UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q ý QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from _______ to _______ Commission File Number: 001-37798 Selecta Biosciences, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 26-1622110 (I.R.S. Emp ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q ý QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from _______ to _______ Commission File Number: 001-37798 (Address of principal executive offices) (Zip Code) (617) 923-1400 (Registrant's telephone number, including area cod ...

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司流动性为1.615亿美元，而截至3月31日为1.492亿美元，公司认为现有流动性足以满足到2023年第三季度的运营需求 [24] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为1820万美元，而2020年同期为2350万美元 [25] - 2021年第二季度确认收入1960万美元，而2020年同期无收入确认，收入来自与Sobi的许可协议 [25] - 2021年第二季度研发费用为1450万美元，2020年同期为1070万美元，主要因咨询、薪资及发现和临床前项目费用增加，部分被AskBio合作成本减少抵消 [27] - 2021年第二季度一般及行政费用为470万美元，2020年同期为560万美元，成本降低主要因薪资、专业费用和专利费用减少，部分被咨询和股票补偿费用增加抵消 [28] - 2021年第二季度净收入为460万美元，基本每股净收入为0.04美元，2020年同期净亏损为2410万美元，基本每股净亏损为0.25美元 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 酶疗法项目 - SEL - 212由ImmTOR与专有尿酸酶pegadricase联合给药，用于治疗慢性难治性痛风，3期DISSOLVE临床项目于2020年第三季度启动，预计2022年下半年获得顶线数据，公司计划利用其成功经验开展IgA肾病的第二个酶疗法项目 [8][9][10] - IgA肾病项目因确保合格CDMO进行生产工艺开发和制造工作延迟，预计将IND申请推迟到2022年，目前已成功确保CDMO，ID启用研究正在进行中 [12] 基因疗法项目 - 2021年第一季度与AskBio合作启动SEL - 399的首例人体1期剂量递增试验，预计2021年第四季度报告顶线数据 [13][14] - 公司重新获得MMA - 101的独家权利，新批次生产已完成并正在进行最终放行测试，预计2021年第三季度为SEL - 302提交IND申请，2022年开始1/2期项目 [14][15][16] - SEL - 313用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症，预计2022年提交临床试验申请或IND，2021年2月已向欧洲药品管理局儿科委员会提交儿科调查计划 [17][18] - Sarepta Therapeutics继续对ImmTOR在某些神经肌肉疾病的临床前研究，公司因此获得300万美元里程碑付款 [19] 自身免疫项目 - 公司发表的数据支持ImmTOR平台用于治疗肝脏特异性自身免疫疾病，自身免疫项目正在进行IND启用研究，预计2022年下半年提交PBC的IND申请 [21][22][23] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过开发下一代抗原特异性耐受性疗法，有选择地减轻不必要的免疫反应，在免疫耐受领域处于领先地位 [7] - 公司认为在解决中和抗体形成问题上处于独特地位，是唯一证明有能力减少中和抗体形成并实现重新给药的公司，临床经验丰富 [58] - 公司认为非病毒基因疗法处于早期阶段，而AAV衣壳相关的基因疗法临床试验众多 [65] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对目前进展感到满意，期待继续推进临床开发，解决AAV驱动基因疗法的免疫原性限制，克服重复给药限制，实现转基因更持久和强大的表达 [20] - 公司对自身平台充满信心，认为进入发展的关键转折点，欢迎基因疗法先驱和行业领袖加入，将有助于推进临床开发 [30][31][33] 其他重要信息 - 公司欢迎基因疗法先驱Dr. Jude Samulski担任特别顾问，行业领袖Nishan de Silva加入董事会 [30][31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请讨论ImmTOR在基因疗法中对持久性的关键趋势及影响 - 研究表明，添加ImmTOR不仅可重新给药，还能显著增强首次给药后转基因的表达和活性，对首次和第二次给药都有益处，对于儿科适应症，持久性问题更为紧迫 [36][37][38] 问题2: 空衣壳研究能回答哪些关键问题，MMA试验明年关注哪些方面 - 空衣壳研究主要看与AAV8衣壳共同给药时，ImmTOR能否预防抗体形成，目标是找到合适的ImmTOR剂量；MMA试验预计2021年第三季度提交IND申请，可能在2022年首个队列显示一些生物标志物数据，主要关注安全性和预防中和抗体形成 [39][40][43] 问题3: 399研究中测试的ImmTOR不同剂量情况，以及如何看待这些数据与明年疾病特异性试验的关系 - 空衣壳研究测试0.15毫克/千克和0.3毫克/千克两个剂量，0.15毫克/千克剂量已用于慢性难治性痛风3期试验；尚未确定MMA试验使用的剂量，将在提交IND申请并获得FDA反馈后给出指导 [46][47][48] 问题4: 对于MMA和OTC主要为儿科疾病适应症，在人群、抗原和给药方面有何考虑 - 有关于他克莫司在儿科患者使用的信息，从儿科和成人清除率比较来看，认为使用与成人相同剂量并留一定安全边际是安全可耐受的，后续将根据他克莫司水平指导给药 [50][51] 问题5: 是否考虑在有母体来源抗体的患者中使用ImmTOR - 目前认为ImmTOR不能解决人类预先存在的抗体问题，会采用与其他基因疗法相同的标准排除有预先存在抗体的患者，认为有其他潜在治疗方法可解决这一未满足需求；ImmTOR对低水平预先存在抗体有一定效果，在抗体阴性患者中与AAV基因疗法联合使用时，重新给药数据良好 [52][54] 问题6: 该领域竞争情况如何，MMA研究是否会采用多剂量方案及剂量是否保持恒定 - 公司认为在解决中和抗体形成问题上处于独特地位，是唯一证明有能力减少中和抗体形成并实现重新给药的公司；根据非人类灵长类动物数据，MMA研究可能需要三剂来预防抗体形成，目前剂量未改变，但在提交IND申请给FDA后才能详细指导 [57][58][61] 问题7: 非病毒基因疗法递送方法与AAV和ImmTOR组合的看法，以及ImmTOR在肝脏以外靶点改善转基因表达的数据及Sarepta合作情况 - 非病毒方法处于早期阶段，而AAV衣壳相关的基因疗法临床试验众多；公司所有工作都在肝脏疾病方面，无法评论Sarepta数据，仅表示因成功完成临床前研究获得300万美元里程碑付款 [64][65][67] 问题8: 空衣壳研究是否考虑不同剂量的AAV8，ImmTOR效果是否依赖于AAV8衣壳剂量 - 空衣壳研究使用单剂量2E - 12的AAV8空衣壳，测试0.15毫克/千克和0.3毫克/千克两个剂量的ImmTOR，出于安全考虑未使用更高剂量 [73] 问题9: 即将举行的AAV安全咨询委员会会议，重新给药是否会成为话题，ImmTOR作为免疫抑制剂能否提高AAV给药安全性 - 公司有关于ImmTOR安全性的令人鼓舞的数据，显示其具有高度肝脏保护特性和剂量节省效果；ImmTOR不是全局免疫抑制，而是针对特定抗原产生免疫耐受；希望ImmTOR能避免在接受AAV治疗的患者中使用类固醇；动物研究显示ImmTOR可抑制T细胞活化和减轻肝脏炎症 [76][77][80] 问题10: 聘请的Dr. Samulski的专业知识将在哪些项目中发挥作用，IgA肾病项目与narsoplimab相比如何 - Dr. Samulski将支持公司所有全资拥有的基因疗法项目，目前重点是MMA项目，也参与OTC缺乏症适应症和其他临床前项目；公司在IgA肾病方面有独特方法，是目前唯一针对疾病根本原因即IgA 1复合物沉积的治疗方法 [86][87][88] 问题11: 重新给药和基因疗法面临的其他问题 - 关键挑战是在1期研究中找到合适的首次剂量，剂量过低可能无法进行第二次给药，ImmTOR可用于调整剂量；对于高剂量给药的适应症，多次低剂量给药可能是一种有趣的方法，可避免一些安全问题，动物数据显示该方法可能节省剂量，但目前最大需求是解决无法进行第二次给药的限制 [91][93][95]

平台优势 - ImmTOR平台可产生抗原特异性免疫耐受，靶向减轻不必要的免疫反应，放大生物疗法疗效，恢复自身免疫疾病的自然自我耐受[6],[7],[8] - ImmTOR已证明能改善对pegadricase的免疫反应，且耐受性良好[9] 项目进展 - SEL - 212慢性难治性痛风3期临床项目为未来成功奠定基础，2020年7月授权给Sobi，最高可达7.3亿美元加特许权使用费[10],[12] - 评估ImmTOR与AAV基因疗法的剂量递增研究正在健康志愿者中进行，预计2021年第四季度公布 topline 数据[13] - 预计2021年底提交甲基丙二酸血症（MMA）首个治疗性AAV基因疗法项目的IND申请[14] - 预计2021年底提交IgA肾病（IgAN）第二种治疗性酶方法的IND申请，2022年提交OTC缺乏症基因疗法和原发性胆汁性胆管炎（PBC）自身免疫项目的IND申请[16],[17] 数据成果 - 酶疗法中，Pegadricase单独使用时仅15%的慢性难治性痛风患者在治疗四周后维持控制，ImmTOR在2期剂量探索研究中将反应率提高到66%[41] - SEL - 212在2期COMPARE试验中，与pegloticase相比，平均血清尿酸（SUA）总体降低48%[43] - 基线时有痛风石的患者中，SEL - 212与pegloticase相比，有19个百分点的差异[49] 财务与团队 - 公司资金可维持到2023年第二季度，截至2021年3月31日现金约1.492亿美元[118],[119] - 经验丰富的管理团队助力公司成功[122]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司流动性为1.492亿美元，而2020年12月31日为1.401亿美元，公司认为其流动性足以满足到2023年第二季度的运营需求 [23] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为1210万美元，2020年同期为1170万美元 [23] - 2021年第一季度确认收入1110万美元，2020年同期无收入确认，收入来自与Sobi的许可协议，包括临床供应发货和3期DISSOLVE临床项目成本报销 [24] - 2021年第一季度研发费用为1300万美元，2020年同期为1470万美元，本季度SEL - 212临床项目和与AskBio合作费用减少，但发现和临床前项目费用增加 [25] - 2021年第一季度一般及行政费用为520万美元，2020年同期为410万美元，费用增加是由于咨询、专业费用和工资增加，部分被差旅费减少抵消 [26] - 2021年第一季度净亏损2460万美元，每股亏损0.22美元，2020年同期净亏损1960万美元，每股亏损0.21美元 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 酶疗法项目 - SEL - 212项目授权给Sobi，用于治疗慢性难治性痛风，DISSOLVE临床项目于2020年第三季度启动，包括两项双盲安慰剂对照试验，两项试验均按计划招募患者，预计2022年下半年公布顶线数据 [7][8][10] - 公司计划在2021年底前为结合ImmTOR和IgA蛋白酶的第二个酶项目适应症提交新药研究申请（IND），用于治疗IgA肾病 [11] 基因疗法项目 - 与AskBio合作，于2月启动SEL - 399的首例人体1期剂量递增试验，预计2021年第四季度公布顶线数据 [13] - 获得MMA - 101项目独家权利，因第三方基因疗法相关制造延迟，预计2021年第四季度提交IND，2022年开始1/2期项目 [14][15][16] - proprietary基因疗法候选产品SEL - 313用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症，预计2022年提交临床试验申请（CTA）和/或IND，并更新儿科调查计划（PIP） [18][19] - Sarepta Therapeutics继续进行ImmTOR在某些神经肌肉疾病的临床前研究，公司近期收到300万美元里程碑付款 [20] 自身免疫项目 - 自身免疫项目正在进行IND启用研究，初期专注于原发性胆汁性胆管炎（PBC），预计2022年下半年提交IND [22][23] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司通过推进酶疗法、基因疗法和自身免疫疾病领域的项目，继续发展经临床验证的ImmTOR平台 [6] - 利用SEL - 212的成功，为第二个酶项目适应症提交IND申请 [11] - 与AskBio、Sarepta Therapeutics等合作，推进基因疗法项目 [13][20] - 公司认为ImmTOR有潜力在基因疗法领域带来变革，可通过防止中和抗体形成实现重复给药，并提高转基因表达的持久性和强度 [21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对ImmTOR平台的持续发展感到兴奋，并对其潜力充满信心 [30] - 公司认为其流动性足以满足未来一段时间的运营需求 [23] 其他重要信息 - 公司宣布新增Kristen Baldwin为首席人力官，新增Satish Tripathi为监管事务副总裁 [27][28] - 首席财务官Brad Dahms将于5月21日离职，公司正在寻找继任者，并已将财务总监Ann Donohue晋升为财务副总裁 [29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对于甲基丙二酸血症（MMA）的临床结果评估方法 - 公司表示该研究的主要作者是公司在NIH的MMA项目合作者，呼吸测试对丙酸、丙醛氧化的分析将作为临床试验中评估的生物标志物之一 [33][34] 问题2: ImmTOR数据对起始剂量和再给药时机的启示 - 公司认为该数据证实了在儿科疾病中再给药的必要性，Takashi Kishimoto表示这是使用ImmTOR实现再给药的最佳示例之一，给药时机因疾病和严重程度而异 [35][36][37] 问题3: Sarepta的研究情况及数据对理解ImmTOR在神经肌肉疾病中的作用 - 公司确认收到300万美元里程碑付款的是神经肌肉疾病模型的临床前研究，使用了ImmTOR，但无法分享详细数据，观察结果令人鼓舞 [40][41] 问题4: ImmTOR在儿科疾病或一般情况下的多次再给药治疗模式 - 公司认为AAV基因疗法存在未满足的需求，特别是在儿科肝脏疾病和神经肌肉疾病中，再给药的时机和频率取决于疾病和严重程度 [42][43] 问题5: SEL - 399项目顶线数据的成功标准、能否降低基因疗法剂量以及MMA的制造延迟情况 - 该研究的主要目标是确定抑制抗AAV8抗体的最佳ImmTOR剂量，因空衣壳中无转基因，无法评估转基因转导，所以无法确定能否降低基因疗法剂量；制造问题与第三方组件有关，与ImmTOR无关，公司相信能在年底前提交IND [45][48][50] 问题6: ImmTOR是否仅适用于肝脏定向基因疗法以及是否考虑将AAV载体制造内部化 - 公司目前的工作主要在肝脏定向基因疗法，但也在探索神经肌肉疾病等其他模式，不认为ImmTOR仅适用于肝脏疾病；公司目前没有将制造内部化的计划，因其需要大量资金 [53][55][59] 问题7: MMA - 101和SEL - 313项目的剂量探索工作以及能否从SEL - 399项目中借鉴经验 - SEL - 399项目有助于确定ImmTOR的剂量，但对基因疗法产品的剂量确定帮助有限，MMA和OTC项目需要分别进行剂量探索以确定治疗剂量 [62][63][64] 问题8: SEL - 399项目中抗体形成减少的目标 - 公司希望看到抗体滴度非常低，非人类灵长类动物研究显示，每月三次剂量的ImmTOR可使大多数动物的抗体滴度低于1:5，而对照组动物滴度很高，单次剂量ImmTOR的动物滴度在数百，仍算成功 [65][66] 问题9: AskBio放弃MMA项目与制造问题的关系、MMA - 101的预IND会议时间和讨论重点以及SEL - 212的DISSOLVE试验招募进展 - AskBio放弃MMA项目与制造问题无关，是其战略审查的结果，双方关系不变；IND启用研究已完成并分析，公司有信心在第四季度提交IND；DISSOLVE试验招募进展顺利，按计划可在2022年下半年公布顶线结果 [71][74][76] 问题10: SEL - 399项目数据的呈现方式以及是否会在会议上展示或发布新闻稿 - 第四季度将关注第30、60和90天的抗体水平等数据，该研究不是二元研究，有重要的学习价值；公司将在医学会议上展示详细数据，可能会发布新闻稿并举行电话会议 [79][80][81]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q ý QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from _______ to _______ Commission File Number: 001-37798 Selecta Biosciences, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 26-1622110 (I.R.S. Employe ...

平台优势 - ImmTOR平台可产生抗原特异性免疫耐受，靶向减轻不必要的免疫反应，放大生物疗法疗效，恢复自身免疫疾病的自然自我耐受[6],[7],[8] - ImmTOR已证明能改善对pegadricase的免疫反应，在2期剂量探索研究中使反应率从15%提升至66%[9],[42] 项目进展 - SEL - 212慢性难治性痛风3期临床项目预计2022年下半年出数据，2020年7月授权给Sobi，最高可达7.3亿美元加特许权使用费[12],[27],[54] - 评估ImmTOR与AAV基因疗法的剂量递增研究在健康志愿者中进行，预计2021年第四季度出 topline 数据[13],[88] - 甲基丙二酸血症（MMA）的首个治疗性AAV基因疗法项目预计2021年上半年与AskBio合作进入临床[14],[90] 研发计划 - 预计2021年底提交IgA肾病（IgAN）第二种治疗性酶方法的IND申请[16],[59] - 鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症的全资基因疗法项目和原发性胆汁性胆管炎（PBC）的全资自身免疫项目预计2022年进入临床[17],[99],[108] 合作情况 - 与Sobi、AskBio和Sarepta建立合作，合作支持公司方法[18],[19],[135] 财务与团队 - 截至2020年12月31日现金约1.401亿美元，资金可支持到2023年第二季度[120],[121] - 经验丰富的管理团队助力公司成功[124]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-K ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ____ to ____ Commission file number: 001-37798 Selecta Biosciences, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 26-1622110 (State or other jurisdicti ...

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和受限现金为1.401亿美元，而截至2020年9月30日为1.476亿美元，公司认为当前的流动性状况足以满足其运营需求至2023年第二季度 [31] - 2020年第四季度和全年的收入分别为1200万美元和1660万美元，而2019年同期分别为670万美元和670万美元，收入增长主要得益于与Sobi的许可协议，包括临床供应的发货以及3期DISSOLVE临床项目的成本报销 [32] - 2020年第四季度和全年的研发费用分别为1510万美元和5450万美元，2019年同期分别为1520万美元和4270万美元，年度增长反映了3期DISSOLVE临床项目的启动 [33] - 2020年第四季度和全年的一般及行政费用分别为480万美元和1890万美元，2019年同期分别为410万美元和164万美元，季度和年度费用增加是由于专利和专业费用以及设施和办公费用增加，部分被差旅费减少所抵消 [35] - 2020年第四季度和全年，公司净亏损分别为1540万美元（每股0.14美元）和6890万美元（每股0.68美元），2019年同期分别为1490万美元（每股0.28美元）和5540万美元（每股1.22美元） [36] 各条业务线数据和关键指标变化 酶疗法项目 - SEL - 212与Sobi的战略合作伙伴关系降低了公司风险，正在推进其治疗慢性难治性痛风的审批工作，2020年第四季度启动了DISSOLVE项目，包括两项双盲安慰剂对照试验，预计2022年下半年公布顶线数据 [8][9][10] - 针对IgA肾病，公司将研究ImmTOR与IgA蛋白酶的联合疗法，预计2021年底提交IND申请，2022年开始第一项临床研究 [13][14] 基因疗法项目 - 近期启动了SEL - 399的1期首次人体剂量递增试验，计划招募45名健康志愿者，预计2021年第四季度公布顶线数据 [16][17] - 与AskBio合作，计划于2021年第二季度启动治疗甲基丙二酸血症（MMA）的临床试验，预计2021年底报告首批患者数据 [22][23] - proprietary基因疗法候选产品SEL - 313预计2022年进入临床，用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症 [25] 自身免疫项目 - 自身免疫项目正在通过IND启用研究推进，初步重点是原发性胆汁性胆管炎（PBC），预计2022年提交PBC的IND申请 [29][30] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进ImmTOR平台，开发耐受性疗法，以选择性减轻不必要的免疫反应，认为其临床和临床前候选产品有潜力增强生物疗法的疗效，包括基因疗法的重新给药，以及恢复自身免疫疾病中身体的自然自我耐受性 [6][7] - 公司计划将财务和运营资源部署到多个适应症的产品候选药物上，以推进其发展 [37] - 公司与Sobi、AskBio、Sarepta等建立了合作关系，未来有机会开展更多内外部合作 [28][59][60] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司转型的一年，公司对自身平台充满信心，期待公司持续增长 [38] - ImmTOR在基因疗法领域具有巨大潜力，有望改变患者的生活，实现基因疗法的全部潜力 [21][27] 其他重要信息 - 2020年11月，FDA授予MMA - 101孤儿药资格，此前在10月已获得罕见儿科疾病指定 [24] - 公司将在5月的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上展示其研究结果 [19] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 今年基因疗法的初始试验如何帮助确定重新给药的最合适时间，是按适应症还是按患者个体考虑？ - 公司首先要解决的是重新给药的能力，即能否防止中和抗体的形成，这因适应症和患者而异，在肝脏相关应用中重新给药需求显著，不同适应症和患者年龄对重新给药时间的要求不同 [41][42][43] 问题2: 从制造角度如何看待降低载体剂量对安全性和成本的潜在优势？ - 公司对相关研究成果感到兴奋，若能在人体中得到验证，较低剂量将降低安全风险和成本，基因疗法制造是瓶颈和关键成本驱动因素，降低剂量可降低商品成本，但需观察能否从非人灵长类动物研究转化到人体研究 [44][45] 问题3: 现金指导是否考虑了合作中的潜在里程碑付款？ - 现金指导未包括任何潜在里程碑付款，若有里程碑付款将以非稀释方式延长公司的资金使用时间 [46] 问题4: 请详细说明ImmTOR在基因疗法中的给药方案，是否需要在首次给予AAV8时同时给予ImmTOR，以及能否对已在其他临床试验中接受过基因治疗的患者重新给药？ - 若患者之前接受过AAV基因治疗但未使用ImmTOR，公司不考虑此类患者，ImmTOR必须与AAV的首次剂量同时给予，目前正在进行抗衣壳研究以测试三种剂量的ImmTOR（0.15、0.3和0.5），公司对这些剂量有信心，因为在痛风项目中已对近300名患者使用过ImmTOR，非人灵长类动物研究显示每三个月给药也有价值，这些都将在MMA的首次人体研究中考虑 [48][49][50] 问题5: MMA项目中计划使用的ImmTOR剂量是否已披露？ - 由于尚未提交IND申请，在IND被接受之前暂不提供指导，但剂量范围在之前讨论过的范围内 [51] 问题6: MMA项目的剂量选择是否独立于1期研究结果？ - 两者并非必然按顺序进行，计划并行开展，不过会综合其他方面的经验 [52] 问题7: MMA - 101项目的初步数据可能关注哪些方面？ - 公司希望通过基因疗法解决潜在疾病，会关注疾病的初始生物标志物如MMA水平，同时作为平台公司，也对中和抗体非常感兴趣，因为这是能否重新给药的指标 [54][55] 问题8: MMA - 101项目是否会在初始阶段探索重新给药，还是在后续试验中考虑？ - 初始阶段会首先关注基因疗法的疗效，然后观察能否防止中和抗体的形成，以此作为能否重新给药的良好指标，但重新给药不一定是首次试验的一部分，因为不同患者重新给药的时间不同，试验周期会较长 [56][57] 问题9: 与AskBio的现有合作是否会限制公司进入其他合作关系？ - 公司在合作中具有选择性，不认为与AskBio的合作会限制其他合作，公司与AskBio有两项合作，一项是共同开发和商业化基因疗法的战略50/50合作，首个适应症是MMA，另一项是将ImmTOR许可给AskBio用于庞贝病的主要适应症，此外还与Sarepta有专注于神经肌肉疾病的研究合作，基因疗法可治疗的单基因疾病众多，有足够空间开展内外部合作 [58][59][60] 问题10: 对于儿科和青少年MMA基因疗法，患者一生中大概需要重新治疗多少次？ - 重新给药的需求因患者年龄、疾病适应症而异，在神经肌肉疾病如肌肉萎缩症中，可能需要在一定间隔后重新给药，在代谢疾病如MMA或OTC缺乏症中，取决于肝脏生长、转基因的持续表达以及代谢综合征的改善情况，重新给药情况复杂，但有机会重新给药对治疗这些遗传疾病是巨大优势 [62][63][64] 问题11: 是否考虑使用ImmTOR平台进入chem A领域？ - 公司与Spark有现有合作，Spark对chem A有独家权利 [68] 问题12: 对基因疗法给药的临床数据转化能力有多大信心，依据是什么？ - 公司对ImmTOR有近300名患者的大规模安全数据库，且与FDA有大量互动，这增强了对安全性的信心，同时基于目前的临床前数据，特别是最近的非人灵长类动物数据令人鼓舞，能够防止中和抗体的形成，痛风治疗是慢性间歇性治疗方法，基因疗法治疗次数较少，可以探索ImmTOR的剂量，公司已在多个适应症中证明ImmTOR对抗原基本无特异性，但最终证明还需人体研究 [71][72][73] 问题13: DISSOLVE试验的招募情况如何，是否计划在2021年进行中期分析？ - 两项研究均已启动，招募工作按计划进行，预计2022年下半年公布顶线数据，目前不计划进行中期分析 [78] 问题14: 与IGAN Biosciences合作中，推进候选药物进入人体试验还剩下哪些关键事项，除了评估候选药物的免疫原性外，还会评估哪些指标？ - 提交IND申请需要进行IND启用的药理学和毒理学研究，包括IgA蛋白酶与ImmTOR分子的组合，目标是尽快进入临床，因为有已发表的研究表明IgA蛋白酶可在动物模型中减少IgA免疫复合物，且公司有使用ImmTOR的丰富临床经验，目前使用IgA蛋白酶治疗IgA肾病的主要限制是免疫原性 [81][82] 问题15: MMA的当前标准治疗方法是什么，在美国治疗MMA患者的费用是多少，MMA - 1的哪些独特特征将加速其临床开发和市场采用？ - 目前MMA的治疗选择有限，主要是饮食限制，减少需要该代谢途径代谢的食物摄入，并间歇性治疗儿童的代谢危机发作，肝脏移植虽不能完全治愈疾病，但可显著改善预后，关于治疗费用无法给出具体数字，这些儿童几乎一生都需要密切观察和护理，代谢危机发作时可能需要住院数月，治疗费用巨大 [83][84][86] 问题16: ImmTOR是否对所有血清型的AAV载体在减轻免疫原性方面都同样有效？ - 公司研究了多种血清型，包括AAV8、AAV5、AAV4和[KD]，临床前数据表明ImmTOR对抗原无特异性，无论是酶、衣壳、其他治疗性蛋白质还是自身抗原，都能减轻免疫原性 [87] 问题17: MMA - 101项目预计能获得多少患者的数据，治疗的生物标志物数据有哪些可作为活性迹象，正在进行的399研究除了抗体形成外，还希望从研究中获得哪些有助于降低技术风险的信息？ - MMA研究的疗效终点将关注酶活性的生物标志物，如血清中的MMA水平，以及由NIH临床合作者开发的丙酸测试，用于测量酶活性，这将决定患者的临床结果，初始试验还将关注安全性、中和抗体和其他免疫T细胞标志物等，在空衣壳研究中，除了中和抗体外，还将探索性地观察其他免疫生物标志物，该试验的关键方面是安全性，这将为未来的人体试验奠定基础 [88][90][92]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年第三季度末，公司现金、现金等价物和受限现金为1.476亿美元，公司认为其流动性状况能够支持运营费用和资本支出至2023年第一季度，且该指引未考虑潜在里程碑付款的影响 [37] - 2020年第三季度确认收入460万美元，其中根据与Sobi的许可协议确认430万美元，与Sarepta的合作协议确认30万美元 [38] - 2020年前九个月经营活动提供的净现金为4210万美元，而2019年同期运营使用现金3860万美元，增长主要源于9950万美元递延收入的收回、应计费用和其他负债的740万美元变化，部分被预付费用、存款和其他资产、应付账款的1010万美元变化以及应收账款的760万美元变化所抵消 [39] - 2020年第三季度研发费用为1400万美元，2019年同期为810万美元，增长主要因启动III期DISSOLVE临床项目、完成SEL - 212的II期COMPARE试验以及与AskBio的合作工作 [40] - 2020年第三季度G&A费用为440万美元，2019年同期为370万美元，增长源于设施、法律和专业费用支出，部分被差旅费减少所抵消 [41] - 本季度公司宣布与Oxford Finance和Silicon Valley Bank达成最高3500万美元的债务融资安排，关闭时提取2500万美元，所得款项用于偿还1260万美元现有债务及相关费用，额外款项将支持ImmTOR产品线推进和业务发展活动 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 SEL - 212 - II期非注册性COMPARE试验中，虽在符合方案集中主要终点未达统计学优效，但12个终点中有6个达统计学优效，12个终点均有数值优势；在I/II期项目中，单用pegadricase时仅15%（3/19）患者坚持到第四周，而COMPARE试验中符合方案集61%患者坚持到第六个月 [12][14] - 9月与Sobi启动III期DISSOLVE项目，包括两项双盲安慰剂对照试验，评估SEL - 212在两种ImmTOR剂量（0.1毫克/千克和0.15毫克/千克）和一种pegadricase剂量（0.2毫克/千克）下的安全性和有效性，预计2022年下半年公布两项III期研究的顶线数据 [9][23] 基因治疗项目 - MMA - 101预计2021年第一季度提交IND申请，上半年启动I期临床试验，年底前公布首批患者队列的初步数据，FDA已授予其治疗孤立性MMA的罕见儿科疾病认定 [9][16][28] - 公司继续推进OTC缺乏症的专有SEL - 313项目的IND启用活动，预计2021年初分享该项目最新进展 [29] IgA肾病项目 - 本季度与IGAN Biosciences达成研究许可和选择权协议，公司有权获得ImmTOR平台与IGAN的免疫球蛋白A蛋白酶联合治疗IgA肾病的独家许可，预计2021年底前提交IND申请，2022年启动首个临床研究 [20][22] 自身免疫性疾病项目 - 公司关注ImmTOR在恢复自身免疫性疾病自身耐受性方面的潜力，主要自身免疫性疾病适应症为原发性胆汁性胆管炎（PBC），目前正在开展该项目的IND启用活动，后续将分享具体时间安排 [35][36] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司ImmTOR平台未来战略有两个方向，一是增强生物疗法疗效，包括挽救生命的AAV基因疗法的重新给药；二是恢复自身免疫性疾病的自身耐受性 [15] - 公司专注于肝脏疾病和神经肌肉疾病领域，认为这些领域未满足的医疗需求大且ImmTOR平台适用性强，同时也关注其他治疗领域的应用潜力 [59] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 第三季度SEL - 212的II期COMPARE数据验证了ImmTOR平台减轻不良免疫反应的潜力，公司期待在III期项目中继续推进SEL - 212，并分享与Sobi的进展 [44] - 公司对未来充满期待，将继续推进各项目，包括基因治疗、IgA肾病、SEL - 212等项目，并分享与合作伙伴的进展 [45][46] 其他重要信息 - 拜耳将收购AskBio，AskBio将成为其全资子公司，但公司认为这不会影响与AskBio的现有合作，MMA项目和庞贝病许可协议预计将按计划推进 [17] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: MMA和OTC基因治疗项目的成功标准以及如何在临床环境中证明技术有效性 - 主要目标是治疗潜在疾病，从生物标志物角度，成功标准是能否预防中和抗体形成；可能出现三种情况，一是部分患者完全预防中和抗体形成，可立即再次治疗；二是部分患者显著降低抗体滴度，但滴度仍不允许立即再次治疗，但随着时间推移滴度可能下降，也可采取其他干预措施；三是部分患者无法降低抗体滴度；前两种情况从临床角度看有重大意义，且可在给予基因疗法和ImmTOR组合后30、60、90天快速评估 [49][50][51] 问题2: ImmTOR技术如何更好地实现基因治疗研究中的剂量递增以及对患者的意义 - 目前从动物模型到人体的转化不准确，初始剂量过高会导致毒性问题，过低则使患者暴露于AAV衣壳，低于治疗窗口且触发抗体形成，无法给予第二剂；ImmTOR可在初始剂量过低时进行剂量递增并给予第二剂，在需要高病毒载体负荷的神经肌肉疾病等适应症中，也可分散给药 [54][55] 问题3: ImmTOR平台在公司内部和合作研究之外的最具潜力应用领域 - 公司认为该平台适用性广泛，目前专注于肝脏疾病，因ImmTOR在肝脏中积累且有首剂效应，能提高转基因表达；合作项目集中在肝脏疾病和神经肌肉疾病，这些领域未满足的医疗需求大且需再次治疗；此外，该平台在其他治疗领域也有应用潜力 [59] 问题4: 考虑到COMPARE研究中的方案偏差，如何看待当前DISSOLVE研究在疫情下的情况以及是否有收集数据的替代方案 - 基于COMPARE研究，DISSOLVE研究方案做出改变，确保纳入有痛风石的患者；在疫情期间，采取了虚拟研究启动访视、虚拟研究者会议等运营措施；为满足患者需求，实施了家庭医疗访视以采集血样和进行检查，为患者配备电子iPad以输入患者报告数据，并由CRO确保患者填写相关内容 [62][63][64] 问题5: MMA试验剩余工作、预期耐久性以及IND申请与AskBio基因治疗相关内容的关系 - 正在进行临床前研究，包括对ImmTOR及其在特定疾病模型中影响的研究，工作接近完成，有望于明年初提交IND申请，预计明年上半年对首例患者给药；临床前IND启用研究包括药理学和毒理学研究，涉及ImmTOR和基因治疗组件，研究按计划进行 [68][69] 问题6: MMA试验潜在反应耐久性的临床数据观察时间 - 难以推测，但初步计划在给予载体和ImmTOR组合后30、60和90天观察中和抗体情况，因已知抗体滴度在给药后迅速上升，所以认为这方面的结果读取较快 [70] 问题7: IgA肾病临床前工作中，在决定行使选择权前希望从该项目获得的数据 - 公司借鉴SEL - 212的经验，将IgA蛋白酶与ImmTOR结合，以在一定时间内防止ADA形成，溶解肾脏中的IgA1免疫球蛋白沉积物；IgA蛋白酶因免疫原性限制了其临床测试，与ImmTOR结合有望开发出针对疾病潜在机制的新疗法 [74][75]