1.5亿患者生命的计划提供ARI-KAYCE准入，覆盖超70%商业保险生命的计划有ARI-KAYCE覆盖政策；医疗保险人群中约80%的审批率；约55%的患者报销来自医疗保险，约36%来自商业保险 [20] INS - 1007业务 - 全球6个月2期试验Willow研究已达到240名患者的目标入组人数，预计2020年初获得2期数据 [14] - 正推进INS - 1007用于治疗肉芽肿性多血管炎（GPA）的2期试验 [14] INS - 1009业务 - 将在2019年美国胸科学会（ATS）会议上展示吸入性曲前列尼尔制剂的临床前数据 [15] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ARIKAYCE可寻址患者群体扩大至1.2 - 1.7万人 [16] - 2019年第一季度净销售额2100万美元 [16][22] 欧洲和日本市场 - 欧洲预计年中提交ARI-KAYCE的监管申请，日本预计2020年上半年提交申请 [12][21] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 首要任务是执行ARI-KAYCE在美国的推出，优化市场理解，集中资源以实现长期增长 [9] - 开展ARI-KAYCE的上市后验证性研究和针对脓肿分枝杆菌引起的非结核分枝杆菌（NTM）肺病的研究，预计近期与FDA讨论相关研究 [10][11] - 推进全球扩张计划，支持ARI-KAYCE在美国以外的监管申请，任命Neil Hughes为欧洲、中东和非洲地区负责人 [12][13] - 继续推进INS - 1007的Willow研究和其他管线项目，若结果积极，将推进INS - 1007进入注册试验 [14] 行业竞争 - 公司认为INS - 1007作为DPP1抑制剂，是最先进且可逆的，在治疗相关炎症疾病方面具有优势 [42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对ARI-KAYCE在美国的推出进展感到兴奋，看到了令人鼓舞的趋势，获得了患者和医生的积极反馈，对其近期和长期潜力充满信心 [7] - 若临床研究积极并获得监管批准，ARI-KAYCE的可寻址患者群体将大幅扩大，为服务未满足医疗需求的患者提供重要机会 [12] - 2019年公司开局强劲，有多个积极因素将推动公司前进，包括在ATS会议上展示数据、更新指南、推出品牌宣传活动等 [60] 其他重要信息 - 公司利用机器学习分析Symphony数据库，确定有大量可能患有NTM的患者，预计将开展患者品牌宣传活动以提高疾病意识 [58] - 公司计划在今年晚些时候推出品牌宣传活动，有望促进销售增长 [52] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ARI-KAYCE在医保报销方面，随着进入处方集，净价格是否有变化，患者自付费用情况如何；法国和德国的同情用药价格能否预测商业价格 - 目前未因合同影响价格，尚未进入任何合同安排；同情用药价格通常视为上限，公司目标是确保欧盟净价格接近该价格 [33] - 目前在同情用药情况下仍能获得略高于8万欧元的价格 [34] 问题2：医保报销6个月重新授权方面有何共性或主题；2019年下半年现金运营费用指导；INS - 1007在GPA治疗中的作用机制、试验启动时间和设计 - 不同计划的重新授权时间点不同，医生开具的治疗时长也不同；总体而言，医生证明患者有临床获益或痰液培养转阴，医保方倾向于继续授权治疗 [38][39] - 未给出下半年现金运营费用指导，公司支出采取严格的阶段门控方法，取决于美国市场推出的成功情况 [40] - INS - 1007在GPA治疗中有两种作用机制，一是降低中性粒细胞中蛋白酶3的表达，减少抗中性粒细胞胞浆抗体对中性粒细胞的激活；二是减少活性中性粒细胞血清蛋白酶的产生，减轻中性粒细胞驱动的炎症；GPA的2期试验将于今年启动 [41][42] 问题3：除医生证明外，医保事前授权还有哪些要求；Q1新增处方医生的特征；所有1000名处方医生是否都接到过销售团队的电话，销售团队的覆盖渗透率及剩余目标数量 - 主要要求是医生证明患者为难治性患者，接受过至少6个月的联合抗生素治疗，有明确的NTM MAC疾病诊断，通常包括培养或CT扫描 [44] - 新增处方医生中，肺科医生略多于传染病专家，大部分处方来自一级医生，包括社区肺科医生、传染病专家和卓越中心医生 [48] - 并非所有处方医生都接到过治疗专家的电话，公司有两个层级覆盖约5000名医生，还有超1.15万名医疗专业人员；公司除治疗专家外，还投资了演讲者计划等；未更新覆盖指标，但预计覆盖比例将随时间增加 [50] 问题4：确认性试验设计最终确定前的延迟原因，是否与FDA进行类似突破性指定的实时对话 - 与FDA商定的时间线一致，进展正常；FDA召集了一个小组讨论NTM试验的终点和设计元素，公司参与其中，认为该会议积极，未来几周将与FDA讨论最终试验设计 [53] 问题5：Willow研究中是否有慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者；患者群体估计扩大的具体因素 - 需后续确认Willow研究中是否有COPD患者；非CF支气管扩张症与NTM重叠约40%，该试验具有战略价值 [55] - 患者群体估计扩大的主要驱动因素是NTM患病率每年增长8% - 10%，同时随着疗法的推出，医生更愿意诊断；公司通过机器学习分析Symphony数据库，确定有大量可能患有NTM的患者 [56][57][58] 问题6：美国胸科学会（ATS）和美国传染病学会（IDFA）指南更新的可能性及时间 - 预计2019年有多个积极因素，包括在ATS会议上展示数据、更新指南、推出品牌宣传活动等；指南预计近十年内首次更新，公司希望被纳入其中，认为这将是额外的支持因素 [60] 问题7：与FDA和治疗界交流后，确认性研究的最可能设计如何演变，临床终点的共识方向；药物和对照在可寻址人群中的表现预期，确认性研究的规模 - 与FDA的讨论积极，试验目标与FDA的期望相符，但设计尚未最终确定，未来几周将讨论一线试验设计和脓肿分枝杆菌试验；脓肿分枝杆菌人群的可寻址患者数量与美国难治性MAC人群相近，一线人群规模更大 [63] 问题8：NTM治疗指南更新后，行业实践与新指南的符合程度，对ARI-KAYCE采用的影响 - 目前未被纳入指南并未阻碍ARI-KAYCE的使用；预计指南将与药物标签一致，针对难治性患者；指南更新将提高NTM疾病意识和正确治疗方法的认识，对公司有利 [64] 问题9：Willow研究希望看到的结果，以及如何为后续试验设计提供信息 - Willow研究为3组试验，安慰剂组、10mg组和25mg组，为期6个月，随后1个月进行安全性评估；主要终点是肺部恶化时间，还有4个次要终点；若能看到明显影响，该试验将为3期试验设计提供具体信息；INS - 1007作为DPP1抑制剂，还可能用于治疗GPA，相关2期试验即将开展 [65][66][67]

财务数据关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物为4.20231亿美元，较2018年12月31日的4.95072亿美元减少15.12%[11] - 2019年第一季度，公司净亏损7415.3万美元，较2018年同期的6852.4万美元增加8.21%[12] - 2019年第一季度，公司营收为2190.2万美元，2018年同期为0[12] - 2019年第一季度，公司总运营成本和费用为9141.1万美元，较2018年同期的6275.1万美元增加45.67%[12] - 截至2019年3月31日，公司总资产为5.95915亿美元，较2018年12月31日的6.04556亿美元减少1.43%[11] - 截至2019年3月31日，公司总负债为4.51778亿美元，较2018年12月31日的3.9629亿美元增加14.00%[11] - 2019年第一季度，公司经营活动净现金使用量为7384.7万美元，较2018年同期的6741.3万美元增加9.54%[17] - 2019年第一季度，公司投资活动净现金使用量为402.8万美元，较2018年同期的536.5万美元减少24.92%[17] - 2019年第一季度，公司融资活动净现金流入为304.9万美元，2018年同期为3.78166亿美元[17] - 2019年第一季度净亏损7415.3万美元，2018年同期净亏损6852.4万美元；2019年基本和摊薄后每股净亏损0.96美元，2018年为0.89美元[34] - 2019年第一季度和2018年第一季度，可转换债券利息费用分别为670万美元和560万美元[71] - 2019年和2018年第一季度，股票期权和限制性股票单位的股票薪酬费用分别为690万美元和570万美元[80] - 2019年和2018年第一季度，公司所得税拨备分别为20万美元和0美元[81] - 2019年和2018年第一季度，租金费用分别为80万美元和40万美元[83] - 2019年第一季度经营活动净现金使用量为7380万美元，2018年同期为6740万美元[131] - 2019年第一季度投资活动净现金使用量为400万美元，2018年同期为540万美元[132] - 2019年和2018年第一季度，融资活动提供的净现金分别为300万美元和3.782亿美元[133] 资产相关数据 - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物的公允价值和账面价值均为4.202亿美元，属于一级资产[28] - 截至2019年3月31日，1.75%可转换优先票据的负债组成部分的估计公允价值为4.38亿美元，账面价值为3.213亿美元，未摊销债务折扣为1.206亿美元[31] - 截至2019年第一季度末，公司前三大客户占总产品毛收入的比例分别为33%、31%和16%[36] - 截至2019年3月31日，公司存货余额为1268.2万美元，其中原材料445.4万美元、在产品705.9万美元、产成品116.9万美元；2018年12月31日存货余额为703.2万美元[53] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，公司应计费用余额分别为3831.7万美元和3825.4万美元[54] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，公司无形资产净值分别为5740万美元和5870万美元[55] - 未来五年无形资产摊销预计约为每年500万美元[56] - 2019年第一季度，公司总租赁成本为307.8万美元，经营租赁现金支付为313.4万美元，新增使用权资产为4739.6万美元，经营租赁加权平均剩余期限为5.5年，加权平均折现率为7.3%[61] - 公司已开始的租赁协议剩余期限内，租赁负债到期金额总计5463.1万美元，现值为4506.8万美元[62] - 截至2019年3月31日，可转换债券负债部分公允价值估计为3.091亿美元，权益部分为1.409亿美元[69] - 截至2019年3月31日，公司有5亿股授权普通股，已发行和流通7759.6384万股，预留1189.28万股用于行使股票期权，预留16.9343万股用于限制性股票单位归属，预留1149.228万股用于可转换债券转换[73] - 截至2019年3月31日，公司有2亿股授权优先股，无已发行和流通优先股[75] - 截至2019年3月31日，2017年激励计划下有90.9303万股可用于未来发行，若2019年激励计划获批，将发行350万股及其他相关股份[76] - 截至2019年3月31日，未归属股票期权有4300万美元未确认薪酬费用，预计3年确认；未归属限制性股票单位有280万美元未确认薪酬费用，预计2.1年确认[78][79] - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物为4.202亿美元，较2018年12月31日的4.951亿美元减少7480万美元[130] - 截至2019年3月31日，公司有4.5亿美元的可转换票据未偿还，票面利率为1.75%[138] 会计准则相关 - 2018年8月采用ASU 2016 - 15标准，2018年第一季度在合并现金流量表的经营活动部分报告了220万美元的债务清偿损失[49][50] - 2019年1月1日采用ASU 2016 - 02标准，对合并资产负债表的影响为4740万美元[51] - 2016 - 13号会计准则更新将于2019年12月15日后开始的财年生效，公司正在评估其对合并财务报表的影响[52] - 2019年第一季度，公司实施了与2019年1月1日采用ASU 2016 - 02相关的流程和内部控制，导致财务报告内部控制发生重大变化[141] 产品研发与销售相关 - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月28日在美国获加速批准，用于治疗鸟分枝杆菌复合群（MAC）肺病[19] - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月28日获美国加速批准，临床阶段产品线包括INS1007和INS1009[92] - ARIKAYCE于2018年9月28日获美国FDA加速批准，用于治疗难治性MAC肺病，FDA授予其孤儿药和QIDP认定，共12年排他期[97][98][99] - CONVERT研究中，截至2017年12月的中期数据显示，接受ARI - KAYCE加GBT治疗且在第6个月达到主要终点的患者中，60.9%（28/46）在停止所有治疗3个月后痰培养仍为阴性，而仅接受GBT治疗的患者为0.0%（0/7）[101] - 312研究中，截至2017年12月的中期数据显示，在CONVERT研究中仅接受GBT治疗的患者有28.4%（19/67）、接受ARI - KAYCE加GBT治疗的患者有12.3%（7/57）在312研究的第6个月实现痰培养转阴[102] - 公司计划2019年年中提交ARI - KAYCE在欧洲的监管申请，2020年上半年提交在日本的监管申请[94][97][104] - 公司需进行获批后确证性临床试验，研究方案预计2019年上半年确定，试验结果2024年公布[100] - INS1007的WILLOW研究于2017年12月开始招募患者，预计2019年年中完成招募[107] - INS1009的1期研究结果于2016年9月在欧洲呼吸学会国际大会上公布，公司正在评估推进其开发的选项[94] - ARIKAYCE于2018年10月开始商业发货[94] - 公司早期管线包括针对多种未满足医疗需求的罕见病的临床前化合物[95] - 公司策略聚焦罕见病患者需求，主要专注ARI - KAYCE在美国的商业推广[96] - 2019年第一季度ARIKAYCE产品销售收入为2190.2万美元，其中美国市场净产品收入2098.3万美元，早期访问计划（EAPs）收入91.9万美元[115][117] - 2019年第一季度产品销售成本（不包括无形资产摊销）为420万美元[115][118] 费用相关 - 2019年第一季度研发费用为3120.3万美元，较2018年同期增加110.5万美元，增幅3.7%[120] - 2019年第一季度销售、一般和行政费用（SG&A）为5481万美元，较2018年同期增加2215.7万美元，增幅67.9%[123] - 2019年第一季度无形资产摊销为120万美元[115][124] - 2019年第一季度利息费用为670万美元，较2018年同期增加110万美元，主要与2018年1月底发行的4.5亿美元可转换优先票据有关，该票据有效利率为7.6%[116][125] 债券发行相关 - 2018年1月，公司公开发行可转换债券，总本金4.5亿美元，净收益约4.358亿美元[65] - 可转换债券初始转换率为每1000美元本金兑换25.5384股普通股，初始转换价格约为每股39.16美元[66] - 2018年2月，公司用可转换债券部分净收益偿还对Hercules Capital的债务，产生220万美元债务清偿损失[70] - 2018年1月，公司完成4.5亿美元可转换债券承销公开发行，发行日负债组成部分公允价值估计为3.091亿美元，权益组成部分为1.409亿美元[74] - 2018年1月公司完成4.5亿美元可转换票据的承销公开发行，扣除相关费用后净收益为4.358亿美元[127] 其他事项 - 截至2019年3月31日，公司管理层认为披露控制和程序在合理保证水平上有效[140] - 2019年第一季度，公司未发生重大合同义务变更[134] - 公司没有对财务状况、收入、费用、经营成果、流动性、资本支出或资本资源有重大影响的资产负债表外安排[135] - 公司关键会计政策自2018年年报披露后无重大变化[136] - 2019年第一季度，公司未发生重大风险因素变更[144] - 2019年第一季度，公司未进行未注册的股权证券销售[145]

ARIKAYCE产品获批情况 - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月28日获美国加速批准，用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群（MAC）肺病[21][26] - 公司2018年3月向FDA提交ARIKAYCE新药申请，FDA设定处方药用户付费法案（PDUFA）行动日期为2018年9月28日[29] - ARIKAYCE被FDA指定为孤儿药和合格传染病产品（QIDP），获12年排他权[27] - FDA指定ARIKAYCE为治疗NTM感染、支气管扩张、CF患者支气管肺铜绿假单胞菌感染的孤儿药，获孤儿药指定的药物获批后有7年独家营销期[81][82] - 欧盟孤儿药认定针对患病人数不超万分之五或无激励措施销售难以支撑研发的药物，ARIKEYCE获治疗NTM肺病孤儿药认定[83] - 欧盟孤儿药获营销授权后有10年独占期，实施儿科调查计划可延长2年，若不符合认定标准可减至6年[86] - 日本厚生劳动省认定孤儿药需目标患者少于5万等条件，ARIKEYCE因日本NTM患者超5万未获认定[89] - QIDP药物有资格获得优先审评、快速通道认定和市场独占权，FDA需在收到认定请求60天内做出决定，ARIKEYCE已被认定为NTM肺病的QIDP药物[109] - ARIKAYCE通过加速审批程序在美国获批，全面批准取决于确认性上市后研究结果，研究方案预计2019年上半年确定，结果2024年公布，若未成功或未按时完成，FDA可能撤回批准[185][187] - ARIKAYCE获批用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群肺病的有限患者群体，扩大适应症需额外临床试验和监管申请[205] - ARIKAYCE获FDA加速批准基于CONVERT研究第6个月的数据，后续将开展确证性试验[198] ARIKAYCE临床研究情况 - CONVERT研究中，截至2017年12月的中期数据显示，接受ARIKAYCE加指南治疗的患者中60.9%（28/46）在第6个月达到主要终点后停药3个月仍保持痰培养阴性，而仅接受指南治疗的患者为0%（0/7）[31] - 312研究中，截至2017年12月的中期数据显示，在CONVERT研究中仅接受指南治疗的患者有28.4%（19/67）、接受ARIKAYCE加指南治疗的患者有12.3%（7/57）在第6个月实现痰培养转阴[32] - ARIKAYCE获批的确认性临床试验方案预计2019年上半年确定，结果2024年报告[30] ARIKAYCE市场及销售相关情况 - 公司2018年10月开始商业发货ARIKAYCE[23] - 公司唯一获批产品ARIKAYCE于2018年第四季度初在美国推出，其商业成功取决于医疗界的市场接受度，受目标患者使用意愿、疗效、安全性、价格等多因素影响[183] - 公司预计ARIKAYCE大部分收入将来自医保报销，商业化前6 - 12个月支付方会评估其是否纳入处方集[191] - 支付方可能对ARIKAYCE定价提出抵制，若无法获得足够报销，将影响产品市场接受度和公司业务[197] ARIKAYCE监管申请计划 - 公司计划2019年年中提交ARIKAYCE在欧洲的监管申请，2020年上半年提交在日本的申请[23] - 公司预计2019年年中在欧洲提交监管申请，2020年上半年在日本提交[38] INS1007研究情况 - INS1007的WILLOW研究预计2019年年中完成患者招募[23] - 公司2017年12月开始WILLOW研究受试者招募，预计2019年年中完成[40] 市场潜在患者数据 - 2017年分析估计2018年美国潜在MAC肺病治疗患者4 - 5万，难治患者1 - 1.5万；欧盟5国治疗患者4400，难治患者1400；日本治疗患者6 - 7万，难治患者1.5 - 1.8万[36] ARIKAYCE专利情况 - 公司拥有或授权超350项美国和外国已授权专利及待决专利申请，其中超175项与ARIKAYCE相关[46] - ARIKAYCE有9项已授权美国专利涵盖其成分及治疗NTM用途，6项待决美国专利申请涵盖其成分和/或治疗NTM用途，1项待决美国申请涵盖其制备方法[50] - 欧洲专利局已授予4项与ARIKAYCE及其治疗NTM用途相关的专利，有5项待决申请与ARIKAYCE及其治疗NTM肺病用途相关，1项待决欧洲申请描述其制备方法[51] - 其他主要外国市场已授予超40项与ARIKAYCE和/或其治疗各种肺部疾病方法相关的专利，超60项外国专利申请待决[51] - 公司预计在美国，ARIKAYCE及其治疗NTM肺病用途的潜在专利保护期至2035年5月15日[51] ARIKAYCE相关协议情况 - 公司通过与PARI的协议，获得Lamira雾化器系统医疗设备相关美国和外国专利及申请的许可权至2034年1月18日[53] - 公司与PARI的许可协议中，FDA接受NDA和批准ARIKAYCE后，分别支付100万欧元和150万欧元里程碑付款，未来基于在欧盟主要国家获营销批准，PARI最多还可获50万欧元现金里程碑付款；PARI现有权按许可协议获ARIKAYCE全球年净销售额个位数中段的特许权使用费[64] - 公司与PARI的商业化协议初始期限为15年，自2018年10月开始，可延长5年[66] - 公司与Althea的灌装/成品服务协议，每年需为Althea生产的ARIKAYCE批次至少支付270万美元，协议有效期至2021年12月31日[67] - 公司与Therapure的合同制造协议初始期限为5年，自2018年10月开始，之后自动续期2年[69] - 公司与Patheon相关协议投资建设长期生产能力预计约6000万美元[72] - 公司与Synteract的CONVERT研究服务协议，预计研究期间所有工作订单的总成本约4800万美元[73] - 2004年和2009年公司与CFFT的研究资助协议分别获170万美元和220万美元研究资金；若ARIKAYCE获批，公司最多需向CFFT支付1340万美元；若达到全球销售里程碑，还需额外支付390万美元[74] - 公司与Syneos Health的WILLOW研究服务协议，预计研究期间所有工作订单的总成本约2100万美元[75] - 2016年10月公司与AstraZeneca的AZ许可协议，支付3000万美元预付款，后续临床开发和监管备案里程碑付款最多850万美元；开发第二个适应症里程碑付款最多425万美元；产品净销售额需支付高个位数至中两位数特许权使用费，首次年净销售额达10亿美元时额外支付3500万美元[76] 美国药品监管政策 - 美国IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停临床试验[91] - 美国支持NDA的临床试验分三个阶段，1期20 - 100人，2期达数百人，3期数百到数千人[96] - 美国NDA提交后FDA 60天决定是否受理，受理后开始实质审查[98] - 美国FDA对标准NDAs审查目标是10个月内完成90%，优先NDAs为6个月[101] - 美国FDA加速批准计划可基于替代或中间终点批准药物，需进行上市后临床研究[103][104] - 美国快速通道指定需在IND提交时或预NDA会议前申请，FDA 60天回应[105] - 美国优先审查申请在NDA或补充NDA提交时提出，FDA 60天回应，获批后审查时间从10个月缩短至6个月[106] - 突破性疗法认定申请需在IND提交时提出，理想情况不晚于2期结束会议，FDA需在60天内回复[107] - NDA批准后，相关药物专利所有者可申请最长5年的专利延期，总专利期限不超过14年；可能在申请阶段到期的专利可申请临时专利延期，每次增加1年，最多可续4次，每次获批后，批准后的专利延期减少1年[111] - 首个获得新化学实体（NCE）NDA批准的申请人可获得美国境内5年非专利独占期，4年后若包含专利无效或不侵权证明，可提交ANDA或505(b)(2) NDA [113] - 含有先前已批准活性成分的药品，若申请包含对批准必要的新临床研究报告，可获得3年非专利独占期，仅涵盖与新临床研究相关的使用条件[114] - QIDP指定产品可获得其他非专利独占期5年延期，如ARIKEYCE作为孤儿药和QIDP药物，同一适应症可获得12年独占期[116] - 美国医疗器械营销授权主要途径为510(k) clearance或PMA，还需满足某些售后要求[118][119] - 组合产品一般由调节主要作用模式（PMOA）的中心审查，若PMOA不明确或有争议，可向FDA的组合产品办公室（OCP）申请指定[122] - 美国临床研究赞助商需注册并披露临床试验信息，完成后需披露结果，若寻求产品或新适应症批准，结果披露可延迟2年[125][127] - 美国PREA要求部分新药申请含儿科数据，BPCA激励儿科研究，获批可延长6个月儿科独占期[156] 欧盟药品监管政策 - 欧盟集中程序中，人用药品委员会（CHMP）需在210天内对有效申请发表意见，欧洲委员会需在咨询程序结束后15天内做出决定[136][138] - 药品加速评估申请若被CHMP接受，审查时间从210天减至150天[140] - 有条件营销授权有效期为1年，可续签至持有人提供完整数据包[143] - 含新活性物质的获批药物有8年数据独占期，之后有2 - 3年市场保护期，共10 - 11年防仿制药竞争[145] - 欧盟2017年5月通过新医疗设备法规MDR，2020年5月26日起取代Directive 93/42，旧证书设备最晚可销售至2024年5月27日[153] - 欧盟新药需按PIP进行儿科测试，孤儿药完成PIP可将市场独占期从10年延长至12年[157] - 欧盟成员国可采用国家法律制度供应或使用未授权药物，常见为同情用药和指定患者销售[161] 日本药品监管政策 - 日本药品营销授权申请审批时间可能长达数年，获批后需与MHLW协商报销价格，60 - 90天确定，政府约每两年降价[154][155] - 日本药企开展儿科药物开发无强制法规，但MHLW建议上市后监测，开展儿科临床试验可延长再审查期至10年[158] 公司员工情况 - 截至2018年12月31日，公司共有373名员工，其中美国339人、欧洲28人、日本6人；研究等部门130人、技术运营等部门31人、行政职能部门84人、商业活动部门128人，预计2019年增加员工数量[171] 公司面临的风险及挑战 - ARIKAYCE需遵守美国大量持续的监管要求，包括销售、营销、披露数据、监测报告等，违反规定会面临警告信、罚款、撤回批准等后果[188][189] - 公司为商业健康保险计划患者提供自付费用财务援助，独立基金会也可能提供帮助，但资金来源不确定，相关项目受政府审查，违规会面临罚款[189] - 公司产品获得医疗补助和医疗保险B部分覆盖需向州医疗补助机构支付回扣，并与多个联邦机构和指定医院签订低价销售合同，违反规定会有不利后果[165] - 私人医疗支付方通过谈判折扣、分层处方集等机制控制成本和影响药品定价，还会设定药物使用标准[166] - 美国总统有意降低药价，政府发布了降低药价蓝图并采取行政措施，国会成员也对相关立法措施感兴趣[167] - 欧盟国家通过定价和报销规则及国家医疗体系影响药品价格，部分国家有正负清单制度，日本药品需列入药品价格清单才能获医保覆盖[168][169] - 美国和其他司法管辖区有众多医疗保健相关法律，包括反回扣法、虚假索赔法等，欧盟和日本也有类似限制[170][171] - 《患者保护与平价医疗法案》自2019年1月1日起要求药品制造商为医保D部分覆盖缺口的品牌药处方提供70%的折扣[193] - 公司依靠2017年对外部和内部数据的分析来估计ARIKAYCE潜在市场机会，但数据准确性和完整性无法保证[201] - 产品开发过程失败率高，早期临床前研究积极结果不能预测人体临床试验结果[208] - 公司开发未来产品候选药物可能因多种困难和不确定性而受阻[209] - 公司获得ARIKAYCE在美国以外或产品候选药物在美、欧、日等市场的监管批准存在障碍[210] - 公司正在建立营销和销售组织，可能寻求合作伙伴处理ARIKAYCE在部分海外市场的销售和营销[204] - 2014年第四季度公司向欧洲药品管理局提交ARIKAYCE营销授权申请，后因数据证据不足撤回申请[212] - 因日本估计的非结核分枝杆菌患者数量超过50,000，ARIKAYCE未获得日本孤儿药指定[213] - FDA拒绝公司INS1007在非囊性纤维化支气管扩张症方面的孤儿药指定申请[214] - FDA加速批准Lamira雾化器系统与ARIKAYCE作为药物/设备组合产品，该系统在欧盟有CE标志，但在日本、加拿大等市场未获商业使用批准[216] - 公司自与Transave合并后，ARIKAYCE是首个获批的候选产品，公司在临床前开发和临床试验方面经验有限[218] - 临床研究未产生积极结果、临床试验延迟或药物开发中发现严重副作用，公司可能无法在美国、欧洲、日本等市场商业化候选产品[220] - 公司在设计临床试验以支持优于现有标准治疗或未来竞争疗法的潜在声明方面面临挑战[211] - 临床试验可能因安全、伦理问题或不符合监管要求而被搁置、暂停或终止[211] - 临床试验可能出现入组延迟或减少、中止率高等问题[211] - 第三方承包商等可能不遵守监管要求或未及时履行合同义务[211] INS1009产品特点 - 目前吸入型前列环素疗法治疗PAH需每日给药4 - 9次，INS1009可减少给药频率[41] ARIKAYCE产能建设 - 公司投资约6000万美元用于ARIKAYCE长期产能建设[44] 药品报销情况 - 美国第三方支付方、Medicare和Medicaid为药品分发商报销费用[164]