财务状况 - 公司第二季度现金、现金等价物和可流通证券为6950万美元，预计现金可持续到2026年[4] - 第二季度净亏损为1236万美元，较上年同期增加73%[10] 临床试验进展 - 公司正在进行的重要临床试验包括RCC的2a期RIVER试验和IPF慢性咳嗽的2b期CORAL试验[2][3][6][7] - RIVER试验目前已完成约80%的患者入组，预计在2024年第四季度公布顶线数据[6][7] - CORAL试验预计在2024年第四季度完成样本量重估，如无需调整样本量，预计在2025年上半年公布顶线结果[7] - 公司还在进行HAP研究和TIDAL生理学研究等支持性试验[7] 研发投入 - 第二季度研发费用为1000万美元，较上年同期增加72%，主要由于临床试验开支增加[8]

文章核心观点 - 临床阶段生物制药公司Trevi Therapeutics公布2024年第二季度财务结果及业务进展，Haduvio™治疗慢性咳嗽的临床试验取得进展，公司现金可支撑至2026年 [1] 第二季度及近期业务亮点 - RCC的2a期RIVER试验约80%（计划60名患者）已入组，预计2024年第四季度获得顶线数据 [3] - IPF慢性咳嗽的2b期CORAL试验预计入组约160名患者，多数60个计划站点已启动，预计2024年第四季度进行样本量重新估计，假设样本量无调整，预计2025年上半年获得顶线结果 [3] - 人体滥用潜力（HAP）研究约95%已入组，预计9月底完成最后患者访视，2024年第四季度获得顶线数据 [3] - 1b期TIDAL呼吸生理研究获英美批准并已启动筛查，预计入组约25名患者，主要终点是递增剂量Haduvio对呼吸功能的影响 [3] - 公司本季度任命Margaret Garin为临床开发副总裁 [3] - 2024年第二季度末公司现金、现金等价物和有价证券为6950万美元，预计现金可支撑至2026年 [1][3] 2024年第二季度财务亮点 - 研发（R&D）费用从2023年同期的580万美元增至2024年第二季度的1000万美元，主要因多项试验临床开发费用等增加，部分被2b/3期PRISM试验临床开发费用减少抵消 [4] - 一般及行政（G&A）费用从2023年同期的250万美元增至2024年第二季度的330万美元，主要因人员及相关费用等增加 [5] - 2024年第二季度公司净亏损1240万美元，而2023年同期净亏损710万美元 [5] 会议安排 - 公司管理层将于美国东部时间下午4:30举行电话会议和网络直播，可通过电话或公司网站参与 [1][6] - 公司计划参加8月12 - 14日Stifel 2024生物技术夏季峰会等多个会议 [7] 公司及产品信息 - Trevi Therapeutics是临床阶段生物制药公司，正在开发Haduvio™治疗IPF和RCC慢性咳嗽，Haduvio是双重κ-阿片受体激动剂和μ-阿片受体拮抗剂，有协同镇咳作用 [7] - 慢性咳嗽影响大，IPF和RCC均无获批疗法，Haduvio有望为患者提供治疗选择 [2][8] - 公司拟将Haduvio作为口服纳布啡ER的商品名，其安全性和有效性尚未经监管机构评估 [9] 财务数据 |项目|2024年6月30日|2023年12月31日| | ---- | ---- | ---- | |现金及现金等价物（千美元）|12,963|32,397| |有价证券（千美元）|56,532|50,574| |营运资金（千美元）|65,377|81,723| |总资产（千美元）|73,810|89,403| |股东权益（千美元）|66,174|82,547| |项目|2024年第二季度|2023年第二季度|2024年上半年|2023年上半年| | ---- | ---- | ---- | ---- | ---- | |研发费用（千美元）|10,021|5,842|18,825|10,842| |一般及行政费用（千美元）|3,268|2,540|6,370|5,103| |总运营费用（千美元）|13,289|8,382|25,195|15,945| |运营亏损（千美元）|(13,289)|(8,382)|(25,195)|(15,945)| |其他收入净额（千美元）|929|1,207|1,925|2,362| |税前亏损（千美元）|(12,360)|(7,175)|(23,270)|(13,583)| |所得税收益（千美元）|8|30|16|37| |净亏损（千美元）|(12,352)|(7,145)|(23,254)|(13,546)| |基本和摊薄后每股净亏损（美元）|(0.12)|(0.07)|(0.23)|(0.14)| |加权平均普通股股数（股）|101,041,573|98,698,579|100,279,393|98,654,868| [12][13]

公司信息 - 公司为临床阶段生物制药公司，开发用于治疗特发性肺纤维化（IPF）慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽（RCC）的研究性疗法Haduvio™（口服纳布啡ER） [1][3] - 公司高级管理层将于2024年8月8日美国东部时间下午4:30主持电话会议和网络直播，提供公司最新情况并回顾截至2024年6月30日季度的财务业绩 [1] - 参与电话会议可拨打（877）870 4263（美国国内）或（412）317 0790（国际），无需接入代码；网络直播可从公司网站“投资者与新闻”板块访问，活动结束后网站将提供30天的网络直播存档回放 [2] - 公司拟将Haduvio作为口服纳布啡ER的商品名，其安全性和有效性尚未经任何监管机构评估 [5] 产品信息 - Haduvio是一种双重ĸ-阿片受体激动剂和µ-阿片受体拮抗剂，可在大脑中枢和肺部外周发挥作用，有治疗慢性咳嗽的协同镇咳作用，注射用纳布啡未被美国缉毒局列入管制药品 [3] 行业信息 - 慢性咳嗽影响显著，常导致患者社会、身体和心理生活质量下降；在IPF中，慢性咳嗽可能导致病情恶化，与更高的进展、死亡风险或肺移植需求相关 [4] - 慢性咳嗽影响多达10%的成年人口，目前IPF慢性咳嗽和美国RCC均无获批疗法，现有治疗方案对患者益处极小，Haduvio拓展至RCC有望惠及中重度难治性慢性咳嗽患者 [4]

文章核心观点 - 临床阶段生物制药公司Trevi Therapeutics宣布高层将参加7月和8月的投资者与医学会议，两项关于正在进行的2b期CORAL和2a期RIVER试验的摘要被第13届伦敦国际咳嗽研讨会接受展示，公司正在开发用于治疗特发性肺纤维化（IPF）慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽（RCC）的研究性疗法Haduvio™ [4] 公司信息 - Trevi Therapeutics是临床阶段生物制药公司，正在开发研究性疗法Haduvio™（口服纳布啡缓释剂）用于治疗IPF慢性咳嗽和RCC，Haduvio是一种双重ĸ-阿片受体激动剂和µ-阿片受体拮抗剂，有协同镇咳作用 [1][4] - 肠胃外纳布啡未被美国药品执法局列入管制，公司打算将Haduvio作为口服纳布啡缓释剂的商品名，其安全性和有效性尚未经任何监管机构评估 [2] 会议信息 投资者会议 - Leerink Partners Therapeutics Forum：I&I and Metabolism于2024年7月9 - 10日在马萨诸塞州波士顿举行，公司代表为总裁兼首席执行官Jennifer Good和首席财务官Lisa Delfini [1] - Oppenheimer's Biotech in the Berkshires于2024年8月5 - 7日在马萨诸塞州莱诺克斯举行，公司代表为总裁兼首席执行官Jennifer Good [1] - Stifel 2024 Biotech Summer Summit于2024年8月12 - 14日在罗德岛州纽波特举行，公司代表为总裁兼首席执行官Jennifer Good和首席商务官Farrell Simon [5] 医学会议 - 第13届伦敦国际咳嗽研讨会于2024年7月18 - 19日在英国伦敦举行，公司两项摘要被接受展示，分别为“特发性肺纤维化咳嗽的纳布啡缓释剂正在进行的剂量范围研究中的样本量重新估计（CORAL）”和“纳布啡缓释片治疗难治性慢性咳嗽的疗效和安全性：正在进行的2期试验（RIVER）”，该研讨会旨在分享、审查和讨论慢性咳嗽管理的新想法、新方法和临床研究进展 [4][5] 行业情况 - 慢性咳嗽影响大，常导致患者社会、身体和心理生活质量下降，在IPF中可能导致疾病恶化，与更高的进展、死亡风险或肺移植需求相关，目前没有批准用于治疗IPF慢性咳嗽的疗法，现有治疗方案对患者缓解作用极小 [6] - RCC影响多达10%的成年人口，美国也没有批准用于RCC的疗法，Haduvio扩展到RCC领域有潜力惠及中重度慢性咳嗽患者 [6]

财务数据和关键指标变化 - 公司在2024年第一季度报告净亏损1090万美元,相比2023年同期的640万美元有所增加 [24] - 研发费用从2023年同期的500万美元增加到880万美元,主要是由于CORAL、RIVER和HAP试验的临床开发费用增加 [24] - 一般及管理费用从2023年同期的260万美元增加到310万美元,主要是由于信息技术、财务人员和活动以及专业费用的增加 [25] - 截至2024年3月31日,公司的现金、现金等价物和可流通证券总额为7280万美元,相比2023年12月31日的8300万美元有所下降 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司正在推进治疗难治性慢性咳嗽(RCC)和特发性肺纤维化(IPF)慢性咳嗽的临床开发计划 [8] - RCC的RIVER II期a期试验预计今年下半年完成,该试验将评估Haduvio对咳嗽频率的影响 [10][11][12] - IPF慢性咳嗽的CORAL II期b期剂量范围研究试验预计今年下半年完成样本量重估分析,全面结果预计2025年上半年公布 [15] 各个市场数据和关键指标变化 - 目前美国没有批准的RCC治疗药物,存在巨大的未满足和紧迫的需求 [9] - IPF患者约85%会出现慢性咳嗽,对患者的身心和社会生活造成严重影响,也可能加重IPF的病情进展 [13][14] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司认为Haduvio的作用机制可以在更多患者中发挥作用,并可能在基线咳嗽计数较高的患者中产生更强的疗效 [9] - 公司正在推进Haduvio在RCC和IPF慢性咳嗽适应症的临床开发,希望通过这些试验为Haduvio在慢性咳嗽领域的发展道路提供重要信息 [20] - 公司正在与FDA就Haduvio的滥用潜力研究进行沟通,希望能够保持口服Haduvio不被列管 [17][18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为Haduvio的作用机制可以在更多患者中发挥作用,并可能在基线咳嗽计数较高的患者中产生更强的疗效 [9] - 公司对即将完成的临床试验结果感到兴奋,认为这些数据将有助于指导Haduvio在慢性咳嗽适应症的未来发展 [20] - 公司正在与FDA就Haduvio的滥用潜力研究进行沟通,希望能够保持口服Haduvio不被列管 [17][18] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Leland Gershell 提问** 关于即将在ATS会议上发表的CANAL研究中关于咳嗽发作的分析,公司如何定义咳嗽发作,以及这对IPF患者有何影响 [29] **Jennifer Good 和 David Clark 回答** - 目前业界还没有统一的咳嗽发作定义,不同专家使用不同的标准 [30][31][34][35] - 公司将在会议上听取两位专家使用不同方法进行的分析结果 [31][33] - 咳嗽发作可能对患者造成更大的伤害,因此研究这一指标很重要 [30] 问题2 **Jack Padovano 提问** 如果CORAL试验的样本量重估分析时已经达到统计学显著性,公司是否会提前终止试验 [43] 此外,如果Haduvio在IPF慢性咳嗽中显示出强大的疗效,公司是否可以直接进入III期试验 [46] **David Clark 和 Jennifer Good 回答** - 样本量重估分析的目的是确认假设是否合理,而不是评估疗效是否达标 [46][47] - 即使疗效很强,公司也需要进行II期剂量探索试验,再进入III期关键试验 [48][49] 问题3 **Nathanael Charoensook 提问** RIVER试验为何选择21天的疗程,而其他晚期试验通常为12-24周 [53] 此外,公司是否会评估不同基线咳嗽严重程度患者的疗效差异 [54] **Jennifer Good 和 David Clark 回答** - II期a期试验通常采用交叉设计的短期试验,为验证药物概念提供依据 [54] - 公司之前的CANAL研究数据显示,基线咳嗽严重程度并未影响Haduvio的疗效 [57] - 公司将分析不同基线咳嗽严重程度患者的疗效变化,并评估其他指标如咳嗽发作 [58][61]

Haduvio治疗IPF慢性咳嗽临床试验进展 - 2022年9月公司公布Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的2期CANAL试验全部患者积极数据，42名患者接受治疗，日间咳嗽频率降低的主要疗效终点有统计学意义（p<0.0001）[64][66] - 2023年12月启动Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的2b期CORAL试验，预计在多达11个国家的多个地点进行，招募约160名患者，预计2024年下半年进行样本量重新估计分析，2025年上半年获得全部试验的topline数据[66] - 美国FDA已批准公司计划开展的Haduvio对不同疾病严重程度IPF患者呼吸生理影响的1b期临床试验，预计2024年第三季度启动[66] Haduvio治疗RCC临床试验进展 - 2023年11月启动Haduvio治疗RCC的2a期RIVER试验，预计招募约60名成年患者，预计2024年下半年报告topline疗效和安全数据[66] 人体滥用潜力（HAP）研究进展 - 2022年第四季度启动人体滥用潜力（HAP）研究，比较口服纳布啡与静脉注射布托啡诺的滥用潜力，研究已完成第一部分，第二部分于2024年1月开始给药，目前已完成75%的招募，预计2024年下半年报告topline数据[66] Haduvio治疗结节性痒疹临床试验进展 - 2022年6月Haduvio治疗结节性痒疹的2b/3期PRISM试验报告积极结果，共招募353名患者，主要和三个关键次要终点有统计学意义[67] - 2023年10月报告2b/3期PRISM试验开放标签延长期52周数据的初步分析，151名患者完成延长期，38周开放标签期因治疗相关不良事件导致的研究中止率为13%，13名患者报告严重不良事件，其中仅2起被认为可能与治疗相关[67] - 公司预计需开展额外的3期临床试验，以支持向FDA、欧洲药品管理局和英国药品和保健品监管局提交Haduvio治疗结节性痒疹的新药申请[67] 公司财务亏损情况 - 截至2024年3月31日，公司累计亏损2.5亿美元，主要因研发和行政管理费用所致[69] - 2024年3月31日和2023年12月31日结束的三个月，公司净亏损分别为1090万美元和2910万美元，截至2024年3月31日累计亏损2.5亿美元[99] - 公司自成立以来每年均有重大年度净亏损，预计未来至少几年将继续产生重大且不断增加的净亏损[99] 公司融资情况 - 2019年5月，公司首次公开募股发行550万股普通股，同时私募配售150万股普通股，发行价均为每股10美元，扣除相关费用后净收益6210万美元[69] - 截至2023年8月15日，公司通过“按市价”销售协议发行并出售4333394股普通股，总收益1270万美元，扣除费用前[69] - 2023年6月，公司向美国证券交易委员会提交S - 3表格通用暂搁注册声明，可不时发售最高2亿美元的普通股、优先股、债务证券等[69] - 2021年10月，公司两次私募配售，总收益约1480万美元，截至2024年5月7日，部分认股权证已行使，部分仍未到期[69] - 2022年4月，公司私募配售总收益约5500万美元，截至2024年5月7日，购买17282760股普通股的预融资认股权证仍未行使[69][70][72] - 2022年9月，公司公开发行总收益约5810万美元，截至2024年5月7日，购买13270983股普通股的预融资认股权证仍未行使[72][73] - 从成立到IPO，公司通过出售优先股和可转换票据筹集1.022亿美元，通过前期定期贷款借款1500万美元[81] - 2019年5月，公司IPO和私募配售共获得净收益6210万美元[81] - 截至2023年8月15日，公司通过ATM销售协议发行并出售普通股获得总收益1270万美元[81] - 2024年3月31日至5月7日，公司通过2023年ATM销售协议发行并出售普通股获得总收益500万美元[82][83] 公司费用情况 - 公司预计未来几年研发和行政管理费用将增加，因推进Haduvio临床开发、监管审批和商业发布等工作[69][75][77] - 2024年第一季度研发费用从2023年同期的500万美元增至880.4万美元，主要因部分临床试验费用增加[78][79] - 2024年第一季度一般及行政费用从2023年同期的256.3万美元增至310.2万美元，主要因信息技术和财务人员及活动增加和专业费用增加[78][79] - 2024年第一季度其他收入净额为100万美元，低于2023年同期的120万美元，主要因利息收入减少和税收抵免收入未记录[78][79] 公司现金流量情况 - 2024年第一季度经营活动净现金使用量为1050万美元，高于2023年同期的820万美元[83] - 2024年第一季度投资活动净现金使用量为810万美元，而2023年同期为提供900万美元[83] - 2024年第一季度融资活动净现金使用量不到10万美元，低于2023年同期的170万美元[83] - 2024年3月31日和2023年12月31日结束的三个月，公司经营活动净现金使用量分别为1050万美元和3170万美元[104] 公司资金状况及需求 - 截至2024年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券7280万美元，预计可满足至少12个月运营和资本支出需求[73] - 公司现有现金、现金等价物和有价证券可支撑运营至2026年，但计划未考虑结节性痒疹额外临床试验成本[88] - 截至2024年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为7280万美元[104] - 公司现有现金、现金等价物和有价证券不足以完成Haduvio针对特定疾病的开发以及未来候选产品的开发，需通过多种途径获取更多资金[107] - 公司现有现金、现金等价物和有价证券预计可支持运营费用和资本支出至2026年，但未考虑针对瘙痒性结节治疗的额外临床试验成本[109] 公司业务风险 - 产品开发与商业化 - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，未完成任何候选产品的开发，可能永远无法使候选产品获批商业化[99] - 公司运营主要通过私募可转换优先股和可转换票据、首次公开募股收益、普通股和认股权证销售以及定期贷款借款来融资[99] - 公司预计随着多项活动推进，未来费用将大幅增加，包括继续开发和开展Haduvio临床试验等[99] - 公司若无法及时筹集足够资金，可能被迫推迟、减少或放弃产品开发计划或商业化努力[104] - 公司成立于2011年，运营至今限于融资、人员配备及Haduvio的临床前和临床开发[103] - 公司依赖Haduvio的成功开发和商业化，若失败或延迟，业务将受到重大损害[112] - Haduvio治疗慢性咳嗽的开发和商业化方法未经证实，且尚无针对特定疾病的获批疗法[113][114] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，公司可能在任何阶段面临失败风险[114] - 公司Phase 2b/3 PRISM试验中，因样本量重新估计分析，目标入组患者数量从240增加到360[114] - 公司在Haduvio治疗瘙痒性结节的Phase 2b/3 PRISM试验中，患者入组速度比预期慢或参与者退出率比预期高[114] - 筹集额外资金可能导致股东股权稀释、限制公司运营或要求公司放弃候选产品的权利[110][111] - 债务融资若可行，将导致固定支付义务，并可能包含限制公司行动的协议条款[111] - 新冠疫情曾对公司全球临床试验运营产生不利影响，未来传染病爆发或其他因素可能继续影响公司临床试验活动、业务运营、财务状况和前景[117] 公司业务风险 - 临床试验相关 - 公司在Haduvio的临床试验中遇到患者招募延迟和困难，如2期CANAL试验和2b/3期PRISM试验，影响了试验完成时间[126] - 在Haduvio治疗结节性痒疹的临床试验中，最常报告的治疗新发不良事件为恶心、疲劳、头晕、呕吐、头痛、焦虑、抑郁、便秘和嗜睡[128] - 在Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的2期CANAL试验中，最常报告的治疗新发不良事件为恶心、疲劳、头晕、呕吐、头痛、便秘和嗜睡[128] - Haduvio的活性成分纳布啡的药品标签带有阿片类药物严重、危及生命或致命呼吸抑制的类标签警告[130] - 公司计划开展1b期研究，评估Haduvio对不同疾病严重程度IPF患者呼吸生理的影响[130] - 若Haduvio或未来产品候选药物出现不良事件、副作用或意外特性，公司可能需放弃开发或限制其使用范围[127][128] - 公司正在进行HAP研究以比较口服纳布啡和静脉注射布托啡诺的滥用潜力，FDA可能要求公司为Haduvio实施REMS计划，这可能增加商业化成本并限制其推广[131] - 基于HAP研究结果等，DEA可能将Haduvio列为管制物质，这会增加开发和商业化的人员需求和费用，限制其供应和商业前景[131][132] - 临床前研究和临床试验结果可能无法预测后期试验结果，设计缺陷可能导致试验延迟或失败，数据解读也可能存在差异[132][134][135] - 即使Haduvio获批，后续可能发现其效果不如预期或有未识别的副作用，导致监管撤回批准、召回产品等不良后果[136] - 即便获批，Haduvio可能无法获得医生、患者、第三方支付方等的市场认可，影响商业成功和公司盈利[137][139] - 公司可能因资源有限专注特定产品或适应症，而错过更有商业潜力的机会，资源分配决策可能导致无法实现商业价值[140][141] 公司业务风险 - 销售与营销 - 公司目前没有销售、营销和分销基础设施，若无法建立相关能力或与第三方合作，将无法成功商业化Haduvio或其他产品[142][144] - 开发销售、营销和分销能力需要大量资源和时间，可能导致成本增加和产品推出延迟，且可能无法雇佣或留住足够的销售团队[144] - 与第三方合作进行销售、营销和分销可能导致产品收入和盈利能力降低，且可能无法达成有利合作或控制第三方[144] - 公司计划针对特定适应症建立商业化能力，若获批治疗IPF慢性咳嗽，将在美国用专业销售团队推广Haduvio，其他情况可能选择合作[142] 公司业务风险 - 竞争与法规 - 公司面临来自全球各大药企的激烈竞争，若获批，Haduvio在不同适应症上有多个竞品[145] - 2023年12月FDA向默克发出完整回复信，认为其治疗RCC和不明原因慢性咳嗽的申请未达有效性实质证据标准[145] - 产品商业化可能受不利定价法规、第三方支付方报销政策或医疗改革举措影响[148] - 产品责任险诉讼可能使公司资源分散、承担巨额负债并限制产品商业化[151] - 公司产品和临床试验责任险总保额至少700万美元，但可能无法覆盖潜在负债[153] 公司业务风险 - 第三方合作 - 公司依赖第三方进行临床试验，若其表现不佳，业务可能受损[154] - 若第三方未履行职责、未按时完成或未遵守监管要求，公司可能无法成功商业化产品[158] - 第三方进行临床试验时可能与潜在竞争对手有合作，影响对公司项目的投入[157] - 公司需确保临床试验符合cGCP等标准，否则可能需进行额外试验[154] - 公司需在规定时间内将临床试验结果登记在政府数据库，否则会面临处罚[155] - 公司依赖第三方进行药物的制造、储存、包装和分销，若合作出现问题，可能导致制造延迟、协议终止、信息泄露等风险[159] - 公司未与合同制造商签订长期供应协议，且依赖单一供应商Mallinckrodt提供盐酸纳布啡原料药，该供应商在2020年、2023年两次申请破产保护，其破产及重组计划对供应的影响不确定[160] - 若Haduvio或未来产品候选获得批准，公司需与第三方签订商业生产和分销协议，但可能因竞争无法达成满意协议，从而延迟商业化进程[162][163] - 第三方制造商需遵守cGMP等法规要求，若不符合规定，可能导致公司面临制裁，影响产品供应和业务[163] - 公司可能寻求合作开发和商业化Haduvio或未来产品候选，但面临竞争，且合作存在多种风险，如合作方资源投入不足、终止合作等[164][165][168] - 若无法达成合作，公司可能需削减产品开发、延迟商业化或自行承担费用，可能需要额外资金[165] - 公司与Endo签订独家许可协议，未来可能寻求更多许可，但可能无法以合理成本或条款获得，且可能失去关键许可权利[170] - 许可协议可能引发知识产权纠纷，若无法维持许可安排，可能影响产品开发和商业化[172][173] 公司业务风险 - 知识产权 - 公司目前没有制造设施，且有足够经验监督制造过程的人员较少[159] - 公司正在评估盐酸纳布啡原料药的替代供应源，但尚未确定，也不能保证能及时建立合作关系[161] - 公司成功很大程度取决于能否在美国和其他国家获得并维持Haduvio及未来候选产品的专利保护[174] - 专利申请和审批过程昂贵且耗时，公司可能无法以合理成本及时提交和处理所有必要或理想的专利申请[174][175] - 2013年3月16日前美国实行先发明原则获得专利，之后实行先申请原则获得专利[175] - 若第三方在2013年3月15日或之前就公司专利或申请中的发明提交专利申请，可在美国发起干涉程序；之后提交的可发起衍生程序[178] - 公司的专利或待决专利申请可能在美国和其他国家的法院或专利局受到质疑，不利裁决可能导致排他权丧失或专利主张受限[178] - 公司依赖商业秘密保护部分知识产权，与相关方签订保密协议，但协议可能被违反，且维护商业秘密存在困难[180] - 公司可能卷入保护或执行专利等知识产权的诉讼，诉讼可能昂贵、耗时且不成功[181] - 若公司被诉侵犯第三方知识产权，诉讼可能成本高、耗时且结果不确定，可能阻碍产品开发或商业化[184] - 若被认定侵犯第三方知识产权，公司可能被迫停止相关产品的开发、制造或商业化，或需获取许可但可能无法以合理条件获得[185] - 美国和其他司法管辖区的专利法变化可能降低专利价值，损害公司保护产品的能力[186] - 美国《莱希 - 史密斯美国发明法案》于2011年9月16日签署成为法律，2013年3月16日许多实质性变更生效，该法案可能削弱公司在美国获得专利保护的能力[188] - 对于有效申请日期为2013年3月16日或之后的专利，第三方可在专利颁发后的9个月内提交授权后复审请愿书；对于有效申请日期在2013年3月16日之前的专利，第三方可在专利颁发后立即提交双方复审请愿书[188] - 欧洲新的单一专利制度于2023年6月1日生效，影响

财务数据关键指标变化 - 2024年第一季度末公司现金、现金等价物和有价证券为7280万美元，预计现金可维持至2026年[8] - 2024年第一季度研发费用从2023年同期的500万美元增至880万美元[9] - 2024年第一季度一般及行政费用为310万美元，2023年同期为260万美元[10] - 2024年第一季度其他收入净额为100万美元，2023年同期为120万美元[11] - 2024年第一季度公司净亏损1090万美元，2023年同期净亏损640万美元[12] 各条业务线数据关键指标变化 - 2a期RIVER试验预计招募约60名患者治疗难治性慢性咳嗽，预计2024年下半年公布顶线数据[2] - 2b期CORAL试验预计招募约160名患者治疗IPF慢性咳嗽，预计2024年下半年样本量重新估计，假设无调整，2025年上半年公布顶线结果[3][4] - 人体滥用潜力（HAP）研究第二部分预计招募约56名患者，已完成75%招募，预计2024年下半年公布顶线数据[6] - 公司计划于2024年第三季度在美国启动1b期呼吸生理研究[7] 业务背景信息 - 难治性慢性咳嗽影响高达10%的成年人口，美国尚无获批疗法[15]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第四季度净亏损780万美元，2022年同期净亏损550万美元 [4] - 2023年第四季度研发费用650万美元，2022年同期430万美元，增长主要因2023年第四季度启动的2b期CORAL试验和2a期RIVER试验的临床试验成本增加 [5] - 2023年第四季度总务及行政费用基本持平，为240万美元，2022年同期为230万美元 [6] - 截至2023年12月31日，现金、现金等价物和有价证券总计8300万美元，截至2022年12月31日为1.205亿美元 [7] - 2024年预计平均每季度现金消耗约900万 - 1200万美元，2023年12月1日摊薄后流通股为1.145亿股 [7] - 2023年和2022年第四季度其他净收入均为110万美元，主要包括现金余额的利息收入，减去任何利息支出，2023年5月还清定期贷款，2023年第四季度利息支出极小 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 RIVER试验 - 2023年第四季度启动难治性慢性咳嗽（RCC）的2a期RIVER试验，RCC影响高达10%的成年人口，是一种持续性咳嗽超过八周的疾病，美国尚无获批疗法 [63] - RIVER试验是一项双盲、随机、安慰剂对照、两周期交叉研究，评估约6名患者的咳嗽减少情况，患者按每小时10 - 19次咳嗽和每小时超过20次咳嗽进行1:1分层 [68] - 每个治疗周期持续三周，中间有三周洗脱期，服用Haduvio的患者剂量将在给药期间每周从27毫克滴定至每日两次108毫克，主要疗效终点是通过客观咳嗽监测仪测量的Haduvio与安慰剂相比，治疗第21天24小时咳嗽频率相对于治疗周期基线的相对变化 [69] - 预计本月底基本完成所有站点激活，预计今年下半年获得该研究的顶线数据 [70] CORAL试验 - 2023年底启动特发性肺纤维化（IPF）慢性咳嗽的2b期CORAL试验，约85%的IPF患者有慢性咳嗽症状，目前尚无获批治疗方案 [71] - CORAL是一项四组2b期剂量范围试验，研究Haduvio的三个活性剂量和安慰剂，为期六周，约160名患者，计划在多个国家和站点进行，目前站点激活正在多个国家推进，招募处于早期阶段 [73] HAP研究 - 今年1月启动人体滥用潜力（HAP）研究的最后部分，该部分是一项随机、双盲、双模拟五路交叉设计，以确定三种口服纳布啡剂量相对于选定剂量的静脉注射布托啡诺和安慰剂的滥用潜力，主要目标是评估纳布啡与安慰剂和布托啡诺相比的受欢迎程度，主要终点是药物喜好视觉模拟量表 [1] - 该研究进展顺利，已超过50%的入组标记，预计今年下半年也能获得该研究的顶线数据 [2] 各个市场数据和关键指标变化 - RCC患者分布中，44%的患者估计有中度至高度咳嗽频率，只有29%的患者估计有非常高的咳嗽频率，Haduvio有可能覆盖近四分之三的RCC市场，而P2X3抑制剂可能仅对不到三分之一的市场有效 [67] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为Haduvio在RCC中的作用机制具有差异化，其在大脑中枢和肺部外周协同作用，有可能在更多患者中发挥作用，且在更广泛的基线咳嗽计数范围内可能有更强的效果，而P2X3抑制剂仅为外周机制，到目前为止仅在非常高咳嗽计数患者中显示出统计学意义，在每小时10 - 19次咳嗽频率中未显示成功结果 [64][66] - 公司计划在CORAL试验中进行样本量重新估计，以保护研究，假设效应量为36%，相比2a期研究中超过50%的安慰剂校正效应量较为保守，若效应量为25%等仍具有临床相关性的情况，增加样本量可以检测到 [11][74] - 公司计划在研究启动时告知外界，给出顶线数据读出的指导，达到50%入组标记时也会告知，宣布最后一名患者入组，但避免对入组情况进行逐次更新 [21] - 公司正在与滥用责任领域的专家进行准备工作，以便在HAP研究数据出来后与他们一起分析并获取专家意见，然后决定与监管机构进一步讨论的逻辑下一步 [22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2024年是Haduvio临床试验数据的里程碑之年，对公司未来发展感到兴奋，期待专注于临床试验的执行，从今年下半年开始在这些重要适应症上获取数据 [44] 其他重要信息 - 公司在本次财报电话会议中做出的关于未来预期、计划和前景的各种声明构成前瞻性陈述，实际结果可能与这些前瞻性陈述所示结果存在重大差异，重要因素包括公司最新季度报告10 - K表格风险因素部分讨论的内容 [27] - 公司虽可能在未来某个时间更新前瞻性陈述，但明确放弃任何更新义务，即使其观点发生变化 [60] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: CORAL试验设计中，主要终点是三个剂量水平的总咳嗽频率与安慰剂相比，还是每个剂量水平单独与安慰剂分析？ - 分析将按每个剂量水平进行，即高剂量、中剂量、低剂量均独立与安慰剂比较，这样有助于了解剂量反应 [55] 问题2: 如何评价近期发表的低剂量控释吗啡在IPF中的短期试验数据，该试验显示与安慰剂相比咳嗽减少40%，以及吗啡与纳布啡的对比情况？ - 认为PAciFy试验中吗啡起作用并不意外，相信阿片类途径有效，但公司药物在kappa和mu受体的协同作用很重要，所以吗啡减少40%，而纳布啡减少74% - 76%，且吗啡因呼吸抑制问题存在剂量限制 [57][58] 问题3: 对于默克P2X3候选药物的FDA咨询委员会会议和第二份完整回应函（CRL），有什么收获或关键意见领袖（KOL）反馈，临床开发方法或对难治性慢性咳嗽市场机会的看法是否有变化？ - 患者关于难治性慢性咳嗽（RCC）对生活造成严重干扰的故事令人印象深刻，FDA认识到这是一种严重疾病，过去五年关于RCC是否为真正疾病的争论已结束，FDA已认可，患者也很好地陈述了情况；从多个项目中吸取了很多经验教训，若2a期和RIVER试验成功并扩大到更大规模研究，这些经验将对公司有利；认为默克药物疗效不够好，未通过主要终点等障碍，公司希望效应大小能成为项目的差异化因素，若能将在IPF咳嗽人群中看到的效应大小转化到RCC人群中，将保护公司项目免受类似默克项目的情况影响 [17][18][36] 问题4: 计划在Phase 2a RIVER和HAP试验中宣布全面入组或最后一名患者给药情况以细化读出时间预期吗？鉴于HAP试验已超过50%入组，是否预计该试验先读出结果？ - 会在研究启动时告知，给出顶线数据读出指导，达到50%入组标记时告知，宣布最后一名患者入组，但避免对入组情况逐次更新；预计HAP试验先读出结果，因为只需56名受试者且已超过50%入组 [21][40] 问题5: 由于两个试验读出时间可能接近，都在2024年下半年，与FDA讨论下一步计划是怎样的，特别是HAP试验，是否会讨论风险评估和缓解策略（REMS）等监管措施，这些措施是否会纳入后续试验？ - 预计在IPF的2期结束会议上，将所有相关内容打包讨论，若数据中有需要标记的内容，可能会单独处理 [84] 问题6: RIVER试验是分层的，主要终点是咳嗽减少，顶线数据读出时是否会有亚组人群的细分数据以更好了解疗效？ - 会对总体人群和两个亚组人群进行分析，并计划在顶线数据读出时公布这些结果 [50] 问题7: 是否有Haduvio用于结节性痒疹的2期结束会议与FDA沟通，会议反馈和合作讨论进展如何？ - 尚未提交2期结束会议申请，因为去年底David团队忙于启动研究，还有一个研究要启动，正在整理报告和撰写所需内容，最终会提交申请，但目前不是优先事项 [76]

财务数据关键指标变化 - 截至2023年12月31日，公司累计亏损2.391亿美元，主要源于研发及管理费用[543] - 2023年研发费用为2370万美元，较2022年的1980万美元增加380万美元，增幅19.4%[566][567] - 2023年一般及行政费用为1020万美元，较2022年的1010万美元增加10万美元，增幅1.7%[566][568] - 2023年其他收入净额为480万美元，较2022年的70万美元增加410万美元，增幅571.2%[566][570] - 2023年净亏损为2906.5万美元，较2022年的2915.2万美元减少8.7万美元[566] - 2023年经营活动净现金使用量为3171万美元，主要因净亏损2910万美元和经营资产负债变化380万美元，部分被非现金费用120万美元抵消；2022年经营活动净现金使用量为2817.5万美元，主要因净亏损2920万美元和经营资产负债变化120万美元，部分被非现金费用220万美元抵消[576][577][578] - 2023年投资活动净现金流入为5942.8万美元，主要来自可供出售有价证券到期收益6950万美元，部分被购买可供出售有价证券990万美元和购买财产、设备及租赁改良10万美元抵消；2022年投资活动净现金使用量为1.07373亿美元[576][579][580] - 2023年融资活动净现金使用量为791万美元，主要包括偿还SVB定期贷款940万美元、支付发行费用30万美元和支付融资租赁10万美元，部分被普通股销售收益170万美元、股票期权行权收益10万美元和员工股票购买计划收益10万美元抵消；2022年融资活动净现金流入为1.11307亿美元[576][581][582] 融资情况 - 2019年5月，公司首次公开募股发行550万股普通股，同时私募配售150万股普通股，发行价均为每股10美元，扣除相关费用后净收益6210万美元[544] - 2020年6月至2023年8月15日，公司通过与SVB Securities的ATM销售协议发行并出售4333394股普通股，总收益1270万美元，扣除费用前[545] - 2023年6月，公司向美国证券交易委员会提交S - 3表格的通用暂搁注册声明，可不时发售最高2亿美元的普通股、优先股、债务证券等[546] - 2023年6月，公司与Leerink Partners签订2023年ATM销售协议，可发售最高7500万美元的普通股，截至2023年12月31日未进行销售[546] - 2021年10月，公司两次私募配售，发行4225053股普通股及相关认股权证，以及预融资认股权证，总收益约1480万美元[547] - 2022年4月11日私募发行4580526股普通股和可购买24379673股普通股的预融资认股权证，总收益约5500万美元，截至2024年3月20日，可购买17282760股的预融资认股权证仍未行使[550] - 2022年9月27日公开发行14252670股普通股和可购买14247330股普通股的预融资认股权证，承销商部分行使期权购买1600428股，总收益约5810万美元，截至2024年3月20日，可购买13270983股的预融资认股权证仍未行使[551] - 公司自成立以来未产生任何收入，截至2019年IPO前，通过私募优先股、可转换票据和借款共筹集11720万美元[571] - 2019年5月，公司在首次公开募股中发行并出售550万股普通股，同时私募配售150万股普通股，每股发行价10美元，扣除承销折扣、佣金、私募配售代理费490万美元和其他发行费用300万美元后，净收益6210万美元[572] - 2020年6月，公司签订ATM销售协议，可不时发行和出售总发行价高达1200万美元的普通股；2022年5月，协议修订后，可发行和出售的普通股最高总发行价从1200万美元增至6200万美元；截至2023年8月15日协议终止，共发行并出售4333394股普通股，总收益1270万美元，扣除估计佣金和分配费用100万美元[573] - 2023年6月，公司向美国证券交易委员会提交货架注册声明，允许不时发售最高2亿美元的普通股、优先股、债务证券、单位和/或认股权证；同时与Leerink Partners签订2023年ATM销售协议，可发售总发行价高达7500万美元的普通股；截至2023年12月31日，未根据该协议进行销售[574] - 2021年6月18日，公司与Lincoln Park签订LPC购买协议，有权在24个月内（从2021年7月23日开始）向其出售最高1500万美元的普通股；截至2023年7月23日，未向其出售股份，协议到期终止[575] 资金状况与需求 - 2023年5月9日还清硅谷银行贷款协议剩余款项650万美元，该贷款2020年8月发放，本金1400万美元[552] - 截至2023年12月31日，公司有现金、现金等价物和有价证券8300万美元，预计可满足至少12个月运营和资本支出需求[552] - 公司预计未来将产生大量支出，需要额外资金支持运营和发展战略，否则可能影响产品开发和商业化进程[553][554] - 公司预计未来将在Haduvio的临床开发、监管审批和商业推广等方面产生大量支出，需要大量额外资金支持运营，资金需求受临床试验、产品开发、商业化活动等多种因素影响[583][584][586] - 公司认为现有现金、现金等价物和有价证券可支持运营费用和资本支出至2026年，但估计基于的假设可能有误，若资金使用快于预期，需额外融资且可能无法按可接受条件获得[587][588] Haduvio药物临床试验进展 - 2022年9月，公司公布Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的2期CANAL试验全部患者的积极数据，42名患者接受治疗[533] - 2023年12月，公司启动Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的2b期CORAL临床试验，预计招募约160名患者，2024年下半年进行样本量重新估计分析，2025年上半年公布全部试验的topline数据[534] - 2023年11月，公司启动Haduvio治疗RCC的2a期RIVER试验，预计招募约60名成年患者，2024年下半年公布topline疗效和安全数据[536] - 2022年6月，公司公布Haduvio治疗结节性痒疹的2b/3期PRISM试验积极结果，共招募353名患者；2023年10月公布该试验开放标签扩展部分52周数据的初步分析，151名患者完成该部分试验，38周开放标签期内13%的患者因治疗相关不良事件停药[538][539][541] 研发相关会计处理与合作 - 研发成本在发生时计入费用，未来研发活动的不可退还预付款项递延资本化并在交付商品或提供服务时确认为费用[595] - 公司与CRO、合同制造组织及其他公司签订研发服务协议[596] - 研发应计费用根据服务执行水平、研究进度和合同成本估算，未开票的研发成本计入合并资产负债表的应计费用[597] - 若服务执行时间或工作量与原估计不同，公司将相应调整应计费用[597] - 提前支付给相关公司的款项记录为预付费用[597] 其他情况 - 公司大量开发活动外包给第三方，相关合同一般可提前60天书面通知取消，非取消性义务不重大[591] - 关于市场风险的定量和定性披露不适用[598]

财务数据关键指标变化 - 2023年第四季度研发费用从2022年同期的430万美元增至650万美元，全年从1980万美元增至2370万美元[5][7] - 2023年第四季度一般及行政费用为240万美元，2022年同期为230万美元；全年2023年为1020万美元，2022年为1010万美元[6][8] - 2023年第四季度其他收入净额为110万美元，2022年同期相同；全年2023年为480万美元，2022年为70万美元[6][9] - 2023年第四季度净亏损780万美元，2022年同期为550万美元；全年2023年为2910万美元，2022年为2920万美元[6][10] - 2023年底公司现金、现金等价物和有价证券为8300万美元，预计现金可维持到2026年[12] 临床试验项目进展 - 2a期RIVER试验预计招募约60名患者，2023年第四季度启动，预计2024年下半年公布顶线数据[3] - 2b期CORAL试验预计招募约160名患者，2023年第四季度启动，预计2024年下半年进行样本量重新估计，若样本量无调整，2025年上半年公布顶线结果[3][4] - 人类滥用潜力研究预计招募约56名患者，已启动给药，超过50%已入组，预计2024年下半年公布顶线数据[12] 市场情况 - 难治性慢性咳嗽影响多达10%的成年人口，美国尚无获批疗法[14] 公司活动计划 - 公司计划参加4月8 - 11日的第23届Needham虚拟医疗保健会议和4月26 - 28日的第3届欧洲肺纤维化患者峰会[17]