财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度末公司现金、现金等价物、受限现金和有价证券约为1.434亿美元，不包括第三季度已收到的来自Sobi的1000万美元和预计第三季度收到的来自Sarepta的600万美元 [31] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为2410万美元，2021年同期为1820万美元 [32] - 2022年第二季度合作和许可收入为3930万美元，2021年同期为1970万美元 [32] - 2022年第二季度研发费用为1920万美元，2021年同期为1450万美元 [33] - 2022年第二季度一般和行政费用为620万美元，2021年同期为470万美元 [33] - 2022年第二季度公司净收入为860万美元，基本每股净收入为0.06美元；2021年同期净收入为460万美元，基本每股净收入为0.04美元 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 自身免疫疾病业务线 - 公司通过精准免疫耐受平台，希望通过在体内诱导和扩增抗原特异性调节性T细胞（Tregs）来恢复免疫系统平衡 [11] - 公司计划在原发性胆汁性胆管炎（PBC）中评估精准免疫耐受平台，约30% - 40%的PBC患者对现有治疗不耐受或无反应 [12][13] 基因治疗业务线 - 预计2022年第四季度开始SEL - 302治疗甲基丙二酸血症（MMA）的一期试验，评估其安全性和有效性以及ImmTOR减轻针对MMA - 101 AAV衣壳中和抗体的能力 [14] - 新的临床前研究数据表明，单剂量ImmTOR加四个月每月一次剂量的IL - 2与AAV8 - SEAP共同给药，在131天内持续减轻了抗AAV抗体 [17] 生物制剂业务线 - SEL - 212已为精准免疫耐受平台提供了临床概念验证，约450名患者已给药 [24] - 三期DISSOLVE临床项目包括两项SEL - 212的双盲安慰剂对照试验，预计2022年第四季度完成研究，2023年第一季度公布联合顶线数据 [26][28] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在2022年第四季度将SEL - 302推进临床试验，完成与Sobi合作的DISSOLVE试验，推进IND使能研究，快速推进下一代精准免疫耐受技术ImmTOR - IL进入临床 [35] - 公司采取多管齐下的方法应对AAV基因疗法面临的免疫原性挑战，包括使用ImmTOR和ImmTOR - IL减轻中和抗体的从头形成并实现重新给药，使用Xork解决因自然AAV感染而无法接受基因疗法治疗的患者问题 [23] - 公司计划积极寻求ImmTOR和Xork的业务发展和授权许可机会，以实现平台价值最大化 [23] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为现有现金、现金等价物、受限现金和有价证券能够支持公司运营到2024年年中，预计在现金可支撑的时间内有多个临床数据读出 [7][31] - 公司对2022年第二季度各业务线的进展感到满意，认为ImmTOR - IL可能是ImmTOR平台的一代飞跃，期待评估其在PBC及其他领域的全部潜力 [35] 其他重要信息 - 2022年6月29日，DISSOLVE II试验完成入组，触发Sobi支付1000万美元里程碑付款义务 [5] - 2022年6月，Sarepta将其针对杜氏肌营养不良症和某些肢带型肌营养不良症亚型的期权和许可协议延长九个月，并实现了某些临床前里程碑，公司预计在2022年第三季度收到Sarepta总计600万美元的付款义务 [6] - 2022年4月6日，公司成功定价承销发行，筹集了约3870万美元 [7][31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Horizon Therapeutics指出KRYSTEXXA在难治性痛风市场的渗透率低于5%，原因是什么，公司和合作伙伴Sobi是否讨论过提高SEL - 212渗透率的机会 - 公司认为Horizon在创造医生和患者认知方面做了很多工作，但目前渗透率仍很低，说明商业机会巨大。SEL - 212若获批，每月一次的治疗方案与KRYSTEXXA每月两次且治疗措施更复杂相比，是巨大的差异化优势 [39][40] 问题2: 与Sobi的合作中，公司目前仍有资格获得的里程碑付款总额是多少，Sobi是否就积极数据读出后的销售团队和商业化准备步骤进行过指导 - 公司有资格获得总计6.3亿美元的里程碑付款，其中包括8000万美元的监管和开发里程碑付款以及5.5亿美元的商业里程碑付款。公司已收到1500万美元的监管和开发里程碑付款，还有6500万美元的余额 [43][46] 问题3: 关于ImmTOR - IL的新数据，公司是否会在即将召开的会议上分享，何时能看到具体细节 - 公司会在即将召开的会议上分享这些数据，并将其纳入公司的资料中，资料可在公司网站上查看 [48] 问题4: 公司之前表示不在MMA研究中使用IL，现在基于ImmTOR - IL在基因疗法中的新数据，是否考虑在计划的MMA研究中引入IL，是否有计划在其他基因疗法适应症中纳入IL - 2 - 至少在MMA一期试验中不计划纳入ImmTOR - IL，但如果有合适的IL - 2并通过了适当的安全性研究，未来可能会加入。目前公司暂停了OTC缺乏症适应症的研究，专注于MMA，为战略合作伙伴树立使用ImmTOR进入临床的先例 [53][54][55] 问题5: 在自身免疫疾病适应症选择方面，公司是否有特定的自身抗原选择标准 - 公司已将PBC作为初始适应症，因为其有明确的自身抗原PDC - E2，且是肝脏定向疾病，而ImmTOR会在肝脏中积累，所以公司关注肝脏自身免疫疾病 [57] 问题6: 关于慢性难治性痛风数据，对该研究有何预期，这些数据如何为GI项目提供概念验证 - 公司对三期研究的技术成功很有信心，之前的二期研究显示疗效在50%左右。从二期数据来看，公司认为已经有了明确的概念验证，三期研究将提供更多的安全性数据和额外的验证 [61][62] 问题7: 在PBC方面，是否有好的生物标志物来判断患者是否对ImmTOR有反应，公司自己的IL - 2突变体进展如何，理想的与ImmTOR结合的IL - 2突变体有哪些特征 - 在PBC中，碱性磷酸酶水平是很好且经过验证的疾病生物标志物，也是监管批准其他药物时使用的终点指标 [65] - 公司与Cyrus合作开发IL - 2，会在近期更新进展。公司的目标是实现抗原特异性Tregs的扩增，因为抗原特异性Tregs是自身免疫疾病的关键 [66] 问题8: 在MMA研究中，是否计划增加ImmTOR的剂量，ImmTOR和Xork的组合是否有时间线，是否计划明年开始试验 - 在MMA试验中，受试者将在接受单剂量AAV基因疗法后，分别在一个月和两个月后接受第二和第三次ImmTOR剂量，该方案已获FDA批准 [71] - 公司未给出Xork的IND申请日期，但认为提问者的假设不太离谱，不过这不是公司目前优先追求的事项 [72] 问题9: 公司与Cyrus合作开发的专有IL - 2的初始适应症是什么 - 公司计划将与Cyrus合作开发的专有IL - 2用于PBC适应症 [78] 问题10: 启动一期MMA试验需要哪些关键事件，对于IgG蛋白酶的潜在开发，如何启动该资产的临床试验项目，是纳入一期试验还是单独研究 - 启动NIH的MMA试验的关键是获得NIH的一些行政批准以及与CRO合作完成所有行政和运营问题的设置，目前进展顺利，预计今年第四季度开始治疗受试者 [83] - 公司首个Xork的一期研究将在健康志愿者中进行，评估其单独使用和与ImmTOR联合使用的安全性、耐受性以及降低自然产生的抗AAV抗体的有效性，该研究作为基因疗法试验的概念验证，之后会将其作为实际基因疗法的预处理 [86] 问题11: PBC作为自身免疫疾病领域的主要适应症，市场机会如何，公司与竞争对手相比有何差异化 - 目前用于PBC的药物都未触及疾病的根本免疫原因，公司的精准免疫耐受平台旨在解决这一问题。约35% - 40%的患者对熊去氧胆酸有反应，其中约一半可能对奥贝胆酸有反应，但仍有患者进展为肝硬化并需要肝移植，美国约10% - 12%的肝移植是因PBC进行的，所以存在未满足的医疗需求 [91] 问题12: PBC似乎更多影响女性，原因是什么，未来临床试验是否会考虑招募更多女性患者 - 约90% - 95%的PBC患者是女性，这在自身免疫疾病中是常见现象，动物模型中也有类似情况，但具体原因尚未明确。公司预计PBC试验中绝大多数受试者将是女性 [92] 问题13: ImmTOR - IL是一种具有广泛治疗潜力的多功能分子，公司是否计划在自身免疫疾病领域追求大众市场适应症 - 公司目前仅确定了PBC一个适应症，之后会提供更多指导，且不希望将自己局限于罕见病 [94]

公司亮点 - ImmTOR平台有广泛适用性，在生物制剂和基因治疗领域有概念验证，管线向自身免疫疾病拓展，有针对性合作以最大化平台潜力[6],[148] - 超过400名患者使用SEL - 212治疗慢性难治性痛风，3期DISSOLVE I预计2022年Q4读出数据[6],[148] - 公司资金可支撑到2024年年中[6],[145],[148] 技术平台 - ImmTOR结合纳米颗粒技术与FDA批准药物，可产生抗原特异性免疫耐受，能恢复自身免疫疾病的自我耐受，克服基因疗法和生物制剂的免疫原性[9],[10] - ImmTOR - IL结合ImmTOR和IL - 2，可诱导和扩增抗原特异性Tregs，有协同作用，降低转化风险[13] 管线进展 - 基因疗法SEL - 302治疗甲基丙二酸血症（MMA）的IND于2021年Q3提交，预计2022年下半年开始1期试验[6],[148] - SEL - 018计划推进Xork IgG蛋白酶以减轻预先存在的抗AAV抗体[6],[148] - IgA肾病正在进行临床候选药物选择和IND启用研究[6],[148] 财务信息 - 截至2022年4月11日，公司现金约1.542亿美元，当前资金预计支持各管线项目开发[145] 合作情况 - 公司达成多项战略交易，与不同公司在基因治疗、生物制剂、自身免疫等领域合作，优化ImmTOR平台潜力[22]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度净现金用于经营活动为1190万美元，2021年同期为1210万美元 [36] - 2022年第一季度确认的合作和许可收入为3400万美元，2021年同期为1110万美元，主要由临床供应发货和与Sobi许可协议下的III期DISSOLVE临床项目的可报销成本驱动 [36] - 2022年第一季度研发费用为1770万美元，2021年同期为1300万美元，增加主要是由于临床前项目、工资、合同许可和里程碑付款的费用 [37] - 2022年第一季度一般和行政费用为550万美元，2021年同期为520万美元，增加主要是由于股票补偿费用增加 [37] - 2022年第一季度公司报告净收入2880万美元，基本每股净收入0.23美元，2021年同期净亏损2460万美元，每股亏损0.22美元 [38] - 截至2022年4月11日，公司拥有约1.54亿美元现金、现金等价物、投资和受限现金，当前流动性足以满足到2024年年中的运营需求 [34][35] 各条业务线数据和关键指标变化 自身免疫疾病治疗业务 - 公司科学团队的临床前数据显示，ImmTOR与工程化IL - 2分子结合（即ImmTOR - IL）时具有协同活性，能大幅增加抗原特异性Treg，在小鼠试验中观察到对共给药的AAV基因治疗载体产生持久免疫耐受，多次给药后317天完全抑制抗AAV抗体形成 [12] - 公司认为ImmTOR - IL有潜力成为治疗自身免疫疾病的一流抗原特异性免疫疗法，恢复体内免疫系统平衡 [13] - 公司2022年的一个关键优先事项是加速开发专有的工程化IL - 2分子，已与Cyrus Biotechnology合作，认为ImmTOR平台适合治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC），正在进行该项目的IND启用研究 [15] 基因治疗业务 - 公司认为ImmTOR和专有IgG蛋白酶Xork的组合有潜力解决AAV基因治疗领域的难题，目前30% - 70%的基因治疗试验患者因预先存在的中和性抗AAV抗体而不符合纳入条件 [18] - Xork源自非人类病原体，与预先存在的抗IgG蛋白酶抗体交叉反应低，与ImmTOR结合可同时解决限制AAV基因治疗的两大问题，有望为更多患者提供更安全有效的基因治疗 [20] - 临床前研究表明ImmTOR在AAV基因治疗中有多种潜在益处，包括增加首次剂量的转基因表达、减轻肝脏炎症、更持久的转基因表达和抑制衣壳特异性B和T细胞反应 [21] - 与AskBio合作的健康人类志愿者单剂量临床研究中，观察到ImmTOR在30天内减轻抗AAV中和抗体的形成，临床前数据表明再给予两剂ImmTOR可维持抗体控制 [22] - 公司与Ginkgo Bioworks合作设计新型AAV衣壳，目标是提高转导效率、肝脏趋向性和免疫原性特征，结合ImmTOR可降低基因治疗所需剂量，减轻高载体剂量相关的严重不良事件风险 [24] - 公司全资拥有的基因治疗资产SEL - 302的IND申请于3月9日获FDA批准，预计2022年下半年启动1期临床试验，评估其安全性、有效性以及减轻针对MMA - 101 AAV衣壳的中和抗体的能力 [25] 生物制剂业务 - SEL - 212已为超过450名患者给药，是精准免疫耐受平台的重要临床验证，公司认为将ImmTOR作为生物制剂的辅助手段可减少抗药物抗体带来的医疗和经济负担 [28] - SEL - 212由ImmTOR与专有尿酸酶pegadricase共同给药，用于治疗慢性难治性痛风，于2020年授权给瑞典孤儿生物制药公司（SOBI），III期DISSOLVE临床项目于2020年第三季度启动，包括两项双盲安慰剂对照试验 [29] - DISSOLVE I于2021年12月1日完成112名受试者的入组，DISSOLVE II正在进行入组，公司采取了一系列措施应对俄乌地缘政治局势，包括暂停在俄罗斯和乌克兰的新患者筛选和随机化、在美国增加11个新试验点、将DISSOLVE II的入组人数增加到约140名，预计2022年第四季度完成两项研究，2023年第一季度获得联合顶线数据 [30][31] - 公司认为生物制剂管线在机制上已降低风险，计划将这些经验应用于IgA肾病的第二个生物制剂适应症，目前正与IGAN Biosciences合作开发第一代IgA蛋白酶，并于2021年10月与Ginkgo Bioworks合作生成第二代IgA蛋白酶，计划在年底前确定临床候选药物 [32][33] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司采取积极主动的风险管理方法，包括在美国开设额外的SEL - 212临床试验点、优先考虑产品组合以管理资源、筹集额外资金，以实现领先的精准免疫耐受平台的全部潜力 [6] - 公司专注于全资拥有的产品组合，有足够的资金支持到2024年年中，计划推进生物制剂和基因治疗的临床阶段资产，将专有IgG蛋白酶Xork推进临床试验，完成IgA蛋白酶临床候选药物的选择，加速下一代抗原特异性精准免疫耐受平台ImmTOR - IL的开发 [9] - 公司计划积极寻求ImmTOR和Xork在基因治疗应用方面的业务发展和授权机会，以充分发挥平台的潜力 [27] - 基因治疗领域面临患者因预先存在的抗衣壳抗体而不符合治疗条件、抗衣壳免疫反应阻止AAV载体重新给药、高载体剂量相关严重毒性等挑战，公司认为ImmTOR和Xork的组合以及改变给药模式（从一次性高剂量到多次低剂量）有望解决这些问题 [18][23] - 自身免疫疾病的现有标准治疗方法使用免疫抑制药物，存在副作用，公司致力于通过精准免疫耐受平台重新构想治疗范式，诱导和扩展抗原特异性调节性T细胞，避免全身免疫抑制或慢性对症治疗 [11] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管存在地缘政治动荡、宏观经济波动和行业特定逆风，但公司认为积极的风险管理方法确保其能够在2021年取得的进展基础上继续发展，实现精准免疫耐受平台的全部潜力 [6] - 公司对2022年第一季度的进展感到满意，认为有足够的资金支持到2024年年中，有望在所有三条业务线达到潜在的变革性转折点，尤其对SEL - 302进入临床试验、与SOBI完成DISSOLVE项目、推进全资拥有的管线的IND启用研究、支持众多合作伙伴以及将ImmTOR - IL快速推进临床试验感到兴奋 [39] - 公司认为ImmTOR - IL可能代表ImmTOR平台的一代飞跃，有潜力为自身免疫疾病解锁一流的抗原特异性免疫疗法，并改善生物制剂和基因治疗的疗效和安全性 [40] 其他重要信息 - 公司在今天的电话会议中会做出一些前瞻性陈述，这些陈述受多种风险影响，详情见向SEC提交的文件，公司不承担更新这些陈述的义务 [5] - 公司全资拥有的基因治疗候选药物SEL - 302的临床搁置于3月9日解除，4月成功完成承销发行，筹集约3870万美元的总收益 [8] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 当将ImmTOR与IL - 2联合带入临床试验时，会使用专有的IL - 2还是先单独研究ImmTOR与现有制剂的组合 - 公司计划先将ImmTOR与Cyrus开发的IL - 2组合带入临床试验，但也不排除考虑其他临床开发中的IL - 2 [46] 问题2: 如何在临床试验中研究IgG蛋白酶 - 公司认为在健康志愿者中测试IgG蛋白酶是一个优势，因为人群中存在AAV抗体，会先开展健康志愿者研究，观察该人群中AAV抗体的聚集情况，然后再考虑在特定基因治疗项目中进行临床测试 [50] 问题3: 公司计划在ASGCT会议上展示的研究如何帮助塑造ImmTOR在基因治疗中的未来方向 - 公司在ASGCT会议上有多个有趣的展示，包括与AskBio合作的研究，结果显示ImmTOR能抑制衣壳特异性CD8 T细胞和抗AAV抗体，而甲氨蝶呤效果不明显；还展示了通过改变给药模式（从一次性高剂量到多次低剂量）和结合ImmTOR与IL - 2或其他药物，可抑制高载体剂量下的抗体形成 [56][58] 问题4: 如何缩小ImmTOR - IL可能的适应症范围 - 公司从熟悉的基因治疗领域开始，已将PBC作为主要适应症，正在通过科学评估和参考其他公司的IL - 2和自身免疫疾病的临床数据，确定额外的适应症，预计今年会公布更多信息 [61][62] 问题5: 是否会在计划的MMA研究中使用ImmTOR - IL，以及何时和以何种方式将其引入基因治疗项目 - 至少在初期，MMA项目将专注于测试ImmTOR，基于抗衣壳研究的数据，但不排除后期修改IND并加入IL - 2的可能性，公司会继续探索以优化基因治疗的治疗模式 [67] 问题6: 下一代IL - 2与当前版本相比，试图实现什么改进 - 公司与Cyrus合作，目标是优化Treg特异性成分，避免对T效应细胞产生影响，但未透露具体方法 [68] 问题7: 在与KOL的交流中，基因治疗中ImmTOR的效果持续时间和临床应用情况如何 - 在人体概念验证研究中，单剂量ImmTOR可在30天内控制抗体滴度，动物研究表明ImmTOR可延长AAV衣壳的半衰期，90天后滴度会反弹，但再给予两剂可长期控制滴度，公司认为在MMA项目中每月给药三次是合理的方案 [72] 问题8: PBC的临床前模型如何模拟疾病的免疫特征，何时能获得相关数据 - PBC有一些遗传模型，疾病是自发产生的，不需要诱导，公司认为这些模型能更准确地反映自然疾病，且在该领域已得到很好的验证 [76] 问题9: 增加SEL - 212试验患者数量是否需要咨询FDA，以及如何处理；基因治疗1期MMA研究的数据将如何披露 - 公司已就方案变更和俄罗斯、乌克兰数据处理问题与FDA进行了咨询和持续讨论，增加至140名受试者的工作正在进行中；MMA研究的数据将在给药第一名患者90天后开始，按患者逐个报告 [81][82] 问题10: MMA 1期试验计划纳入哪些患者，以及理由是什么 - 试验中的所有受试者都将有额外的突变，且患有临床严重疾病 [87] 问题11: 将DISSOLVE两项试验的数据合并在2023年第一季度发布，与在2022年第四季度单独发布DISSOLVE I数据相比，有什么优势 - 公司决定增加DISSOLVE II的患者数量，两项研究都将在2022年第四季度完成，合并发布两个关键研究的数据更清晰 [89] 问题12: 在启动ImmTOR - IL的1期试验前，关注哪些安全性和耐受性特征 - 公司对ImmTOR的安全性和耐受性有较好的了解，已对超过450名患者给药，会对专有的IL - 2进行毒性研究，参考其他IL - 2分子的1期和2期研究结果，认为前景乐观 [90] 问题13: 公司合作伙伴近期有哪些更新或潜在里程碑 - 公司与Sobi合作，有资格获得高达8000万美元的临床和监管里程碑付款，但未披露具体时间；Sarepta的期权期将于今年6月到期，有选择加入、终止合作或延长期权期三种情况；公司的现金指导到2024年年中不包括任何合作伙伴的里程碑付款 [93] 问题14: 考虑到ImmTOR - IL的高活性，是否有逻辑在早期项目（如PBC或IgA肾病等自身免疫疾病）中推进ImmTOR - ImmTOR单独使用已有良好的临床活性，但在自身免疫疾病中，公司尤其看好ImmTOR - IL恢复T效应细胞和Treg平衡的能力，对于PBC等自身免疫疾病，可能会将ImmTOR - IL带入临床试验，但会继续专注于使用ImmTOR单独治疗的项目，如SEL - 212和MMA [95]

收入和利润表现 - 2022年第一季度合作与许可收入为3399.9万美元，较2021年同期的1105万美元大幅增长207.7%[16] - 2022年第一季度净收入为2877.8万美元，而2021年同期为净亏损2459.7万美元，实现扭亏为盈[16] - 2022年第一季度基本每股收益为0.23美元，而2021年同期为每股亏损0.22美元[16] - 2022年第一季度净收入为2877.8万美元，而2021年同期净亏损为2459.7万美元[43] - 2022年第一季度基本每股收益为0.23美元，稀释后每股收益为0.08美元[43] - 2022年第一季度加权平均流通股为1.242亿股（基本）和1.276亿股（稀释后）[43] - 2022年第一季度合作与许可收入为3399.9万美元，较2021年同期的1105万美元增长208%[207] - 2022年第一季度净亏损为2880万美元，而2021年同期净亏损为2460万美元[190] 成本和费用表现 - 2022年第一季度研发费用为1768.9万美元，同比增长36.0%[16] - 公司2022年第一季度股权激励费用为275.3万美元，其中研发费用101.8万美元，一般及行政费用173.5万美元[73] - 公司2022年第一季度总租赁成本为72.9万美元[57] - 公司2022年第一季度折旧费用为10万美元[55] - 2022年第一季度总研发费用为1768.9万美元，同比增长36%[209] - 2022年第一季度一般及行政费用为553.7万美元，同比增长6%[210] 现金及等价物状况 - 截至2022年3月31日，现金及现金等价物为1.134亿美元，较2021年底的1.141亿美元略有下降[14] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物、受限现金及有价证券总额为1.188亿美元[33] - 其中受限现金为140万美元，与租赁承诺相关，另有30万美元存放于俄罗斯子公司[33] - 公司认为现有资金可支持当前计划运营至少未来12个月[33] - 截至2022年3月31日，有价证券（商业票据）的摊余成本及公允价值均为399.7万美元[41] - 截至2022年3月31日，货币市场基金（计入现金等价物）公允价值为7662.2万美元[45] - 截至2022年3月31日，总现金、现金等价物及受限现金为1.148亿美元[47] - 公司预计现有现金及等价物等资源可支持运营至2024年中[192][199] 资产、负债及权益变化 - 截至2022年3月31日，总资产为1.457亿美元，较2021年底的1.599亿美元下降8.9%[14] - 截至2022年3月31日，递延收入为3841万美元，较2021年底的6530万美元大幅下降41.2%[14] - 截至2022年3月31日，股东权益总额为5576.4万美元，较2021年底的2252.1万美元增长147.6%[14] - 截至2022年3月31日，权证负债的公允价值为690.8万美元[45] - 公司三级认股权证负债公允价值从2021年12月31日的2542.3万美元下降至2022年3月31日的690.8万美元，期间公允价值变动为-1851.5万美元[54] - 公司2022年3月31日使用权资产相关租赁负债总额为940.3万美元，加权平均剩余租赁期为6.1年，加权平均贴现率为8.9%[58][59] - 公司2022年3月31日财产和设备净值为269万美元，较2021年12月31日的214万美元有所增加[55] - 公司2022年3月31日应计费用总额为889万美元，较2021年12月31日的1053万美元下降[56] - 截至2022年3月31日，公司为诉讼计提预计负债90万美元[145] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损达4.015亿美元[190] 合作与许可协议表现 - 公司与武田制药的许可协议包含高达11.24亿美元的潜在未来里程碑付款，并已收到300万美元的首付款[82] - 截至2022年3月31日，与武田协议相关的递延收入（长期合同负债）为100万美元，2022年第一季度确认了100万美元的收入[85] - 公司与Sobi的许可协议包含7500万美元的首付款和高达6.3亿美元的潜在里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费[86] - 在Sobi协议中，公司确定交易价格包含7500万美元首付款和与III期试验首例患者给药相关的500万美元开发里程碑付款[92] - 截至2022年3月31日，与Sobi协议相关的短期合同负债为2170万美元，长期合同负债为410万美元[96] - 截至2022年3月31日，与Sobi协议相关的应收账款总额为710万美元[97] - 在截至2022年3月31日的三个月内，公司确认了与Sobi许可相关的收入2380万美元[97] - 截至2022年3月31日，与Sarepta协议相关的短期合同负债（递延收入）为460万美元[106] - 在截至2022年3月31日的三个月内，公司确认了与Sarepta协议相关的收入不足10万美元[106] - 与AskBio的许可协议包含总额700万美元的前期付款，以及高达2.37亿美元的潜在开发和销售里程碑付款[108] - 截至2022年3月31日，与AskBio协议相关的短期合同负债为170万美元，长期合同负债为530万美元[113] - 截至2022年3月31日，分配给剩余履约义务的交易价格总额为3840万美元[116] - 在截至2022年3月31日的三个月内，递延收入从期初的6530万美元减少至期末的3841万美元，减少了2689万美元[117] - 与Ginkgo的第二份合作协议包含高达2.07亿美元的现金里程碑付款，以及与净销售额挂钩的分级特许权使用费[119] - 公司与Genovis的独家许可协议涉及支付分层特许权使用费，为全球合作产品年净销售额的低两位数百分比[122] - 公司与Cyrus的合作协议包含潜在总额约15亿美元的发现、开发和销售里程碑付款[123] - 公司根据Cyrus协议购买了2,326,934股Cyrus B系列优先股，总购买价格为200万美元[124] - 截至2022年3月31日，对Cyrus的投资账面价值为200万美元，且未出现减值迹象[126] - 公司与AskBio的合作在2022年第一季度产生合作费用40万美元，2021年同期为120万美元[133] - 公司根据MIT许可协议已支付合同款项总额220万美元，以及与Spark股权投资相关的额外40万美元[136] - 公司已向3SBio支付总计700万美元的首付款和里程碑付款，未来可能还需支付高达1500万美元的临床和监管批准里程碑付款[137] - 公司与Ginkgo Bioworks的第二次协议中，Ginkgo有资格获得总计高达11亿美元的现金里程碑付款，其中针对每个指定产品的临床和商业里程碑付款高达2.07亿美元[171] - 公司与Ginkgo Bioworks的第一次协议中，Ginkgo有资格获得高达8500万美元的现金里程碑付款[172] - 公司与Cyrus Biotechnology的合作协议中，Cyrus可能获得总计高达约15亿美元的里程碑付款[174] - 公司与Takeda的许可协议中，公司有资格获得高达11.24亿美元的额外未来付款[177] - 公司与Sobi的许可协议中，Sobi支付了7500万美元的首付款，并同意支付总计高达6.3亿美元的里程碑付款[179] - Sobi以每股4.6156美元的价格购买了公司5,416,390股普通股，总收益为2500万美元[180] - 公司与Sarepta的协议中，公司因实现某些临床前里程碑获得了300万美元付款[181] - 公司与AskBio关于庞贝病的许可协议中，AskBio支付了总计700万美元的首付款，并同意支付总计高达2.37亿美元的里程碑付款[183] - 公司对IGAN Biosciences的协议支付了50万美元的一次性首付款[176] 研发项目及管线进展 - 核心产品SEL-212处于3期临床试验阶段，预计2023年第一季度公布顶线数据[159] - 基因疗法产品SEL-302的IND已提交/处于1期阶段，预计2022年下半年开始研究[159] - 针对IgA肾病和IgG蛋白酶（Xork）的临床前项目计划在2022年进行IND支持性研究[159] - 公司认为ImmTOR-IL平台在自身免疫性疾病领域具有成为“同类最佳”或“同类首创”疗法的潜力[152][158] - 超过2400万美国人患有自身免疫性疾病，存在大量未满足的医疗需求[156] - 公司拥有广泛的发现、研究和开发项目管线，涵盖生物疗法、基因疗法和自身免疫性疾病耐受疗法[159] - 公司预计在2022年第四季度完成DISSOLVE II研究，并在2023年第一季度获得顶线结果[188] - SEL-212项目在2022年第一季度的研发费用为705.7万美元，同比增长5%[209] - 临床前阶段候选产品项目的研发费用为310.8万美元，同比激增444%[209] - 自成立至2022年3月31日，公司累计研发费用达3.817亿美元[196] - 公司与Sobi的协议规定，SEL-212的3期DISSOLVE试验等相关成本将由Sobi报销[198] 融资及资本活动 - 公司2022年第一季度通过“按市价发行”计划出售576,418股普通股，获得净收益170万美元[64] - 2022年第一季度，根据员工购股计划发行了81,057股普通股，截至2022年3月31日，该计划下仍有3,677,538股可供未来发行[80] - 公司于2022年4月6日完成承销发行，发行27,428,572股普通股及认股权证，总发行价每股1.41美元，获得总收益约3870万美元[148] - 认股权证可购买最多20,571,429股普通股，行权价为每股1.55美元[148] 债务及未来偿付义务 - 公司2020年定期贷款未偿还本金余额为2500万美元[61] - 公司2020年定期贷款未来最低本金偿付计划为：2023年776万美元，2024年1035万美元，2025年690万美元[62] 股权激励相关 - 截至2022年3月31日，未归属员工股票期权的总未确认薪酬费用为1850万美元，预计在3.0年的加权平均期限内确认[75] - 2022年第一季度授予的员工股票期权加权平均授予日公允价值为2.45美元，2021年同期为1.99美元[74] - 截至2022年3月31日，员工股票期权（员工）流通数量为15,083,300份，加权平均行权价为3.78美元，加权平均剩余合约期限为8.49年[77] - 2022年第一季度，公司授予了813,200份限制性股票单位，加权平均公允价值为每股3.31美元[78] - 截至2022年3月31日，所有限制性股票单位的未确认薪酬费用为280万美元，预计在3.4年的加权平均期限内确认[79] 其他财务及非财务项目 - 2022年第一季度权证负债公允价值变动带来1851.5万美元收益，而2021年同期为1674.7万美元损失[16] - 2022年第一季度经营活动所用现金净额为1186.4万美元，较2021年同期的1213.3万美元略有改善[25] - 公司在2022年第一季度和2021年第一季度分别为401(k)计划缴纳的匹配供款均低于10万美元[143] - 截至2021年12月31日，公司拥有5110万美元的联邦净经营亏损结转额，以及120万美元的联邦税收抵免结转额[140] - 公司是各种其他合同纠纷和潜在索赔的一方，但认为其解决不会对业务产生重大不利影响[147]

公司亮点 - ImmTOR平台有广泛适用性，在生物制剂和基因治疗有概念验证，管线向自身免疫疾病拓展，有针对性合作[6][147] - 超过400名患者使用SEL - 212治疗慢性难治性痛风，3期DISSOLVE I预计2022年Q4读出数据[6][147] - 空AAV研究显示ImmTOR可抑制针对AAV衣壳中和抗体形成[6][147] 技术平台 - ImmTOR结合纳米颗粒技术与FDA批准药物，可产生抗原特异性免疫耐受[9] - ImmTOR - IL结合ImmTOR和IL - 2，能扩大抗原特异性Tregs，提高免疫耐受持久性[13] 管线进展 - SEL - 302基因治疗甲基丙二酸血症（MMA）项目预计2022年下半年开始1期试验[20] - SEL - 018推进Xork IgG蛋白酶以减轻预先存在的抗AAV抗体[6][147] - IgA肾病进行临床候选药物选择和IND启用研究[6][147] 合作情况 - 公司达成多项战略交易，优化ImmTOR平台潜力，涉及基因治疗、生物制剂、自身免疫疾病等领域[22] 财务情况 - 截至2022年4月11日，公司现金约1.542亿美元，资金可支持到2024年年中[144]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，公司流动性为1.294亿美元，而2020年12月31日为1.401亿美元 [29] - 2021财年12个月净现金使用量为6040万美元，而2020年同期经营活动提供净现金3490万美元 [30] - 2021年第四季度和财年，合作和许可收入分别为2990万美元和8510万美元，2020年同期分别为1200万美元和1660万美元 [31] - 2021年第四季度和财年，研发费用分别为2030万美元和6870万美元，2020年同期分别为1510万美元和5450万美元 [32] - 2021年第四季度和财年，一般和行政费用分别为550万美元和2090万美元，2020年同期分别为480万美元和189万美元 [33] - 2021财年，公司确认所得税费用1600万美元 [34] - 2021年第四季度和财年，公司净收入为1220万美元，基本每股净收入为0.10美元；净亏损为2570万美元，基本每股净亏损为0.22美元。2020年第四季度和全年，净亏损分别为1540万美元（每股净亏损0.14美元）和6890万美元（每股净亏损0.68美元） [37][38] 各条业务线数据和关键指标变化 自身免疫疾病免疫疗法 - 临床前数据显示，ImmTOR与工程化IL - 2分子结合有协同活性，ImmTOR - IL组合可诱导和扩增抗原特异性调节性T细胞（Tregs），有望解锁针对自身免疫疾病患者的治疗方法 [11][12] 基因疗法 - 与AskBio合作的SEL - 399人体一期剂量递增试验显示，添加ImmTOR可剂量依赖性减少抗AAV8中和抗体（NAbs）的形成 [20] - SEL - 302治疗甲基丙二酸血症（MMA）的一期临床试验IND申请于3月9日获FDA批准，预计2022年下半年启动 [7][22] 生物制剂 - SEL - 212治疗慢性难治性痛风的3期DISSOLVE临床试验中，DISSOLVE I于2021年12月1日宣布完成全部入组，DISSOLVE II正在进行入组 [24][25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于重新构想自身免疫疾病的免疫疗法、释放腺相关病毒（AAV）基因疗法的潜力以及提高生物制剂的疗效 [10] - 2022年重点是确定ImmTOR - IL的目标适应症并加速其进入临床，同时继续进行原发性胆汁性胆管炎（PBC）项目的IND启用研究 [14] - 持续寻求合作，以扩展平台技术，解决AAV基因疗法的免疫原性问题，如与Takeda、Genovis、Ginkgo Bioworks等合作 [16][18] - 公司认为自身在解决抗药物抗体（ADAs）问题上具有优势，FDA对ADA缓解的重视将增加市场对其平台的兴趣 [50] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是成果丰硕的一年，公司对SEL - 302进入临床、管线增长和众多合作感到兴奋 [39] - 对免疫耐受平台的广泛适用性有信心，认为ImmTOR - IL可能是一个代际飞跃，有望解锁自身免疫疾病的抗原特异性免疫疗法，并改善整个管线疗法的疗效和安全性 [40][41] - 2022年有多个预期催化剂，公司期待在基因疗法、推进SEL - 302、完成SEL - 212的3期试验以及扩展自身免疫疾病管线等方面取得进展 [42] 其他重要信息 - 俄乌冲突影响了DISSOLVE II试验在俄罗斯和乌克兰的站点，公司暂时关闭了这些站点的筛查和随机化工作，增加了11个美国站点以加快入组，并将与FDA讨论未完成受试者的统计处理问题 [26][74][76] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: SEL - 302临床搁置相关CMC问题及对未来研究的影响 - 公司未披露具体问题性质，但主要围绕AAV衣壳和101，涉及额外分析，如FDA关注空衣壳与完整衣壳的比例。解决这些问题为公司和合作伙伴提供了清晰的临床和监管路径 [47][48] 问题2: FDA关于治疗药物免疫原性信息的草案指南对医生行为的影响 - FDA一直关注ADA缓解，最新指南更强调其重要性。公司是唯一拥有临床阶段资产专门解决ADAs的公司，相关数据显示其能有效解决ADAs问题，这将增加市场对其平台的兴趣 [50] 问题3: 如何将ImmTOR - IL整合到现有管线和新适应症及靶点中 - 公司对ImmTOR - IL非常兴奋，认为其是平台的重大进步。该组合在管线的三个支柱领域都有应用潜力，尤其在自身免疫疾病领域，公司将基于此数据更多关注该领域 [51][52][53] 问题4: SEL - 302研究的潜在设计细节 - 试验将由NIH的Chuck Venditti博士进行，先从12 - 18岁青少年开始，再到2 - 12岁儿童。MMA - 101将以1E 13病毒基因组/千克的剂量给药，同时给予三次ImmTOR剂量以预防抗体产生。有剂量递增规定，会有一名未使用ImmTOR的青少年受试者作对比。主要疗效指标在三个月时评估，包括血清甲基丙二酸水平等 [59][60][61] 问题5: SEL - 302研究中患者的随访时间 - 初始疗效和安全性评估在三个月，研究将密切随访受试者一年，之后四年进行间歇性随访，即至少随访五年 [64] 问题6: 399一期试验中重新给药的可能性及决定方式 - 重新给药主要取决于中和抗体的存在水平。在399研究中，0.3 mg/kg剂量在30天时抗体水平允许重新给药，但90天时上升。动物研究显示三次ImmTOR剂量可长期抑制抗体产生，因此FDA同意在MMA试验中给予三次剂量 [67][68] 问题7: SEL - 302试验是否会纳入两岁以下儿童及对其他MMA项目TMA事件的看法 - 公司先治疗青少年和儿童，未来目标是扩展到两岁以下儿童。公司AAV8剂量低于LogicBio，且认为高剂量（接近或超过1E14）更容易出现问题 [69][70][71] 问题8: DISSOLVE I试验在俄罗斯和乌克兰站点的入组患者数量及后续跟进的潜在并发症 - DISSOLVE I仅在美国进行，已完成112名受试者入组，年底将有顶线数据，俄乌局势不影响其完成。DISSOLVE II有欧洲站点，包括俄罗斯和乌克兰，受俄乌冲突影响，公司暂时关闭这些站点，增加了美国站点，并将与FDA讨论未完成受试者的统计处理问题 [74][75][76] 问题9: ImmTOR中是否观察到针对PEG - 10的默认免疫反应 - 公司未发现针对ImmTOR纳米颗粒相关PEG的特异性抗体产生。对于pegadricase，产生的抗体更多针对蛋白质表位而非PEG化部分 [87] 问题10: MMA - 101衣壳的来源 - MMA - 101衣壳是AAV8衣壳 [91] 问题11: 从其他研究的TMA观察中可吸取的经验教训及研究中是否有足够的缓解措施预防免疫原性相关副作用 - 公司基于ImmTOR的经验，认为其可解决AAV衣壳的免疫原性问题，在痛风试验和399试验中已证明能预防ADA和NAb的形成。动物模型显示ImmTOR有肝保护特性，FDA对研究设置表示放心 [92][93] 问题12: 优先暂停OTC缺乏症项目是否意味着长期来看酶疗法和自身免疫疾病对公司更有前景，以及ImmTOR和IL - 2组合在基因疗法中的潜在应用 - 暂停OTC项目是为了谨慎使用资金，并非放弃该项目，目前将精力集中在MMA项目上。公司认为ImmTOR在基因疗法中有很多潜在用途，ImmTOR - IL组合在AAV基因疗法小鼠模型中显示出对NAb的完全控制 [94][95] 问题13: SEL - 302试验设计中是否有在头三个月后重新给药的规定 - 试验方案中头三个月或一年内没有重新给药的规定，重新给药取决于基因疗法的疗效和持续时间。FDA对重新给药可能性持开放态度，公司可随时与FDA讨论 [99][100] 问题14: DISSOLVE II试验中乌克兰和俄罗斯预计入组患者数量、已治疗和完成治疗的患者数量 - 公司未披露具体国家的患者数量和入组情况。俄乌地区预计入组人数接近初始目标，但目前不确定能完成评估的患者数量 [102] 问题15: 根据已完成患者数量，是否需要额外入组患者以保证统计结果不受影响 - 公司正在评估该问题，研究本身样本量较大。公司将与FDA讨论未完成受试者的处理方式，目前入组目标仍约为120人 [103][104] 问题16: 研发支出的季度节奏 - 由于重新分配支出，预计未来研发支出不会有显著差异，公司将优化现金资源用于高价值资产 [105] 问题17: 与Ginkgo的合作在未来三到五年的发展设想及成功的关键指标 - 公司与Ginkgo有两个合作项目，分别针对生物制剂和AAV衣壳，有预先定义的里程碑，目标是尽快获得临床候选药物 [110] 问题18: ImmTOR是否有机会与现有获批基因治疗药物结合以改善安全性，哪些药物适合评估联合方案 - 公司认为凭借ImmTOR和Xork组合有机会满足市场未满足的需求，未来可利用两者与现有基因疗法结合 [111]

ImmTOR与IL-2突变蛋白联合使用的免疫调节效果 - ImmTOR与Treg选择性IL-2突变蛋白联合使用时，抗原特异性Treg数量增加约三倍[20][32] - ImmTOR与IL-2突变蛋白联合使用可将抗体抑制效果延长至117天（第二次给药后61天）[34] - ImmTOR与IL-2突变蛋白联合使用可实现ImmTOR剂量节约（50µg和100µg剂量即可完全抑制抗AAV IgG抗体）[34] - 在临床前研究中，ImmTOR与IL-2突变蛋白联合使用使抗原特异性T调节细胞增加了约3倍[51] ImmTOR在AAV基因疗法中的应用与效果 - 在非人灵长类动物研究中，ImmTOR使AAV基因疗法的转基因表达更高且更持久[40] - ImmTOR剂量为200µg时可抑制AAV抗体反应至少75天（第二次给药后19天）[34] - 在AAV基因疗法中，ImmTOR可能通过降低肝炎症和提高转基因表达来改善安全性和有效性[21][40] - ImmTOR平台能够实现系统性AAV基因疗法的再次给药，克服中和抗体形成的限制[39][40] SEL-212临床试验及开发进展 - 公司正在进行SEL-212（ImmTOR联合聚乙二醇化尿酸酶）的III期临床试验[21][37] - SEL-212的3期临床试验顶线数据预计在2022年第四季度公布[53][58] - SEL-212在2期试验中使66%（21/32）的患者血清尿酸（SUA）水平降至6.0 mg/dL以下[67] - 在COMPARE试验中，SEL-212在基线有痛风石患者中的应答率为58%，显著高于pegloticase的39%[73] - 3期DISSOLVE计划预计招募共240名患者，每组40人接受两种剂量组合或安慰剂[75] - 3期DISSOLVE试验的主要终点是六个月时sUA水平维持在6 mg/dL以下[76] - 公司预计在2022年第四季度获得DISSOLVE计划的顶线数据[76] - 在DISSOLVE II试验中，公司在美国新增11个试验点，其中9个已激活[77] 临床前研究中ImmTOR的保护作用与机制 - 临床前研究表明，ImmTOR具有肝保护作用，可能减轻高载体剂量相关的毒性风险[41] 合作开发与许可协议 - 公司正与Ginkgo Bioworks合作开发新型酶和蛋白质，以及与ImmTOR配对使用的专有AAV衣壳[38][42] - 公司与Ginkgo Bioworks达成协议，潜在现金里程碑付款总额达11亿美元，包括单产品最高2.07亿美元和总计最高11亿美元的里程碑付款[97] - 与Takeda Pharmaceuticals签署许可协议，潜在获得总额11.24亿美元的里程碑付款和分层销售分成[102] - 与Sobi合作中，公司获得7500万美元首付款，并可能获得最高6.3亿美元的里程碑付款及低双位数至高十位数百分比的分层销售分成[103][104] - 与Cyrus Biotechnology协议包含潜在总额15亿美元的里程碑付款[99] - 与AskBio就庞贝病治疗协议包含首付款700万美元及最高2.37亿美元的里程碑付款，另加中高个位数百分比销售分成[108] - 与Genovis协议包含低双位数百分比的全球销售分层分成[98] - 与IGAN Biosciences协议包含50万美元首付款及潜在开发和销售里程碑付款[101] - 与MIT许可协议要求支付低个位数百分比年销售额分成及最高150万美元开发里程碑付款[112] - 与3SBio协议要求支付低至中个位数百分比的销售分成及最高1500万美元的里程碑付款[115] 股权投资与融资 - Sobi以每股4.6156美元价格购买公司5,416,390股普通股，总计2500万美元[105] - 2020年8月获得总额3500万美元的定期贷款（A类贷款2500万美元，B类贷款1000万美元）[201] 生产与供应链 - ImmTOR生产规模达到约400克，并可能扩展至1公斤批量规模[119] - SEL-212的pegadricase酶由中国3SBio供应，公司拥有中国以外全球独家权利[120] - 公司依赖中国三生制药（3SBio）作为培格德里酶（pegadricase）的主要供应商[193] 专利与知识产权保护 - 与ImmTOR联合使用的pegadricase相关专利预计在2032年至2041年间到期[125] - 与病毒载体联合使用的ImmTOR相关专利预计在2032年至2042年间到期[125] - SEL-212产品专利涵盖多个专利家族，其中一个已授权美国专利于2021年8月到期[125] - 公司专利组合包括已授权专利和待审申请，关键到期时间范围从2032年到2042年[127] - 公司通过专利期限延长可能获得最多5年额外保护期[127] 监管审批与资格认定 - 公司获得FDA对SEL-302用于甲基丙二酸血症（MMA）的孤儿药认定[83] - SEL-302的IND申请在2021年第三季度提交，并于2022年3月9日获得FDA解除临床暂停[83] - SEL-212作为组合产品，主要作用模式归因于生物成分[135] - SEL-212计划通过单一生物制剂许可申请(BLA)寻求批准[135] - 生物制品开发需经过三个阶段临床试验，最终提交BLA获得上市批准[141] - 快速通道（Fast Track）、优先审查（Priority Review）和加速批准（Accelerated Approval）程序不改变审批标准但可缩短流程[155] - 孤儿药资格认定适用于在美国患者群体少于20万人的疾病，或患者超过20万人但开发成本无法通过销售收回的疾病[150] - 孤儿药获得首次批准后可享有7年市场独占期，仅限特定情况（如临床优势证明或供应不足）可被突破[151] - 生物类似药提交申请需在参考产品首次获FDA许可4年后，批准生效需等待12年（从参考产品首次许可日起）[161] - 儿科独占性可在现有独占期或专利期基础上延长6个月[162] - 欧盟集中审批程序最长审批时间为210天，加速审批可缩短至150天[167] - 欧盟新化学实体享有8年数据独占期及2年市场独占期[167] - 欧盟孤儿药可获得10年市场独占期，儿科研究可额外增加2年独占期[167] - 欧盟孤儿药认定标准包括：影响欧盟范围内不超过5/10,000人口的疾病，或无法合理收回研发投资的疾病[169] 财务与资金状况 - 公司2021年净亏损2570万美元，2020年和2019年分别亏损6890万美元和5540万美元[193] - 截至2021年12月31日累计赤字达4.303亿美元[193] - 公司现有现金、现金等价物及受限现金预计可维持运营至2023年第三季度[198] - 贷款协议对公司运营和财务灵活性存在限制条款[201][203] - 公司净经营亏损结转（NOLs）可能因所有权变更受限，2018年前NOLs最高抵消80%应税收入[206] - 公司需要大量额外资金完成产品开发和商业化[197][200] - 未来资本需求取决于临床实验成本、合作里程碑达成及监管审批进度[204] 人力资源与员工福利 - 公司员工总数58人，其中研发人员44人（占比75.9%），企业职能人员14人[185] - 员工中拥有硕士、博士或医学博士学位的比例达66%[185] - 2021年年度自愿离职率为12.87%[185] - 公司为员工支付100%的免赔额和共同保险支付[187] - 所有员工都有资格获得新员工股权和年度股权奖励[187] 市场与患者规模 - 美国估计有约160,000名慢性难治性痛风患者[61] 竞争对手与对照数据 - 单用pegadricase仅16%（3/19）的患者在注射一个月后SUA水平低于6.0 mg/dL[67] 临床数据与结果 - 在SEL-399临床试验中，0.15 mg/kg ImmTOR组的中和抗体滴度从峰值中位数1:6875降至第30天的1:25，降幅达50倍[43] - 0.3 mg/kg ImmTOR组的中和抗体滴度降至第30天的1:5，较峰值下降250倍[43] - 0.3 mg/kg ImmTOR组100%（6/6）的受试者在第30天表现出≤1:25的中和抗体滴度[43] - 0.3 mg/kg ImmTOR组67%（4/6）的受试者在第30天表现出≤1:5的中和抗体滴度[43] - 0.15 mg/kg ImmTOR组67%（6/9）的受试者在第30天表现出≤1:25的中和抗体滴度[43] - 0.15 mg/kg ImmTOR组22%（2/9）的受试者在第30天表现出≤1:5的中和抗体滴度[43] - 0.3 mg/kg ImmTOR组33%（2/6）的受试者在第90天维持≤1:25的中和抗体滴度[43] 外部风险与挑战 - 因COVID-19变异影响，DISSOLVE计划额外增加15名患者以应对潜在治疗中断[75] - 医疗保险支付削减政策将持续至2027年，每年削减幅度为2%[182] - 公司涉及两起证券集体诉讼案件[193] - 基因疗法产品面临更严格和漫长的监管审批流程[212] - COVID-19疫情导致临床实验延迟，包括患者招募困难及供应链中断[210][213] - 若无法获得融资，可能削减或停止研发项目及临床实验[200] - 产品线基于未经验证的ImmTOR平台，尚处于早期临床阶段[207] - 产品候选SEL-212和SEL-302处于临床前开发阶段[217] - 临床药物开发过程漫长且昂贵，结果不确定[217] - 监管要求变化可能增加开发成本或延迟批准[215] - 基因编辑技术产品面临监管审批延迟或拒绝风险[216] - 临床前开发成本高且具有固有不确定性[217] - 监管机构对审批拥有实质性自由裁量权[216] - 早期临床前结果可能无法预测未来结果[217] - 基因治疗领域不良事件可能导致监管要求修订[215][216] - 小患者群体疾病临床试验设计难度更大[214] - 监管批准延迟或失败将严重影响公司业务[216]

平台优势 - ImmTOR是精准靶向免疫耐受平台，可改善生物制剂、基因疗法和自身免疫疾病治疗效果[7] - ImmTOR能抑制ADA、NAb形成，恢复自身免疫疾病患者自我耐受，增强生物疗法疗效[7] 管线进展 - SEL - 212慢性难治性痛风项目进入3期，预计2022年下半年出数据；SEL - 399空衣壳研究完成顶线数据读出；SEL - 302甲基丙二酸血症基因疗法项目2021年Q3提交IND；SEL - 313鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症基因疗法项目预计2022年提交IND；原发性胆汁性胆管炎自身免疫项目推进中[13][150] 临床数据 - SEL - 212在2期试验中，使慢性难治性痛风患者平均血清尿酸水平显著降低48%，有可见痛风石患者应答率比标准疗法高19%[41][44] - SEL - 399 1期剂量递增研究显示，单剂量ImmTOR在第30天剂量依赖性抑制抗AAV8 NAb形成，100%的0.3 mg/kg剂量受试者NAb滴度≤1:25，67% ≤1:5[84] 疾病治疗 - 结合ImmTOR与IgA蛋白酶治疗IgA肾病，预计2022年提交IND[49][54] - ImmTOR可解决基因疗法再给药难题，增强疗效和安全性，使AAV基因疗法更安全持久[57][62] - 用ImmTOR联合PDC - E2治疗原发性胆汁性胆管炎，有望恢复患者自我耐受[114] 公司运营 - 公司拥有经验丰富管理团队，通过合作优化ImmTOR平台价值[126][139] - 截至2021年9月30日现金约1.4亿美元，资金可支持到2023年第二季度，能支撑管线项目开发[147]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司流动性为1.4亿美元，与2020年12月31日的1.401亿美元相近，预计流动性足以满足运营需求至2023年第二季度 [43] - 2021年前九个月，经营活动净现金使用量为2890万美元，而2020年同期经营活动提供现金4210万美元 [43] - 2021年第三季度，公司确认收入2440万美元，2020年同期为460万美元，主要因与Sobi的许可协议下临床供应发货和成本报销增加 [44] - 2021年第三季度，研发费用为2100万美元，2020年同期为1400万美元，主要因临床前项目、薪资、人员和合作成本增加 [46] - 2021年第三季度，一般及行政费用为540万美元，2020年同期为440万美元，主要因薪资、专业费用和股票补偿费用增加 [47] - 2021年第三季度，公司净亏损1790万美元，每股净亏损0.16美元，2020年同期净亏损970万美元，每股净亏损0.09美元 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 酶疗法项目 - SEL - 212已授权给Sobi，由ImmTOR与专有尿酸酶共同给药，用于治疗慢性难治性痛风 [30] - 2020年第三季度启动的Phase 3 DISSOLVE临床项目，由两项双盲安慰剂对照试验组成，预计2022年下半年公布顶线数据 [30][31] - 公司计划利用SEL - 212的成功经验，开展IgA肾病的第二个酶疗法项目，预计2022年提交研究性新药申请（IND） [32] 基因疗法项目 - SEL - 399与AskBio联合开展的首次人体1期剂量递增试验公布顶线结果，ImmTOR可剂量依赖性降低抗AAV8中和抗体（NAB）的形成 [9][12] - 公司提交了主要基因疗法候选药物SEL - 302的IND申请，用于治疗甲基丙二酸血症，但FDA仍在考虑化学、制造和控制（CMC）方面的问题，待正式批准后启动1/2期临床试验 [34][35] - 第二个自有基因疗法候选药物SEL - 313用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症，预计2022年提交临床试验申请（CTA）或IND [36] 自身免疫项目 - 自身免疫项目正在进行IND启用研究，预计2022年下半年提交原发性胆汁性胆管炎（PBC）的IND申请 [38] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司与多家企业建立战略合作，包括与武田合作开发溶酶体贮积症的下一代基因疗法，与Genovis合作推进IdeXork以解决患者预先存在的AAV免疫问题，与Ginkgo合作设计新型酶治疗孤儿和罕见疾病，与Cyrus合作重新设计蛋白质疗法 [18][21][23][26] - 公司通过合作和自身研发，致力于克服基因疗法中的免疫原性限制，提高基因疗法的安全性和可重复性，同时拓展酶疗法和自身免疫疾病治疗领域 [16][19][32] - 在甲基丙二酸血症（MMA）治疗领域，尽管竞争激烈，但公司认为自身方法具有差异化优势，且通过与NIH合作可获得患者资源 [91][92][93] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对ImmTOR平台的前景充满信心，认为其在基因疗法、酶疗法和自身免疫疾病治疗等领域具有广泛应用潜力 [8][28] - 2022年将是令人兴奋的一年，公司有望在MMA项目进入临床试验并获得初步数据，SEL - 212预计在下半年公布Phase 3结果，同时推进多个项目的进展 [55][56] 其他重要信息 - 公司欢迎Kevin Tan担任首席财务官，他在基因疗法和罕见病领域拥有丰富的财务专业知识和经验 [40][41] 问答环节所有提问和回答 问题1: 展望明年，公司在哪些方面有望获得更多关于ImmTOR潜力的明确信息？ - 公司希望明年MMA项目进入临床试验并获得疾病生物标志物和抗体滴度的初步数据，SEL - 212预计在下半年公布Phase 3结果，计划提交OTC缺乏症项目的IND申请，推进与Genovis合作的Xork项目 [55][56][58] 问题2: 展望自身免疫疾病领域，从临床前角度如何考虑协同作用以设计未来临床试验？ - 公司拥有超过300名使用ImmTOR患者的良好安全数据库，对自身免疫疾病项目有帮助，与Cyrus的合作显示IL - 2突变体与ImmTOR有很强的协同作用，明年将提供更多数据 [60][61] 问题3: SEL - 399研究中测量中和抗体的检测方法是什么，何时能看到总抗体浓度和IgG水平数据？ - 测量中和抗体的检测方法是基于细胞的检测方法，公司计划与合作伙伴AskBio在即将举行的基因疗法会议上发布该研究的更多数据 [65][66] 问题4: 如何考虑不同剂量范围的应用，0.3剂量是否必要，0.15剂量多次给药是否可行？ - 公司在小鼠研究中看到了良好结果，昨日数据显示0.15mg/kg开始有良好的剂量反应曲线，0.3mg/kg有很强的疗效，0.15mg/kg是一个不错的起点，非人灵长类研究表明三个月剂量可能是进入临床试验的方式 [69][71][72] 问题5: 如何解释第30天后中和抗体的反弹，为何认为三个月剂量足够？ - 非人灵长类研究和首次人体空衣壳研究的数据具有良好的可比性，非人灵长类研究表明三个月剂量可维持控制至第90天，小鼠研究可维持至第168天，此外，ImmTOR可延长衣壳的半衰期，第90天后可能没有更多的衣壳和抗原存在 [74][75][76] 问题6: 公司在基因疗法项目上选择合作伙伴的准则是什么？ - 公司选择合作伙伴时具有高度选择性，如与Sarepta合作是因其在神经肌肉疾病领域的领导地位，与武田合作是因其在溶酶体贮积症领域的实力和对基因疗法业务的投入，同时也会引进如Genovis的IgG蛋白酶等资产 [78][79][80] 问题7: 如何对公司内部管线进行优先级排序？ - 公司财务状况良好，希望尽可能推进多个项目，虽然不同阶段项目成本不同，但目标是利用现金优势增加成功机会 [82][83] 问题8: IgG蛋白酶再给药问题有多严重？ - IgG蛋白酶是一种细菌酶，具有高度免疫原性，目前欧洲的商业产品因免疫原性只能单次给药，公司计划用其预处理有预先存在抗体的患者，同时认为ImmTOR有潜力实现Xork的再给药，开拓更多适应症 [84] 问题9: 关于MMA项目，FDA的CMC审查情况如何，何时能更新临床设计，1期研究是否会考虑再给药策略？ - FDA 30天审查期已过，但仍在考虑CMC方面的问题，公司将在11月底前获得正式决定，获得IND批准后将分享临床试验设计和终点，目前无法提供更多信息 [89][90] 问题10: MMA治疗领域竞争激烈，公司如何看待，是否会面临患者招募挑战？ - 公司认为自身方法具有差异化优势，可实现重复给药，MMA并非超罕见疾病，有数千名患者，公司与NIH合作可获得患者资源 [92][93] 问题11: 从公司角度看，酶替代疗法（ERT）在溶酶体贮积症治疗中有哪些缺点，如何通过ImmTOR改变现有治疗模式？ - ERT具有高度免疫原性，需反复给药，会产生抗药物抗体，降低疗效，公司与武田等合作采用基因疗法结合ImmTOR的方式，可减少ERT的长期使用，实现基因疗法的重复给药，并预防对表达转基因的抗体产生 [99][100] 问题12: 与Ginkgo合作时，ImmTOR与他们的铸造平台如何协同工作？ - 两个平台将独立运行，公司利用Ginkgo的铸造平台开发新型酶，然后与ImmTOR结合，公司将拥有这些酶的独家治疗使用权 [101][102] 问题13: Ginkgo铸造平台的哪些设计能力能增强ImmTOR技术对生物制剂的持续疗效，目前正在探索哪些疾病适应症？ - 公司正在探索自身免疫疾病的酶疗法，Ginkgo在蛋白质工程领域有独特地位，其铸造技术实现了蛋白质设计和测试的工业化，未来将提供更多合作信息 [103][104]

收入和利润表现 - 2021年第三季度，公司获得授权与合作收入2442.7万美元，同比大幅增长425.8%[16] - 2021年前九个月净亏损为3792.6万美元[25] - 2021年前九个月，公司净亏损为3792.6万美元，较去年同期的5343万美元亏损收窄29.0%[16] - 2020年前九个月净亏损为5343万美元[25] - 2021年第三季度净亏损为1789.4万美元，每股基本及摊薄净亏损为0.16美元；前九个月净亏损为3792.6万美元，每股基本及摊薄净亏损为0.34美元[45] - 2021年第三季度，公司基本和稀释后每股净亏损为0.16美元[16] - 在截至2021年9月30日的九个月内，公司确认了与Sobi授权相关的5480万美元收入[117] - 在截至2021年9月30日的九个月中，公司从Sarepta获得了300万美元的里程碑付款[203] 成本和费用表现 - 2021年第三季度，公司研发费用为2095.1万美元，同比增长50.1%[16] - 2021年前九个月基于股票的薪酬支出为546.7万美元[25] - 2021年前九个月，公司股票薪酬总费用为546.7万美元，其中研发部门233.1万美元，行政部门313.6万美元[94] - 2021年前九个月总租赁成本为201.4万美元，其中运营租赁成本135.5万美元，可变租赁成本65.2万美元[61] - 2021年第三季度折旧费用为10万美元，前九个月折旧费用为40万美元[56] - 在截至2021年9月30日的九个月内，公司确认了与AskBio合作相关的230万美元协作费用[151] 现金流状况 - 2021年前九个月经营活动所用净现金为2892.2万美元[25] - 2020年前九个月经营活动提供净现金为4213.1万美元，主要受递延收入增加9951.2万美元推动[25] - 2021年前九个月融资活动提供净现金为3174.1万美元，主要来自按市价发行普通股净收入3090.6万美元[25] - 2021年前九个月投资活动所用净现金为2686.2万美元，主要用于购买有价证券3045.5万美元[25] 现金及等价物与资产 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为1.146亿美元，较2020年底的1.387亿美元下降17.4%[14] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物、受限现金及有价证券总额为1.4亿美元[34] - 截至2021年9月30日，现金及现金等价物为1.14645亿美元，受限现金为137.9万美元，总计1.16024亿美元[48] - 截至2021年9月30日，按公允价值计量的总资产为8058.1万美元，其中货币市场基金5656.3万美元（第一层级），有价证券2401.8万美元（第二层级）[46] - 截至2021年9月30日，公司持有短期有价证券，摊余成本为2401.9万美元，公允价值为2401.8万美元，其中公司债券203.4万美元，商业票据2198.4万美元[43] - 截至2021年9月30日，财产和设备净值为180.7万美元，总值为645.7万美元，累计折旧为465万美元[56] 债务与负债 - 2020年定期贷款总额为3500万美元，其中A类贷款2500万美元已全额提取，B类贷款1000万美元因第二提款期到期已无法提取[63][65] - 截至2021年9月30日，2020年定期贷款未偿还本金余额为2500万美元[76] - 2020年定期贷款最终付款费为230万美元，记为贷款折扣[66] - 截至2021年9月30日，认股权证负债的公允价值为4004.3万美元，较2020年12月31日的2870.8万美元增加1133.5万美元，被归类为第三层级公允价值计量[46][55] - 截至2021年9月30日，普通认股权证的公允价值重估为4,000万美元，第三季度公允价值减少60万美元，前九个月增加1,130万美元[86] - 截至2021年9月30日，未来最低运营租赁付款总额为1320.9万美元，租赁负债现值为988.6万美元[61] 递延收入与合同负债 - 截至2021年9月30日，公司递延收入为8237.2万美元，较2020年底的1.108亿美元下降25.7%[14] - 截至2021年9月30日，公司记录了5590万美元短期合同负债和550万美元长期合同负债，代表该协议的递延收入[116] - 截至2021年9月30日，公司记录了480万美元短期合同负债，代表与Sarepta协议的递延收入[127] - 截至2021年9月30日，公司合同负债（递延收入）期末余额为8237.2万美元[139] - 截至2021年9月30日，分配给剩余履约义务的交易价格总额为8240万美元[138] 股东权益与融资活动 - 截至2021年9月30日，公司股东权益赤字为1873.1万美元，较2020年底的1800.6万美元赤字略有扩大[14] - 截至2021年9月30日，公司累计赤字为4.426亿美元[34] - 2021年前九个月，公司通过公开市场发行（ATM）净融资约3089.5万美元[19] - 2021年前九个月，公司根据2020年销售协议出售6,883,153股普通股，获得净收益3090万美元[79] - 截至2021年9月30日，公司流通普通股数量为1.154亿股，较2020年底增加约740万股[14] - 2020年6月，公司向Sobi私募配售5,416,390股普通股，每股价格4.6156美元，总收益2500万美元[80] - 2019年12月融资中，公司以每股1.46美元的价格发行了37,634,883股普通股，并以每股0.125美元的价格发行了可购买22,988,501股普通股的认股权证，总净筹资额为6,560万美元[84][85] - 截至2021年9月30日，已授权未来发行的普通股总计30,071,603股，包括可行使的认股权证12,378,016股和未授予的股票期权11,082,277股[88][89] - 2021年10月，认股权证持有人以无现金方式行使了1,642,036份普通认股权证，并获得了1,076,669股普通股[172] - Sobi以每股4.6156美元的价格购买了公司5,416,390股普通股，总金额为2500万美元[201] 股票薪酬与期权 - 截至2021年9月30日，与未归属员工股票期权相关的未确认薪酬费用为1,280万美元，预计在2.9年内摊销[97] - 员工股票期权未行权部分（截至2021年9月30日为10,609,204份）的加权平均行权价为3.99美元，内在价值为1,108万美元[98] - 2021年第三季度授予员工股票期权的加权平均授予日公允价值为3.17美元，前九个月为2.73美元[96] - 2021年授予的限制性股票单位加权平均公允价值为每股2.99美元，授予日总价值约为140万美元[101] - 截至2021年9月30日，所有限制性股票单位的未确认薪酬费用为140万美元，预计在2.1年内摊销[102] - 2021年前九个月，根据员工购股计划发行了58,794股普通股，截至2021年9月30日，该计划下仍有2,522,366股可供未来发行[103] 合作与授权协议（收入来源） - 与Sobi的授权协议包含7500万美元首付款和最高可达6.3亿美元的里程碑付款[105] - 根据与Sobi的许可协议，公司获得了一次性7500万美元的预付款[157] - Sobi同意根据SEL-212的开发和销售里程碑，向公司支付总额最高达6.3亿美元的里程碑付款[157] - 与Sobi的协议中，公司获得了7500万美元的预付款，并有资格获得总计高达6.3亿美元的里程碑付款[200] - 与Sarepta的协议包含200万美元首付款，公司有资格在期权期内获得额外的临床前付款[118][119] - 2021年第二季度，公司因完成一项非临床研究里程碑，从Sarepta获得了300万美元付款[124][125] - 与AskBio的授权协议包含总计700万美元首付款，以及最高可达2.37亿美元的开发、监管和销售里程碑付款[129] - 如果实现商业化，公司有资格从AskBio获得全球净销售额中个位数中高段的分层特许权使用费[129] - 与AskBio许可协议相关的初始交易价格为700万美元，包括200万美元的预付款和500万美元的执行费[133] - 与Cyrus Biotechnology的合作协议中，公司潜在里程碑付款总额最高可达约15亿美元[141] - 与Cyrus的协议中，公司可能支付总计约15亿美元的里程碑款项[199] - 公司与Ginkgo Bioworks的合作协议中，Ginkgo有资格获得高达8500万美元的临床和商业里程碑现金付款[167] - 与Ginkgo的协议中，Ginkgo有资格获得高达8500万美元的临床和商业里程碑付款[196] - 公司与Genovis的许可协议包含低两位数（low double digits）的分层销售分成[168] - 与Genovis的协议中，Genovis有资格获得低两位数的分层销售分成[197] - 公司与武田（Takeda）的许可协议，公司有资格获得高达11.24亿美元的未来额外付款[169] - 与Takeda的协议中，公司有资格获得高达11.24亿美元的额外里程碑付款[198] - 与3SBio的许可协议规定，公司未来可能需支付最高达1500万美元的临床和监管里程碑付款[155] 投资与应收账款 - 公司以每股0.8595美元的价格，投资200万美元购买了Cyrus Biotechnology的2,326,934股B系列优先股[142][143] - 截至2021年9月30日，公司记录了700万美元应收账款，代表Sobi应报销的III期DISSOLVE项目账单[117] 应计费用与其他负债 - 应计费用总额从2020年12月31日的814.6万美元增长至2021年9月30日的1074.2万美元，增幅约31.9%[57] - 外部研发成本应计额从2020年12月31日的202.9万美元大幅增至2021年9月30日的455.1万美元，增幅约124.3%[57] 租赁承诺 - 公司总部租赁（65 Grove Street）为期8年，产生80万美元不可报销的建造成本，并有一张140万美元的信用证作为长期限制性现金[58] 销售协议与佣金 - 公司与SVB Leerink签订的销售协议，允许通过"市场发行"计划出售普通股，总销售收益最高可达7500万美元[170] - 根据销售协议，公司将支付SVB Leerink最高相当于普通股销售总收益3.0%的佣金[171] 研发管线与临床试验进展 - 公司的主要候选产品SEL-212（用于慢性难治性痛风）已授权给Sobi（大中华区除外）[183] - SEL-212的III期DISSOLVE临床项目计划招募210名患者，分为两个试验，每个试验105名患者，其中70名患者接受不同剂量的ImmTOR和pegadricase组合，35名患者接受安慰剂[184] - SEL-212的III期临床试验顶线数据预计在2022年下半年获得[184] - SEL-399的I期临床试验数据显示，0.3 mg/kg ImmTOR剂量组在30天时100%的受试者中和抗体滴度≤1:25，0.15 mg/kg剂量组67%的受试者中和抗体滴度≤1:25[192] - SEL-399 I期临床试验中，0.3 mg/kg剂量组的中和抗体滴度中位数为1:5，较仅使用AAV8空衣壳的对照组（1:6875）降低了250倍[204] - SEL-399 I期临床试验中，0.15 mg/kg剂量组的中和抗体滴度中位数为1:25，较对照组（1:6875）降低了50倍[204] - 在SEL-399试验第30天，0.3 mg/kg剂量组6名受试者（100%）的中和抗体滴度≤1:25，其中4名（67%）滴度≤1:5[204] - 在SEL-399试验第30天，0.15 mg/kg剂量组9名受试者中有6名（67%）中和抗体滴度≤1:25，其中2名（22%）滴度≤1:5[204] - 在SEL-399试验第90天，0.3 mg/kg剂量组6名受试者中有2名（33%）的中和抗体滴度持续控制在≤1:25[204] - AskBio于2021年4月选择退出甲基丙二酸血症（MMA）适应症的开发合作[205] - 公司与AskBio的合作协议（2019年8月）及授权协议（2019年12月）仍然有效，涉及ImmTOR平台在庞贝病等领域的应用[204][206] - 公司与Spark Therapeutics的授权及期权协议（2016年12月）涉及ImmTOR平台在血友病A因子VIII基因疗法中的应用[207] 会计准则与税务影响 - 2021年第三季度，公司因所得税费用产生1582.8万美元支出，导致净亏损扩大至1789.4万美元[16] - 公司因选择退出分期销售税务处理方法，确认截至2021年9月30日的总税务费用（含预估罚金和利息）为1580万美元[158] - 公司已全额动用了所有可用的联邦和州净经营亏损及所得税抵免[160] - 公司评估新会计准则ASU 2020-06（关于可转换工具等）可能对其合并财务报表和披露产生影响，该标准将于2021年12月15日之后的财年生效[41] - 公司预计新会计准则ASU 2016-13（金融工具信用损失）和ASU 2021-04（每股收益等）的采用不会对其财务状况或经营成果产生重大影响[40][42] - 根据与AskBio的许可协议，截至2021年9月30日和2020年12月31日，所有里程碑款项均被约束，未计入交易价格[132] - 用于计算认股权证负债公允价值的布莱克-斯科尔斯模型假设包括：无风险利率0.53%，预期波动率98.07%，预期存续期3.23年，股息率为0[54] 业务模式与风险因素 - 公司目前没有产品获批销售，所有收入均来自合作和赠款[212] - 公司预计在可预见的未来将继续出现经营亏损，并需要大量额外融资[34] - COVID-19疫情可能影响SEL-212的III期DISSOLVE临床项目完成、新试验启动以及供应链效率，但目前尚未产生重大影响[209] 员工福利 - 公司在截至2021年9月30日的三个月和九个月内，对401(k)计划的匹配供款分别低于10万美元和10万美元[162]