财务数据和关键指标变化 - 公司2019年末现金及投资为16亿美元，计划在2020年第二季度偿还2.5亿美元高级有担保票据，预计节省约2000万美元的年度利息支出 [27] - 2020年研发和运营预计净现金使用约3.5亿美元，高于2019年的3.15亿美元，主要因扩大BEMPEG开发计划 [27] - 预计2020年GAAP收入在1.4亿 - 1.45亿美元之间，其中包括来自BMS的5000万美元新的和加速的里程碑付款 [27] - 预计2020年GAAP研发费用在4.75亿 - 5亿美元之间，包括约7000万美元的非现金折旧和股票补偿费用 [28] - 2020年G&A费用预计在1.05亿 - 1.15亿美元之间，包括约4500万美元的非现金折旧和股票补偿费用 [29] - 2020年GAAP利息收入预计约为3000万 - 3300万美元，利息支出预计为700万 - 800万美元，低于2019年的2130万美元 [30] - 预计2020年将确认2600万 - 2800万美元的非现金利息费用，与遗留的CIMZIA和MIRCERA有关 [30] - 2020年第一季度计划记录与NKTR - 181项目终止相关的减值费用4500万 - 5000万美元 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 BEMPEG项目 - 与BMS修订合作协议，将BEMPEG和NIVO的联合开发项目从3项扩展到7项，涵盖4种肿瘤类型，超过3000名患者 [7] - BMS承担约12亿美元的临床费用，Nektar获得额外和加速的近期里程碑付款，包括2500万美元的MIBC研究启动付款和2500万美元的辅助黑色素瘤研究启动付款 [8] - 一线转移性黑色素瘤III期研究预计最早在2020年第四季度达到首个中期ORR终点，PFS终点预计在6 - 7个月后，首次数据读出可能在2021年第一季度 [9] - 一线顺铂不耐受转移性膀胱癌200名患者研究，预计在2021年第二或第三季度获得ORR终点的首批潜在数据 [11] - 一线转移性肾细胞癌III期注册研究正在顺利招募患者，预计在2022年第一季度获得首个中期OS读出 [11] NKTR - 262项目 - I/II期REVEAL研究正在推进，已确定与BEMPEG联合使用的II期推荐剂量，计划在至少一种肿瘤类型中进行聚焦扩展 [13] NKTR - 255项目 - 正在进行首次人体临床试验，评估作为单药治疗以及与dara或rituximab联合治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤 [14] NKTR - 358项目 - 2019年在健康志愿者中报告了人体数据，证明了候选药物对Treg细胞的剂量依赖性和选择性增殖 [15] - 最近完成了狼疮患者的Ib期多次递增剂量研究，并提交数据在今年的EULAR会议上展示 [15] - 合作伙伴Lilly最近启动了银屑病和特应性皮炎的Ib期研究，计划在年中开始狼疮的II期剂量范围研究，并在今年增加另一个II期自身免疫适应症 [15] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于肿瘤免疫和免疫学核心领域，认为有潜力为患者创造变革性药物 [7] - BEMPEG项目与BMS合作扩展开发，探索与其他检查点抑制剂和机制的组合，是肿瘤免疫领域最大的注册和开发项目之一 [12] - NKTR - 255项目具有多种应用潜力，包括肿瘤学和病毒学，正在与Janssen和Gilead进行研究合作 [14] - 公司在细胞因子领域通过BEMPEG项目取得成果，为其他公司设定了标杆，其分子具有差异化特性 [41] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为肿瘤免疫和免疫学领域有潜力为患者创造变革性药物，对BEMPEG和NKTR - 358等项目的进展感到满意 [7][15] - 对NKTR - 255项目在肿瘤学和病毒学领域的应用潜力充满期待，希望在今年获得I期试验单药治疗阶段的初步结果 [14][25] 其他重要信息 - 公司上个月决定撤回NKTR - 181的新药申请，因阿片类药物审批门槛提高和相关责任问题 [4] - ONZEALD的ATTAIN研究未达到改善总生存期的终点，公司计划不再对其进行进一步临床研究 [6] 问答环节所有提问和回答 问题: BEMPEG肺部项目的招募进展及相关举措 - 与pembrolizumab的组合研究已开始招募，预计年底有10 - 20名患者的数据用于评估活性；与nivolumab的组合研究由BMS负责，尚未开放，后续会提供更多细节 [32] 问题: NKTR - 255单药治疗的疗效结果及数据呈现形式 - 该研究为首次人体试验，治疗晚期患者，会监测多种结果并深入研究IL - 15通路激动剂的作用机制，数据可能在医学会议上呈现 [34][36] 问题: 是否考虑在NKTR - 255项目中评估其在膀胱癌中的双重或三重组合，以及Nektar化合物作为细胞因子模拟物的优势 - NKTR - 255机制广泛，有在膀胱癌等实体瘤中的应用机会；公司通过BEMPEG项目为细胞因子领域注入新动力，其分子具有差异化特性 [40][41] 问题: 是否会将一线III期黑色素瘤试验的中期终点改为基于完全缓解率，以及FDA的反馈 - 公司正在与全球多个机构就该终点进行讨论，目前正式的首个主要读出仍基于ORR，后续会提供进一步更新 [44][45] 问题: 一线III期黑色素瘤研究中患者特征是否与PIVOT - 02匹配，以及NKTR - 262项目的安全性特征 - PIVOT - 02队列的患者基线人口统计学和风险因素与III期患者群体匹配；NKTR - 262采用瘤内给药策略，可减少全身暴露，耐受性更好 [49][50] 问题: 一线转移性黑色素瘤项目的时间线及CR率预期，以及NKTR - 358在皮肤病学适应症中的疗效指标和差异化点 - CR分析需与卫生当局讨论样本量和持续时间，目前估计与当前预计的ORR时间大致相同；NKTR - 358在皮肤病学应用中需参考现有基准，关注Treg细胞浸润等作用机制，以及疾病的免疫学相似性 [55][57] 问题: BMS是否支持在III期黑色素瘤研究中使用完全缓解作为终点，以及达到加速批准所需的差异 - BMS同意该终点，基准是nivolumab的8% - 9%，公司目标是提高约15%，PIVOT - 02数据显示CR率约为34% [61] 问题: PIVOT - 02研究是否会有总生存期结果，以及Lilly推进NKTR - 358狼疮II期研究的原因 - 计划在下半年更新PIVOT - 02黑色素瘤队列的深度缓解和PFS估计；Lilly推进是因为狼疮有基于调节性T细胞的生物标志物，且患者Treg细胞功能失调，适合应用NKTR - 358 [62][63] 问题: 将BEMPEG和NIVO双重疗法用于肌肉浸润性膀胱癌的依据，以及疗效是否取决于PD - L1表达水平等因素 - 依据与转移性疾病相同，数据显示在PD - L1阴性和阳性患者中均有益处，适用于所有顺铂不耐受患者 [68] 问题: 在肾细胞癌中采用TKI保留方案的理由 - 基于更好的AE谱，可减少患者因不良反应停药，同时保留TKI作为二线治疗选择 [69] 问题: IL - 15领域的关键差异化因素和早期评估指标 - NKTR - 255能保留所有可用的受体配体复合物，与竞争对手不同，可诱导更高的颗粒酶和白细胞介素18表达，且应较少或无快速耐受现象 [73][74] 问题: 快速耐受现象是否会在I期出现 - 已有其他分子的临床研究显示，重复给药会出现生物效应丧失的情况 [75] 问题: 肾细胞癌队列的下一步数据发布计划 - 暂无在主要医学大会上展示数据的计划，最终计划以手稿形式呈现 [79] 问题: NKTR - 262和BEMPEG作为无检查点挽救方案的战略定位 - NKTR - 262专为与BEMPEG联合使用而开发，可提供先天信号，与BEMPEG产生全面免疫反应，计划在复发/难治性实体瘤中开始临床开发 [80] 问题: 非小细胞肺癌中剂量增加的现象及跨适应症剂量差异的考虑 - 考虑到非小细胞肺癌的治疗挑战和生物学特性，以及BEMPEG与nivolumab联合治疗的安全性经验，公司尝试更高剂量以获得更大益处 [82] 问题: 从建模角度如何预期Bristol的研发报销 - 协议下研发费用分摊有每年1.25亿美元的上限，预计今年会超过该上限，超出部分将在2021年第一季度获得报销 [84] 问题: 早期黑色素瘤试验是辅助试验还是新辅助试验，以及是否担心错过新辅助治疗的益处 - 是辅助试验，符合nivolumab目前批准的标签；目前新辅助治疗不是标准治疗，预计在可预见的未来不会取代辅助治疗 [87][88] 问题: 如何考虑将完全缓解作为一线转移性黑色素瘤研究的终点，以及数据成熟和多年CR率比较的问题 - 基于PIVOT - 02数据，BEMPEG加nivolumab的CR率更快达到，预计10个月的随访可与nivolumab对照组区分开来 [90][91] 问题: NKTR - 255能否恢复血液系统恶性肿瘤患者NK细胞的功能和穿孔能力 - 这是临床试验中关注的早期生物标志物之一，NKTR - 255有望恢复NK细胞功能，特别是在多发性骨髓瘤患者中 [92]

财务数据关键指标变化 - 2019 - 2015年总营收分别为114,617美元、1,193,323美元、307,711美元、165,436美元、230,784美元[246] - 2019 - 2015年净收入（亏损）分别为 - 440,667美元、681,313美元、 - 96,692美元、 - 153,524美元、 - 81,177美元[246] - 2019 - 2015年基本每股净收入（亏损）分别为 - 2.52美元、4.02美元、 - 0.62美元、 - 1.10美元、 - 0.61美元[246] - 截至2019 - 2015年12月31日，现金、现金等价物和有价证券投资分别为1,603,981美元、1,918,239美元、353,220美元、389,102美元、308,944美元[247] - 截至2019 - 2015年12月31日，总资产分别为1,977,356美元、2,150,172美元、508,866美元、568,871美元、498,642美元[247] - 2019年总营收1.14617亿美元，2018年为11.93323亿美元，同比下降90%；产品销售2019年为2011.7万美元，2018年为2077.4万美元，同比下降3%；特许权使用费收入2019年为4122.2万美元，2018年为4197.6万美元，同比下降2%；非现金特许权使用费收入2019年为3630.3万美元，2018年为3330.8万美元，同比增长9%；许可、合作及其他收入2019年为1697.5万美元，2018年为10.97265亿美元，同比下降98%[273] - 公司预计2020年产品销售低于2019年，因合作方需求下降；特许权使用费收入与2019年持平[276][277] - 2019年许可、合作及其他收入下降主要因2018年确认了BMS合作协议的10.598亿美元收入，以及2018年1月ADYNOVI™在欧盟获批的1000万美元里程碑付款和2018年第四季度ADYNOVATE®年度销售达特定金额的1000万美元里程碑付款[280] - 2019年和2018年总营收分别为1.14617亿美元和11.93323亿美元，2018年美国地区营收高于2019年，主要因BMS合作协议确认10.598亿美元收入[282] - 2019年与2018年相比，商品销售成本从2.4412亿美元降至2.1374亿美元，降幅12%；产品毛利润从 - 0.3638亿美元升至 - 0.1257亿美元，升幅65%；产品毛利率从 - 18%升至 - 6%[284] - 2019年研发费用为4.34566亿美元，较2018年的3.99536亿美元增加3503万美元，增幅9%，主要因临床开发项目增加，部分被NKTR - 181项目成本减少抵消[287][288] - 2019年和2018年，BMS对公司成本的报销分别为1.054亿美元和6250万美元，BMS承担bempegaldesleukin与Opdivo联用开发成本的67.5%和制造成本的35%[288] - 预计2020年研发费用较2019年增加，主要因BMS合作协议下bempegaldesleukin的开发，以及与礼来合作开发NKTR - 358等[291] - 2020年第一季度，公司预计因NKTR - 181项目产生4500万美元费用，包括1970万美元预付款减值等[293] - 2019年一般及行政费用为9871.2万美元，较2018年的8144.3万美元增加1726.9万美元，增幅21%，预计2020年因人员成本增加而继续上升[297] - 2019年和2018年利息费用分别为2131万美元和2158.2万美元，降幅1%，预计2020年因偿还高级票据而减少[298][299] - 产品毛利率预计未来会波动，2020年因产品组合不利预计为负[286] - 2019年非现金特许权使用费收入为36,303美元，较2018年的33,308美元增加2,995美元，增幅9%；非现金利息支出为25,044美元，较2018年的21,196美元增加3,848美元，增幅18%[300] - 2018年前三季度非现金利息支出有效利率为21%，2018年第四季度至2019年前三季度升至29%，2019年第四季度升至38%，预计2020年维持38%[302] - 交易净收益1.14亿美元，已摊销4,040万美元，剩余7,360万美元待摊销[303] - 2019年利息收入和其他收入（费用）净额为46,335美元，较2018年的37,571美元增加8,764美元，增幅23%[305] - 2019年所得税费用为613美元，较2018年的1,412美元减少799美元，降幅57%[307] - 2019年底公司现金及可交易证券投资约16亿美元，债务为2.5亿美元[310] - 2019年经营活动现金使用量为3.287亿美元，2018年经营活动现金提供量为7.182亿美元[316][317] - 2019年和2018年购置或建造物业、厂房及设备分别支出2,630万美元和1,420万美元[319] - 2018年4月公司向BMS发行普通股获得8.5亿美元，2019年和2018年员工期权和股票购买计划发行普通股所得款项分别为2,340万美元和6,170万美元[321] - 公司预计2020年偿还2.5亿美元高级票据本金[322] - 假设利率上升50个基点，2019年12月31日可供出售证券公允价值将减少约430万美元，降幅小于1%；2018年12月31日将减少约670万美元，降幅小于1%[337] - 截至2019年12月31日，公司持有15亿美元可供出售投资，平均到期时间为七个月[338] - 截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司现金及现金等价物分别为9.6363亿美元和1.94905亿美元[365] - 截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司短期投资分别为12.28499亿美元和11.40445亿美元[365] - 截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司应收账款分别为3680.2万美元和4321.3万美元[365] - 截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司存货分别为1266.5万美元和1138.1万美元[365] - 截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司总资产分别为19.77356亿美元和21.50172亿美元[365] - 截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司总负债分别为5.71965亿美元和4.32597亿美元[365] - 截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司股东权益分别为14.05391亿美元和17.17575亿美元[365] - 截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司普通股发行和流通股数分别为1.76505亿股和1.7353亿股[365] - 2019年、2018年、2017年总营收分别为1.14617亿美元、11.93323亿美元、3.07711亿美元[368] - 2019年、2018年、2017年净亏损分别为4.40667亿美元、净利润6.81313亿美元、净亏损0.96692亿美元[368] - 2019年、2018年、2017年基本每股净亏损（收益）分别为-2.52美元、4.02美元、-0.62美元[368] - 2019年、2018年、2017年综合收益（亏损）分别为-4.35356亿美元、6.77108亿美元、-0.9644亿美元[371] - 2019年末、2018年末、2017年末股东权益分别为14.05391亿美元、17.17575亿美元、8.7828亿美元[374] - 2019年、2018年、2017年经营活动产生的净现金分别为-3.28681亿美元、7.18214亿美元、-0.80414亿美元[377] - 2019年、2018年、2017年投资活动产生的净现金分别为2.06886亿美元、-13.79936亿美元、-0.28809亿美元[377] - 2019年、2018年、2017年融资活动产生的净现金分别为0.23355亿美元、8.51966亿美元、0.054391亿美元[377] - 2019年末公司有现金和可交易证券投资约16亿美元，2020年10月到期的优先担保票据债务本金为2.5亿美元[380] - 2019年应收账款中来自合作方客户合同为1280万美元，来自百时美施贵宝公司的未开票净费用报销为2400万美元；2018年分别为2420万美元和1900万美元[389] - 2019年末，三家合作伙伴分别占应收账款的65%、17%和14%；2018年末，另外三家合作伙伴分别占44%、36%和12%[389] - 2019年12月31日和2018年12月31日现金及现金等价物分别为96363000美元和194905000美元；短期投资分别为1228499000美元和1140445000美元；长期投资分别为279119000美元和582889000美元；现金和有价证券投资总额分别为1603981000美元和1918239000美元[429] - 2018年和2017年出售可供出售证券分别为1200万美元和3750万美元[430] - 2019年12月31日和2018年12月31日公司为房东和某些供应商开具的信用证安排分别为680万美元和660万美元[431] - 2019年末总库存为12665美元，2018年末为11381美元[433] - 2019年末物业、厂房及设备净值为64999千美元，2018年末为48851千美元[434] - 2019、2018、2017年物业、厂房及设备折旧和摊销费用分别为1100万美元、880万美元、1260万美元[435] - 2019、2018、2017年总租赁成本分别为21105千美元、12469千美元、7592千美元[443] - 2019年末经营租赁负债为155246千美元，加权平均剩余租赁期限为10.1年，加权平均折现率为5.9%[444] 业务合作相关数据关键指标变化 - 公司与百时美施贵宝合作开发bempegaldesleukin，临床开发成本中百时美施贵宝承担67.5%，公司承担32.5%；制造成本中百时美施贵宝承担35%，公司承担65%；商业化相关成本中百时美施贵宝承担35%，公司承担65%，公司开发成本年度上限为1.25亿美元[254] - 公司有权从百时美施贵宝获得高达14.55亿美元的临床、监管和商业发布里程碑付款，其中6.5亿美元与bempegaldesleukin在美国、欧盟和日本的首个适应症获批和上市相关[254] - 修正案下，公司在注册性辅助黑色素瘤试验达到首例患者首次就诊里程碑后可获得2500万美元不可退还、不可抵免的里程碑付款[255] - 公司在注册性肌肉浸润性膀胱癌试验和注册性一线非小细胞肺癌试验达到首例患者首次就诊里程碑后，分别有资格获得2500万美元和7500万美元不可退还、可抵免的里程碑付款，2020年1月注册性肌肉浸润性膀胱癌试验已达成该里程碑[255][256] - 若转移性黑色素瘤合作研究未达到无进展生存期的主要终点，百时美施贵宝有权自行决定终止为辅助黑色素瘤合作研究的开发成本提供资金，公司有权自行决定继续该研究[257] - 公司与礼来合作开发NKTR - 358，2017年9月获1.5亿美元初始付款，最多还可获2.5亿美元开发和监管里程碑付款；礼来承担75%的2期开发成本，公司承担25%；公司可选择按适应症为3期开发提供0 - 25%的资金[260] - 公司与百时美施贵宝的合作协议使公司确认10.6亿美元收入，并为发行的普通股记录7.902亿美元额外实收资本；未来还可能获得14.55亿美元开发和监管里程碑付款[266] 药物研发项目进展 - ONZEALD®的BEACON研究中，852名患者试验显示其较医生选择的治疗方案中位总生存期提高2.1个月，但未达统计学显著；ATTAIN研究显示其与医生选择的治疗方案相比总生存期无改善，公司将终止其开发活动[263] - 公司为NKTR - 181提交新药申请，FDA错过目标行动日期并推迟咨询委员会会议，2020年1月咨询委员会未建议批准，公司撤回申请[264] - 公司正在推进多个药物研发项目，包括与辉瑞、BioXcel Therapeutics、Vaccibody等的合作，以及NKTR - 262、NKTR - 255等分子的开发[258][259] 会计准则相关 - 2018年1

产品管线 - 公司在疼痛、免疫肿瘤学、免疫学和病毒学等多个治疗领域拥有强大的产品管线，涵盖多个临床阶段[5][7][10] 免疫肿瘤学策略 - 公司通过NKTR - 262、BEMPEG和NKTR - 255三种药物覆盖免疫周期，分别激活树突状细胞反应、增加肿瘤浸润淋巴细胞和刺激NK细胞[13][16][41][46] 药物效果 - Bempegaldesleukin在转移性黑色素瘤中表现良好，1L黑色素瘤患者确认ORR为53%，PD - L1阴性患者为39%，阳性患者为64%，未知患者为33%[24] - mPFS在18.6个月随访时未达到，历史中位PFS中NIVO为6.9个月，NIVO + IPI为11.5个月[27][28] 合作项目 - BMS - Nektar合作开展BEMPEG加NIVO的注册和其他试验，涉及7种适应症和4种肿瘤类型，招募超3000名患者[30] - 合作修订协议中有新的近期里程碑付款，如2500万美元用于MIBC 3期研究启动，2500万美元用于辅助黑色素瘤3期研究启动，7500万美元用于BEMPEG加NIVO的1L NSCLC 3期研究启动[33] 其他研究 - PROPEL研究正在进行，BEMPEG加Pembro用于1L NSCLC，预计2020年底有初始数据[35] - NKTR - 255与达雷木单抗联合可有效消耗骨髓组织中的淋巴瘤细胞，增强NK细胞功能[51][53] 2020年预期里程碑 - 2019年底公司有16亿美元现金和投资，2020年有多款药物有预期进展，如NKTR - 181可能获批和上市，BEMPEG加NIVO启动两项新注册试验等[95][97][98]

研发管线布局 - 公司研发管线聚焦免疫肿瘤学、免疫学和慢性疼痛三个领域[5][107] - 免疫肿瘤学有Bempegaldesleukin、NKTR - 262、NKTR - 255等候选药物；免疫学有NKTR - 358；慢性疼痛有NKTR - 181[5][107] NKTR - 181情况 - 用于慢性下腰痛患者，设计旨在分离镇痛与欣快感，已提交新药申请（NDA），等待产品特定咨询委员会会议[6][7][8] - NDA包含超2200名受试者的15项临床研究[8] 免疫肿瘤学策略及药物效果 - 策略是用尽可能少的疗法覆盖免疫周期多个步骤，Bempegaldesleukin、NKTR - 262、NKTR - 255分别作用于不同环节[11][49] - Bempegaldesleukin联合NIVO治疗转移性黑色素瘤获突破性疗法认定，1L黑色素瘤队列确认客观缓解率（ORR）达53%，中位缓解时间2.0个月，中位完全缓解时间7.9个月[18][20][21] 其他在研项目 - PIVOT - 10是1L转移性顺铂不耐受膀胱癌2期试验；1L晚期肾细胞癌3期研究正在进行[34][39] - Bempegaldesleukin还有多项临床合作，涉及头颈鳞状细胞癌、转移性去势抵抗性前列腺癌等[47] 其他候选药物进展 - NKTR - 262联合Bempegaldesleukin可靶向先天和适应性免疫反应，REVEAL 1/2期研究正在进行[51][54] - NKTR - 255可增强NK细胞功能，与达雷木单抗联用有效耗竭骨髓组织中淋巴瘤细胞，1期研究正在进行，还有多项研究合作[59][62][65] - NKTR - 358可选择性诱导调节性T细胞，1期单剂量递增研究显示剂量比例药代动力学，1b期研究正在进行，后续有多项计划[78][83][102][106]

药物背景 - Bempegaldesleukin可增加肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞克隆性和PD - 1表达，与nivolumab联用可使基线肿瘤从PD - L1(-)转为PD - L1(+)[5] 临床数据 - ASCO 2019中，BEMPEG + NIVO组合治疗黑色素瘤和mUC患者，淋巴细胞水平随治疗周期增加；1L黑色素瘤患者中，不同肿瘤微环境下有不同的响应率，如CD8 + TIL ≥ Median且PD - L1 Pos的患者响应率为83% (10/12)[7][9] - 转移性黑色素瘤免疫治疗中，PD - 1单药治疗12个月完全缓解率为9%，4年为18%；PD - 1与CTLA - 4联用12个月为9%，5年为22%[14] 治疗优势 - BEMPEG + NIVO获FDA突破性疗法认定，开发和审查中可获FDA密集指导和组织承诺，有滚动审查和优先审查资格[17] 研究情况 - PIVOT - 02研究中，推荐2期剂量为BEMPEG 0.006 mg/kg q3w + NIVO 360 mg q3w，41名黑色素瘤患者入组，截至2019年9月25日，38名患者可评估疗效[27][28] 患者特征 - 入组41名患者中，女性占41.5% (17/41)，男性占58.5% (24/41)；LDH正常占70.7% (29/41)，升高占29.3% (12/41)；PD - L1阳性占58.5% (24/41)，阴性占34.1% (14/41)，未知占7.3% (3/41)[30][31] 不良反应 - 推荐剂量下，3 - 4级治疗相关不良事件发生率为17.1% (7/41)，1 - 2级中流感样症状发生率为80.5% (33/41)，皮疹为70.7% (29/41)等；细胞因子相关不良事件随治疗周期减少[35][38] 治疗效果 - 1L黑色素瘤患者中，独立放射学评估最佳总体响应率为53% (20/38)，完全缓解率为34% (13/38)，中位响应时间为2.0个月，中位完全缓解时间为7.9个月[70] 结论 - 随访超18个月，BEMPEG + NIVO治疗1L黑色素瘤有临床活性，响应持久且加深，中位无进展生存期未达到，耐受性良好[80] 不同批次情况 - 不同生产批次中，批次1&3可评估疗效患者16名，ORR为75.0% (12/16)，CR为43.8% (7/16)；批次2&5可评估疗效患者22名，ORR为36.4% (8/22)，CR为27.3% (6/22)[82] 后续研究 - PIVOT IO 001是一项3期、随机、开放标签研究，对比BEMPEG + NIVO与NIVO单药治疗未治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者，主要终点为ORR、PFS和OS[97][99]

财务数据和关键指标变化 - 公司预计2019年底现金和投资约为16亿美元 [45] - 2019年全年GAAP收入指引维持在1 - 1.1亿美元之间 [46] - 预计2019年全年GAAP研发费用在4.3 - 4.5亿美元之间，其中包括约6500万美元的非现金折旧和股票补偿费用 [46] - 预计2019年总务和行政费用约为1亿美元，其中包括约4500万美元的非现金折旧和股票补偿费用，因FDA推迟NKTR - 181咨询委员会会议，该费用预测低于原估计 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 NKTR - 181 - FDA近期通知公司将推进安排产品特定咨询委员会会议，预计NKTR - 181的咨询委员会会议将在未来几个月举行 [9] - 公司全资子公司Inheris Biopharma正为NKTR - 181获批后的推出做准备，在获批和商业推出前谨慎控制支出，公司正在与潜在资本合作伙伴敲定资本结构以支持其推出和分销活动 [11] NKTR - 358 - 与礼来合作，目前正在三项不同自身免疫性疾病中进行评估，在狼疮患者的1b期多次递增剂量研究预计年底完成，计划2020年提交数据并开展2b期剂量范围研究，近期还启动了银屑病和特应性皮炎的1b期研究，并计划2020年增加一个2期自身免疫适应症 [12][13] NKTR - 255 - 本季度启动了复发/难治性非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者的首例人体临床试验，先评估单药安全性，再扩展与靶向抗体药物联合使用 [15] - 与杨森和吉利德有临床前合作，预计2020年获得合作的首批临床前数据，2020年下半年获得1期临床研究的首批数据 [17][42] bempeg - 与百时美施贵宝（BMS）有三项注册研究正在进行，包括一线转移性黑色素瘤、一线不适合系统治疗的尿路上皮癌和一线转移性肾细胞癌，双方正在讨论敲定联合开发计划，预计年底完成 [18][20][22] - PROPEL研究正在积极招募一线非小细胞肺癌患者，评估bempeg与默克的帕博利珠单抗联合使用 [22] - 与辉瑞等有多项临床合作，涉及头颈部癌、前列腺癌、胰腺癌等适应症 [23] - 8月，bempeg加nivolumab的双联疗法在一线转移性黑色素瘤中获得突破性疗法认定，一线转移性黑色素瘤的3期试验继续招募，首个终点客观缓解率（ORR）数据最早可能在明年第四季度获得 [24][25] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进临床管线项目，如NKTR - 181、NKTR - 358、NKTR - 255和bempeg等，与多家公司合作开展研究和开发 [7][12][15][18] - 在肾细胞癌（RCC）领域，市场竞争激烈，公司正考虑TKI（酪氨酸激酶抑制剂）包含和TKI保留的组合策略，探索bempeg在多种组合中的应用 [83][84] - NKTR - 358通过聚合物结合核心技术进行差异化，与竞争对手的分子相比无氨基酸突变且半衰期长，公司与礼来合作根据疾病的生物学特征和病理优先选择适应症进行开发 [86][88][92] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为NKTR - 181作为数十年来首个新的阿片类分子，有潜力成为解决阿片类危机的重要一步 [10] - 对NKTR - 358成为多种自身免疫和炎症适应症的首创疗法潜力感到兴奋 [14] - 对NKTR - 255在肿瘤学和病毒学领域的潜力感到兴奋，其与靶向疗法的组合具有广阔前景 [16][43] - bempeg加nivolumab的双联疗法在一线转移性黑色素瘤中的潜力巨大，有机会扩展到其他黑色素瘤适应症 [24] - 公司有强大的资产负债表，在制定2020年运营预算时将谨慎分配资本，目标是尽快使bempeg获批并推进管线项目 [48] 其他重要信息 - 公司在本次电话会议中会做出有关业务的前瞻性陈述，这些陈述受固有不确定性和风险影响，重要风险和不确定性在今日提交的8 - K表格和2019年8月8日提交的10 - Q表格中有说明，公司无义务更新这些前瞻性陈述 [4][5][6] - 本周末在SITC会议上，Adi Diab博士将介绍PIVOT - 02研究中黑色素瘤患者队列的18个月随访更新，包括首次展示该队列的无进展生存期（PFS）数据，公司还将为投资者举办网络直播 [25] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：PROPEL研究中bempeg的剂量水平及与PIVOT研究剂量的比较，以及患者是否能接受化疗 - 回答：将评估与nivolumab组合时确定的0.006mg/kg剂量以及稍高的0.008mg/kg剂量，以确定与帕博利珠单抗组合的合适剂量范围；研究设计聚焦免疫双联疗法，患者不会接受化疗，将在三种不同PD - L1表达人群中评估bempeg加帕博利珠单抗的双联疗法 [50][51][52] 问题2：PROPEL研究的商业化权利归属 - 回答：PROPEL研究由公司进行，市场推广权仍归公司和BMS，双方联合推广bempeg，公司保留65%的利润，BMS保留35%的利润，后续将根据数据情况决定与帕博利珠单抗组合的市场推广 [54] 问题3：3期黑色素瘤试验的ORR数据是否基于部分患者，以及PFS数据的读出时间 - 回答：ORR数据是试验中部分患者的数据，具体患者数量未提及；PFS数据读出时间目标是2021年年中 [57][59] 问题4：Bempeg和nivo的注册试验中，100例二线非小细胞肺癌队列是否仍有注册潜力及数据时间 - 回答：该队列仍在招募，公司正在与BMS规划潜在策略，完成后会更新整体肺癌策略 [60][61] 问题5：能否在年底前敲定与BMS的新注册试验合作，以纳入Bristol免疫肿瘤学方面的最新消息 - 回答：公司接近完成确定新的临床试验方案，有信心在年底完成，目前的数据将纳入该过程，年底或摩根大通会议上会讨论新的临床试验方案 [62][63] 问题6：一线RCC的PIVOT数据下次公布时间 - 回答：预计明年会在同行评审的手稿中看到相关数据公布，以涵盖制造批次变化的背景信息 [64] 问题7：膀胱和RCC注册试验的初始顶线数据时间 - 回答：膀胱临床研究预计2021年年中看到顶线数据，RCC预计在2021年底或2022年 [69] 问题8：黑色素瘤、膀胱和RCC注册试验出现延迟的原因 - 回答：部分研究启动站点的速度较慢，但现在大多数站点已开放并开始招募患者，研究将加快推进 [70] 问题9：除已有的注册试验外，另外一两个注册试验可能的适应症 - 回答：公司正在与BMS积极设计非小细胞肺癌项目，预计在黑色素瘤和肾癌领域会增加研究，这些是免疫敏感肿瘤类型，市场机会大，此外公司还有与其他公司的合作项目，未来可能会有更多合作 [71][72] 问题10：是否仍考虑在肌肉浸润性膀胱癌中进行试验 - 回答：是的，正在考虑进行该试验以支持pivot 10的加速批准 [75] 问题11：SITC会议将展示的PFS数据，如何看待总生存期（OS）数据 - 回答：目前聚焦PFS数据，OS数据还需更久时间，未来可能会更新；今年ASCO会议的荟萃分析显示，肿瘤缩小75%或更好的患者，尤其是接受免疫治疗的患者，总生存期有显著改善，公司黑色素瘤数据中也有类似情况，这也是bempeg加nivo在一线黑色素瘤中获得突破性疗法认定的原因之一 [78][79][81] 问题12：在竞争激烈且不断变化的RCC治疗领域，公司产品的定位 - 回答：公司正在考虑TKI加入bempeg加nivolumab双联疗法的作用，整体策略将探索TKI包含和TKI保留的组合，以满足不同患者需求 [83][84] 问题13：NKTR - 358与其他同类化合物的区别，以及选择银屑病、特应性皮炎和狼疮作为适应症的原因 - 回答：NKTR - 358通过聚合物结合技术进行差异化，无氨基酸突变且半衰期长，已在非人灵长类动物和健康志愿者中证明能实现T调节细胞的正确升高和持续扩展；选择这些适应症是因为T调节细胞靶向机制在多种自身免疫疾病中有广泛应用，公司与礼来合作根据疾病的生物学特征和病理进行分组和优先选择，明年还会增加新的适应症 [86][88][92] 问题14：bempeg 0.008mg/kg剂量的安全性概况 - 回答：该剂量在安全范围内，单药治疗研究中曾给药至0.009mg/kg和0.012mg/kg，详细安全信息可参考近期发表在《癌症发现》上的单药治疗手稿 [96] 问题15：NKTR - 255的1期研究中，单药治疗组的目的，以及在CAR - T难治患者群体中是否有特定免疫学问题 - 回答：目的是了解NKTR - 255在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（多为三线晚期挽救患者）中对NK细胞和T细胞亚群的免疫学变化，以及在CAR - T难治患者中的免疫系统情况 [98] 问题16：关于NKTR - 255与IL - 15超级激动剂的头对头比较海报的想法和潜在临床意义 - 回答：海报对比了两种不同形式的IL - 15超级激动剂与NKTR - 255，NKTR - 255更像IL - 15，能与体内任何未被占据的IL - 15受体α结合并参与细胞间信号传导相互作用，而其他分子只能与二聚体βγ IL - 2亚组或二聚体受体结合，该研究展示了两类分子的差异，会后可提供海报 [100][101][102] 问题17：NKTR - 262项目的更新时间，以及正在进行的关键研究是否计划采用实时肿瘤学审查途径 - 回答：NKTR - 262仍在剂量递增阶段，预计明年更新项目情况；公司有一线黑色素瘤的突破性疗法认定，会利用一切机会采用最快的审查流程，包括实时肿瘤学审查途径 [103][105] 问题18：公司在三阴性乳腺癌方面的计划，以及PIVOT - 02和PROPEL研究中非小细胞肺癌数据的公布时间 - 回答：公司仍在与BMS讨论三阴性乳腺癌的临床项目，认为PIVOT的数据令人印象深刻，若不与BMS合作，很可能与其他合作伙伴推进；PIVOT研究中一线非小细胞肺癌队列的入组速度慢于预期，早期数据支持bempeg的作用机制，在PD - L1表达低于50%和阴性患者中有潜在益处，目前数据不成熟，公司撤回了ESMO会议的摘要，将等待数据更成熟后决定公布时间 [108][109][112] 问题19：NKTR - 255与达雷木单抗联合使用时，能否抵消达雷木单抗对NK细胞的影响 - 回答：这是选择评估达雷木单抗和利妥昔单抗的原因之一，目的是研究NKTR - 255在两种不同NK细胞耗竭模式下的作用，一方面可防止达雷木单抗直接靶向NK细胞，另一方面可补充细胞数量，还能增强达雷木单抗介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC） [114][115]

公司合作开发情况 - 公司与BMS合作开发NKTR - 214，开发成本分担比例不同，如NKTR - 214与Opdivo组合，BMS承担67.5%，公司承担32.5%；与Opdivo和Yervoy三联组合，BMS承担78%，公司承担22%；制造NKTR - 214成本，BMS负责35%，公司负责65%，公司年度开发成本上限为1.25亿美元[121] - 公司与BMS的合作中，有权获得14.3亿美元的监管和商业发布里程碑款项，其中6.5亿美元与NKTR - 214在美国、欧盟和日本的首个适应症获批和上市相关[121] - 2017年公司与礼来达成NKTR - 358全球许可协议，9月收到1.5亿美元初始付款，还有最多2.5亿美元的开发和监管里程碑款项[124] - 公司与礼来合作开发NKTR - 358，分担Phase 2开发成本，礼来承担75%，公司承担25%，公司可选择为Phase 3开发提供0 - 25%的资金[124] - 公司在2018年11月6日与辉瑞达成临床合作，评估NKTR - 214与多种药物的联合方案[122] - 依据BMS合作协议，公司有权获得14.3亿美元的监管和商业发布里程碑付款，其中6.5亿美元与NKTR - 214在美国、欧盟和日本的首个适应症获批和上市相关[162] 产品研发进展 - 公司在NKTR - 181的SUMMIT - 07 Phase 3疗效研究中达到主要和关键次要终点，2018年5月31日提交NDA，FDA错过目标行动日期，预计未来几个月安排咨询委员会会议[125][126] 公司收入情况 - 公司与BMS的合作在2018年4月3日生效，确认10.6亿美元收入，记录7.902亿美元额外实收资本[129] - 公司预计近期主要收入来自合作安排，中长期计划从NKTR - 181和NKTR - 214等自有产品获得可观收入[129] - 2019年第三季度产品销售为555.8万美元，较2018年增长31%；前九个月为1430.2万美元，较2018年下降13%，预计全年与2018年持平[134][136] - 2019年第三季度特许权使用费收入为1027.5万美元，与2018年基本持平；前九个月为2900.8万美元，较2018年下降3%，预计全年与2018年持平[134][137] - 2019年第三季度与未来特许权使用费销售相关的非现金特许权使用费收入为1026.4万美元，较2018年增长23%；前九个月为2758.5万美元，较2018年增长13%[134] - 2019年第三季度许可、合作及其他收入为312.1万美元，较2018年下降36%；前九个月为986万美元，较2018年下降99%，预计全年将大幅低于2018年[134][139][140] - 2019年第三季度总收入为2921.8万美元，较2018年增长5%；前九个月为8075.5万美元，较2018年下降93%[134] - 2018年4月，公司从BMS获得总计18.5亿美元[162] 公司资金及债务情况 - 截至2019年9月30日，公司约有17亿美元现金和可交易证券投资，2.5亿美元2020年10月到期的优先担保票据债务[133] - 公司估计现有营运资金至少可支持未来十二个月的业务计划[133] - 2019年9月30日，公司现金及可交易证券投资约17亿美元，债务为2.5亿美元[161] 公司成本及费用情况 - 2019年第三季度产品销售成本为492.7万美元，较2018年增长3%；前九个月为1538.5万美元，较2018年下降9%[141] - 2019年第三季度研发费用为9904.8万美元，较2018年下降4%；前九个月为32419.7万美元，较2018年增长12%，预计全年将高于2018年[145][148] - 2019年第三季度和前九个月，公司记录BMS对研发成本的净报销分别为2830万美元和8140万美元，2018年同期分别为1890万美元和4280万美元[147] - 2019年第三季度一般及行政费用为1871.8万美元，较2018年增长28%；前九个月为7157万美元，较2018年增长24%，预计全年将高于2018年[150] - 公司预计产品毛利率未来将继续波动，2019年预计为负[144] - 2019年9月30日止三个月利息费用为544.2万美元，较2018年减少1.7万美元；九个月利息费用为1588.2万美元，较2018年减少28.5万美元，降幅2%[151] - 2019年9月30日止三个月非现金特许权使用费收入为1026.4万美元，较2018年增加189.2万美元，增幅23%；九个月收入为2758.5万美元，较2018年增加324.8万美元，增幅13%[152] - 2019年9月30日止三个月非现金利息费用为581.3万美元，较2018年增加99.9万美元，增幅21%；九个月费用为1785.3万美元，较2018年增加304.5万美元，增幅21%[152] - 2019年9月30日止三个月利息收入及其他收入（支出）净额为1184.7万美元，较2018年减少35.5万美元，降幅3%；九个月净额为3596.4万美元，较2018年增加1044.1万美元，增幅41%[157] - 2019年9月30日止三个月所得税费用为32.2万美元，较2018年增加122.2万美元，增幅超100%；九个月费用为 - 93.9万美元，较2018年减少418.9万美元，降幅超100%[158] 公司现金流及资本支出情况 - 2019年9月30日止九个月，经营活动使用的现金流量总计2.035亿美元[166] - 2018年9月30日止九个月，经营活动提供的现金流量总计8.358亿美元[167] - 2019年前九个月购买或建造物业、厂房及设备支付2260万美元，2018年同期为560万美元，2019年较2018年增加[169] - 预计2019年全年资本支出较2018年显著增加，主要因租赁改良工程建设[169] - 2019年前九个月因员工期权和股票购买计划发行普通股所得款项为1840万美元，2018年同期为5910万美元[170] - 2018年前九个月根据股份购买协议向BMS发行普通股获得7.902亿美元[170] 公司合同义务及融资情况 - 除综合财务报表附注4披露的租赁义务增加外，2019年前九个月合同义务无重大变化[171] - 公司未利用资产负债表外融资安排作为流动性或融资来源[172] 财务报表编制相关 - 编制财务报表需管理层进行估计和假设，影响资产、负债、收入和费用的报告金额[173] - 估计基于历史经验和合理假设，实际结果可能与估计不同[174] - 除采用新租赁会计准则外，关键会计政策和估计无重大变化[174] 市场风险情况 - 2019年9月30日的市场风险与2018年年报讨论的相比无重大变化[175]

财务数据和关键指标变化 - 公司预计2019年现金和投资至少达15亿美元 [56] - 全年GAAP收入指引维持在1 - 1.1亿美元之间 [56] - 预计2019年GAAP研发费用在4.75 - 5亿美元之间，含约8000万美元非现金折旧和股票薪酬费用 [56] - 2019年G&A费用预计在1.1 - 1.2亿美元之间，含约3500万美元非现金折旧和股票薪酬费用 [57] 各条业务线数据和关键指标变化 NKTR - 181 - FDA推迟产品特定阿片类镇痛咨询委员会会议，原定于8月21日审查NKTR - 181的会议延期，公司希望年底前重新安排会议 [7][8] - 本季度公司成立全资子公司Inheris，为NKTR - 181获批后的上市做准备，目标是与潜在资本合作伙伴确定资本结构，采用专业医疗联络团队和小型销售团队的模式 [10] NKTR - 358 - 在EULAR大会上展示首次人体单剂量递增研究数据，显示其能选择性刺激T调节细胞，计划在今年美国风湿病学会会议上展示更多数据 [12] - 狼疮患者多剂量递增研究正在进行，礼来计划明年初启动2b期剂量范围狼疮研究，今年晚些时候在另外两种自身免疫和炎症性疾病中启动新的1b期研究 [12] NKTR - 255 - IND已成功提交给FDA，本季度在复发难治性非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中启动首次人体临床试验 [13] - 与杨森达成协议，杨森将在临床前模型中研究NKTR - 255与肿瘤学产品组合疗法的联合应用，公司提供NKTR - 255，杨森负责研究费用 [14] - 计划在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中启动NKTR - 255与CD19 CAR - T细胞联合的临床试验，基于Fred Hutchinson癌症中心的临床前数据 [15] - 与吉利德的研究合作进展顺利，吉利德正在评估NKTR - 255与病毒学领域产品组合中各种分子的联合应用 [16] bempeg - 与BMS合作的注册试验启动时间推迟四个月，目前有四项注册试验正在进行，分别针对一线黑色素瘤、一线肾细胞癌、一线尿路上皮癌和二线复发非小细胞肺癌 [17] - 在2019年ASCO会议上，一线黑色素瘤队列数据显示联合疗法的完全缓解率提高和反应加深，获FDA突破性疗法认定 [18] - 分析发现早期生产的两批bempeg（批次2和5）与其他批次不同，使用这两批药物的患者临床获益不如使用批次1和3的患者 [21][22] - 已开发全面控制策略限制生产中的差异，该策略已提交并获FDA接受，同时改变了CMC组织的结构 [24][25] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与BMS计划专注于五到六项关键注册试验，以证明bempeg和nivo的临床益处，其他试验可能与其他合作伙伴进行 [52] - 公司将谨慎评估资源的时间安排和分配，目标是尽快批准bempeg并推进产品线 [53] - 公司与辉瑞敲定了头颈部癌症和去势抵抗性前列腺癌的1b/2期研究，即将启动 [46] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对NKTR - 181的未来感到兴奋，认为其有助于解决阿片类药物危机 [9] - 公司和礼来对NKTR - 358成为多种自身免疫和炎症适应症的首个解决方案疗法充满期待 [12] - 公司对IL - 15项目的进展感到满意 [16] - 公司虽对早期生产批次问题感到失望，但认为已找到解决方案，有合适的药物产品支持注册试验，BMS仍致力于bempeg开发项目 [50][51] 其他重要信息 - 公司在电话会议中会做出前瞻性声明，这些声明存在不确定性和风险，重要风险和不确定性在今天提交的8 - K表格和2019年5月9日提交的10 - Q表格中有说明 [4][5] - 电话会议网络直播将在公司网站IR页面提供 [6] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 为何初始剂量使用有问题批次药物与临床反应差异有关 - 患者在最初几剂后会轮换使用不同批次药物，难以看到相关性，可能是因为随着治疗进行，只使用单一批次药物的患者数量迅速减少，到第三剂时几乎所有人都使用了多个批次药物 [61][62] 问题2: 与BMS合作的时间线是否仍延至9月底 - 公司和BMS会仔细评估PD - 1药物市场格局，确定nivo和bempeg的最佳开发方向，具体截止日期不重要，相关决策将在近期做出并公布计划 [63][65] 问题3: 批次2和5的差异能否转化为最终药品的特性，是否与效力降低有关 - 公司通过模型发现批次2和5在占据受体方面不如其他批次有效，产生的偏向性更少 [68] 问题4: 公司和BMS计划重点开展的五到六项注册试验还可能涉及哪些领域 - 公司正在评估一线非小细胞肺癌领域的合作可能性，BMS对此兴趣较高，此外还可能涉及膀胱癌和黑色素瘤领域 [71] 问题5: 公司是否减少了对bempeg和nivo联合疗法与化疗、TKI等药物联合应用的探索兴趣 - 公司正在继续评估联合疗法与其他药物的选择，并会公布相关研究进展和结果 [75] 问题6: 潜在注册性非小细胞肺癌扩展队列的数据是否会在研究过程中更新或展示 - 预计2020年下半年会有一线不符合条件的膀胱癌研究数据、黑色素瘤III期研究的一些早期数据，以及PROPEL研究中关于非小细胞肺癌与pembro联合治疗的数据 [76][77] 问题7: 黑色素瘤的突破性疗法认定是基于ASCO会议上展示的53%还是34%的CRI，FDA是否了解生产情况以及是否基于75%的更高反应率 - 突破性疗法认定基于2019年ASCO会议上展示的整个数据集，FDA了解批次间反应率的差异 [80] 问题8: 在一线肺癌中，PD - L1表达低于50%和阴性的患者群体中观察到了哪些支持bempeg加nivo作用机制的数据 - 虽然数据不成熟，但在这些患者群体中，首次扫描时肿瘤大小的减少显示出有希望的结果，表明bempeg加nivo联合疗法比单独使用检查点抑制剂有额外疗效 [85] 问题9: 能否确认明年下半年关键试验的完成顺序，以及黑色素瘤试验是否仍以中位无进展生存期为潜在批准终点，是否仍有六个月的中期总反应率观察 - 目前确定试验完成顺序还为时过早，黑色素瘤试验由BMS负责运营，预计2020年下半年会有黑色素瘤III期试验的首次数据读出 [87][88] 问题10: 是否有计划加速PD - L1阴性和低表达患者亚组的入组，这是否是肺癌研究中推进数据集公开的最快途径，何时可能实现 - 公司认为在PD - L1阴性和表达49%以下的患者群体中能获得最大益处，正在加速这些亚组的研究，会在PROPEL研究中继续对这些亚组进行细分研究 [92] 问题11: 在PROPEL研究中，是否有其他患者接触过有问题的批次，目前入组患者中是否有接触过早期批次的 - 在PROPEL研究中，最初的患者只接受了批次5的药物，目前所有研究中仍有患者接触过批次2和5 [93] 问题12: 四项正在进行的注册试验中是否有患者使用了受影响的批次 - 没有患者在注册试验中使用过批次2或5，PROPEL研究后续也不会涉及这两个批次 [96] 问题13: 与BMS的合作协议是否在考虑重新谈判、是否有收回条款或重大重新考虑，目前与BMS合作的具体情况如何 - 合作协议没有收回条款，也不会重新谈判，公司将与BMS推进五到六项主要注册试验，若BMS不推进某个适应症，公司可与其他公司合作，相关计划将在近期确定 [100][101] 问题14: 如何看待PROPEL研究中批次5的数据，是否考虑重新启动该研究，如何推进该研究 - 不认为是重新启动PROPEL研究，目前已改用与批次1和3相当的其他批次药物，将继续在一线非小细胞肺癌与pembro联合治疗方面推进该研究，并分享研究数据 [102] 问题15: NKTR - 358的生产是否可能存在类似bempeg的情况 - 生产问题仅与bempeg相关，不影响公司或合作伙伴生产的其他分子 [103] 问题16: 患者接受批次2和5药物治疗的反应率和持久性与单独使用OPDIVO相似，其机制是与一级序列、聚乙二醇化有关吗，是否查看了生物标志物数据以关联批次2和5的问题 - 公司查看了不同批次药物的药效学数据，但未观察到特定差异，数学建模表明批次2和5在受体占据方面有不同表现，与临床数据有显著关联，公司对控制策略有信心 [107][109] 问题17: bempeg和剂量队列是否对疗效无显著贡献 - 根据数据分析，使用批次2和5药物的患者表现更像单独使用NIVO治疗 [110] 问题18: 非小细胞肺癌的Fleming分析情况如何 - 进行Fleming分析需要完全入组的队列，目前尚未达到最大患者数量，数据不成熟，因此提交给ESMO的摘要作者不想展示数据 [111] 问题19: 关于NKTR - 181，NDA提交时是否进行了标签讨论，所有生产场地是否通过审核；寻求的股权合作伙伴是否会在FDA批准后签约，若未获得足够合作伙伴，公司是否会自行承担部分合资企业费用 - 公司正在与FDA就NKTR - 181进行标签讨论，FDA继续审查NDA，希望年底前有咨询委员会结果，生产方面无问题；资本合作伙伴至少要在咨询委员会结果或批准后才会投入资金，公司对此不担心，已成立子公司专注于该药物上市 [116][118] 问题20: 非小细胞肺癌和尿路上皮癌试验中很多患者使用了批次2和5，为何对这两个适应症的注册试验结果有信心 - 非小细胞肺癌的注册试验途径尚未确定；在膀胱癌方面，整体数据集显示出深度反应和反应持续时间，与标准治疗相比表现良好，使用批次1和3的患者反应率和完全反应率较高；在二线非小细胞肺癌方面，修改了患者入组标准，排除原发性难治性疾病患者，且有两名应答者使用了批次1和3的药物 [121][123][127] 问题21: 在SITC会议上展示黑色素瘤数据时，是展示全部意向治疗人群数据还是按药物批次分组展示 - 尚未准备好展示内容，以往展示的是汇总数据，与BMS达成协议可按首次使用药物批次展示数据，突破性疗法认定基于批次1、3和2、5的汇总数据，FDA了解批次间差异 [128] 问题22: REVEAL试验中NKTR - 262使用了哪个批次的药物 - 使用了批次4，从特征上看，批次4与PIVOT中的批次1和3相似 [129] 问题23: 能否从潜在注册试验和批次分析中推断出MBC和CRI适应症没有有希望的疗效信号 - 公司将在9月的CRI四联体会议上分享相关数据 [132] 问题24: 是否进行了临床前实验室实验验证批次比较的数学模型，之前的临床前工作使用了哪些批次的药物 - 与FDA讨论控制策略时提供了大量数据，但细节属于公司专有信息；早期临床前研究使用的材料更具批次1和3的代表性 [134][135] 问题25: 单药剂量递增数据使用了哪些批次的药物，是否涉及有问题的批次 - 单药Excel单药治疗试验和PIVOT - 02的剂量递增部分使用了批次1 [136] 问题26: 公司和BMS在注册试验上投入巨大，是否考虑重复部分队列以更快获得干净的样本 - 不打算这样做，公司认为已找到根本原因，目前注册试验使用的批次与批次1和3相似，且无人使用过批次2和5，没有必要放慢进度，应尽快将bempeg推向市场 [137][138]

公司合作开发情况 - 公司与BMS合作开发NKTR - 214，在与Opdivo组合中，BMS承担67.5%开发成本，公司承担32.5%；与Opdivo和Yervoy三联组合中，BMS承担78%，公司承担22%；生产NKTR - 214成本，BMS负责35%，公司负责65%[120] - 公司与BMS合作开发成本年度上限为1.25亿美元，超上限部分BMS将报销，若NKTR - 214获批，公司从净利润分成中偿还[120] - 公司与BMS合作可获14.3亿美元监管和商业里程碑款，其中6.5亿美元与NKTR - 214在美国、欧盟和日本首次获批和上市相关[120] - 2017年公司与礼来达成NKTR - 358全球许可协议，获1.5亿美元初始付款，还有最多2.5亿美元开发和监管里程碑款[124] - 公司与礼来分担NKTR - 358二期开发成本，礼来承担75%，公司承担25%；公司可选择承担零至25%的三期开发成本[124] 产品审评情况 - 公司NKTR - 181的FDA处方药用户付费法案目标行动日期为2019年8月29日，但FDA推迟相关咨询委员会会议，可能无法按时完成审评[126] 合作收入确认情况 - 2018年4月3日生效的与BMS合作协议，公司确认10.6亿美元收入，记录7.902亿美元额外实收资本[129] 公司收入规划 - 公司预计近期主要收入来自合作安排，中长期计划从NKTR - 181和NKTR - 214等自有产品获得显著收入[129] 公司资金状况 - 截至2019年6月30日，公司约有18亿美元现金和有价证券投资，2.5亿美元2020年10月到期的优先担保票据债务[133] - 公司估计现有营运资金至少可支持未来十二个月的业务计划[133] - 2019年6月30日，公司现金及可交易证券投资约18亿美元，高级担保票据债务本金为2.5亿美元，预计至少未来十二个月有营运资金支持业务计划[159][160] 各业务线营收数据变化 - 2019年Q2产品销售434.6万美元，较2018年减少151.7万美元，降幅26%；H1产品销售874.4万美元，较2018年减少341.4万美元，降幅28%[134] - 2019年Q2特许权收入734.3万美元，较2018年减少122万美元，降幅14%；H1特许权收入1873.3万美元，较2018年减少90.6万美元，降幅5%[134] - 2019年Q2非现金特许权收入909.1万美元，较2018年增加4.6万美元，增幅1%；H1非现金特许权收入1732.1万美元，较2018年增加135.6万美元，增幅8%[134] - 2019年Q2许可、合作及其他收入253.5万美元，较2018年减少10617.11万美元，降幅100%；H1许可、合作及其他收入673.9万美元，较2018年减少10712.34万美元，降幅99%[134] - 2019年Q2总营收2331.5万美元，较2018年减少10644.02万美元，降幅98%；H1总营收5153.7万美元，较2018年减少10741.98万美元，降幅95%[134] 产品销售成本及毛利润数据变化 - 2019年Q2产品销售成本501.8万美元，较2018年减少50.4万美元，降幅9%；H1产品销售成本1045.8万美元，较2018年减少171万美元，降幅14%[144] - 2019年Q2产品毛利润 -67.2万美元，较2018年减少101.3万美元，降幅超100%；H1产品毛利润 -171.4万美元，较2018年减少170.4万美元，增幅超100%[144] 研发费用数据变化 - 2019年Q2研发费用10668.6万美元，较2018年增加1835.2万美元，增幅21%；H1研发费用22514.9万美元，较2018年增加3739.1万美元，增幅20%[148] - 2019年Q2和H1公司分别记录BMS成本报销净额2460万美元和5340万美元，2018年同期分别为2150万美元和2380万美元[149] - 公司预计2019年全年研发费用较2018年大幅增加，主要因BMS合作协议下NKTR - 214的开发以及NKTR - 358、NKTR - 255和NKTR - 262的持续开发[149] 一般及行政费用数据变化 - 2019年上半年和前三个月的一般及行政费用分别为4758.7万美元和2258.1万美元，较2018年同期分别增长22%和11%，主要因NKTR - 181商业化准备活动和非现金股票薪酬成本增加[152] 利息费用及收入数据变化 - 2019年前三个月和上半年利息费用分别为523.1万美元和1045.7万美元，较2018年同期分别下降3%和2%，预计2019年全年与2018年持平[153] - 2019年前三个月和上半年与未来特许权使用费销售相关负债的非现金利息费用分别为597.5万美元和1204万美元，较2018年同期均增长20%，预计2019年全年将因预估利率上升而增加[153][155] - 2019年前三个月利息收入和其他收入（费用）净额为1198.9万美元，较2018年同期下降1%；上半年为2447.2万美元，较2018年同期增长79%，预计2019年全年将因投资余额增加带来的利息收入增加而上升[156] 所得税情况 - 2019年上半年和前三个月，公司Nektar India业务的所得税有效税率约为29%，因可供出售证券未实现收益分别记录了40万美元和150万美元的税收抵免[157] 现金流量情况 - 2019年上半年经营活动使用现金流量为1.348亿美元，2018年上半年为提供9.072亿美元，预计2019年全年经营活动使用现金流量将因研发费用增加而上升[164][165][166] 资本支出情况 - 2019年和2018年上半年购买或建造物业、厂房及设备分别支付1730万美元和370万美元，预计2019年全年资本支出将因租赁改良而显著增加[167] 普通股所得款项情况 - 2019年和2018年上半年员工期权和股票购买计划发行普通股所得款项分别为1220万美元和5520万美元，2018年上半年向BMS发行普通股获得7.002亿美元[168] 公司义务及融资安排情况 - 2019年6月30日止六个月，公司义务无重大变化，未使用负债表外融资安排[169][170] 会计政策及估计情况 - 公司依据经验和合理假设进行估计，以判断资产和负债账面价值[172] - 除采用新租赁会计准则（ASC 422）外，关键会计政策和估计无重大变化[172] 风险风险情况 - 2019年6月30日风险风险与2018年12月31日相比无重大变化[173]

低剂量IL - 2治疗自身免疫疾病 - 低剂量IL - 2可调节Teff/Treg平衡，促进Tregs生存和功能，有抗炎作用[13][22][32] - 低剂量IL - 2在多种自身免疫疾病中展现疗效，如血管炎8/10患者有临床改善、慢性移植物抗宿主病20/35患者有临床反应等[48][49] - 低剂量IL - 2在11种自身免疫疾病的IIa期试验中，对Tregs、NK和嗜酸性粒细胞有普遍影响，有临床疗效[66][73][76] NKTR - 358药物特性 - NKTR - 358是PEG共轭rhIL - 2，选择性诱导调节性T细胞及其抑制活性，增加半衰期，改变结合特性[98][130] - NKTR - 358在动物模型（SLE和皮肤超敏反应）中显示活性，促进Treg增殖、激活和抑制活性[98][111][115] NKTR - 358人体试验 - 健康志愿者单剂量递增研究中，NKTR - 358安全且耐受性良好，无剂量限制毒性等严重不良事件[137] - NKTR - 358药代动力学呈剂量比例性，半衰期约8 - 9天，可使CD25bright Tregs持续、剂量依赖性增加[139][141][144] 研究展望 - NKTR - 358正在进行中度SLE患者多剂量递增临床试验，还计划开展其他炎症疾病研究[160][162]