财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度总营收2.535亿美元，包含净产品收入和合作收入，较2022年同期的2.108亿美元增加4270万美元 [52] - 2023年第一季度净产品收入2.315亿美元，较2022年同期的1.888亿美元增长23%，超出分析师共识 [8] - GAAP基础上，2023年第一季度净亏损5.168亿美元，即每股亏损5.86美元；2022年同期净亏损1.05亿美元，即每股亏损1.20美元，主要因2023年3月31日结束的三个月内发生3.873亿美元债务清偿损失 [35] - 非GAAP基础上，2023年第一季度净亏损8550万美元，即每股亏损0.97美元；2022年同期净亏损4860万美元，即每股亏损0.56美元 [36] - 2023年第一季度销售成本约3500万美元，2022年同期为3140万美元，主要因产品需求增加及部分批次产品未达质量规格而注销，部分被BioMarin特许权使用费条款变更导致的特许权使用费减少所抵消 [36][37] - 非GAAP基础上，2023年第一季度SG&A费用为8330万美元，2022年同期为5320万美元，增加3010万美元，预计下季度研发和SG&A费用将因准备SRP - 9001潜在推出而增加 [38] - GAAP基础上，2023年第一季度其他收入净额为1270万美元，2022年同期其他费用净额为1730万美元，主要因投资组合投资组合变化导致利息收入增加和投资折扣增加，以及2022年偿还12月定期贷款导致利息费用减少 [39] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物、投资和长期受限现金约19亿美元，资金充足以实现年度目标并支持向盈利过渡 [57] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA业务 - 2023年第一季度，三款基于RNA的PMO疗法核心业务表现强劲，净产品收入2.315亿美元，较2022年第一季度增长超20% [29] - 2023年第一季度，EXONDYS 51销售额1.326亿美元，较2022年第一季度增长超13%；VYONDYS 53销售额3300万美元，较2022年第一季度增长约18%；AMONDYS 45销售额6590万美元，较2022年第一季度增长超50% [47] - 重申全年PMO疗法净产品收入超9.25亿美元的指引，美国市场三款产品已进入成熟阶段，预计未来季度PMO业务新患者启动增长将更温和 [30] 基因疗法业务 - SRP - 9001正为5月12日FDA咨询委员会会议和5月29日PDUFA日期做准备，若获批将准备成功推出并服务患者群体 [8] - Voyagene计划在今年下半年完成招募，并在今年晚些时候开始使用商业代表性工艺材料进行3期研究 [15] - SRP - 5051的MOMENTUM研究于2023年第一季度完成招募，预计在2023年下半年公布研究数据 [16] - 准备启动SRP - 6004双载体rh74介导基因疗法治疗LGMD2E的系统性试点研究 [27] 各个市场数据和关键指标变化 - 2023年第一季度美国以外净产品收入约3100万美元，较上一季度有所下降，符合年度指导预测，预计美国以外订单模式将继续逐季波动 [46] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于将SRP - 9001推向市场，若获批将为杜氏肌营养不良症患者带来变革性疗法，同时推进相关研究以扩大其标签适用人群，包括开展非行走患者研究ENVISION（Study 303）和多项探索去除rh74中和抗体的研究 [23] - 继续推进三款获批PMO疗法的重要上市后承诺，ESSENCE研究已完成11项上市后承诺，MISSION研究第二部分已基本完成招募并进展顺利 [8] - 加强与约75个护理点的合作，确保其为患者提供SRP - 9001基因疗法做好准备，同时与支付方积极沟通，确保疗法可及性 [31][32] - 持续推进更广泛的产品线，包括LGMD相关项目，如Voyagene研究和LGMD自然历史研究Journey [44] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为SRP - 9001有大量令人信服的证据支持其肌营养不良蛋白表达水平可能预示临床益处，有望成为疾病修饰剂，改变杜氏肌营养不良症的发展轨迹 [7][14] - 对团队在第一季度的表现感到满意，认为这是公司上市疗法历史上最成功的第一季度，团队在应对保险变化等挑战方面表现出色 [45] - 相信公司团队有能力与支付方合作，为SRP - 9001获得快速准入，支付方会做出正确决策，尤其在加速批准的情况下 [71] - 若SRP - 9001获批，公司计划明年实现盈利，同时将继续专注于研发投资，推动高成功率项目进展，并根据市场情况进行合作或收购以构建产品线 [127] 其他重要信息 - 公司已成功完成所有FDA检查，包括三次GMP检查和两次GCP检查 [23] - 与Catalent合作生产SRP - 9001材料，为获批后的推出做准备，同时将在推出后使Thermo Fisher站点投入运营并获得资质 [112] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: SRP - 9001供应能力及患者从医生处方到接受治疗的时间预期 - 公司目标是获批后全面推出并供应社区，Catalent的相关问题不影响公司生产计划，将尽快推出该疗法；从规划角度看，预计推出后一两个季度会有显著增长，因治疗前需进行预输注抗体测试、解决准入报销和代码等问题 [61][82] 问题2: SRP - 9001初始适应症在美国的患者数量估计及是否需扩大制造产能 - 美国约有10000 - 15000名患者，获批后目标是服务所有行走患者，行走患者约占50%，约13.5%患者因存在rh74中和抗体被排除，不到5%患者可能因早期突变有先天免疫反应风险；无需重大资本支出或额外扩张即可在推出时服务社区 [83][84] 问题3: 与支付方初步对话情况，支付方对加速批准下支付SRP - 9001的态度及患者初始准入比例预期 - 与支付方的对话进展良好，自2018年年中起就开始与支付方沟通；支付方会根据具体患者情况进行评估，公司团队有经验应对，无论政策何时出台，都能从第一天开始管理患者准入 [87][88] 问题4: 未使用过RNA疗法和正在使用PMO疗法的患者获得SRP - 9001准入的增长情况及潜在基于价值的支付动态 - 预计两类患者增长情况无差异，若获批，该疗法对适合的行走患者（排除特定突变和rh74阴性患者）非常重要；目前暂不讨论基于价值的支付问题，但公司已做大量工作构建一次性疗法的药物经济学模型 [92][72] 问题5: SRP - 9001推出时的库存情况及制造关系广度 - 正在与Catalent一起建立库存，这是双方的高度优先事项；长期来看，还有与Thermo Fisher的合作站点，BLA提交时未同时申请两个站点获批是为避免延迟风险，推出后将使Thermo Fisher站点投入运营并获得资质，Catalent站点足以支持推出和服务社区 [112] 问题6: 公司计划开展非行走患者和清除抗体研究，是否有针对更年轻患者的研究计划 - 公司重视更年轻患者的治疗，已对3岁儿童进行给药，还计划与罗氏开展针对更小年龄儿童的研究 [77][114] 问题7: FDA检查是否有评论及是否已解决 - 所有检查已完成，所有观察意见均已完全解决，公司在检查方面状况良好 [117] 问题8: EMBARK试验患者完成比例、NSAA测量频率及缺失数据处理方式 - 该研究于去年秋季完成招募，预计一年终点数据将于今年秋季结束，研究报告将于明年年初发布；NSAA主要终点为一年，但在一年终点前会进行多次测量，结果公布时会有数据更新 [119][120] 问题9: 有多少患者可能从PMO疗法转向SRP - 9001及公司应对计划 - 推出时预计对当前PMO收入影响不大，长期来看可能会有一定程度的蚕食；若患者想从PMO转向基因疗法，公司会支持 [122] 问题10: 与支付方的对话是否表明支付方会等待EMBARK数据再发布覆盖决定，以及发布后覆盖政策的限制情况 - 公司计划立即推出疗法并与支付方合作确保患者准入，此前三款获批疗法均通过加速批准途径，团队有经验确保患者快速获得准入，预计支付方会因数据的稳健性而积极回应 [125] 问题11: 获批后资本部署计划及对SRP - 9001定价的影响 - 公司将继续专注于研发投资，同时关注盈利能力和股东回报；SRP - 9001定价将基于药物经济学模型，确保疗法为患者带来的价值大于医疗系统成本 [127] 问题12: 解决AAV预存抗体预处理的最新情况 - 目前采取两种方法，一是与Hansa合作使用imlifidase裂解并去除抗体，二是使用血液分离术清除抗体 [141] 问题13: VOYAGENE研究LGMD的2期和3期研究对其他LGMD的洞察情况、监管机构态度及制造规模扩大的难易程度 - 多数LGMD项目使用与SRP - 9001相同的启动子和衣壳rh74，有望形成良性循环，随着时间推移加快进展；制造方面受益于先前知识，但每个项目有其独特元素，需要时间解决一些小障碍 [142] 问题14: 能否确认EMBARK顶线数据时间及2025年40亿美元长期收入指引的修订情况 - EMBARK数据读出时间无变化，预计今年年底或明年年初公布；公司预测已假设本月获批 [151] 问题15: 加速批准是否会对EMBARK研究实施造成风险 - 无风险，该研究去年9月已完成招募，第一部分患者已给药，交叉组患者正在给药，未给药患者将在未来几个月内完成给药，无论是否获得加速批准，研究都将按时读出结果 [153] 问题16: 今年能否看到SRP - 9003的Voyagene部分数据 - 不确定今年是否有数据，将在今年晚些时候更新 [155] 问题17: SRP - 9003是否有可能通过加速批准途径 - 最终会为SRP - 9003申请加速批准途径，这是一种超罕见疾病，若3期确证性试验结果良好，将提出加速批准申请 [146] 问题18: SRP - 9003的3期研究主要终点和试验设计的基本假设及与FDA的对齐时间 - 计划在今年年底前开始该研究，将在过程中与FDA对齐；功能终点可能是适用于肢带型肌营养不良症的NSAA（NSAD），同时也会关注表达和安全性 [148]

公司产品获批情况 - 公司商业化三款获FDA加速批准的产品，EXONDYS 51于2016年9月19日获批，VYONDYS 53于2019年12月12日获批，AMONDYS 45于2021年2月25日获批[43][44][45] - EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45获FDA加速批准，EXONDYS 51在美国和以色列上市，VYONDYS 53和AMONDYS 45仅在美国上市[77] - EXONDYS 51在美国和以色列获批，VYONDYS 53和AMONDYS 45在美国获批，但在其他国家获批存在不确定性[86] - 2016年11月公司向EMA提交eteplirsen的MAA，2018年EMA的CHMP对其持负面意见并最终被欧盟委员会采纳[86] - 2019年公司寻求eteplirsen的EMA后续科学建议，待研究数据可用时评估与EMA的后续合作[87] 公司产品管线进展 - SRP - 5051在2017年第四季度开展首次人体单剂量递增研究，2023年第一季度完成Study 5051 - 201的B部分入组[46] - SRP - 9001的BLA于2022年11月被FDA接受并获优先审评，预计监管行动日期为2023年5月29日，咨询委员会会议日期为2023年5月12日[47] - SRP - 9003在2018年第四季度开展1/2a期试验，公司计划2023年与FDA讨论潜在的关键试验[48] - 公司管线包含超40个处于临床前和临床开发不同阶段的项目[49] - 公司管线包含超40个处于不同开发阶段的项目，用于治疗多种疾病和病症[113] 公司生产与合作情况 - 公司为商业杜氏肌营养不良症项目与现有CMO合作，将产能从中型扩大到大型[51] - 公司与赛默飞世尔科技、卡塔伦特和阿尔德夫隆合作，增强基因疗法制造能力[52] - 公司商业产品在美国通过有限的家庭输液专业药房网络和专业经销商分销，在其他国家通过第三方分销商和服务提供商分销[52] - 公司授予罗氏在美外商业化eteplirsen、golodirsen和casimersen的独家选择权[89] - 2020年2月，公司向罗氏金融发行并出售2522227股普通股[100] - 公司依靠第三方将产品分销给美国患者，若无法维持与第三方的协议，经营业绩和业务可能受不利影响[115] - 公司依靠第三方进行早期研究、临床前和临床开发的某些方面，第三方表现不佳或流失可能影响产品候选开发和商业化[116] - 公司目前依靠第三方制造产品和生产候选产品，若无法准确预测产品需求并及时确保制造能力，可能影响产品供应[118] - 截至本季度报告日期，公司三款商业产品的原料药和药品实现双重采购[118] - 2020年2月，公司与罗氏达成合作协议，向罗氏金融发行并出售252.2227万股普通股[157] 公司财务数据关键指标变化 - 截至2023年3月31日，公司拥有约19.011亿美元现金、现金等价物、受限现金和投资，其中现金和现金等价物8.717亿美元，短期投资10.104亿美元，长期受限现金1900万美元[53] - 2023年第一季度总营收2.535亿美元，较2022年同期的2.1083亿美元增加4267万美元，增幅20%；产品净收入2.31495亿美元，较2022年同期的1.88825亿美元增加4267万美元，增幅23%[56] - 2023年第一季度总成本和费用3.91588亿美元，较2022年同期的2.97711亿美元增加9387.7万美元，增幅32%；运营亏损1.38088亿美元，较2022年同期的8688.1万美元增加5120.7万美元，增幅59%[56] - 2023年第一季度净亏损5167.55万美元，较2022年同期的1050.25万美元增加4117.3万美元；基本和摊薄后每股净亏损5.86美元，较2022年同期的1.20美元增加4.66美元[56] - 2023年第一季度销售成本（不包括许可权摊销）3501.7万美元，较2022年同期的3144.3万美元增加357.4万美元，增幅11%[56][57] - 2023年第一季度研发费用2.45679亿美元，较2022年同期的1.9425亿美元增加5142.9万美元，增幅26%[56][57][59] - 2023年第一季度销售、一般和行政费用1.10714亿美元，较2022年同期的7184万美元增加3887.4万美元，增幅54%[56] - 2023年第一季度销售、一般和行政费用为1.10714亿美元，较2022年同期增加3890万美元，增幅54%[61] - 2023年第一季度许可权摊销约为20万美元，与2022年同期持平[62] - 2023年3月2日，公司进行2024年票据交换，产生3.873亿美元债务清偿损失[62] - 2023年第一季度其他收入（费用）净额较2022年同期增加约3000万美元[62] - 2023年和2022年第一季度所得税费用分别约为400万美元和90万美元[63] - 截至2023年3月31日，公司金融资产较2022年12月31日减少1.07277亿美元，降幅5%[63] - 截至2023年3月31日，公司借款较2022年12月31日减少3.10008亿美元，降幅20%[63] - 2023年第一季度经营活动使用现金2.094亿美元，较2022年同期增加1.08221亿美元，增幅107%[66] - 2023年第一季度投资活动提供现金1250万美元，2022年同期使用现金7.858亿美元[71] - 2023年第一季度融资活动提供现金1.018亿美元，2022年同期为500万美元[71] - 公司拥有10.104亿美元短期投资和1900万美元长期受限现金，假设利率不利变动10个基点，利率敏感工具公允价值预计损失约40万美元[73] - 2023年第一季度公司运营亏损1.381亿美元，截至2023年3月31日累计亏损44亿美元[147] 公司会计政策变化 - 自2023年1月1日起，公司将基于股票的薪酬从关键会计政策中移除，其他关键会计政策和重大估计与2022年年报相比无变化[55] 公司内部控制情况 - 截至2023年3月31日，公司披露控制和程序有效[74] - 2023年第一季度，公司财务报告内部控制无重大变化[75] 公司产品商业风险 - 公司产品商业成功受销售、数据、合规等多因素影响[77] - 新冠疫情使患者治疗受阻，预计减少公司商业产品销售收入[79] - 加速批准产品面临后续开发和监管要求，不达标可能导致FDA负面行动[79] - 公司受报销政策不确定性影响，可能阻碍产品商业成功[81] - 新冠疫情导致报销授权处理延迟，影响患者获得有利报销决定[82] - 部分国家对处方药定价严格控制，定价谈判可能需12 - 24个月或更久[82] - 医疗改革措施可能影响公司产品报销水平，进而损害业务和财务结果[83] - 产品商业成功取决于市场采纳程度，受临床疗效、销售网络、报销情况等多因素影响[85] - eteplirsen、golodirsen和casimersen通过EAP在美外的历史收入可能无法持续[89] - 俄乌冲突虽暂未影响公司业务和财务结果，但可能影响美外市场收入[90] - EXONDYS 51的孤儿药排他期将于2023年9月结束[91] - 公司面临维持产品监管独占权的风险，美国孤儿药独占权可能因竞争产品临床优势或无法保证供应而被撤销，欧洲孤儿药独占权可能因多种原因被修改[92] - 公司若无法成功维持和发展内部商业化能力，产品销售可能受负面影响，阻碍因素包括无法留住人员、培训人员、提供有效材料等[94] - 公司在杜氏肌营养不良症领域面临众多竞争，包括开发外显子跳跃产品、基因疗法、基因编辑等的公司[95] - 公司参与多项合作和战略交易，可能面临无法完成交易、增加资本需求、稀释股权等风险[97] - 公司与多个机构合作，合作可能无法实现预期收益，存在合作者决策、研发进度、知识产权等多方面风险[98] - 公司对罗氏在相关地区的开发和商业化活动影响力有限，罗氏若未履行义务可能对公司业务产生重大不利影响[99] - 公司评估战略机会时会面临竞争，尤其在获批药物和后期药物候选方面竞争激烈[97] 公司临床试验风险 - 公司临床试验患者招募困难，可能导致试验延迟或终止，影响产品商业化和营收[101][103] - 患者招募受研究方案设计、患者群体规模等多种因素影响[101] - 公司在国外开展临床试验面临与CRO和医生建立关系困难等风险[102] - 临床试验的启动和完成可能因监管机构拒绝、患者招募挑战等原因延迟或受阻[103] - 临床开发漫长且不确定，新冠疫情可能导致临床试验延迟[104] - 临床测试昂贵复杂，结果不确定，可能因多种不可预见事件中断[104] - 新冠疫情影响可能导致临床试验启动、完成延迟，患者入组放缓[105] - 临床前和早期临床试验结果可能无法预测后期试验安全性和有效性[106] - 公司虽认为SRP - 9001、SRP - 9003和SRP - 5051现有数据积极，但后续数据可能不一致[106] - 2022年6月FDA因严重不良事件将研究5051 - 201置于临床搁置，同年8月解除[107] - 公司产品候选药物可能导致不良副作用，影响临床试验和商业前景[107] - 基因疗法产品候选药物可能被认为不安全，面临公众负面看法和监管审查[107] - 公司无法保证获得政府或监管机构批准，可能因数据不足、审批流程不确定、资源不足等原因受阻[108][109][110] - 即使产品候选药物在临床研究中显示安全有效，监管机构可能未及时完成审查或不批准[111] - 公司在新型基因疗法产品候选药物开发上投入大量资源，若无法证明其安全性和有效性或成功商业化，业务将受重大损害[111] - 临床研究早期结果可能与最终结果有重大差异，临床前和早期临床研究结果不一定能准确预测后期大规模临床试验结果[111] - 基因疗法产品监管要求不断演变，难以确定公司产品候选药物获得监管批准的时间和成本[111] 公司产品市场与销售风险 - 若公司基因疗法候选产品获批上市时间、市场接受度未达投资者或分析师预期，普通股股价可能下跌[112] - 若SRP - 9001获批，其与现有获批产品的目标患者群体可能存在大量重叠，或减少现有产品销售增长甚至降低销售额，影响经营业绩[114] - 公司可能因资源有限无法推进所有项目，资源分配决策可能导致无法利用可行商业产品或盈利市场机会[114] - 设施开发或运营中断可能导致产品供应短缺、潜在收入损失等不良后果[119] - 第三方停止提供服务且无法及时更换，会影响公司产品制造及相关工作[119] - 制造过程或设施问题会使公司对潜在合作伙伴吸引力降低[119] - 产品商业化和候选产品开发可能因多种因素出现延迟或中断[120] - 产品制造可能面临产量、质量、合规等问题，导致成本增加和业务受损[120] - 产品候选进入后期临床试验，相关变更可能导致试验延迟和成本增加[120] - 公司可能难以准确估计SRP - 9001商业需求，影响业务和财务状况[120] - 商业级生产能力有限，可能导致开发计划延迟和资本支出增加[121] - 合同制造商不遵守cGMP法规会带来严重负面后果[121] 公司专利与法规风险 - 公司成功依赖专利保护和商业秘密维护，但专利过程存在诸多风险和不确定性[123] - 第三方可在NCE排他期五年到期前一年（即NDA批准后四年）提交ANDA或505(b)(2)节NDA申请[126] - 2011年9月16日，Leahy - Smith美国发明法案签署成为法律，可能增加专利申请和专利执行或辩护的不确定性和成本[127] - 公司面临专利被挑战、无效、规避等风险，可能影响产品专利保护和竞争优势[126][127][128] - 公司业务受美国联邦和州医疗保健等法规约束，违反法规将面临处罚[131][132] - 公司及其合作伙伴、第三方制造商需遵守环境、健康和安全法规，违规将面临罚款等损失[134] - 公司可能因第三方活动面临侵权索赔，维护运营自由可能产生重大费用[128][129] - 若产品等被认定侵权，公司可能需采取多种措施并承担成本[129] - 美国2017年12月22日颁布的TCJA法案将美国企业税率从35%降至21% [135] - 2020年3月27日，特朗普签署CARES法案，对净营业亏损、利息扣除限制和工资税事项进行临时有利调整[135] - 公司持续关注美国税法变化及国际司法管辖区立法对税务的影响[135] - 所有权变更若使特定股东总股权增加超50个百分点，公司利用净运营亏损和税收抵免结转的能力将受限[142] - 《2022年降低通胀法案》实施15%的企业账面最低税率，适用于三年调整后财务报表收入超10亿美元的企业集团[142] - 美国政府可能拒绝支付公司部分或全部未付金额，且政府保留传染病项目知识产权等权利[143] - 违反《通用数据保护条例》（GDPR）可能面临高达全球营收4%或2000万欧元的罚款[164][169] - 《加州消费者隐私法案》（CCPA）自2020年1月1日起生效，《加州隐私权利法案》（CPRA）自2023年1月1日起生效，公司需评估并更新隐私计划以合规[169][170] 新冠疫情对公司的影响 - 新冠疫情影响公司商业化、临床试验、制造和其他业务运营，或减少公司收入和现金流[136] - 新冠疫情导致临床试验中断和延迟，影响数据完整性和成功概率[137] - 合作方工厂疫情爆发或优先处理联邦紧急事务管理局订单，会影响产品和候选产品的制造、供应链和分销[139] - 远程办公增加公司网络安全漏洞风险，疫情持续或导致现有协议延迟、违约或不履行[140] 公司人员与管理风险 - 公司员工等可能存在不当行为，若被起诉且败诉，会对业务产生重大影响[144] - 公司依赖关键人员，若无法吸引和留住他们，业务将受损害[145] - 公司预计至少到2023年持续产生重大运营亏损，且无法预测未来亏损程度和盈利时间[148] - 公司财务报表编制所做的估计

财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度总营收为2.584亿美元，净产品收入为2.359亿美元，较上年同期增长32%；全年总营收为9.33亿美元，净产品收入为8.438亿美元，同比增长38%；过去五年复合年增长率达40%，且增长并非源于提价 [6] - 2022年第四季度和2021年同期，公司分别确认2250万美元和2270万美元的合作及其他收入，主要与和罗氏的合作安排有关；2022年第四季度罗氏协议下可报销的共同开发成本为5170万美元，2021年同期为2970万美元 [24] - 2022年第四季度GAAP基础上研发费用为2.138亿美元，2021年同期为1.973亿美元，同比增加1650万美元，主要因前期和里程碑费用增加；非GAAP基础上，2022年第四季度研发费用为1.868亿美元，2021年同期为1.755亿美元，增加1130万美元 [25] - 2022年第四季度GAAP基础上SG&A费用约为1.205亿美元，2021年同期为7810万美元，增加4240万美元，主要因2022年通过CEO授予修改协议确认的基于股票的薪酬费用增加 [26] - 截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物和长期受限现金约为20亿美元 [27] - 2022年第四季度GAAP基础上净亏损1.092亿美元，合每股基本和摊薄亏损1.24美元；2021年同期净亏损1.22亿美元，合每股基本和摊薄亏损1.42美元；非GAAP基础上，2022年第四季度净亏损4650万美元，合每股基本和摊薄亏损0.53美元；2021年同期净亏损6600万美元，合每股基本和摊薄亏损0.77美元 [45] - 非GAAP基础上，2022年第四季度SG&A费用为8660万美元，2021年同期为6010万美元，增加2650万美元；GAAP基础上，2022年第四季度其他收入净额为550万美元，2021年同期其他费用净额为1610万美元，变化主要因投资组合投资组合的利息收入增加以及2022年12月31日止三个月偿还2019年12月定期贷款导致利息费用减少 [46] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA平台 - MOMENTUM研究本季度将完成入组，该研究针对下一代PPMO SRP - 5051，用于治疗外显子51适用的杜氏肌营养不良症患者，预计今年晚些时候公布结果，若成功，今年将与神经科部门讨论提交SRP - 5051的申请 [15] - ESSENCE试验已完成入组，这是golodirsen和casimersen的上市后要求；MIS51ON研究进展顺利 [132] PMO业务线 - 2022年全年EXONDYS 51净产品收入约为5.11亿美元，全年净产品收入增长约13%；2022年第四季度EXONDYS 51净产品收入为1.46亿美元，较2021年第四季度增长约22% [20][21] - 2022年第四季度VYONDYS 53净产品收入总计2850万美元，较2021年第四季度增长约15%；2022年全年VYONDYS 53总净产品收入达1.174亿美元，较2021年增长超30% [21][152] - 2022年第四季度AMONDYS 45净产品收入为6140万美元，较2021年第四季度增长近80%；2022年全年AMONDYS 45总净产品收入为2.148亿美元，增长超200% [21][152] 基因治疗业务线 - SRP - 9001的生物制品许可申请（BLA）已获FDA受理并进入优先审评，行动日期为2023年5月29日；中期审查中，FDA未发现重大安全问题，也无需召开咨询委员会会议；公司后续将专注回答FDA剩余问题、准备和管理预批准检查、建立库存以及完成上市准备工作 [3][4][5] - 今年将开展研究以确保SRP - 9001获得最广泛标签，已启动限制突变相关排除的研究，未来几个月将启动针对非行走人群的ENVISION（Study 303）研究，并开展两项单独研究 [14] - 计划启动SRP - 6004双载体rh74介导的基因疗法治疗LGMD2E的系统性试点研究，公司认为基因治疗平台适合为肢带型肌营养不良症开发药物 [11] 各个市场数据和关键指标变化 - 2022年美国以外市场净产品收入为9630万美元，占总净产品收入的约11%；2022年第四季度美国以外市场销售额强劲，达3690万美元，但预计2023年第一季度不会延续这一趋势；公司2023年PMO净产品收入指引超9.25亿美元 [42][43] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注推进SRP - 9001的BLA审评，若获批将进行上市，目标是无积压订单地服务患者群体；同时开展多项研究以扩大SRP - 9001的适用范围 [5][14] - 继续推进RNA平台研究，如MOMENTUM研究等，若SRP - 5051研究成功将提交申请 [15] - 开展肢带型肌营养不良症相关研究，计划启动SRP - 6004试点研究，SRP - 9003的VOYAGENE研究已启动首位患者给药，后续将开展全球III期研究 [11][150] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2023年可能是公司历史上最具里程碑意义的一年，SRP - 9001的BLA审评结果对杜氏肌营养不良症患者家庭和基因治疗领域意义重大 [3] - 公司对SRP - 9001获批充满信心，认为其有潜力改善患者生活；同时对RNA平台和肢带型肌营养不良症项目进展感到满意，相信能为患者带来更多治疗选择 [130][150] - 公司团队在执行现有业务方面表现出色，为SRP - 9001上市做好了准备，若获批将展示团队能力和专业知识 [22] 其他重要信息 - 公司在电话会议中作出的前瞻性陈述涉及风险和不确定性，实际结果可能与陈述有重大差异，建议参考公司向SEC提交的最新10 - K年度报告及其他文件 [2] - FDA宣布组织架构调整，成立新的治疗产品办公室（OTP），公司认为这将增强审评并有利于细胞和基因治疗的发展，且未对公司产生延误或干扰 [125][143] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: SRP - 9001中期审查中关于外部对照臂及分析有无评论，制造现场检查是否已安排？ - 中期审查中FDA书面告知SRP - 9001申请无重大安全问题，临床数据无重大问题或缺陷；所有制造检查已安排 [30] 问题2: CMC对话性质、制造信心及FDA不召开咨询委员会会议的具体原因？ - 公司已回答FDA关于CMC的所有问题，对制造检查的时间安排有信心，目前认为PDUFA日期不会延迟；FDA确定无需咨询委员会会议是因中期审查未发现重大安全和临床问题 [32][51] 问题3: FDA对使用截短肌营养不良蛋白作为替代终点的看法，获批后预计供应患者数量及后续供应增长情况？ - 审查的核心问题是使用短而功能性的肌营养不良蛋白是否可能预测临床获益；不召开咨询委员会会议是积极信号，公司将专注后续工作；目标是无积压订单地服务患者群体 [53] 问题4: 患者就诊的医生办公室或机构是否需调整基础设施以应对潜在高需求？ - 相关治疗中心是精准基因医学的前沿，团队已在开展教育工作，这些中心有能力应对，患者和公司都将做好准备 [56] 问题5: FDA剩余问题的性质，后期审查是否主要围绕这些问题，三个检查地点是否有iCELLis制造的商业经验？ - 审查是持续对话和问答过程，不便详细说明剩余问题；后期审查后将视情况而定；除诺华外，全球很少有组织有iCELLis制造的商业经验 [59] 问题6: FDA不召开咨询委员会会议是否与额外数据集或分析有关，Harmon工厂等是否完成标记检查并做好检查准备？ - 公司曾假设会有咨询委员会会议并做好准备，中期审查时FDA首次告知无需会议；公司已做好检查准备 [83] 问题7: EXONDYS加速批准基于肌营养不良蛋白表达对SRP - 9001有多少先例，能否量化更高表达的不完全微肌营养不良蛋白与外显子跳跃产生的较低表达的更完整截短肌营养不良蛋白的益处差异，FDA审查中是否考虑此问题？ - 认为有大量先例，两者主要区别在于SRP - 9001产生的肌营养不良蛋白数量远多于PMO疗法；外显子跳跃产生的肌营养不良蛋白也可能大幅缩短，与SRP - 9001的肌营养不良蛋白在功能上类似 [66][88] 问题8: 制造检查是多个设施还是同一设施的生产线，检查全面性如何，已建立的库存是否可能无法使用？ - 有三个独立设施接受检查，与预期一致，无意外问题；库存和供应按计划进行，认为已建立的库存无重大商业使用风险 [73] 问题9: SRP - 9001加速批准后至EMBARK结果公布期间的市场接受度，患者检测资格所需时间？ - 基于与意见领袖、患者群体和家庭的讨论，认为患者不会等待EMBARK结果，因为疾病具有退行性，等待会使患者面临风险 [115] 问题10: 5月29日是假期是否影响申报，支付方途径是否会遵循Zolgensma的路线图？ - 5月29日是PDUFA日期，可能在当天、前一个工作日（5月26日）或后一天收到结果；公司在支付方社区有丰富的杜氏肌营养不良症相关经验，有信心与支付方就SRP - 9001的准入和报销进行有效对话 [103] 问题11: SRP - 9003的VOYAGENE试验及后续III期研究设计情况？ - III期研究设计尚未最终确定，将综合考虑VOYAGENE试验和之前研究的数据 [95] 问题12: 开展临床经验研究的原因？ - 一是有机会在更广泛患者群体中探索疗法的安全性和表达情况，获取重要信息；二是有可用的临床材料，可用于获取额外见解并为患者提供益处 [97] 问题13: Catalent协议对LGMD管线临床级或商业级材料的支持情况？ - 目标是让Catalent为肢带型肌营养不良症项目制造产品，希望从首个患者临床试验开始就使用商业代表性材料 [110] 问题14: Phase II排除外显子1 - 17，是否与FDA讨论将部分外显子纳入初始标签，是否会构成重大修订？ - 初始BLA申请时假设标签排除范围较窄，有科学依据支持缩小排除范围，已启动相关研究且进展顺利，不会构成重大修订 [112]

产品管线与研发计划 - 公司计划2023年公布SRP - 9001的额外数据，并与FDA讨论SRP - 9003的潜在关键试验[5] - 公司正在临床开发产品候选药物SRP - 9001，旨在表达更小但仍有功能的肌营养不良蛋白[33] - 公司最先进的PPMO产品候选药物SRP - 5051旨在治疗适合外显子51跳跃的基因突变患者的杜氏肌营养不良症[33] - 公司最先进的LGMD产品候选药物SRP - 9003旨在转移编码并恢复β - 肌聚糖蛋白的基因[33] - 公司的产品管线包括超过40个处于不同发现、临床前和临床开发阶段的项目[33] - 公司SRP - 9001的生物制品许可申请（BLA）于2022年11月被FDA受理并获优先审评，预计监管行动日期为2023年5月29日[43] - 公司计划2023年与FDA讨论SRP - 9003的潜在关键试验[43] 已上市产品情况 - 公司已开发并商业化三款治疗杜氏肌营养不良症的产品，分别为EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45[30][31][32] - 公司三款已上市产品EXONDYS 51、VYONDYS 53、AMONDYS 45分别可治疗约13%、8%、8%的杜氏肌营养不良症患者[41] - 公司的产品EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45虽已获FDA加速批准，但面临后续审批后开发和监管要求[8] - 截至年报日期，EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45仅获美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国销售和营销，EXONDYS 51还获以色列卫生部批准在以色列销售和营销[88] 技术平台 - 公司的PMO化学平台可用于选择性上调或下调目标蛋白的产生，还开发了用于推进RNA靶向疗法的下一代基于PMO的化学物质[33] 市场与疾病情况 - 肢带型肌营养不良症（LGMDs）发病率约为每14500至123000人中1例，目前无获批治疗方案[37] - 夏科 - 马里 - 图思病（CMT）发病率约为每2500人中1例，美国约有50000例CMT 1A型患者，目前无可用治疗方案[37] 财务与经营风险 - 公司高度依赖产品在美国的商业成功，可能无法实现产品销售预期或实现盈利和正现金流[8] - 公司自成立以来一直存在经营亏损，可能无法实现或维持盈利[27] 产品销售净收入 - 2022、2021、2020年公司产品销售净收入分别为8.438亿美元、6.124亿美元、4.559亿美元[41] 研发与制造能力 - 2017年公司在马萨诸塞州安多弗开设设施，增强研发制造能力[46] - 公司与赛默飞世尔科技、卡塔伦特、阿尔德夫隆合作，增强基因治疗制造能力[46] - 公司通过与现有合同生产组织（CMO）合作，将商业产品产能从中型扩大到大型[46] 产品分销 - 公司商业产品在美国通过家庭输液专业药房和专业经销商分销，在部分国家通过第三方分销商和服务提供商进行预商业分销[46] 资金往来与里程碑付款 - 2020年2月公司收到罗氏及其附属公司约12亿美元的预付款[50] - 收到的12亿美元现金中，3.121亿美元（扣除发行成本）分配给向罗氏发行的约250万股普通股，4.85亿美元分配给购买期权产品的期权，3.487亿美元分配给单一的组合履约义务[51] - 公司有资格就SRP - 9001获得高达17亿美元的开发、监管和销售里程碑付款[51] - 2018年5月公司向Myonexus支付6000万美元购买认股权证，2019年4月又支付约1.738亿美元完成对其收购[53] - 2017年7月公司与BioMarin签订许可协议，支付1500万美元预付款，2021年修订后，BioMarin有资格获得每个外显子最高2000万美元的监管里程碑付款及1000万美元额外里程碑付款[53][55] - 2022年6月30日前，BioMarin可获得4% - 8%的净销售特许权使用费，2022年7月1日起，美国为4%，美国以外为5% [55] - 2017年7月公司因和解协议向BioMarin支付2000万美元预付款[55] - 公司与UWA的许可协议下，需支付最高600万美元的开发和监管里程碑付款，截至2022年12月31日已支付420万美元[56] - 公司需向UWA支付最高2000万美元的销售里程碑付款[56] - 公司需按低个位数百分比向UWA支付许可专利产品净销售特许权使用费，目前许可专利最晚2030年11月到期[57] 专利与独占权 - 美国专利及多数外国专利通常自最早常规申请日起20年内有效，美国专利可根据哈奇 - 瓦克斯曼法案延长最多5年，但自产品批准日起总计不超过14年，且因美国专利商标局审查延迟也可能获额外期限[60] - Eteplirsen的美国专利到期时间有2025年6月28日、2028年10月27日、2029年2月2日、2034年3月14日等，欧洲专利到期时间有2025年6月28日、2028年10月27日，EXONDYS 51（eteplirsen）的孤儿药独占权至2023年9月19日[63][64] - Golodirsen的美国专利部分到期时间为2025年6月28日，欧洲专利到期时间为2034年3月14日，VYONDYS 53（golodirsen）的新化学实体独占权至2024年12月12日，孤儿药独占权至2026年12月12日[65][68] - Casimersen的美国专利到期时间有2025年6月28日、2030年11月12日，欧洲专利到期时间为2030年11月12日，AMONDYS 45（casimersen）的新化学实体独占权至2026年2月25日，孤儿药独占权至2028年2月25日[69] - 公司拥有的保护eteplirsen、casimersen和golodirsen的专利及专利申请若获批，至少到2038年到期[71] - 公司拥有的覆盖专有PMO平台技术的专利及专利申请若获批，至少到2038年到期[72] - 公司拥有多个美国联邦商标注册，包括Sarepta、EXONDYS等，还有多个美国及主要外国市场的待申请和已注册的商标[73] - 公司依靠专利保护、监管独占权、商业秘密保护、版权、商标和合同保护来维护产品、候选产品和平台技术的独占性[59] - 公司积极为候选产品和专有技术在美国及其他国家申请专利，并获取第三方专利和专利申请的独家权利[59] - 公司持续评估专利组合和策略，认为自有和授权的专利及专利申请提供竞争优势，但无专利市场变重要可能影响业务[60] 药品审批流程 - 新药上市前需完成临床前实验室测试、动物毒性测试、人体临床试验等步骤，IND在FDA收到30天后生效，除非FDA提出担忧或问题[74][77] - 临床试验通常分三个阶段，1期涉及少于100名受试者，2期涉及几十到几百名患者，3期涉及几百到几千名患者，罕见病试验患者数量通常较少[77][78][79] - 公司提交新药营销申请需包含临床前和临床试验结果等信息，并支付用户费，孤儿药申请可免交[82][83] - FDA对标准营销申请初始审查时间为10个月，优先营销申请为6个月，若提供额外信息或澄清，审查时间可延长3个月[83] - 收到完整回复信的公司重新提交信息后，新审查期通常为2 - 6个月[84] - 2007年Eteplirsen获快速通道资格，2012年FDASIA修订快速通道和加速批准途径标准，2022年FDORA对药物和生物制品加速批准程序进行多项改革[84][85] - 若药物候选者比现有疗法有显著优势，可获优先审查，审查时间为6个月[87] - 获批营销申请持有者需向FDA报告严重药物不良反应、提交年度和定期报告、遵守广告和促销标签要求等[87] - 2018年，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对eteplirsen给出负面意见，欧盟委员会采纳该意见[88] - 新的欧盟临床试验法规（EU）No 536/2014于2022年1月31日开始实施，有三年过渡期，到2025年1月31日，所有根据旧指令授权的临床试验必须结束或过渡到新制度[88] - 集中程序第一步CHMP评估意见的时间框架为收到有效申请后210天，实际通常更长；CHMP给出肯定意见后，欧盟委员会有67天时间决定是否授予营销授权[90] - 特殊情况下，申请人可申请加速评估MAA，若获CHMP批准，审查时间可缩短至150天，欧盟委员会决策时间不变[90] - 按集中程序获批的创新药品有八年数据保护/独占期和十年营销保护/独占期，营销保护期最长可延长至十一年[90] - 美国FDA通常会给予新化学实体（NCE）五年监管数据独占期，新生物制品12年市场独占期，还可能给予六个月儿科独占期[91] - 美国FDA可授予治疗罕见病药物孤儿药认定，获批后有七年孤儿药独占期[91] - 2021年9月30日，美国第11巡回上诉法院裁决孤儿药独占范围应与产品获得认定的疾病或状况一致[91] - 欧盟符合条件的药品可申请孤儿药认定，获批后有长达十年的市场独占期[92] - 孤儿药eteplirsen在欧盟获得指定，若完成约定儿科研究计划关键要素，十年独占期可延至十二年[93] - 2018年美国《尝试权法案》允许符合条件患者获取完成一期临床试验且正在接受FDA审批的新药，药企无义务提供[93] 法规风险 - 违反联邦反回扣法规，每次违规最高罚款112,131美元，外加三倍非法报酬[95] - 违反联邦虚假索赔法规，每项虚假索赔罚款12,537 - 25,076美元，外加最高三倍联邦政府损失赔偿[95] - 违反GDPR，最高罚款2000万欧元或上一财年全球年营业额的4%，取较高值[96] - 2023年1月1日起，加州消费者隐私法案修订并扩展，赋予加州消费者特定权利[96] - 2018年5月，GDPR生效，增加了在欧洲经济区进行临床试验的义务[96] 产品支付与报销 - 公司产品在全球的支付方覆盖政策差异大，多数支付方提供逐案或受限覆盖[97] - 公司产品可通过美国商业保险、医疗补助和医疗保险报销，医疗补助计划下制造商需支付回扣[99] - 2024年1月1日起，联邦立法取消医疗补助药品回扣计划回扣的法定上限[101] - 2025年起，《降低通胀法案》对医疗保险D部分自付处方药费用设定每年2000美元的上限，并实施新的医疗保险D部分制造商折扣药品计划[101] - 2026年起，将创建药品价格谈判计划，对某些高医保支出且无仿制药或生物类似药竞争的药品和生物制品价格设限[101] - 《2011年预算控制法案》修订版导致2013年起削减医疗保险（非医疗补助）向供应商的付款，该法案有效期至2031年（2020年5月1日至2022年3月31日除外）[101] 扩大使用计划 - 公司建立了eteplirsen、golodirsen和casimersen的全球扩大使用计划（EAP）[93] 员工情况 - 截至2022年12月31日，公司全球有1162名员工，其中562人拥有高级学位，779人直接从事研发活动，383人负责销售、总务和行政[109] - 2019 - 2022年，公司女性员工占比分别为54%、55%、56%、57%；女性在总监及以上领导职位的占比分别为44%、47%、48%、52%；截至2022年12月31日，女性占董事会席位的25%[109] - 2017 - 2022年，公司员工中种族和族裔多元化的比例分别为23%、23%、26%、30%、30%、34%[109] - 截至2022年12月31日，公司执行委员会中63%的成员在性别和族裔方面具有多元化特征[109] 行业动态 - 2020年3月25日，日本厚生劳动省批准Nippon的Viltolarsen用于治疗可进行外显子53跳跃疗法的杜氏肌营养不良患者；2020年8月13日，FDA批准该产品[103] - 2021年9月，Wave Life Sciences启动其外显子53跳跃产品候选药物WVE - N531的1b/2a期临床试验[103] 现金与投资情况 - 截至2022年12月31日，公司拥有约20.084亿美元现金、现金等价物和投资，其中现金及现金等价物9.668亿美元，短期投资10.226亿美元，长期受限现金0.19亿美元[112][285] - 公司认为现有现金、现金等价物和投资余额足以支持未来至少十二个月的运营计划[113] 利率敏感工具与票据情况 - 假设所有期限利率不利变动10个基点，2022年公司利率敏感工具的公允价值将产生约40万美元的假设损失[285] - 2021年12月31日，公司未持有任何利率敏感工具的投资[285] - 公司2027年到期票据本金总额11.5亿美元，年利率为1.25%，每年3月15日和9月15日支付现金利息[285] - 公司2024年到期票据本金总额4.194亿美元，年利率为1.5%，每年5月15日和11月15日支付现金利息[285]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度总营收约为2.303亿美元，净产品收入为2.078亿美元，较去年同期增长近25% [7] - 公司维持全年总营收9.05 - 9.20亿美元、净产品收入8.25 - 8.40亿美元的指引 [8] - GAAP基础上，第三季度净亏损2.577亿美元，合每股亏损2.94美元；2021年同期净亏损4810万美元，合每股亏损0.60美元 [69] - 非GAAP基础上，第三季度净亏损7000万美元，合每股亏损0.80美元；2021年同期净收入240万美元，合每股收入0.03美元 [69] - 第三季度销售成本约为4000万美元，高于2021年同期的2340万美元 [70] - GAAP基础上，第三季度研发费用为2.167亿美元，高于2021年同期的1.391亿美元 [71] - 非GAAP基础上，第三季度研发费用为1.937亿美元，高于2021年同期的1.196亿美元 [72] - GAAP基础上，第三季度SG&A费用为1.048亿美元，高于2021年同期的6110万美元 [72] - 非GAAP基础上，第三季度SG&A费用为6680万美元，高于2021年同期的4360万美元 [73] - 第三季度其他费用净额为630万美元，低于2021年同期的2060万美元 [73] - 第三季度发行2027年到期的可转换优先票据获得11亿美元收益，回购部分2024年可转换票据并提前还清2019年定期贷款，债务清偿损失为1.254亿美元 [75][76] - 截至2022年9月30日，公司拥有约21亿美元现金、现金等价物和投资 [77] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA-based PMO 业务 - 第三季度净产品收入总计2.078亿美元，其中EXONDYS 51约为1.22亿美元，AMONDYS 45约为5500万美元，VYONDYS 53约为3100万美元 [54] - EXONDYS 51第三季度净收入较去年同期增长近6%，VYONDYS 53较去年同期增长超24% [58][59] 基因疗法业务 - SRP - 9001在第三季度提交了生物制品许可申请（BLA），预计FDA将在11月底接受申请，PDUFA日期为2023年5月，若获批将于2023年年中推出 [9][10] 各个市场数据和关键指标变化 - EXONDYS 51的美国以外市场收入在2022年持续同比增长，是净产品收入增长的重要贡献因素，但也带来了季度间的波动 [56] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于为杜氏肌营养不良症（Duchenne）患者提供治疗方案，推进SRP - 9001的加速批准和商业化进程，同时扩大其适用人群 [9][15] - 计划开展多项研究，包括缩小EMBARK研究中的早期外显子突变排除范围、开展针对非行走患者的ENVISION研究、与Hansa Biopharma合作探索imlifidase在rh74阳性患者中的应用等 [16][18] - 推进下一代RNA疗法PPMO SRP - 5051的MOMENTUM Part B试验，预计2023年完成入组并公布数据 [23] - 与Broad Institute of MIT and Harvard合作推进MyoAAV平台，该平台有望在基因药物递送方面取得突破 [33] - 公司在杜氏肌营养不良症市场处于领先地位，拥有3种获批的RNA疗法，有望推出首个杜氏肌营养不良症基因疗法 [63] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对SRP - 9001的加速批准充满信心，认为该疗法对杜氏肌营养不良症患者至关重要，加速批准途径合理且必要 [10][11] - 公司有能力应对与支付方的合作挑战，通过创新方法确保患者及时获得治疗 [124][127] - 预计基因疗法和外显子跳跃疗法将在很长一段时间内共存，但如果基因疗法能使患者受益，公司将乐于接受 [157][158] 其他重要信息 - 公司宣布技术运营和制造主管Bill Ciambrone将退休，年底将领导权过渡给Bilal Arif，Bill将在2023年6月前担任顾问 [23][26] - 在2022年世界肌肉协会会议上，公司展示了14份海报和报告，其中eteplirsen治疗患者的新分析显示出显著的生存益处 [35] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：SRP - 9001的PDUFA日期是否可能为标准审查，FDA是否希望看到2023年1月成熟的3年Study 102数据？ - 公司已申请优先审查，目前预计PDUFA日期为2023年5月，未收到来自FDA的不同信息 [79] 问题2：公司在制造方面的承诺情况如何，若获得优先审查，是否有足够时间完成承诺以进行产品推出？ - 公司在CMC方面准备充分，BLA提交内容详细，有能力应对FDA的问题 [82][83] 问题3：对于杜氏肌营养不良症患者，6个月的时间差异意味着什么？ - 6个月对患者影响巨大，可能导致约200名儿童死亡、数百人终身坐轮椅、更多人失去其他里程碑或需要使用呼吸机，加速批准与传统批准的时间差异可达15 - 17个月，加速批准对患者意义重大 [86] 问题4：Cohort 2 103中心肌炎病例的最新情况如何，Pfizer最近的协议变更对SRP - 9001潜在免疫原性问题有无影响？ - 心肌炎患者心脏功能正常，继续随访无其他更新；公司在EMBARK中排除了1 - 17外显子，正在进行Cohort 5研究以缩小范围，对C末端无担忧 [96][97] 问题5：若SRP - 9001获得加速批准，但EMBARK在MSAA上无统计学意义，公司会如何处理，获得AdCom的可能性如何？ - 公司对EMBARK有信心，若整体证据不支持疗法继续可用，会按加速批准标准移除疗法；目前未收到FDA关于AdCom的通知，预计获批后不久会知晓，鉴于其为同类首个疗法，预计会有AdCom并在2023年春季举行 [99][102] 问题6：公司对EMBARK研究中呈现的真实世界数据以及主要终点时间点的看法，是否考虑更长时间点？ - 公司认为真实世界数据令人兴奋，不同疗法对患者生活的影响在不同时间框架内有所不同；公司在研究设计中考虑了患者群体的变异性和异质性，对研究的把握度超过90%，对52周的时间框架有信心 [105][108] 问题7：SRP - 9001 BLA申请中，当前数据包是否足以支持在所有年龄段的行走患者中使用，是否考虑对4岁以下患者进行研究？ - 公司对寻求行走患者群体的批准有信心，监管和法律标准允许将研究结果外推至更广泛人群；公司正在规划对更小年龄患者的研究，计划开展针对3岁以下患者的研究 [114][115] 问题8：肢带型肌营养不良症（LGMD）的CMC分析和工艺开发进展如何，两项研究的时间安排以及如何支持潜在的关键路径？ - 公司仍在进行9003商业工艺放行分析的工作，目标是在2023年完成并开展研究；两项研究可同时进行，使用临床材料的研究可使患者受益并提供额外见解 [117][119] 问题9：在潜在产品推出时，与支付方的对话情况如何，支付方在初始Subpart H批准时是否会设置障碍？ - 公司在与支付方合作方面经验丰富，有能力克服障碍；目前与支付方积极合作，考虑创新方法以确保患者及时获得治疗；预计产品获批后需要几个季度来推进流程，之后产品的接受度将很高 [124][130] 问题10：公司与Roche的关系以及在欧洲及其他地区产生影响的时间框架如何？ - 公司与Roche合作良好，Roche对该疗法持积极态度；Roche表示将依赖EMBARK的结果进行欧洲及全球的批准和HTA讨论 [134][135] 问题11：SRP - 9001明年获批后的供应情景如何，供应方面是否存在限制或障碍？ - 公司在CMC方面准备充分，有能力满足行走患者群体的需求，即使假设产品推出后需求增长迅速，也能应对 [139][140] 问题12：MyoAAV项目吸引公司的原因是什么，与rh74相比是否更优，以及如何进入DMD、LGMD的临床试验？ - 公司对rh74很满意，MyoAAV处于研究阶段，在临床前和动物模型中显示出潜力，可能比现有血清型更具嗜性，有望降低剂量、提高安全性和可及性，为更多疾病状态提供治疗可能 [146][147] 问题13：MyoAAV项目是否观察到卫星肌肉细胞的转导，是否希望探索其在DMD患者中的耐久性？ - 公司尚未观察到卫星细胞转导，但会对MyoAAV进行评估 [153] 问题14：基因疗法项目的推出对公司外显子跳跃疗法收入有何影响，是否会纳入推出策略？ - 若基因疗法能使患者受益，公司乐于接受；预计基因疗法和外显子跳跃疗法将在一段时间内共存，原因包括当前外显子跳跃疗法患者中有约50%为非行走患者、约14%患者因中和抗体问题无法使用基因疗法、全球部分地区可能更适合使用外显子跳跃疗法，且两种疗法联合使用可能具有附加价值 [156][158] 问题15：在世界肌肉协会上展示的EXONDYS 51真实世界数据对高未满足需求的非行走患者群体有何重要性？ - 这些数据证明了EXONDYS长期治疗的益处，适用于所有患者群体，也体现了加速批准的价值；公司将继续履行外显子跳跃疗法的上市后承诺 [162][164] 问题16：基因疗法加速批准申请中包含的外部对照，公司与FDA在基于自然病史的外部对照方面是否达成一致，该数据对加速批准的重要性如何？ - 公司认为整体证据非常重要，FDA已了解所有数据，公司的外部对照设计严谨，通过多种方法确保与实际组紧密相关；加速批准的关键问题是替代终点是否合理预测临床益处，公司认为证据很有说服力 [168][172] 问题17：LGMD的下一次试验是否计划包括安慰剂组，注册终点的当前想法是什么？ - 针对较年长、病情较严重的行走和非行走患者的试验将包括安慰剂组；公司认为注册试验应考虑疾病的罕见性，设计要周到且精简，以便尽快为患者提供治疗 [175][178]

公司业务计划与合作 - 公司预计2022年底完成Study 5051 - 201的B部分入组[104][107] - 公司预计2022年发布SRP - 9003的GMP产品并与FDA讨论下一步计划[104][112] - 公司商业化三款获FDA加速批准的产品，分别于2016年9月19日、2019年12月12日、2021年2月25日获批[107][109] - 公司管线包含超40个处于临床前和临床开发不同阶段的项目[110] - 公司为商业杜氏肌营养不良症项目将产品产能从中规模提升至大规模[112] - 公司与Thermo、Catalent和Aldevron合作增强基因治疗制造能力[115] - 公司商业产品在美国通过有限网络分销，在部分国家通过EAPs与第三方合作进行预商业分销[114] 公司财务状况 - 截至2022年9月30日，公司有现金、现金等价物、受限现金和投资约20.915亿美元，其中现金和现金等价物10.386亿美元，短期投资10.339亿美元，长期受限现金1900万美元[117] - 公司认为现有现金、现金等价物、受限现金和投资余额足以支持未来至少12个月的运营计划[117] - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为10.38624亿美元，较2021年12月31日减少10.77245亿美元，降幅51%[158] - 截至2022年9月30日，公司总借款为15.4277亿美元，较2021年12月31日增加4.45894亿美元，增幅41%[158] - 截至2022年9月30日，债务、租赁和制造安排的总义务分别为17亿美元、6760万美元和13亿美元，其中一年内到期的分别为2140万美元、1980万美元和7.778亿美元，一年以上到期的分别约为16亿美元、4780万美元和5.173亿美元[162] - 对于处于不同研发阶段的产品候选项目，公司可能需根据许可和合作协议支付高达41亿美元的未来开发、监管、商业以及前期特许权使用费和销售里程碑款项[163] - 截至2022年9月30日，公司约有20.915亿美元的现金、现金等价物、受限现金和投资，假设利率不利变动10个基点，利率敏感工具的公允价值预计损失约30万美元[174] 新冠疫情影响 - 新冠疫情对公司业务运营、财务状况和业绩产生不同程度影响，预计未来季度仍将持续[119] - 公司无法准确预测新冠疫情对业务、运营结果和财务状况的影响程度，其影响取决于高度不确定且无法准确预测的未来发展[120] 公司整体财务指标变化 - 2022年第三季度产品净收入2.07774亿美元，较2021年同期的1.66911亿美元增加4086.3万美元，增幅24%；九个月产品净收入6.07836亿美元，较2021年同期的4.33676亿美元增加1.7416亿美元，增幅40%[125][128] - 2022年第三季度总营收2.30269亿美元，较2021年同期的1.89406亿美元增加4086.3万美元，增幅22%；九个月总营收6.74586亿美元，较2021年同期的5.00426亿美元增加1.7416亿美元，增幅35%[125] - 2022年第三季度总成本和费用3.61624亿美元，较2021年同期的2.23864亿美元增加1.3776亿美元，增幅62%；九个月总成本和费用11.03954亿美元，较2021年同期的8.54323亿美元增加2.49631亿美元，增幅29%[125] - 2022年第三季度净亏损2.57738亿美元，较2021年同期的4814.4万美元增加2.09594亿美元；九个月净亏损5.94244亿美元，较2021年同期的2.96799亿美元增加2.97445亿美元，增幅100%[125] - 2022年第三季度和九个月的合作收入分别为2250万美元和6680万美元，与2021年同期持平[130] - 若产品相关成本在获得FDA批准前未作为研发费用列支，2022年和2021年截至9月30日的九个月内，公司产品销售的增量库存成本分别约为960万美元和1800万美元[131] - 2022年截至9月30日的三个月和九个月，销售成本（不包括许可权摊销）分别增加1650万美元（70%）和4390万美元（67%）[132] - 2022年第三季度销售、一般和行政费用为1.04787亿美元，较2021年同期增加4366万美元，增幅71%[142] - 2022年前九个月销售、一般和行政费用为3.30943亿美元，较2021年同期增加1.26338亿美元，增幅62%[145] - 2022年9月14日，公司回购部分2024年到期的高级可转换票据，产生债务清偿损失9850万美元[149] - 2022年9月16日，公司全额偿还2019年定期贷款，产生债务清偿损失2690万美元[150] - 2022年第三季度和前九个月其他费用净额分别较2021年同期减少约1430万美元和1180万美元[152] - 2021年2月公司出售优先审评券获得收益1.02亿美元，2022年前九个月无类似活动[153] - 2022年第三季度和前九个月所得税费用分别约为130万美元和560万美元，2021年前九个月所得税收益约为30万美元，第三季度所得税费用约为20万美元[154] - 2022年9月16日，公司发行2027年到期的可转换高级票据，本金总额11.5亿美元，净收益11.267亿美元[155] - 2022年和2021年前九个月，经营活动使用的现金分别为2.33亿美元和4.138亿美元，2022年较2021年减少1.80892亿美元，降幅44%[164] - 2022年和2021年前九个月，投资活动使用的现金分别为10.567亿美元和提供4.98亿美元，2022年较2021年减少15.54669亿美元[164] - 2022年和2021年前九个月，融资活动提供的现金分别为2.218亿美元和1230万美元，2022年较2021年增加2.09437亿美元[164] - 2022年前九个月经营活动使用现金主要源于净亏损5.942亿美元，调整项目包括1.825亿美元的股份支付费用、1.254亿美元的债务清偿损失等[165][166] - 2022年前九个月投资活动使用现金主要包括15.093亿美元的可供出售证券购买和2290万美元的财产设备购买，部分被4.767亿美元的可供出售证券到期收益抵消[170] - 2021年前九个月投资活动提供现金主要包括4.66亿美元的可供出售证券到期和销售以及1.02亿美元的PRV出售收益，部分被3630万美元的财产设备购买和3000万美元的可供出售证券购买抵消[171] - 2022年和2021年前九个月，融资活动提供的现金分别为2.218亿美元和1230万美元[173] 各业务线产品收入指标变化 - 2022年第三季度EXONDYS 51收入1.22262亿美元，较2021年同期的1.15598亿美元增加666.4万美元，增幅6%；九个月收入3.65772亿美元，较2021年同期的3.35244亿美元增加3052.8万美元，增幅9%[128] - 2022年第三季度AMONDYS 45收入5489.3万美元，较2021年同期的2665.5万美元增加2823.8万美元，增幅106%；九个月收入1.53183亿美元，较2021年同期的3378.4万美元增加1.19399亿美元[128] - 2022年第三季度VYONDYS 53收入3061.9万美元，较2021年同期的2465.8万美元增加596.1万美元，增幅24%；九个月收入8888.1万美元，较2021年同期的6464.8万美元增加2423.3万美元，增幅37%[128] 公司费用指标变化 - 2022年截至9月30日的三个月，研发费用增加7760万美元（56%）[136][137] - 2022年截至9月30日的九个月，研发费用增加8940万美元（16%）[136][137][138] - 2022年截至9月30日的三个月，SRP - 9001项目研发费用增加4962.6万美元（77%）[136] - 2022年截至9月30日的九个月，SRP - 9001项目研发费用增加1.18161亿美元（54%）[136] - 2022年截至9月30日的三个月，制造费用增加3903.6万美元（63%）[136] - 2022年截至9月30日的九个月，制造费用增加7651.4万美元（28%）[138] - 2022年截至9月30日的三个月，补偿和其他人员费用增加1535.8万美元（63%）[136] - 2022年截至9月30日的九个月，补偿和其他人员费用增加2311.1万美元（28%）[138] - 2022年截至9月30日的三个月，临床试验费用增加1259.1万美元（54%）[136]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度公司总营收约为2.335亿美元，包含净产品收入和合作收入，较2021年同期的1.641亿美元增加6940万美元 [55] - 2022年第二季度净产品收入为2.112亿美元，超过市场共识，较去年同期增长近50%，公司将全年净产品收入指引上调至8.25 - 8.40亿美元 [21] - 2022年第二季度EXONDYS 51、AMONDYS 45和VYONDYS 53的净产品销售额分别为1.264亿美元、5470万美元和3020万美元 [56] - 2022年第二季度GAAP基础上净亏损2.315亿美元，合每股2.65美元；2021年同期净亏损8110万美元，合每股1.02美元。非GAAP基础上，2022年第二季度净亏损1.03亿美元，合每股1.18美元；2021年同期净亏损1.306亿美元，合每股1.64美元 [57] - 2022年第二季度销售成本约为3780万美元，2021年同期为1950万美元，增长主要因产品需求增加和部分批次产品未达质量规格而注销 [58] - 2022年第二季度GAAP基础上研发费用为2.523亿美元，2021年同期为2.396亿美元，同比增加1270万美元；非GAAP基础上，2022年第二季度研发费用为2.304亿美元，2021年同期为2.207亿美元，增加970万美元 [59][60] - 2022年第二季度GAAP基础上SG&A费用约为1.543亿美元，2021年同期为7230万美元，增加8200万美元，主要因本季度CEO授予修改协议导致股份支付费用增加；非GAAP基础上，2022年第二季度SG&A费用为6370万美元，2021年同期为5400万美元，增加970万美元 [61][62] - 2022年第二季度其他费用净额为1700万美元，2021年同期为1620万美元，增加主要因2022年6月30日止三个月资产处置损失 [62] - 截至2022年6月30日，公司拥有约19.5亿美元现金、现金等价物、受限现金和投资 [63] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA平台 - 2022年第二季度三款获批的基于RNA的PMO疗法实现两位数增长，净季度产品收入首次超过2亿美元，EXONDYS 51、AMONDYS 45和VYONDYS 53分别创收超1.26亿美元、5400万美元和3000万美元，较上一季度增长约12%，较2021年第二季度增长近50% [43] - EXONDYS 51自2016年推出以来已实现超23个季度增长，累计收入近20亿美元，2022年第一季度增长近8%，预计今年剩余时间增长温和 [47][48] - VYONDYS 53较2021年第二季度增长超35%，较上一季度增长超7%，公司在第53外显子适用人群中保持市场领先地位，预计未来几个季度无重大变化 [49] - AMONDYS 45连续第二个季度较上一季度增长超25%，启动速度和转化率快于EXONDYS和VYONDYS，预计未来几个季度增长率将放缓 [50] 基因疗法平台 - SRP - 9001方面，公司计划今年秋季提交生物制品许可申请（BLA）以寻求加速批准，若获批预计2023年年中上市，同时公司正为其在美国的最大规模基因疗法上市做准备 [12][13] - EMBARK试验需求旺盛，第二季度站点启动和入组大幅增加，根据当前筛选率，预计未来几周完成全部筛选和入组，该试验将作为加速批准的验证性试验，在BLA提交时将完成全部入组 [14][15] - 计划在研究103中增加一个队列，研究目前排除的1 - 17范围内的低风险突变，目标是在加速批准时将排除范围缩小到个位数百分比 [16] - 计划今年晚些时候启动一项单独的安慰剂对照非行走患者研究（Study 303） [17] 其他 - SRP - 5051的关键试验MOMENTUM Part B已启动，但FDA已暂停美国的给药，公司已提供所需信息，仍预计在2022年下半年完成入组 [17][18] - 公司正在推进额外PPMR的临床前研究，以治疗更大比例的杜氏肌营养不良症患者 [19] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划今年秋季提交SRP - 9001的BLA以寻求加速批准，若获批预计2023年年中上市，并为此扩充商业和医学事务团队、做好站点准备和建立足够库存 [12][13] - 继续推进EMBARK试验作为加速批准的验证性试验，同时计划在研究103中增加队列和启动非行走患者研究（Study 303），以扩大产品适用范围 [14][16][17] - 启动SRP - 5051的关键试验MOMENTUM Part B，并推进额外PPMR的临床前研究，以治疗更多杜氏肌营养不良症患者 [17][19] - 公司在RNA平台的三款获批疗法持续增长，未来将继续服务杜氏肌营养不良症患者群体，同时为SRP - 9001的上市做准备 [43][53] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对SRP - 9001的进展感到兴奋，认为这对公司和患者群体都是重要时刻，有望为杜氏肌营养不良症患者带来更好生活 [22][23] - 尽管市场具有挑战性，但基于FDA的反馈，公司将加大SRP - 9001的制造产能和商业基础设施建设，预计今年剩余时间支出无重大变化，现金储备可支撑到2024年 [63][64] - 公司相信自身在基因治疗领域的科学实力和数据支持，对SRP - 9001的加速批准途径充满信心，认为这是为患者提供治疗的更合适和道德的做法 [89][90] 其他重要信息 - 公司在与FDA的讨论中，展示了支持SRP - 9001安全性和有效性的大量证据，包括独特的安全性和耐受性数据、临床前动物模型数据、功能相关生物标志物数据和功能测试结果等 [9][10] - SRP - 9001的研究103显示，患者在NSAA评分上有显著改善，与倾向匹配的外部对照组相比有统计学意义，且在所有关键次要功能终点上均有改善 [26][28][31] - 研究101的长期数据显示，治疗四年后患者NSAA总评分平均增加7分，与外部对照组相比有近10分差异，表明治疗效果持久且随时间增加 [31][32][34] - 研究102的两年功能数据显示，治疗组与外部对照组的NSAA中位数差异从一年时的3分增加到96周时的5分 [35][36] - 对所有接受目标剂量SRP - 9001的患者进行的综合疗效分析显示，治疗患者的NSAA总评分较基线改善2.4分，与倾向加权外部对照组相比有显著差异 [37][38] - SRP - 9001的表达数据显示临床和商业制造过程的一致性，安全性良好，无临床相关补体激活证据 [39] - 公司在肢体 - 带型肌营养不良症（LGMD）项目上继续取得进展，包括制造过程的必要步骤建设和德国自然史研究的入组 [40][41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 哪些因素使FDA对所有行走患者的潜在批准感到放心，这如何改变可寻址人群？ - 公司拥有大量支持疗法及其益处的数据，认为目前数据适合为行走人群提交BLA，且疗法对4 - 7岁儿童有益，对其他年龄段儿童也应有效，最终目标是获得最广泛的标签 [67][68][69] - 公司将启动非行走患者研究（Study 303），并通过补充申请扩大标签，目标是使所有患者受益 [70][71] 问题2: 加速批准的主要终点是什么，FDA是否验证了倾向控制方法，是否期望在加速批准前获得EMBARK数据？ - 加速批准基于所有证据的总体情况，包括临床前工作，替代终点是9001缩短的功能性肌营养不良蛋白，倾向分析在与FDA的对话中发挥了重要作用 [74] - FDA未讨论或建议需要等待EMBARK的任何中期或其他数据 [75] 问题3: 从审查SRP - 9001的全部数据中，对微肌营养不良蛋白表达与功能终点（包括CK）的关系有何了解，为何认为FDA认同这种关系？ - 公司与FDA多个部门进行了深入讨论，基于FDA的书面反馈，对寻求加速批准的BLA有很大信心 [79] - 临床前数据和功能数据显示9001肌营养不良蛋白与功能的一致性，大量患者的研究结果一致，所有潜在生物标志物支持疗法有益的结论，且安全性良好 [80][82][85] 问题4: 加速BLA提交时间与EMBARK数据公布时间接近，加速BLA是否是探索可批准性的低风险选择，若未获加速批准，是否会影响后续用EMBARK数据快速提交申请的能力？ - 公司不会提交加速批准的BLA，除非有充分证据确信会得到良好反馈和有效审查，提交加速批准的BLA是更合适和道德的做法，可让疗法更快惠及患者 [89][90] - 若提交加速批准的BLA，将加快与FDA的讨论，等待EMBARK数据后再提交BLA会使疗法延迟一年惠及患者 [89][90] 问题5: 2023年费用与今年相比如何，PPMO何时有新数据或进展更新？ - 从净现金消耗角度看，预计2022年和2023年运营费用相对持平 [96] - 公司已向FDA提交PPMO相关信息，等待反馈后将进行更新 [98] 问题6: 是否愿意在加速批准过程中接受针对年轻患者的标签，欧洲的讨论进展如何？ - 公司认为加速批准与完全批准的患者群体比例约为60 - 40（行走 - 非行走） [103] - 欧洲的讨论进展顺利，全球试验（301试验）包含欧洲患者，合作伙伴罗氏正在推动美国以外的开发，与卫生当局的讨论正在进行，美国的开发也对其有支持作用 [104] 问题7: 关于加速途径的讨论中，与FDA讨论了哪些关于第1部分的滴定或产品一致性问题，FDA为何对此感到放心，何时能看到表达与功能数据，FDA来信的签署人是谁？ - 之前第1部分临床材料的问题与合作伙伴全国儿童医院使用的滴定方法有关，公司已开发更精确的线性滴定方法，商业制造过程更严格，对过程一致性有信心 [107] - 公司向FDA展示了所有生物标志物、临床前、表达、功能等数据，不打算提供与FDA讨论的详细信息，下一步是提交BLA并进行审查，若成功将疗法推向患者 [108] - FDA来信的签署人是Dr. Peter Marks [108] 问题8: 基因治疗的库存情况如何，有效期多久，预计到潜在批准时能生产多少，在合格给药中心方面进展如何，数量和给药能力如何？ - 公司将有足够能力在无延迟的情况下推出疗法，预计疗法有几年的保质期，会建立大量库存以服务患者群体 [111][112] - 公司已将合格给药中心视为关键成功因素并努力多年，目标是在第一天有足够多的站点准备好，使所有符合条件的患者能及时接受治疗，目标是超过50个站点，这些专业神经肌肉中心将治疗80%或以上的符合条件患者 [113][114] 问题9: 如何管理III期EMBARK试验的变异性，能否将标准差降至自然史研究中常见的4 - 5分以下？ - 公司从研究1或2中吸取了很多经验并应用于EMBARK试验，包括纳入/排除标准的设置，以确保研究人群的同质性，且研究样本量充足 [119] - 研究103的结果增加了对EMBARK试验结果的信心，同时滴定的一致性也有助于试验结果 [120] 问题10: FDA在基因治疗方面是否有根本性转变，才会优先审查针对广泛人群的BLA提交，是否需要提供EMBARK研究第3个月的生物标志物数据来补充BLA？ - FDA一直致力于基因治疗，此次加速批准BLA是基于公司拥有的大量数据，包括近90名患者的数据、多年的临床前和动物数据，且疗法显示出疾病修饰作用，长期效果良好 [123][124] - 目前FDA未表示需要从EMBARK研究中获取额外信息 [124] 问题11: 是否与FDA讨论过扩大EMBARK试验安慰剂对照部分的想法？ - 未与FDA进行此类讨论，公司未提出该建议，EMBARK试验样本量充足，超过90%的把握度，公司对试验结果有信心 [127][128] 问题12: 若有咨询委员会（AdCom），FDA可能关注哪些方面，与罗氏在SRP - 9001美国以外销售的特许权使用费或分级结构是怎样的？ - 公司对目前情况有信心，若有AdCom，预计会探讨所有问题，包括CMC问题、SRP - 9001蛋白预测临床益处的能力和安全性等，公司认为支持加速批准的证据充分 [134][135][136] - 与罗氏在美国以外销售的特许权使用费率从低两位数到高十几，具体取决于制造产量 [138] 问题13: 非行走患者研究的表达或安全数据能否在潜在批准时补充到申请文件中，何时能公布？ - 目前未与FDA讨论过该话题，公司需独立考虑是否有价值、是否会被接受以及是否有能力提供相关数据 [142] - 公司目前的主要目标是尽快启动非行走患者研究 [143] 问题14: 2023年基因治疗和PMO可能同时存在于相似患者群体中，销售动态会如何，患者会切换疗法吗？ - 公司目前的模型假设会有大量相互替代情况，但也认为PMO对接受基因治疗的患者可能仍有价值，如在基因治疗前使用PMO可保护患者、增强基因治疗的表达和益处，两种疗法共存可能对患者有益 [146][147][148] - 最终情况需在疗法推出后通过实践来确定 [150] 问题15: 与EXONDYS获批时相比，如今FDA内部对SRP - 9001加速批准的意见是否统一，是否有强有力的支持者推动批准？ - 此次加速批准与EXONDYS获批有很大不同，支持SRP - 9001的数据更多，功能结果一致，p值显著，生物学活性明确，安全性良好，且表达水平高 [155][156] - 公司目标是凭借科学赢得整个部门的认可，与FDA建立了基于科学的良好关系，此次与FDA进行了广泛的跨部门讨论，相信会有全面的审查 [157][158][160] 问题16: 非行走患者新研究是否是FDA要求的，是否会作为FDA要求的确认性研究，加速批准预计在2023年年中，若EMBARK III期研究未达到主要终点，FDA讨论中是否涉及这种可能性，是否有灵活性？ - 非行走患者研究（ENVISION或303）是公司自己的决定，并非FDA要求 [165] - 若一切顺利，加速批准将在EMBARK研究结果公布之前，公司对EMBARK研究有信心，样本量充足，把握度超过90%，且研究102第2部分的结果增加了信心 [166] 问题17: FDA是否明确鼓励公司基于加速批准提交申请，第二季度SG&A费用增加主要由非现金股票期权驱动，第三和第四季度费用是否会大幅下降？ - 基于与FDA的沟通，公司对提交加速批准的BLA有很大信心，认为采取的方法是合适的 [171] - 第二季度的非现金股票期权费用影响最大，未来几个季度会有较小的股票薪酬费用，约5000万美元将在未来一年左右分摊，且该费用为非现金费用

公司产品商业化情况 - 公司商业化三款获FDA加速批准的产品，分别是2016年9月19日获批的EXONDYS 51、2019年12月12日获批的VYONDYS 53和2021年2月25日获批的AMONDYS 45[86] 公司项目管线情况 - 公司管线包含超40个处于临床前和临床开发各阶段的项目[87] 公司项目临床进展及计划 - 2022年7月，FDA因严重不良事件将SRP - 5051的Study 5051 - 201置于临床搁置[84] - 公司计划2022年秋季为SRP - 9001提交加速批准生物制品许可申请[81][89] - 公司预计2022年发布SRP - 9003的GMP产品，并与FDA讨论该项目下一步计划[81][89] 公司产能及合作情况 - 公司为商业杜氏肌营养不良症项目与现有CMO合作，将产品产能从中规模提升至大规模[89] - 公司商业产品在美国通过有限的家庭输液专业药房供应商和专业经销商进行分销，在部分国家通过EAP与第三方分销商和服务提供商合作进行预商业分销[91] - 公司与赛默飞世尔科技、卡塔伦特和阿尔德夫隆合作，增强基因治疗制造能力[92] 公司资金状况 - 截至2022年6月30日，公司拥有约19.466亿美元的现金、现金等价物、受限现金和投资，包括8.686亿美元现金和现金等价物、10.595亿美元短期投资和1850万美元长期受限现金[94] - 公司认为现有现金、现金等价物、受限现金和投资余额足以支持未来至少12个月的运营计划[94] - 截至2022年6月30日，现金及现金等价物为8.68565亿美元，较2021年12月31日减少12.47304亿美元，降幅59%[128] - 截至2022年6月30日，短期投资为10.59454亿美元，2021年12月31日无此项[128] - 截至2022年6月30日，债务、租赁和制造安排的总义务分别为12亿美元、7220万美元和12亿美元[132] - 截至2022年6月30日，公司有现金、现金等价物、受限现金和投资约19.466亿美元[144] - 假设利率不利变动10个基点，截至2022年6月30日，利率敏感工具的公允价值预计损失约40万美元[144] 公司整体财务关键指标变化 - 2022年Q2产品净收入2.11237亿美元，2021年同期为1.41839亿美元，增长6939.8万美元，增幅49%；2022年上半年产品净收入4.00062亿美元，2021年同期为2.66765亿美元，增长1.33297亿美元，增幅50%[101][104] - 2022年Q2和上半年合作收入分别为2225万美元和4425.5万美元，与2021年同期持平[101][105] - 2022年Q2总成本和费用4.44619亿美元，2021年同期为3.31663亿美元，增长1.12956亿美元，增幅34%；2022年上半年总成本和费用7.4233亿美元，2021年同期为6.30459亿美元，增长1.11871亿美元，增幅18%[101] - 2022年Q2营业亏损2.11132亿美元，2021年同期为1.67574亿美元，亏损增加4355.8万美元，增幅26%；2022年上半年营业亏损2.98013亿美元，2021年同期为3.19439亿美元，亏损减少2142.6万美元，减幅7%[101] - 2022年Q2净亏损2.31481亿美元，2021年同期为8140.5万美元，亏损增加1.50076亿美元，增幅184%；2022年上半年净亏损3.36506亿美元，2021年同期为2.48655亿美元，亏损增加8785.1万美元，增幅35%[101] - 2022年Q2基本和摊薄后每股净亏损2.65美元，2021年同期为1.02美元，亏损增加1.63美元，增幅160%；2022年上半年基本和摊薄后每股净亏损3.85美元，2021年同期为3.12美元，亏损增加0.73美元，增幅23%[101] - 2022年上半年经营活动现金使用为1.6799亿美元，较2021年同期减少1.21527亿美元，降幅42%[134] - 2022年和2021年上半年经营活动使用的现金分别为1.68亿美元和2.895亿美元[135] - 2022年上半年净亏损3.365亿美元，2021年上半年净亏损2.487亿美元[135][138] - 2022年上半年投资活动使用现金10.758亿美元，2021年上半年投资活动提供现金4.777亿美元[140] - 2022年和2021年上半年融资活动提供的现金分别为530万美元和640万美元[141] 各业务线产品净收入关键指标变化 - 2022年Q2和上半年EXONDYS 51产品净收入分别为1.26377亿美元和2.4351亿美元，较2021年同期分别增长1391.6万美元和2386.4万美元，增幅分别为12%和11%[104] - 2022年Q2和上半年AMONDYS 45产品净收入分别为5467.6万美元和9829万美元，较2021年同期分别增长4774万美元和9116.1万美元[104] - 2022年Q2和上半年VYONDYS 53产品净收入分别为3018.4万美元和5826.2万美元，较2021年同期分别增长774.2万美元和1827.2万美元，增幅分别为34%和46%[104] 公司成本费用关键指标变化 - 若产品相关成本在获得FDA批准前未作为研发费用列支，2022年和2021年上半年销售产品的增量库存成本分别约为670万美元和1420万美元[106] - 2022年截至6月30日的三个月和六个月内，销售成本分别增加1830万美元（94%）和2740万美元（65%）[107] - 2022年截至6月30日的三个月内，研发总费用增加1270万美元（5%）[111][112] - 2022年截至6月30日的六个月内，研发总费用增加1180万美元（3%）[111][113] - 2022年截至6月30日的三个月内，SRP - 9001项目研发费用增加3634.7万美元（39%）[111] - 2022年截至6月30日的六个月内，SRP - 9001项目研发费用增加6853.5万美元（45%）[111] - 2022年截至6月30日的三个月内，制造费用增加3050万美元（25%）[111] - 2022年截至6月30日的六个月内，制造费用增加3747.8万美元（18%）[113] - 2022年截至6月30日的三个月内，前期、里程碑及其他费用减少2037.7万美元（64%）[111] - 2022年截至6月30日的六个月内，前期、里程碑及其他费用减少2437.7万美元（68%）[111][113] - 2022年截至6月30日的三个月内，罗氏合作报销费用增加827万美元（46%）[111] - 2022年第二季度销售、一般和行政费用为1.54316亿美元，较2021年同期增加8200万美元，增幅113%[117] - 2022年上半年销售、一般和行政费用为2.26156亿美元，较2021年同期增加8270万美元，增幅58%[120] - 2021年2月公司确认与BioMarin的1000万美元和解费用，2022年同期无此类费用[121] - 2022年第二季度和上半年其他费用净额分别增加约80万美元和250万美元[124] - 2021年2月公司出售优先审评券获得1.02亿美元收益，2022年上半年无类似活动[126] - 2022年第二季度和上半年所得税费用分别约为340万美元和430万美元，2021年同期所得税收益分别约为40万美元和50万美元[127] 公司非现金项目及其他收支情况 - 2022年上半年非现金项目中，股票薪酬费用1.321亿美元、折旧和摊销费用2060万美元、其他非现金项目1390万美元[136] - 2021年上半年出售PRV获得1.02亿美元收益[138] - 2022年上半年购买可供出售证券11.376亿美元、购买物业和设备1460万美元，到期收回7720万美元[140] - 2021年上半年可供出售证券到期和出售收入4.36亿美元、出售优先审评凭证收入1.02亿美元[141]

业绩总结 - SRP-9001在1年内的NSAA总分从基线提高了4分，变化量为3.2，p <0.0001[38] - SRP-9001在1年内的“起立时间”平均减少了0.9秒，p <0.0001[47] - SRP-9001在1年内的10米走跑时间平均减少了1.0秒，p = 0.0018[52] - SRP-9001在4年内的NSAA总分平均提高了7.0分，变化量为9.4，p = 0.0125[73] - SRP-9001在4年内与外部对照组相比，NSAA总分的差异为9.9分[70] 用户数据 - SRP-9001-103的参与者为20名，年龄平均为5.8岁，NSAA总分为22.1[33] - SRP-9001的外部对照组包含91名参与者，年龄平均为6.2岁，NSAA总分为21.9[33] - SRP-9001的临床试验包括120名参与者，年龄为4-7岁，采用双盲安慰剂对照设计[21] 新产品和新技术研发 - SRP-9001的主要终点是微肌营养蛋白的表达，从基线到第12周的变化通过西方印迹法测量[28] - SRP-9001的剂量为基于体重的1.33x10^14[27] - SRP-9001的目标剂量为1.33×10^14 vg/kg，基于线性标准qPCR方法确定[96] 市场扩张和并购 - SRP-9001的临床开发计划中，已在杜氏肌营养不良症患者中施用的患者数量为其他基因疗法中最多[17] - 在SRP-9001的安全性分析中，84名患者中有7名（8.3%）经历了与治疗相关的严重不良事件（SAEs）[123] 负面信息 - 在所有参与者中，最常见的治疗相关不良事件包括呕吐（61.9%）、食欲减退（47.6%）和恶心（40.5%）[119] 其他新策略和有价值的信息 - SRP-9001在临床研究中显示出对杜氏肌营养不良症的积极影响，特别是在SRP-9001-103研究中，数据进一步增强了对SRP-9001-301（EMBARK）的信心[128] - 在SRP-9001-101、102和103的综合分析中，数据集显示出在与外部对照组比较时的一致性[128] - SRP-9001在2年和4年的功能数据中表明，该疗法能够改变疾病的进程，稳定功能并持续维持[128] - SRP-9001的Dystrophin表达在不同研究中表现出不同的平均变化，SRP-9001-101为70.5%，SRP-9001-102为38.6%，SRP-9001-103为54.2%[116] - 公司正在进行监管讨论，并将在完成后提供更新[128]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度公司营收2.108亿美元，包含净产品收入和合作收入，较2021年同期的1.469亿美元增加6390万美元 [41] - 2022年第一季度净产品收入1.888亿美元，较2021年同期的1.249亿美元增长，主要因产品需求增加和AMONDYS 45在2021年2月商业推出后有完整季度销售 [41] - 2022年第一季度EXONDYS 51、AMONDYS 45和VYONDYS 53的净产品销售额分别为1.171亿美元、4360万美元和2810万美元 [41] - 公司重申2022年总营收指引超8800万美元，RNA产品线净产品营收指引超8000万美元 [42] - 2022和2021年第一季度均确认2200万美元合作收入，与和罗氏的合作安排有关；2022年第一季度罗氏协议下可报销的共同开发成本为1770万美元，高于2021年同期的1340万美元 [42] - GAAP基础上，2022年第一季度净亏损1.051亿美元，合每股基本和摊薄亏损1.20美元；2021年同期净亏损1.673亿美元，合每股基本和摊薄亏损2.10美元 [43] - 非GAAP基础上，2022年第一季度净亏损4860万美元，合每股基本和摊薄亏损0.56美元；2021年同期净亏损1.145亿美元，合每股基本和摊薄亏损1.44美元 [43] - 2022年第一季度销售成本约3140万美元，高于2021年同期的2230万美元，主要因产品需求增加，部分被2021年3月31日止三个月不符合质量规格的某些批次产品冲销所抵消 [43] - GAAP基础上，2022年第一季度研发费用1.943亿美元，较2021年同期的1.951亿美元减少80万美元，主要因2022年第一季度与学术机构的市场研究和前期及里程碑费用减少 [44] - 非GAAP基础上，2022年第一季度研发费用1.732亿美元，较2021年同期的1.775亿美元减少430万美元 [45] - GAAP基础上，2022年第一季度SG&A费用约7180万美元，较2021年同期的7110万美元增加70万美元，主要因专业服务费用增加 [46] - 非GAAP基础上，2022年第一季度SG&A费用5320万美元，较2021年同期的5150万美元增加170万美元 [46] - GAAP基础上，2022年第一季度其他净费用1730万美元，高于2021年同期的1550万美元，主要因2022年3月31日止三个月战略投资的按市值计价调整增加 [46] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物、受限现金和投资约20亿美元 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA业务线 - 2022年第一季度三款RNA - 基于PMO疗法净产品收入约1.9亿美元，较2021年第一季度的约1.25亿美元增长超50%，净收入增长超6000万美元 [32] - 2022年第一季度EXONDYS 51收入近1.17亿美元，较2021年第一季度增长约9%，较2021年第四季度略有下降，主要因年初保险变更，预计全年后续将恢复适度增长 [36][37] - 2022年第一季度VYONDYS 53收入约2800万美元，较2021年第一季度增长约60%，公司在exon 53适用人群中保持市场领先地位 [38] - 2022年第一季度AMONDYS 45收入近4400万美元，较2021年第四季度增长超25%，预计未来季度将继续增长 [39] 基因疗法业务线 - SRP - 9001的EMBARK试验全球启动站点并给药，预计年中完成全部患者入组，该试验是通往美国及全球成功推出SRP - 9001的途径 [11][12] - SRP - 9003和其他LGMD项目在制造工艺建设方面取得进展，包括分析方法开发和验证，准备好在临床试验中测试商业代表性材料时，将与OTAT讨论研究设计 [23] RNA - 基于PPMO业务线 - SRP - 5051的MOMENTUM研究B部分入组按计划进行，预计2022年下半年完成全部入组，若试验成功，B部分将作为SRP - 5051的关键试验，公司计划寻求加速批准 [24] 各个市场数据和关键指标变化 未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司继续推进针对罕见遗传病的三大平台（RNA、基因疗法和基因编辑）的大量潜在救生疗法管线，目前基因疗法和RNA平台的领先项目处于关键试验阶段 [10] - 公司在俄亥俄州东部扩大基因治疗卓越中心，在马萨诸塞州贝德福德建设28.8万平方英尺的新设施，集中RNA研究、工艺开发、转化生物学、基因疗法工艺开发和质量控制等工作，并建设早期GMP基因疗法制造能力 [18] - 2022年公司员工数量将增加40%，主要集中在研发、监管事务、临床开发和技术运营领域 [19] - 公司认为主要竞争对手是杜氏肌营养不良症，专注自身项目，推进EMBARK试验，对其成功有高度信心 [53] - 公司认为EXONDYS在美国的最大竞争来自自身的EMBARK、Mission和Momentum试验，但EXONDYS在2022年第一季度仍较2021年第一季度有显著增长，公司对全年指引有信心 [69][71] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 过去15个月左右生物技术行业面临挑战，但公司尽管处于外部环境中仍处于强势地位，继续实现强劲营收增长，有望最终实现年营收10亿美元的里程碑 [16] - 公司对SRP - 9001改变疾病进程的潜力有信心，其安全性在不同患者年龄和体重中保持一致，随着杜氏肌营养不良症的进展，治疗益处预计将随时间增加 [21] - 公司对SRP - 5051的MOMENTUM研究B部分进展感到兴奋，基于A部分结果，SRP - 5051可能比当前标准治疗有显著改善 [14] - 公司对2022年净产品收入超8000万美元的指引感到安心，尽管面临临床试验入组压力，但预计全年仍能实现该目标 [35] 其他重要信息 - 2022年3月肌肉萎缩症协会年度临床会议上，公司分享了多个项目数据，包括SRP - 9003项目的新数据和EXPLORE DMD研究的最终结果 [25] - EXPLORE DMD研究显示，86.1%的筛查患者对AAV rh74总结合抗体滴度低于100 - 400，呈血清阴性，表明AAV rh74基因疗法对杜氏肌营养不良症患者具有广泛适用性 [29] - 公司计划对SRP - 9001的Studies 101、102和103中接受目标剂量的所有患者的一年数据进行综合分析，并在今年晚些时候与监管机构分享数据并在医学会议上展示结果 [22] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 何时与FDA就SRP - 9001的批量策略路径进行会面，如何看待竞争对手辉瑞 - 公司将在与FDA讨论结束后提供更新，在此之前暂不提供更多信息；目前假设EMBARK试验是SRP - 9001在美国及全球获批的途径，该试验预计年中完成入组，明年有结果 [51] - 辉瑞此前因安全原因暂停的研究重新启动对公司无影响，公司专注自身项目，EMBARK试验入组标准简单，多为门诊方案，筛除率低 [52] 问题2: SRP - 9001的III期时间线，预计何时发布顶线数据，注册路径是加速批准、完全批准还是有其他中间加速方案 - EMBARK是52周的研究，若年中完成入组，预计明年下半年有数据，目标是2023年提交申请 [57] - EMBARK的目标是完全批准，但公司认为数据支持与FDA就加速批准途径进行对话，将在讨论结束后提供结果更新 [58] 问题3: Study 103数据读出的时间线，是否会与FDA对话更新同时公布 - 今年医学会议上公司将提供SRP - 9001的更新，包括Study 103的部分数据、Study 102 Part 2的两年数据及综合分析等，但具体时间尚未确定 [60] 问题4: SRP - 9001在美国以外（特别是欧洲）的批准途径，EMA对批准要求的反馈，以及与罗氏相关的监管和销售里程碑的细分情况 - 欧洲有传统批准途径和有条件批准的加速途径，公司会与合作伙伴罗氏一起创造性思考哪种途径对患者最有利 [63] - 关于里程碑，未细分商业和监管部分，里程碑付款将在监管后期或产品上市后后端加载 [65] 问题5: SRP - 9001给药的协议要求，是否有过夜观察期或强制给药后观察期 - 除日本外，其他地区均为门诊给药，医生可自行决定是否让儿童过夜观察，与辉瑞协议不同 [67] 问题6: 辉瑞在美国启动试验是否会加剧EXONDYS的患者竞争 - EXONDYS在美国的最大竞争来自公司自身的EMBARK、Mission和Momentum试验，但EXONDYS在2022年第一季度仍有显著增长，公司对全年指引有信心，且对SRP - 9001和EMBARK的患者需求不担心 [69][71] 问题7: 本月ASGCT会议和6月PPMO会议的展示更新内容，以及MOMENTUM研究顶线数据的预计时间 - ASGCT会议将展示SRP - 9001心脏结局的临床前数据，后续临床项目展示将与以往一致 [73] - MOMENTUM研究B部分预计年底完成入组，28周终点，预计2023年公布顶线数据 [79] 问题8: PPMO在大龄男孩、XES以及可能无法接受基因疗法男孩中的机会 - 目前不确定基因疗法推出对PMO和PPMO的影响，保守假设基因疗法会大量蚕食RNA技术市场，但实际可能没那么严重 [75] - 约15%（略低于14%）的患者因中和抗体筛除无法接受基因疗法，大龄儿童可能在接受基因疗法前有机会使用RNA技术，不同地区医疗系统差异也为PPMO和PMO提供机会 [76] - 公司正在研发的PPMO将使可使用PMO的患者数量翻倍，且未来可能结合一次性疗法SRP - 9001和慢性疗法为患者提供更长期益处 [77] 问题9: EMBARK试验中类固醇治疗方案在治疗组和安慰剂组的平衡情况，以及为增强数据可解释性和9001贡献所做的工作 - 试验中两组类固醇治疗方案相同，所有儿童在入组前都使用稳定类固醇，给药前和给药期间的类固醇方案也相同 [81] 问题10: exon 45适用人群比预期大的原因，几年前的预期患者数量，当前看法，以及是否仅为美国现象 - 这不是美国特有的现象，在欧洲也有发现；早期exon 45的临床试验入组速度比VYONDYS快，商业疗法推出后市场接受度高，可能与流行病学假设不同有关 [84][85] - 历史流行病学假设exon 53和exon 45适用人群规模相同，但新的研究结果与临床和商业市场情况更相符，公司仍在进一步研究 [89] 问题11: 若基因疗法出现蚕食现象且解决了15%左右有预先存在中和抗体患者的问题，公司是否会考虑将PPMO平台用于DMD以外的其他潜在适应症或领域 - 公司正在临床前探索PPMO平台用于DMD以外其他适应症的机会，包括肌肉和其他靶点 [92][93] 问题12: LGMD项目的下一步计划和时间线，是否仍在解决CMC问题，是否有计划推进2E项目，以及篮子研究是否更合适 - 公司正在探索针对所有肌聚糖病的篮子研究概念，但不影响LGMD2E和SRP - 9003项目进展 [96] - SRP - 9003的限速步骤是CMC中的分析工作和建立分析方法，过程需要时间，但公司知道如何操作且进展顺利，只需完成分析方法即可 [96][97] - 公司正在积极入组LGMD的自然史研究Journey，这将有助于后续试验的患者识别和研究设计 [98] 问题13: 关于销售成本中提到的公司产品某些批次不符合质量规格而冲销的更多信息 - 这与公司的PMO产品线有关，去年有几批产品不符合标准所以冲销，但影响不大，本季度未出现此类情况 [100] 问题14: ESSENCE确证性试验的入组状态 - 预计年底完成全部入组 [104] 问题15: 是否已与FDA就LGMD项目进行监管讨论，预计的最低监管要求是什么 - 公司尚未与FDA进行实际会议讨论，去年有来自OTAT的书面回复，计划在CMC问题解决后与FDA进行全面讨论，包括临床设计和展示CMC情况以获得制造方面的认可 [107] - 去年与FDA的书面讨论中，FDA和欧洲都认可了使用β - 肌聚糖作为替代终点的可能性，但还需要就实际开发项目进行更具体的讨论 [107]