公司信息 * 公司为Gain Therapeutics (NasdaqGM: GANX) [1] * 核心在研药物为GT02287 (亦写作GT-02287) [2][4] * 本次会议主要讨论其针对帕金森病的1b期研究数据更新 [1] 核心临床数据 (1b期研究第一部分) * **研究设计**：1b期开放标签安全性及耐受性研究 分为两部分 第一部分为90天治疗期 第二部分为自愿的开放标签扩展期 总治疗期可达12个月 [5][8][26] * **患者情况**：共筛选27人 入组21人 19人完成第一部分90天治疗 其中15人选择进入第二部分扩展研究 [9][26][27] * **主要疗效指标 (MDS-UPDRS)**： * 在完成90天治疗的15名可评估患者中 MDS-UPDRS第2部分和第3部分综合评分平均改善2.2点 (第2部分改善0.6点 第3部分改善1.6点) [2][10] * 在13名患者中观察到了约4点的更好改善 有2名患者可能是异常值 [10] * 所有受试者在90天治疗期间多巴胺给药方案均未改变 [5] * **临床意义解读**：公司认为在90天时观察到的MDS-UPDRS评分稳定化 是GT02287随时间推移减弱并阻止疾病进展的表现 预计持续治疗将带来显著的临床改善 [3] 帕金森病年进展的临床有意义改善阈值约为6点 (相较于安慰剂或无干预) [3] 核心生物标志物发现 * **关键生物标志物**：葡萄糖神经鞘氨醇 (glucosylsphingosine, GlcSph) 被强调为比葡萄糖神经酰胺 (glucosylceramide, GlcCer) 更优的疗效预测和反应标志物 [15][18][35] * **作用机制证据**： * GT02287调节大脑中葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 的活性 [4] * GCase活性的调节导致下游底物GlcSph的减少 GlcSph与帕金森病病理生理学高度相关 [4] * 在脑脊液 (CSF) 中 基线GlcSph水平升高的受试者经过90天治疗后水平显著下降 而基线水平在正常范围内的受试者则无变化 [37] * 血液中GlcSph水平在基线升高的患者中也出现下降 但CSF与血浆中的水平不相关 因此CSF是更可靠的CNS药物开发指标 [36][39] * **与临床评分的相关性**：初步数据显示 CSF中GlcSph水平的降低与MDS-UPDRS评分的改善存在相关性 但样本量小需谨慎解读 [40][41][44] 药物定位与开发计划 * **药物类别**：GT02287被定位为疾病修饰治疗 (disease-modifying treatment) 而非症状性治疗 因此不预期出现急性症状改善 需要更长的研究周期 (如12-18个月) 来证明其延缓疾病进展的效果 [28][31][32] * **目标患者群体**： * 理想情况下希望治疗所有帕金森病患者 [49] * 但可能对特定亚群获益更大 例如携带GBA1基因突变 (约占帕金森患者的15%) 或CSF中GlcSph水平较高的患者 [8][45][49] * 未来可能将CSF GlcSph水平作为伴随诊断或分层标志物 [47] * **后续开发里程碑**： * 1b期研究最终结果预计在2026年第三季度末/第四季度初 (约9月) 公布 [27][43] * 已向FDA提交IND并开始对话 计划在2026年第三季度初启动2期研究 [43][44] * 2期研究将测量基线CSF GlcSph水平和基因型 以验证其作为预测标志物的作用 但不会据此排除患者 [66][67] 专家观点与竞争格局 * **生物标志物重要性**：外部专家 (Dr. Roy Alcalay, Dr. Peter Lansbury) 强调GlcSph是GBA通路的关键生物标志物 而调节GlcCer水平与帕金森病临床结局无关 [15][18][56] 预计未来针对GBA的帕金森病研究都将测量CSF和血浆中的GlcSph [56] * **监管路径展望**：专家认为FDA目前不太可能同意将GlcSph作为替代终点用于加速批准 仍需基于UPDRS的传统3期研究 [54][56] 但积累更多数据后可能开启相关对话 [54][57] * **与LRRK2疗法的关系**：GBA靶点因患者群体更大、病情更差 被认为是比LRRK2更易开发的目标 [61] 目前数据不支持GCase增强剂与LRRK2抑制剂的联合疗法 [62] * **影像学可能性**：专家认为直接对大脑中的GlcSph或GCase活性进行成像在短期内 (5-8年) 非常困难 CSF测量是目前最佳手段 [63][64] 未来或可借助α-突触核蛋白成像作为间接代理标志物 [65] 其他重要信息 * **安全性**：2名患者在1b期第一部分因不良事件停药 [27] * **作用机制细节**：GT02287是一种分子伴侣 通过帮助GCase正确折叠并运送到溶酶体来增强其活性 而非直接激活酶 [69] 临床前数据显示其对线粒体功能有改善作用 [69] * **未来生物标志物探索**：在更长期的研究中 将探索神经丝轻链 (NFL) 和α-突触核蛋白 (CSF seeding amplification) 等其他生物标志物 [70] * **管线进展**：公司预计在2026年管线其他方面也会取得进展 [43]

公司动态与产品发布 - 齐鲁制药旗下治疗帕金森病的新药恩他卡朋双多巴片（Ⅱ）（商品名：申可安）于12月22日在阿里健康平台首发 [1] - 该药适用于治疗经左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂疗法未能控制的出现或伴有“剂末”运动功能波动的成人帕金森病患者 [1] - 申可安是一种复方片剂，整合了左旋多巴、卡比多巴与恩他卡朋三种成分 [1] - 该药的成功获批被视为齐鲁制药在中枢神经治疗领域的一项重要进展 [2] 产品机制与临床价值 - 根据《中国帕金森病治疗指南》，复方左旋多巴制剂被推荐作为出现运动波动帕金森病患者的首选治疗方案 [1] - 恩他卡朋和卡比多巴可提高左旋多巴入脑水平，延长其半衰期，同时减少多巴胺在外周的生成，进而有效减轻外周不良反应 [1] - 将三种成分制成一片简化了用药方案，有助于提升患者长期治疗的依从性 [1] - 该药旨在解决长期接受左旋多巴治疗患者中普遍出现的“剂末现象”（药效持续时间缩短，下次服药前运动症状加重）[1] 市场与疾病背景 - 中国65岁以上人群帕金森病患病率约为1.7% [1] - 帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病 [1] - 中国是帕金森病大国 [1] - 疾病临床特征包括动作迟缓、震颤、肌强直等运动症状和非运动症状 [1] 渠道合作与患者服务 - 阿里健康作为“新特药首发阵地”，是申可安的首发渠道，为其提供了快速触达目标患者的路径 [2] - 阿里健康依托专业的医学科普、药师服务与便捷的购药配送网络，助力患者获得更可及的疾病管理方案 [2] - 阿里健康积极响应《中国帕金森病治疗指南》所倡导的“全程管理”理念，该理念强调治疗需根据疾病不同阶段动态调整策略 [2] - 针对异地就医难、定期复诊不便等挑战，阿里健康通过在线复诊、用药提醒、症状跟踪等数字化工具，为患者构建覆盖诊断、治疗与长期随访的线上管理闭环 [2] 公司研发与业务概况 - 齐鲁制药是中国大型综合性现代制药企业，建有包括“药物制剂国家工程研究中心”在内的多个国家级研发平台 [2] - 公司产品治疗领域覆盖肿瘤、感染、心脑血管、精神神经系统、眼科、自身免疫、糖尿病等多个领域 [2]

药品获批核心信息 - 公司收到国家药品监督管理局核准签发的卡左双多巴缓释片的两个《药品注册证书》[1] - 药品注册标准编号为YBH27802025 [1] 药品规格与市场地位 - 卡左双多巴缓释片（规格：卡比多巴 50mg、左旋多巴200mg）为国内第三家获批企业 [1] - 卡左双多巴缓释片（规格：卡比多巴 25mg、左旋多巴100mg）为国内首仿且该规格原研产品没有在国内进行注册销售 [1] 产品管线与市场机会 - 卡左双多巴缓释片的获批丰富了公司在帕金森病治疗领域的产品管线 [1] - 小规格产品成为国内首仿为公司在这一细分市场领域赢得了更多商机 [1] 药品治疗价值 - 卡左双多巴缓释片是左旋多巴与卡比多巴按4:1比例组成的复方缓释制剂 [1] - 该药品被《中国帕金森病治疗指南（2020年版）》列为治疗帕金森病的"金标准" [1] - 为帕金森病患者提供了比较好的原研替代产品其中小规格的获批为轻症患者的服药带来了便利性 [1]

药品注册获批 - 公司于11月11日收到国家药品监督管理局签发的卡左双多巴缓释片两个规格的《药品注册证书》[1] - 卡左双多巴缓释片（规格：卡比多巴50mg、左旋多巴200mg）为国内第三家获批企业[1] - 卡左双多巴缓释片（规格：卡比多巴25mg、左旋多巴100mg）为国内首仿，且该规格原研产品未在国内注册销售[1] 产品管线与市场影响 - 该产品丰富了公司在帕金森病治疗领域的产品管线[1] - 新产品为公司在这一细分市场领域赢得了更多商机[1]

药品注册获批 - 公司收到国家药品监督管理局核准签发的卡左双多巴缓释片的两个《药品注册证书》[1] - 卡左双多巴缓释片(规格：卡比多巴50mg、左旋多巴200mg)为国内第三家获批企业[1] - 卡左双多巴缓释片(规格：卡比多巴25mg、左旋多巴100mg)为国内首仿且该规格原研产品没有在国内进行注册销售[1] 产品管线与市场地位 - 卡左双多巴缓释片的获批丰富了公司在帕金森病治疗领域的产品管线[1] - 小规格产品成为国内首仿为公司在这一细分市场领域赢得了更多商机[1] - 该药品被《中国帕金森病治疗指南(2020年版)》列为治疗帕金森病的"金标准"[1] 产品优势与患者受益 - 卡左双多巴缓释片是左旋多巴与卡比多巴按4:1比例组成的复方缓释制剂[1] - 为帕金森病患者提供了比较好的原研替代产品[1] - 小规格的获批为轻症患者的服药带来了便利性[1]

帕金森病现状与市场规模 - 全球有近千万人受帕金森病困扰，患者大脑中生成多巴胺的细胞逐渐死亡导致震颤、肌肉僵硬等症状 [1] - 每名帕金森病患者每年需为治疗支出约1万美元的直接与间接医疗费用 [2] - 到2050年全球帕金森病例数可能突破2500万，较2021年增长112% [4] 铜元素补充疗法研究进展 - 悉尼大学团队发现帕金森病患者体内SOD1蛋白变异导致其丧失保护功能并造成神经元损伤 [5] - 补充脑部铜元素可延缓甚至逆转帕金森病症状，CuATSM药物能穿透血脑屏障递送铜元素 [6] - 小鼠实验显示15mg/kg剂量的CuATSM最有效提升脑部铜元素水平 [7] - 治疗组小鼠运动能力未退化，SOD1蛋白功能恢复，大脑黑质区域多巴胺神经元得到保护 [8][9] - 所有接受治疗的小鼠都表现出运动能力的显著改善 [10] LRRK2酶抑制剂疗法研究进展 - 约25%帕金森病例源于遗传因素，其中LRRK2基因突变最常见 [11] - LRRK2酶过度活跃会破坏多巴胺能神经元与纹状体间的信号传导 [11] - 化合物MLi-2能结合LRRK2酶并降低其活性 [11] - 3个月治疗后，小鼠纹状体内具有初级纤毛的神经元比例恢复至健康水平 [14] - 多巴胺能神经末梢密度标记物增加一倍，表明受损神经元得到修复 [14] - 初级纤毛结构修复成功重启了神经元间通信，神经保护因子水平恢复 [14] 未来研究方向 - 需评估CuATSM疗法对人类帕金森病的延缓效果 [10] - 需探索LRRK2酶抑制剂对非突变相关帕金森病亚型的疗效 [15] - 早期识别症状对最大限度发挥LRRK2抑制剂效果至关重要 [14]

纪要涉及的公司 Supernus Pharmaceuticals (SUPN)，一家专注中枢神经系统（CNS）的生物制药公司 [3] 核心观点和论据 公司整体情况 - 公司有8种产品上市，部分是面临专利到期的遗留产品，部分是业务增长的重要驱动力 [3] - 公司资产负债表强劲，现金流良好，盈利收入约6亿美元，尽管旗舰产品失去独家专利，仍保持良好盈利能力 [5] - 2025年可能是公司总收入的低谷年，因Oxtellar XR去年9月开始仿制药竞争，今年全年受影响，但Calibri、GOCOVRI和ONAPCO三款产品的增长应能弥补其他产品的收入损失 [6] 核心产品情况 - **KELBRII（CALBRII）** - 是一款2021年5月推出的新型多动症治疗药物，市场潜力大，目前处于市场渗透早期，该品类年处方量达1亿份，产品临床效果好，即使按4%-5%的市场份额计算，也是数亿美元的机会 [4][7][8] - 产品增长主要由处方量增长驱动，目前已上市近五年，处方量仍有20%以上的增长，公司对其潜力持乐观态度 [10] - 从每周处方数据看，本季度有望实现5%的季度环比增长，Q3可能因返校季出现增长，Q4表现可能更好，产品推广对销售影响大，公司在儿科和成人患者群体均有大量投入 [12][13][14] - 今年毛利率指导范围为50%-55%，一季度为51%-52%，通常Q1最高，后续季度可能低于此水平 [15][16] - 产品专利最后到期时间为2035年2月，2029年和2033年也有相关专利 [17] - 按惯例NCE产品上市四年后会有大量仿制药申请（ANDAs），目前已有多方提交申请，公司将按流程处理，可能采取诉讼或和解等方式，所有结果都有可能 [19][20][21] - 潜在竞争对手方面，Osuka未来12个月可能提交申请，Axsome的产品处于III期研究，但公司认为Centifenadine是否为非兴奋剂尚不确定，Axsome的产品在剂量等方面可能还需更多工作，且公司不惧怕竞争，认为竞争有时有助于拓展市场 [22][23][25] - **Onapco** - 是一款用于帕金森病的输液设备，今年4月推出，与AbbVie的Violav泵相比，两者疗效数据相近，但Onapco含阿扑吗啡，Violav含左旋多巴卡比多巴前药，医生会根据患者情况选择，Onapco可与口服左旋多巴卡比多巴联用，而Violav需替代口服药 [27][28][29] - 产品峰值销售额潜力在2亿 - 3亿美元，但具体取决于患者群体，在欧洲该产品已上市30多年，医生会用于早期和中期疾病治疗，未来有可能拓展到病情较轻的患者群体 [31][33][34] - 截至6月初，已有超过200名处方医生，患者登记表超过500份，漏斗填充情况良好，但公司会谨慎监测，确保持续稳定的表单流入 [34] - 从医生办公室提交登记表到患者获得报销用药通常需要数周时间 [36] - 难以预测本季度销售额，全年指导为7%-9%的高个位数增长，因业务尚处早期，季度间可能有波动 [37][38] 公司管线产品情况 - **SPN820** - 是一种新型mTORC抑制剂，此前在治疗难治性抑郁症（TRD）的IIb期研究中未与安慰剂区分开，但早期概念验证研究显示单剂量2400毫克在72小时内有效果，公司认为之前失败可能与给药方案有关，新的IIb期研究将在重度抑郁症（MDD）中采用间歇性给药（每三天2400毫克） [42][44][46] - 希望新研究能显示出有意义的安慰剂调整后差异，临床有意义的MADRS评分降低为5 - 7分，公司希望达到或超过此水平 [49] - 研究有望在年底前开始，数据预计2027年获得，目前暂不考虑其他适应症，需先确定间歇性给药的效果 [51][56] - **SPN817** - 是一种用于癫痫的乙酰胆碱酯酶抑制剂，II期数据预计2027年获得，因癫痫研究招募缓慢，且该研究涉及多国家多中心，有200多名患者参与，具体时间需根据招募情况确定 [57][58] - 产品有一定疗效数据，有患者多年服用后仍无癫痫发作，开放标签研究显示维持期癫痫发作减少58%，维持后期约66%，但滴定阶段存在耐受性问题，不过3 - 4毫克每日两次的给药方案数据较一致 [59][60] - 产品优势在于不仅疗效好，还具有促认知作用，能改善或稳定癫痫患者的认知功能，开放标签研究中有75%的患者认知功能保持稳定或改善，公司将在IIb期研究中继续使用EpiTrack测量认知功能 [60][61][62] - 若产品特性得以保持，针对局灶性癫痫这一最大细分市场，有望成为数亿美元的机会 [63] 公司业务发展情况 - 业务发展（BD）是公司的首要任务，公司一直积极寻找商业资产以及2026 - 2030年可推出的资产，以丰富产品组合 [67][68] - 公司资产负债表干净，无债务，有良好的融资能力和灵活性 [69] - 公司对适应症领域不设限制，只要目标是多资产目标，也会考虑中枢神经系统以外的领域 [70] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司在介绍产品时多次提醒，发言包含前瞻性陈述，需查看美国证券交易委员会（SEC）文件了解所有风险因素 [3] - ONAPCO产品目前处于上市初期，公司谨慎看待销售数据，担心初期数据是因患者等待已久的集中涌入，会每周监测登记表的稳定流入情况 [34][35] - SPN820在TRD的IIb期研究失败并非因研究管理问题，研究过程干净，各研究点数据一致，不同患者群体也未显示差异，主要问题是给药方案 [54][55] - SPN817的II期研究设计使用平均安慰剂率等数据，研究规模为200多名患者，涉及两种剂量 [65]