纪要涉及的公司 Jade Biosciences (JBIO)，一家专注于开发自身免疫性疾病疗法的公司，成立于2024年6月，拥有来自波士顿Paragon公司的三项资产 [1][5]。 核心观点和论据 1. **公司业务定位**：致力于在多种自身免疫性疾病领域成为一流公司，利用Paragon公司的蛋白质工程技术和专业知识，开发高效的治疗药物 [5]。 2. **公司产品线** - **JAD101**：针对IgA肾病治疗的主要项目，处于临床前阶段，计划2025年进入临床，2026年上半年有重要数据读出，以确定剂量和剂量间隔 [6]。 - **JAD02**：非肾脏疾病适应症，是一种B细胞耗竭靶点，计划2026年上半年进入临床，年底将披露更多目标和早期开发计划 [7]。 - **JAD03**：预计2027年进入临床，有临床验证的靶点，公司认为通过蛋白质工程可开发出一流的治疗方案 [8]。 3. **IgA肾病市场商业机会**：IgA肾病是一个未得到充分服务的领域，具有超过100亿美元的品牌机会，美国有17万患者，60 - 70%需要进一步治疗。目前可用药物均非疾病修饰药物，无法解决疾病根源问题，抗APRIL机制将成为治疗的前沿和基础疗法，对APRIL类疗法的需求将很大 [11][12]。 4. **JAD101的差异化优势** - **选择性抗APRIL抑制剂偏好**：KDIGO指南呼吁使用能降低致病性IgA的疗法，且要求降低蛋白尿目标高。选择性抗APRIL抑制剂更受青睐，因为肾科医生希望最小化免疫调节，且所有疗效似乎都由APRIL成分驱动，双抗APRIL - BAFF与选择性抗APRIL的疗效相似，医生和患者会选择更有针对性的免疫调节剂 [13][14][15]。 - **临床优势**：JAD101是完全人源化单克隆抗体，具有超高结合亲和力，是飞摩尔级结合物；有新的结合表位，可避免形成大的免疫复合物，减轻TMDD效应；能完全阻断BCMA和TACI的结合和信号传导，防止APRIL介导的浆细胞增殖和IgA产生；非人类灵长类动物PKPD曲线显示清除缓慢，半衰期为27天，几乎是西普瑞单抗的四倍，可维持药理活性浓度，实现深度和持续的IgA降低 [20][21][22]。 5. **JAD101的临床试验设计和预期数据** - **试验设计**：在健康志愿者中进行单剂量递增研究，是双盲安慰剂对照研究，皮下给药，包括延长随访以表征延长的半衰期，重点关注生物标志物，如游离APRIL减少和免疫球蛋白变化 [24]。 - **预期数据**：2026年上半年报告中期数据，包括初始安全性、耐受性、药代动力学和生物标志物特征，旨在确定剂量和剂量频率，以推进IgA肾病的临床开发 [25]。 6. **JAD101的疗效证明信号**：参考西普瑞单抗和齐戈基巴特的研究，高静脉剂量可完全抑制APRIL，使IgA减少约50%，JAD101若能通过可行的皮下剂量达到类似的APRIL抑制和IgA减少，并能维持深度IgA抑制，将是有力的概念验证信号 [26][27]。 7. **海外市场策略**：亚洲是IgA肾病的重要地区，公司目前拥有JAD101的全球权利，计划自行推进，但会寻找有效进入市场的方法 [29][30]。 8. **JAD101的知识产权情况**：JAD101是Paragon公司新发现的抗体，去年已申请知识产权，预计有效期至2040年代中期 [32]。 9. **JAD02和JAD03的策略**：公司对JAD02和JAD03有完全选择权，可随时行使，只需发送通知并执行许可协议，许多条款已在期权中预先确定 [33]。 10. **公司未来催化剂和资金状况** - **催化剂**：2025年底JAD101进入临床，2026年上半年有健康志愿者一期数据读出；2026年上半年JAD02进入临床，年底披露JAD02目标和临床开发途径 [34][35]。 - **资金状况**：公司资金充足，截至3月有5000万美元现金，4月完成反向合并，引入2.05亿美元融资，足以支持到2027年的开发计划 [35][36]。 其他重要但可能被忽略的内容 - Paragon公司是蛋白质工程专家，有开发高效结合单克隆抗体的能力和半衰期延长技术 [5]。 - 高静脉剂量的西普瑞单抗和齐戈基巴特虽能完全抑制APRIL，但在临床开发过渡到皮下给药时不可行 [26]。

艾伯维收购Capstan Therapeutics - 公司宣布以最高21亿美元现金收购私有生物科技公司Capstan Therapeutics [1] - 收购标的包括核心资产CPTX2309（一种潜在首创体内tLNP抗CD19 CAR-T疗法）及专有tLNP平台技术CellSeeker [2][7] - CPTX2309目前处于I期临床阶段 用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病 [3] 技术平台与资产价值 - CellSeeker技术可通过tLNPs递送RNA 在体内对特定细胞类型进行基因工程改造 [2][7] - CPTX2309采用体内CAR-T疗法 利用tLNPs重编程T细胞 区别于传统体外CAR-T [3] 公司并购战略动态 - 2024年以来已签署超20项早期阶段交易 重点强化免疫学管线 同时布局肿瘤学和神经科学领域 [4] - 2025年1月完成对Nimble Therapeutics的收购 获得口服肽IL23R抑制剂及肽合成平台技术 [8] - 2024年通过收购Gubra的ABBV-295（长效胰淀素类似物）进入肥胖症治疗领域 [5] 财务与市场表现 - 公司股价年内上涨4.5% 同期行业指数下跌2.6% [3] - 收购交易需满足包括监管审批在内的惯例交割条件 [3] 行业比较数据 - Exelixis(EXEL)2025年EPS预期从2.31美元上调至2.64美元 股价年内上涨32.4% [10] - Spero Therapeutics(SPRO)2025年亏损预期从2.32美元收窄至1.43美元 股价暴涨181.5% [11] - Puma Biotechnology(PBYI)2025年EPS预期从60美分升至65美分 股价上涨12.5% [12]

财务数据和关键指标变化 - 今年3月公司报告约5.7亿美元现金，基于当前运营计划，资金可支撑至2028年 [7] - 2019年公司以250万美元从Tahoe引进zipalertinib分子，并与Tahoe合作获得2.75亿美元现金及其他经济利益，同时保留该分子在美国50%的权益 [9][10] - 公司还有资格获得总计1.3亿美元的美国二线和一线EGFR外显子20非小细胞肺癌批准款项 [76] 各条业务线数据和关键指标变化 CLN978 - 公司的CD19xCD3双特异性T细胞衔接器，正在针对三种自身免疫性疾病进行临床开发，预计今年第四季度分享狼疮研究的初步临床数据 [6] CLN619 - 公司的MYCKMICB抗体，已缩小项目范围，专注于非小细胞肺癌的剂量扩展队列以及复发/难治性多发性骨髓瘤的一期研究 [6] CLN49 - 公司的FLT3xCD3 T细胞衔接器，目前正在两项血液学研究中进行，分别针对复发/难治性AML和MDS，以及一线诱导治疗后有微小残留病的AML患者 [6] CLN617 - 公司的IL - 2和IL - 12融合蛋白，目前处于一期剂量递增研究阶段 [7] zipalertinib - RESILIENT - one研究中，整体确认的总缓解率为35%，化疗后进展患者的缓解率为40%，接受过amibantamab治疗患者的缓解率为24%，其中仅接受过amibantamab治疗患者的缓解率为30%，接受过更多预处理患者的缓解率降至14% [17][18] - 所有组的中位缓解持续时间均接近9个月，接受过amibantamab治疗患者的缓解持续时间为14.7个月 [18] - 整体患者的疾病控制率为64%，化疗后患者为68%，接受过amibantamab治疗患者为55% [19] - 整体患者的无进展生存期接近10个月 [20] - 安全性方面，大多数不良事件为低级别，最常见的是皮肤相关不良事件，高级别的EGFR相关不良事件如皮疹、腹泻发生率为个位数，肺炎发生率低于5% [21][22] 各个市场数据和关键指标变化 - EGFR突变的非小细胞肺癌占所有非小细胞肺癌的16%，其中外显子20突变约占这些突变的12%，美国每年的发病率约为3000 - 5000名患者 [67][68] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与Tahoe合作开展zipalertinib的广泛开发计划，涵盖从复发/难治性疾病到一线治疗的多个患者群体 [69] - 公司计划在今年下半年与监管机构就潜在的美国新药申请（NDA）进行沟通，由Tahoe执行 [22] - RESILIENT - two研究将调查zipalertinib单药治疗在不同患者类型中的效果，包括有活跃脑转移的患者、一线单药治疗以及罕见或特定突变患者 [70][71] - RESILIENT - three研究是zipalertinib联合铂类化疗与标准铂类化疗的一线研究 [72] - 目前针对外显子20突变患者只有一种获批药物amivantamab，公司认为zipalertinib与化疗联合可能成为一线治疗的新潜在最佳方案 [73][75] - 行业中还有其他药物如sunrozertinib等可能成为zipalertinib的竞争对手，但zipalertinib在耐受性等方面具有优势 [111][112] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为zipalertinib具有潜在的最佳类别属性，在治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌方面有很大潜力，能够满足患者未被满足的需求 [11] - 公司拥有现金和催化剂，有资源推进管线并产生多个短期和长期的催化因素，对未来发展充满信心 [7] 其他重要信息 - zipalertinib具有新颖的吡咯并嘧啶支架，对20号外显子插入突变具有独特的特异性，可避免野生型EGFR和HER2，预示着良好的耐受性 [11] - zipalertinib获得了FDA针对复发的外显子20肺癌患者的突破性疗法指定地位 [11] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于zipalertinib在不同类型脑转移患者中的活性及脑转移在晚期和一线患者中的患病率 - 医生表示很多EGFR外显子20患者一开始就有脑转移，部分患者会进展为脑膜疾病，预后较差 目前初步数据显示有脑转移的患者仍有反应和良好的疾病控制 RESILIENT - two试验将仔细表征颅内缓解率，未来会有更具体的数据 [83][84][86] 问题2: 现实世界中二线或更晚期患者的人口统计学细分情况 - 医生称在三级转诊中心会遇到很多经过大量预处理的患者，社区肿瘤医生通常会根据FDA批准和保险情况给予化疗加或不加amivantamab治疗 患者对治疗的反应可能与治疗顺序有关，医生会尝试调整治疗顺序以提高反应率 [88][90] 问题3: 在amivantamab和未来开发zipalertinib的背景下，外显子20中MET扩增的作用以及公司关于共同推广和销售团队建设的计划 - 医生认为EGFR外显子20患者可能会出现与常见EGFR突变类似的耐药突变，有人考虑将zipalertinib与c - Met药物联合使用 公司表示在一线适应症获批时才会决定是否参与共同推广，会根据产品组合的情况战略考虑是否建立销售团队 [99][101][96] 问题4: 有多少患者因amivantamab的副作用而拒绝该疗法，以及如何决定给新诊断患者使用化疗还是amivantamab加化疗 - 医生称很多接受过amivantamab治疗的患者不喜欢其副作用，但如果它是维持生命的唯一选择，患者会尝试 目前对于新诊断患者，医生会提供化疗和amivantamab联合治疗，因为这是目前最好的选择 [106][109] 问题5: 一年后一线治疗环境中医生如何在多种药物中做出选择，以及如何定位zipalertinib - 医生认为目前zipalertinib在接受过amivantamab治疗的患者中显示出良好的益处，其他药物如sunrozertinib可能存在耐受性问题 医生会根据自身习惯和药物的声誉来选择药物，zipalertinib在美国有良好的声誉和患者宣传 [111][112] 问题6: 能否计算CNS缓解率以及脑转移在EGFR外显子20患者中的频率 - 目前无法计算CNS缓解率，因为并非所有患者都进行了系统的CNS评估 RESILIENT - two研究的模块C将在今年晚些时候公布相关数据 随着EGFR患者生存期延长，脑转移的累积风险会增加，在经过大量预处理的晚期患者中可达约50% [114][115] 问题7: zipalertinib是否能显示出统计学上显著的总生存期（OS）益处，以及它在一线治疗中的潜力 - 医生认为在试验之外患者可能有其他有效治疗选择，zipalertinib加入治疗可能会使患者活得更长 由于试验中存在交叉治疗等因素，可能会稀释潜在的生存益处 [118][119][121]

文章核心观点 公司公布2025年第一季度财务结果和近期公司进展，奥贝昔利单抗（obexelimab）项目在多项临床试验中持续推进，有望在2025 - 2026年公布多项试验的 topline 结果，公司还加强了领导团队建设，财务状况预计可支撑到2026年第四季度 [1][2][11] 近期公司亮点 - 奥贝昔利单抗是一种双功能单克隆抗体，可结合 CD19 和 FcγRIIb 抑制 B 细胞功能，已在5项临床试验中评估，耐受性良好且有临床活性 [7][8] - 免疫球蛋白 G4 相关疾病（IgG4 - RD）：推进3期 INDIGO 试验，预计2025年底公布 topline 结果 [4] - 复发型多发性硬化症（RMS）：2期 MoonStone 试验患者筛选即将结束，预计2025年第四季度初公布 topline 结果 [4] - 系统性红斑狼疮（SLE）：继续进行2期 SunStone 试验患者招募，预计2025年底完成招募，2026年年中公布 topline 结果 [4] - 加强领导团队，任命 Lisa von Moltke 为研发主管兼首席医学官，Haley Laken 为首席科学官 [4] - 将甲状腺眼病项目区域权利授权给再鼎医药，获得预付款并有望未来获得里程碑付款和特许权使用费 [4][5] 2025年第一季度财务结果 - 截至2025年3月31日，公司现金、现金等价物和投资为3.142亿美元，预计可支撑到2026年第四季度 [1][11] - 本季度许可和合作收入为1000万美元，2024年同期无此项收入 [11] - 研发费用为3490万美元，较2024年同期增加1230万美元，主要因奥贝昔利单抗临床开发和生产费用增加 [11] - 一般及行政费用为1240万美元，较2024年同期增加750万美元，因人员成本、商业化前活动和上市运营成本增加 [11] - 本季度净亏损3360万美元，2024年同期净亏损2780万美元 [11]

核心观点 - 公司宣布其核受体相关1（Nurr1）激活剂vidofludimus钙（IMU-838）在进展型多发性硬化症（PMS）患者的2期CALLIPER试验中获得积极数据 [1] - 在总体PMS患者群体中，vidofludimus钙将24周确认残疾恶化（24wCDW）事件的相对风险降低了20%，在原发进展型多发性硬化症（PPMS）亚群中降低30% [2] - 药物在无基线炎症病变的亚群中显示出一致的残疾恶化减少效果，对无钆增强病变患者相对风险降低29% [4] - 药物将丘脑脑容量损失的年度化率降低了20% [5] - 安全性数据与既往临床试验一致，未发现新的安全信号 [9] 临床终点 - 总体PMS患者群体（n=467）中24wCDW事件相对风险降低20% [2] - PPMS亚群（n=152）相对风险降低30%，非活动性继发进展型多发性硬化症（naSPMS）亚群（n=268）降低15% [2] - 无钆增强病变患者（n=391）相对风险降低29% [4] - 残疾恶化减少被认为是PMS注册研究最受认可的监管审批终点 [2] MRI终点 - 对探索性主要MRI终点（脑容量变化年度化率）有5%改善 [5] - 丘脑脑容量损失年度化率降低20%，丘脑体积变化被认为是更敏感的MRI萎缩标志物 [5] - 新发或扩大的T2病灶总体积显示显著差异，24个月时vidofludimus钙组为-0.22%，安慰剂组为+2.97% [6] 药物机制 - vidofludimus钙是首个在研的Nurr1强效激活剂，具有神经保护作用 [8] - 双重作用机制结合神经保护、抗炎和抗病毒效应，通过选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）实现抗炎和抗病毒效果 [16] - 在非活动性PMS群体中，几乎所有残疾事件都是与复发活动无关的进展（PIRA），结果支持药物对残疾进展的益处 [8] 临床试验设计 - CALLIPER是国际多中心随机双盲安慰剂对照2期试验，在70多个中心招募467例患者 [10] - 患者年龄18-65岁，随机接受每日45mg vidofludimus钙或安慰剂，治疗长达120周 [10] - 主要纳入PPMS（n=152）和naSPMS（n=268）患者，所有患者在随机分组前24个月无复发证据 [10] 研发进展 - 完整CALLIPER数据集分析正在进行，将在科学会议上公布 [11] - 针对复发型多发性硬化症的3期临床试验项目正在进行中，预计2026年完成 [11] - 计划与卫生当局讨论结果以确定下一步开发计划 [8] 疾病背景 - PMS包括PPMS和SPMS，以独立于复发的残疾逐渐累积为特征 [15] - PPMS从症状出现开始神经功能持续恶化，无初始复发或缓解 [15] - SPMS在初始复发缓解病程后变得更持续进展，伴或不伴MRI病灶和复发 [15] - 目前PMS仅有1种获批疗法，存在巨大未满足医疗需求 [8]

核心观点 - CLN-978是首个也是唯一一个获得美国FDA IND批准用于治疗自身免疫性疾病的CD19 T细胞衔接器 [1] - 干燥综合征(SjD)是CLN-978开发的第三个适应症 该疾病存在高度未满足的医疗需求且目前尚无获批疗法 [1] - 公司已在美国启动CLN-978治疗干燥综合征的研究 此前已获FDA批准用于系统性红斑狼疮(SLE)研究 并获EMA批准用于难治性类风湿性关节炎研究 [1] 临床试验设计 - 研究将招募符合2016年ACR/EULAR分类标准且抗SSA/RO抗体和/或类风湿因子阳性的中重度活动性干燥综合征患者 [2] - 剂量递增方案与SLE研究类似 主要目标是评估CLN-978的安全性和耐受性 次要目标包括药代动力学、药效学、免疫原性和对疾病活动的影响 [2] - 公司预计本季度启动该研究 [2] 药物机制与优势 - CLN-978是一种新型、差异化且高效的CD19xCD3双特异性T细胞衔接器 可触发CD19表达靶细胞的体外和体内裂解 [4] - 该药物设计具有极高CD19亲和力 可有效靶向B细胞(包括CD19水平极低的B细胞) 分子量小(65kDa) 含两个单链可变片段和一个延长血清半衰期的人血清白蛋白结合单域抗体 [4] - 作为公司完全拥有的资产 CLN-978有望为SLE、类风湿性关节炎和干燥综合征患者提供便捷、即用型皮下给药治疗选择 [4] 疾病背景 - 干燥综合征是一种影响全身的慢性自身免疫疾病 主要表现为严重干燥 也可导致疲劳、慢性疼痛、主要器官受累、淋巴结肿大、关节炎、血液异常、神经病变和淋巴瘤风险增加 [6] - 美国估计有400万干燥综合征患者 但该疾病诊断不足且常被误解 目前尚无获批疗法能全面解决疾病复杂性或延缓进展 [3][6] - 干燥综合征常与其他自身免疫疾病(如狼疮、类风湿性关节炎或硬皮病)共存 美国患病率估计超过25万人 是最常见的风湿性疾病之一 [6] 公司战略 - 公司专注于开发模式不可知论的靶向疗法 已战略性地建立了多样化的临床阶段资产组合 涵盖自身免疫疾病和癌症领域 [7] - 凭借深厚的肿瘤学、免疫学和转化医学专业知识 公司从候选选择到差异化治疗都突破常规界限 应用严格的开发标准快速推进最有前景的分子 [7]

公司动态 - 公司Q32 Bio Inc (Nasdaq: QTTB) 将于2025年3月参加两场投资者会议：TD Cowen第45届年度医疗保健会议（3月5日11:50 ET于波士顿）和Leerink Partners全球医疗保健会议（3月11日11:20 ET于迈阿密海滩）[1] - 会议演讲将通过公司官网www.Q32Bio.com进行网络直播，存档回放将保留90天[1] 公司业务 - 公司为临床阶段生物技术公司，专注于开发恢复免疫稳态的生物疗法，通过调节适应性免疫系统治疗自身免疫和炎症性疾病[2] - 主要研发管线为bempikibart (ADX-914)，这是一种全人源化抗IL-7Rα抗体，目前处于2期临床试验阶段，用于治疗自身免疫疾病[3] - IL-7和TSLP通路在多种自身免疫疾病的T细胞介导病理过程中具有遗传和生物学关联[3] 信息披露 - 公司通过官网、SEC文件、新闻发布会、公开电话会议记录及社交媒体（X和LinkedIn）与投资者沟通，这些渠道发布的信息可能包含重大事项[4] - 投资者可通过www.Q32Bio.com获取公司披露、投资者演示文稿、常见问题解答等详细信息[4]

Table of Contents As filed with the Securities and Exchange Commission on February 1, 2024. Registration No. 333-276523 UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Amendment No. 1 to FORM S-1 REGISTRATION STATEMENT UNDER THE SECURITIES ACT OF 1933 KYVERNA THERAPEUTICS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) (State or other jurisdiction of incorporation or organization) Delaware 2836 83-1365441 (Primary Standard Industrial Classification Code Number) 5980 Hort ...