临床数据核心发现 - BT-001与帕博利珠单抗联合疗法耐受性良好，并在注射和非注射病灶中均显示出持续的抗肿瘤活性[1][2] - 在16个注射病灶中，有5个观察到显著肿瘤缩小（最长直径减少≥30%），涉及3名黑色素瘤患者和1名肉瘤患者[3] - 4名患者的非注射病灶出现肿瘤缩小[3] - 在一名对抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法耐药的黑色素瘤患者和一名经过大量预治疗的PD-L1阴性平滑肌肉瘤患者中观察到持久的部分缓解[4] 作用机制与转化分析 - 转化分析显示，联合治疗后血液中T细胞趋化因子增加，肿瘤内活化的CD8+ T细胞和巨噬细胞浸润[3] - 该疗法通过将“冷”肿瘤转化为免疫学上的活跃肿瘤来发挥作用，其免疫介导的肿瘤缩小与机制假说一致[5] - BT-001被设计为通过表达GM-CSF和抗CTLA-4抗体，在肿瘤微环境中诱导强效的抗肿瘤反应，同时限制全身暴露以改善安全性[11] 研发进展与未来计划 - 数据支持BT-001在实体瘤中的进一步开发，以改善对癌症免疫疗法的反应[1][5] - 正在进行的I/IIa期临床试验旨在评估瘤内注射BT-001单药以及与帕博利珠单抗联合使用的安全性和抗肿瘤活性[11] - 公司计划与临床医生继续探索其安全性和有效性，并在获得数据后进一步分享[6] 公司技术与产品背景 - BT-001是一种溶瘤病毒，由Transgene的InvirIO®平台开发，并搭载了由BioInvent平台生成的抗CTLA-4抗体和人类GM-CSF细胞因子[6][11] - Transgene的主要资产TG4050是基于myvac®平台的个体化治疗性疫苗，已在头颈癌辅助治疗中显示出原理验证[9] - BioInvent是一家临床阶段生物技术公司，专注于发现和开发用于癌症治疗的新型免疫调节抗体[12]

公司：Moderna * **核心业务**：专注于mRNA技术平台，开发包括个性化疗法、现成疗法、T细胞衔接器、细胞疗法增强和体内细胞疗法在内的多种肿瘤治疗管线 [1][2][3] * **研发管线进展**：肿瘤研发管线在过去几年规模扩大约一倍，多项新项目进入临床并扩展至多种适应症 [2][3] * **个性化新抗原疗法（INT）**： * **机制**：高度个性化的癌症治疗方法，通过分析患者肿瘤和正常组织的DNA及RNA，利用算法预测免疫原性新抗原，并编码成单一串联体，通过LNP递送，整个流程在6周内完成 [4][5] * **临床数据**：针对高风险黑色素瘤患者的随机II期试验（P201）三年随访数据显示，与帕博利珠单抗单药治疗相比，INT联合帕博利珠单抗将复发或死亡风险降低49%，将远处转移或死亡风险降低62%，并显示出总生存期改善趋势 [6] * **安全性**：未增加免疫相关不良事件，耐受性良好，常见副作用为手臂疼痛、发烧和疲劳，通常几天内自行缓解 [6][7] * **后续试验**：基于II期数据启动了III期试验INTRAPATH-001，已完成患者招募，正在随访中，预计明年进行评估，该试验允许更早期（II期）患者入组 [7] INT的五年随访数据预计今年底或2026年初成熟 [6] 公司正在探索INT在转移性环境中的潜力 [57] * **癌症抗原疗法（CATs）**： * **mRNA-4359**： * **机制**：靶向PD-L1和IDO的现成疗法，通过将这两个靶点作为“旗帜”引导免疫系统攻击癌细胞，机制不同于此前失败的IDO小分子抑制剂 [21][23][24][47][48] * **临床数据（最新公布）**：在CPI耐药的黑色素瘤患者中，联合帕博利珠单抗的初步疗效数据显示总体客观缓解率为24%，疾病控制率超过50% [26][31][32] 在PD-L1阳性（TPS >1%）患者中，客观缓解率达到67% [33][34] 中位随访时间约为20周 [26][78] * **安全性**：与4359相关的不良事件主要为疲劳、注射部位疼痛、发烧、红斑、寒战、流感样症状，可控且与平台其他产品一致 [21][28][29] 免疫相关不良事件发生率约为13.8%，与帕博利珠单抗单药治疗预期一致，未观察到剂量限制性毒性或协同毒性增加 [30][31][76][77] * **作用机制验证**：观察到新的T细胞克隆出现，支持其通过引导免疫系统识别新抗原而发挥作用的机制 [35][36][37][71][72][73][75] * **后续开发**：基于数据，研究方案已扩展，包括新增治疗组，并限制特定组别仅招募PD-L1表达阳性患者，同时探索在非小细胞肺癌中的应用 [38] * **mRNA-4106**：针对多种肿瘤类型中广泛靶点的现成癌症抗原疗法，正处于I期试验剂量递增阶段，安全性特征与其他项目相似 [39] * **T细胞衔接器项目（mRNA-2808）**：针对多发性骨髓瘤的多靶点项目（靶点包括GPRC5D, FCRH5, BCMA），研究站点已启动，尚未招募首位患者 [40] * **细胞疗法增强项目（mRNA-4203）**：与Immatics合作，通过mRNA疫苗方法暴露抗原，旨在增强其IMA-203细胞疗法的效力和持久性，研究已开放，希望未来一两年内公布数据 [41] * **体内细胞疗法项目**：旨在通过体内递送实现类似细胞疗法的效果，同时避免复杂的制造过程和清髓性治疗的毒性 [42] 行业：肿瘤免疫治疗（特别是黑色素瘤） * **黑色素瘤治疗格局**：晚期黑色素瘤治疗领域在过去15年取得显著进展，包括首个免疫检查点抑制剂伊匹木单抗、首个抗PD-1抗体、BRAF靶向疗法、组合检查点抑制剂和溶瘤病毒等 [9][10] * **当前标准治疗方案**：患者通常有三种选择：抗PD-1单药治疗、抗PD-1联合抗LAG-3（如Opdualag）、或抗PD-1联合抗CTLA-4（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗） [10] 联合疗法通常比单药疗法更有效 [11] * **未满足的临床需求**：尽管有进展，大多数患者对初始治疗无应答或最终复发，在伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗下，略超过50%的患者实现黑色素瘤特异性生存，意味着多数患者仍死于黑色素瘤 [12] 对于PD-1耐药的患者，后续治疗选择有限，应答率较低（约11%-30%） [12][13][14][83][84] * **PD-1耐药后的治疗选择**： * **肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法（如lifileucel）**：于2024年2月获批，用于接受过 checkpoint 抑制剂治疗的患者，应答率约30%-35%，可产生持久应答，但过程复杂，需要淋巴细胞清除化疗和IL-2，约三周住院时间，并非适用于所有患者 [15][16][17] * **其他新兴疗法**：如OBX-115（避免使用IL-2，可能具有更好的毒性特征）和针对PRAME的T细胞受体疗法等正在研究中 [17][18] * **竞争格局**：提及IO Biotech的肽方法疗法，但其研究人群（前线患者）和评估终点与mRNA-4359（CPI耐药患者，应答率终点）不同，直接比较需谨慎 [85][86] mRNA方法与肽方法存在差异，mRNA方法能自然加工细胞内产生的蛋白并呈递至细胞表面，可能引发更强的免疫反应（包括CD4和CD8反应） [87]

核心观点 - AI大模型Cell2Sentence-Scale 27B通过计算模拟发现激酶CK2抑制剂silmitasertib与低剂量干扰素联用可显著增强免疫信号 为冷肿瘤治疗提供新疗法 [1][2][4][12][16][17] 冷肿瘤的挑战 - 冷肿瘤周围免疫信号微弱 能伪装自己避免被免疫系统识别并抑制免疫细胞活性 导致针对热肿瘤的免疫疗法失效 [7][8][9][10][11] AI模型的研究方法 - 模型在免疫情境阳性（模拟患者体内低水平干扰素的肿瘤微环境）和免疫情境中性（模拟实验室无免疫信号环境）下对4000多种药物进行模拟测试 [12][14][15][16] - 模型锁定激酶CK2抑制剂silmitasertib 其在免疫情境阳性中能精准增强免疫信号 在免疫情境中性中保持安静以降低误伤正常细胞风险 [16][17] 实验验证与成果 - 在人类神经内分泌细胞模型上 silmitasertib与低剂量干扰素联用可显著增强抗原呈递效果 单独使用任一药物效果均平平 [17] - 模型及相关资源已向研究社区开放 [5]

行业背景与临床挑战 - 肿瘤术后复发是重大临床挑战，包括原位复发和转移性复发，复发时间不确定，可能发生在手术后数年甚至数十年 [2] - 目前临床常采用化疗和放疗控制术后复发，但这些方法往往具有较强毒副作用，因此迫切需要安全有效的治疗方法 [2] 技术创新与核心发现 - 研究团队构建了一种能够持续释放溶瘤病毒的稳定超分子水凝胶系统adv@Nap gel，在肿瘤切除手术后立即进行原位治疗 [3][6] - 该水凝胶系统可有效控制术后肿瘤复发和转移，并延长小鼠存活时间，其作用机制包括激活I型干扰素通路，诱导先天性和适应性免疫 [6] - 该策略展现出多病毒平台普适性，研究证明腺病毒、单纯疱疹病毒和痘苗病毒均可通过此水凝胶系统实现疗效 [3][6][8] 技术优势与作用机制 - 水凝胶局部缓释系统提供持续性释放溶瘤病毒，延长局部免疫激活窗口，避免重复给药，符合术后伤口愈合的长期免疫调控需求 [7] - 溶瘤病毒通过直接裂解肿瘤细胞释放肿瘤抗原，并激活I型干扰素通路，促进树突状细胞成熟和T细胞应答，将免疫"冷肿瘤"转化为"热肿瘤" [5][7] 临床转化潜力 - 结合手术中即时原位应用该水凝胶系统，可同步解决微残留病灶和免疫抑制微环境问题，为降低肿瘤复发提供一种低毒、高效的联合治疗思路 [9]

上市申请与保荐人 - 公司已向港交所提交上市申请 [1] - 本次上市的联席保荐人为华泰国际、招银国际和中银国际 [1] 公司核心业务与产品 - 公司是一家致力于癌症免疫疗法发现、开发和商业化的生物科技公司 [1] - 公司专注于溶瘤病毒疗法 [1] - 核心产品BS001（OH2注射液）是一种基于II型单纯疱疹病毒的溶瘤病毒候选药物 [1] - BS001能够选择性复制于肿瘤细胞并激活全身免疫 [1] 核心产品BS001的临床进展与地位 - BS001是全球首个达到临床阶段并进入III期关键试验的以HSV-2为骨架的溶瘤病毒候选药物 [1] - BS001已在中国进行黑色素瘤III期临床试验 [1] - BS001获得了FDA的孤儿药资格认定，用于治疗III-IV期黑色素瘤和恶性胶质瘤 [1] - BS001获得了FDA的快速通道资格认定，用于治疗耐药性或进展性黑色素瘤 [1] 核心产品BS001的临床数据 - 在一项Ia/Ib期试验中，BS001显示中位总生存期延长至31.06个月 [1] - 在同一试验中，BS001的客观缓解率为34.48% [1] - 对于耐药PD-1疗法的患者，客观缓解率高达42.1% [1] 产品管线与团队背景 - 公司拥有五项处于不同开发阶段的产品 [1] - 多项产品具有全球同类首创的潜力 [1] - 公司由在肿瘤免疫学和溶瘤病毒学领域拥有逾30年经验的刘滨磊博士领导 [1] - 刘滨磊博士曾是FDA批准的溶瘤病毒药物IMLYGIC®（T-VEC）研发团队的核心成员 [1]

诺贝尔奖核心信息 - 2025年诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国分子生物学家Mary E Brunkow、美国免疫学家Fred Ramsdell和日本免疫学家Shimon Sakaguchi，以表彰他们为外周免疫耐受的发现作出的贡献 [1] - 三位科学家的核心贡献是发现了调节性T细胞，这群细胞被比喻为人体免疫系统的刹车系统，能精准抑制过度活跃的免疫反应 [1] - 专家认为调节性T细胞获奖实至名归，此前业内预测Car-T或调节性T细胞可能获奖，最终结果有小惊喜 [1] 获奖科学家的关键发现 - 日本免疫学家Shimon Sakaguchi于1995年首次报道调节性T细胞的标志分子CD25，确定了CD4+CD25+细胞为调节性T细胞，并通过实验验证了其在防止自身免疫病中的关键作用 [2] - 美国分子生物学家Mary E Brunkow在2001年的研究中首次发现Foxp3基因突变与罕见自身免疫疾病IPEX综合征之间的关联，阐明了调节性T细胞的遗传学基础，确认Foxp3是其功能的"主控开关" [2] - 美国免疫学家Fred Ramsdell在发现Foxp3基因的过程中发挥关键作用，其研究揭示了Foxp3突变与IPEX综合征的关系，确认了调节性T细胞在维持免疫耐受中的重要性 [2] 调节性T细胞的生物学功能与治疗潜力 - 调节性T细胞在机体内比例很少，但其数量的微小变化即可改变机体免疫平衡，导致疾病：数目减少可引发自身免疫病或过敏性疾病，数目增多则可能导致肿瘤和感染 [3] - 靶向调节性T细胞为干预治疗各种免疫相关疾病提供了途径，其优势包括在回输给病人前可对细胞表型和功能进行鉴定，从而准确控制治疗用细胞数量，增强治疗的安全性和可操作性 [3] - 与大多数药物治疗相比，调节性T细胞具有特异性，过继转移可以最大程度地降低治疗毒性带来的副作用 [4] 调节性T细胞研究的挑战与前景 - 调节性T细胞进一步应用到临床仍有限制，例如其诱导免疫耐受的机制尚不十分明确，有待最终阐明 [4] - 体内若输入大量具有免疫抑制功能的Treg细胞，可能会增加感染或肿瘤的发生风险，这可能是其发现20年后才获奖的原因 [4] - 外周免疫耐受机理和2018年获奖的癌症免疫疗法都为疾病治疗提供了良好途径，将促进疾病免疫机理研究及免疫治疗的进一步发展 [4]

研究核心发现 - 研究首次发现由大量错误折叠蛋白质堆积引发的非经典蛋白毒性应激反应是驱动T细胞耗竭和免疫逃逸的关键机制，该机制被命名为Tex-PSR [4] - 该发现将行业对T细胞耗竭的理解从转录组学层面深入到了蛋白质组学和细胞稳态层面 [5] - 研究证实蛋白质毒性应激反应与T细胞耗竭之间存在因果关系，仅向正常效应T细胞引入错误折叠蛋白质就足以诱导其转变为耗竭T细胞 [9] - Tex-PSR特征存在于人类癌症患者的耗竭T细胞中，且与临床免疫治疗响应不良有关 [9] T细胞耗竭的生物学机制 - T细胞耗竭是一种功能减退状态，由持续抗原暴露和不利微环境导致，其特征为效应功能减弱及抑制性受体表达增加 [3] - 耗竭T细胞产生异质性细胞群，其中祖细胞耗竭T细胞保留干性并对免疫检查点阻断疗法有响应，而终末耗竭T细胞则对免疫检查点阻断疗法响应不佳 [3] - Tex-PSR的主要特征包括整体蛋白质合成异常升高，以及特异性分子伴侣如gp96和BiP选择性上调 [8] - 该过程由持续AKT信号驱动，导致蛋白质聚集体积累，从而破坏细胞功能 [13] 对癌症免疫治疗行业的影响 - T细胞耗竭是癌症患者对免疫疗法产生抗性的关键机制，并限制了CAR-T细胞疗法对实体瘤的治疗效果 [3] - 研究结果表明靶向蛋白质稳态通路可作为癌症免疫治疗的一个新方向 [5] - 该研究为开发下一代免疫疗法开辟全新方向，即除了靶向细胞表面的PD-1/PD-L1，还可靶向细胞内部的Tex-PSR通路，例如抑制AKT、调控分子伴侣或清除蛋白聚集体 [10]

公司业务与战略 - 公司为临床阶段生物制药公司 核心重点是变革癌症免疫治疗领域[5] - 公司同时开发口服且对患者友好的肥胖症治疗方法[5] - 公司致力于解决两个市场规模巨大且存在显著未满足医疗需求的领域[5] 近期活动与计划 - 公司计划进行约25至30分钟的演示 内容包括近期活动、新闻背景及未来规划[3] - 演示结束后将安排约10至15分钟的问答环节[3] - 即将开展POLB 001临床试验[5] 团队与投资亮点 - 公司拥有经验丰富的团队 具备经过验证的临床开发记录[5]

临床试验进展 - Nxera Pharma与Cancer Research UK宣布首位患者已在HTL0039732的2a期临床试验中接受给药 该试验针对晚期实体瘤[1] - 推进至2a期基于1期试验的成功完成 该阶段确定了HTL0039732与atezolizumab联合使用的安全且耐受良好的剂量 实现了对目标EP4的良好结合 且未显著结合EP2[2] - 1期试验显示令人鼓舞的早期疗效 包括在两种不同肿瘤类型中观察到两例经确认的部分缓解 这些结果将于2025年10月在ESMO大会上公布[3] 药物机制与潜力 - HTL0039732是一种口服小分子候选药物 通过阻断前列腺素E2（PGE2）型前列腺素受体4（EP4）的信号传导发挥作用 PGE2在肿瘤微环境中触发癌细胞逃避免疫系统[4] - 靶向EP4以阻断PGE2效应可增强免疫系统检测和控制癌细胞的能力 使其成为治疗对当前免疫疗法反应不佳的癌症的潜在候选药物[4] 试验管理与设计 - Cancer Research UK药物开发中心赞助并管理该试验 由剑桥大学Dr Bristi Basu和伦敦国王学院Dr Debashis Sarker担任首席研究员 试验在Addenbrooke's医院主导 并通过ECMC网络多个站点招募患者[5] - 2a期试验将扩展至四个患者队列 包括微卫星稳定结直肠癌 胃或胃食管交界腺癌 透明细胞肾细胞癌和转移性去势抵抗性前列腺癌 Nxera持有试验结果许可权以继续临床开发和商业化[6] 合作背景与公司概况 - Nxera Pharma是一家技术驱动的生物制药公司 专注于为日本及全球未满足需求的患者开发新特药 公司在日本建立了新一代商业业务 开发并商业化创新药物[9] - 公司通过NxWave™发现平台推进超过30个活跃项目管线 涵盖从发现到晚期临床阶段 专注于肥胖与代谢疾病 神经学/神经精神病学和免疫学与炎症领域[10] - Nxera在东京 大阪 伦敦 剑桥 巴塞尔和首尔设有办事处 拥有约400名员工 在东京证券交易所上市[11] - Cancer Research UK药物开发中心在30年间已推动超过170种潜在新型抗癌剂进入临床试验 其中6种已上市 目前拥有16个临床前及早期临床阶段项目组合[11]

临床试验进展 - 首例患者已在HTL0039732的2a期临床试验中完成给药 该试验针对晚期实体瘤患者[1] - 推进至2a期基于1期试验成功完成 确定了HTL0039732与atezolizumab联合使用的安全耐受剂量[2] - 1期试验显示早期疗效令人鼓舞 包括两种不同肿瘤类型患者中出现两例经确认的部分缓解[3] 药物机制与特性 - HTL0039732是一种口服小分子EP4拮抗剂 通过阻断前列腺素E2(PGE2)的EP4受体信号传导发挥作用[4] - 该药物靶向EP4可阻断PGE2在肿瘤微环境中的作用 增强免疫系统检测和控制癌细胞的能力[4] - 该药物被研究用于治疗对当前免疫疗法反应不佳的癌症类型[4] 试验设计与合作 - 2a期试验将扩展至四个患者队列 包括微卫星稳定结直肠癌 胃或胃食管结合部腺癌 透明细胞肾细胞癌和转移性去势抵抗性前列腺癌[6] - 癌症研究中心UK药物开发中心赞助并管理该试验 由剑桥大学和伦敦国王学院的首席研究员领导[5] - 试验在Addenbrooke医院进行 并通过实验癌症医学中心网络的多家中心招募患者[5] 公司背景与研发管线 - Nxera是一家技术驱动的生物制药公司 专注于为日本和全球未满足医疗需求的患者开发 specialty medicines[9] - 公司建立了新一代商业化业务 在日本和亚太地区开发和商业化创新药物 包括多个已上市产品[9] - 公司拥有超过30个活跃研发项目 涵盖从发现到后期临床阶段 专注于肥胖与代谢疾病 神经学/神经精神病学和免疫学与炎症领域[10] 合作伙伴实力 - 癌症研究中心UK药物开发中心在30年间已将超过170种潜在新型抗癌药物推进至临床试验[11] - 该中心已有6种新药物上市 包括用于脑癌的temozolomide 用于前列腺癌的abiraterone和用于卵巢癌的rucaparib[11] - 目前该中心拥有16个处于临床前开发 1期或早期2期临床试验的项目组合[11]