行业投资评级 - 强大于市，维持 [1] 报告核心观点 - siRNA药物机制优势突出，递送为核心技术，肝外递送是当前突破重心 [2] - 海外巨头在肝内递送领域渐入收获期，肝外递送平台仍待概念验证 [3] - 国产siRNA药物在GalNAc肝内递送领域呈现百花齐放格局，并在双靶及肝外递送方向积极布局，逐步缩小与海外差距甚至进度领先 [4] siRNA药物机制优势突出，递送为核心技术 - **发展历程与机制**：siRNA起源于1998年，其作用机制为依靠RISC复合体降解靶mRNA，可精准沉默致病蛋白，高效且作用时间长，已成为新药开发热门方向 [12] - **药物结构**：典型siRNA结构为具有两个碱基3‘突出端的短（19–21bp）RNA双链体，靶基因选择需考虑多方面因素 [15] - **药物修饰**：合理修饰可提升稳定性、靶向性和安全性，已上市6款RNAi药物中的5款为全修饰siRNA [17]。主流修饰包括核糖修饰（2′-Ome和2′-F）和骨架修饰（硫代磷酸酯，PS） [17] - **递送系统核心地位**：siRNA分子量大、亲水，裸递送会导致**90%以上**被快速清除，递送系统是开发的关键 [23]。已上市药物主要采用LNP和GalNAc偶联递送，其中GalNAc通过与肝细胞表面高表达的ASGPR（约**10^6**个/细胞）结合实现高效肝内递送 [23] - **肝外递送技术路径**：肝外递送是当前突破重点，主要技术路径包括： - **靶向LNP**：产业化成熟度最高（⭐⭐⭐⭐⭐），但递送效率和药代动力学存在缺陷 [27][30] - **抗体偶联物（AOC）**：是目前唯一实现人体III期试验验证的肝外递送技术，靶向性优异（⭐⭐⭐⭐⭐），但内体逃逸效率低（行业平均仅**1%-2%**） [27][33] - **肽偶联递送**：组织穿透性强（⭐⭐⭐⭐⭐），但靶向性弱于抗体 [27][36] - **病毒样颗粒（VLP/eVLP）**：递送效率和组织穿透性极强（均⭐⭐⭐⭐⭐），mRNA胞质递送效率可达LNP的**60倍**，但产业化成熟度低（⭐⭐）且存在免疫原性风险 [27][39] 海外巨头渐入收获期，静待肝外递送POC - **Alnylam（行业先驱）**： - 已获批上市**6款**产品，核心收入来自ATTR siRNA药物，新一代长效制剂Nucresiran（给药间隔**Q6M**）处于III期 [53][58] - 授权产品PCSK9 siRNA药物Inclisiran（诺华）**2025年全球销售额达11.98亿美元（+59%）** [62] - 心血管管线中，靶向AGT的Zilebesiran（与罗氏合作）III期已启动，II期数据显示单药治疗3个月可降低24小时动态收缩压超**15mmHg** [68] - 靶向C5的Cemdisiran（与再生元合作）III期完成，计划**2026年Q1**递交上市申请 [77] - CNS及代谢是早研重点，靶向APP的Mivelsiran（C16递送）I期数据显示可将患者脑脊液APP蛋白水平平均降低**73.3%** [82] - **Arrowhead（专注高血脂与肝外递送）**： - 通过开发NAG37/NAG25及TRiM平台巧妙化解Alnylam的L96专利限制 [88] - 核心布局高血脂领域，产品线齐全 [90]： - 靶向ApoC3的Plozasiran已于**2025年11月**获批用于FCS，III期数据显示TG中位数降幅达**-80%** [90][92] - 对比竞品Ionis的Olezarsen，Plozasiran在TG降幅和安全性（如血糖控制、血小板减少）方面表现更佳 [97][98] - 靶向ANGPTL3的Zodasiran是全球进度最快的ANGPTL3 siRNA药物，II期数据显示**200mg Q3M**剂量组TG平均降幅达**63%** [114] - 靶向Lp(a)的Olpasiran（已授权安进）II期数据显示**225mg Q3M**剂量组Lp(a)降幅达**101.1%** [115] - 肝外递送取得进展，靶向脂肪组织ALK7的ARO-ALK7在I期试验中实现内脏脂肪减少**14.1%**（安慰剂校正） [122] - **Dicerna（已归属诺和诺德）**： - 核心技术为GalXC平台，采用长链发卡型RNA结构绕过专利 [130] - 首个产品Nedosiran于**2023年10月**获批 [130] - 活跃管线主要为与礼来的合作项目，包括进度处于第一梯队的Lp(a) siRNA药物Lepodisiran [130][131] 国产siRNA药物GalNAc递送百花齐放，双靶及肝外递送奋勇争先 - 国内研发呈现百花齐放格局，初创企业与大型制药公司相继入局，已成为全球重要参与者 [4] - 在肝递送赛道，跨国药企存在较强的业务发展合作意愿，已有多项合作落地（如舶望与诺华、圣因与罗氏等） [4] - 在新方向上，国内企业积极布局双靶及肝外递送，逐步缩小与海外差距甚至进度领先 [4] 投资建议 - 建议关注A股及港股相关上市公司 [4]