公司信息 * 公司为Gain Therapeutics (NasdaqGM: GANX) [1] * 核心在研药物为GT02287 (亦写作GT-02287) [2][4] * 本次会议主要讨论其针对帕金森病的1b期研究数据更新 [1] 核心临床数据 (1b期研究第一部分) * **研究设计**：1b期开放标签安全性及耐受性研究 分为两部分 第一部分为90天治疗期 第二部分为自愿的开放标签扩展期 总治疗期可达12个月 [5][8][26] * **患者情况**：共筛选27人 入组21人 19人完成第一部分90天治疗 其中15人选择进入第二部分扩展研究 [9][26][27] * **主要疗效指标 (MDS-UPDRS)**： * 在完成90天治疗的15名可评估患者中 MDS-UPDRS第2部分和第3部分综合评分平均改善2.2点 (第2部分改善0.6点 第3部分改善1.6点) [2][10] * 在13名患者中观察到了约4点的更好改善 有2名患者可能是异常值 [10] * 所有受试者在90天治疗期间多巴胺给药方案均未改变 [5] * **临床意义解读**：公司认为在90天时观察到的MDS-UPDRS评分稳定化 是GT02287随时间推移减弱并阻止疾病进展的表现 预计持续治疗将带来显著的临床改善 [3] 帕金森病年进展的临床有意义改善阈值约为6点 (相较于安慰剂或无干预) [3] 核心生物标志物发现 * **关键生物标志物**：葡萄糖神经鞘氨醇 (glucosylsphingosine, GlcSph) 被强调为比葡萄糖神经酰胺 (glucosylceramide, GlcCer) 更优的疗效预测和反应标志物 [15][18][35] * **作用机制证据**： * GT02287调节大脑中葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 的活性 [4] * GCase活性的调节导致下游底物GlcSph的减少 GlcSph与帕金森病病理生理学高度相关 [4] * 在脑脊液 (CSF) 中 基线GlcSph水平升高的受试者经过90天治疗后水平显著下降 而基线水平在正常范围内的受试者则无变化 [37] * 血液中GlcSph水平在基线升高的患者中也出现下降 但CSF与血浆中的水平不相关 因此CSF是更可靠的CNS药物开发指标 [36][39] * **与临床评分的相关性**：初步数据显示 CSF中GlcSph水平的降低与MDS-UPDRS评分的改善存在相关性 但样本量小需谨慎解读 [40][41][44] 药物定位与开发计划 * **药物类别**：GT02287被定位为疾病修饰治疗 (disease-modifying treatment) 而非症状性治疗 因此不预期出现急性症状改善 需要更长的研究周期 (如12-18个月) 来证明其延缓疾病进展的效果 [28][31][32] * **目标患者群体**： * 理想情况下希望治疗所有帕金森病患者 [49] * 但可能对特定亚群获益更大 例如携带GBA1基因突变 (约占帕金森患者的15%) 或CSF中GlcSph水平较高的患者 [8][45][49] * 未来可能将CSF GlcSph水平作为伴随诊断或分层标志物 [47] * **后续开发里程碑**： * 1b期研究最终结果预计在2026年第三季度末/第四季度初 (约9月) 公布 [27][43] * 已向FDA提交IND并开始对话 计划在2026年第三季度初启动2期研究 [43][44] * 2期研究将测量基线CSF GlcSph水平和基因型 以验证其作为预测标志物的作用 但不会据此排除患者 [66][67] 专家观点与竞争格局 * **生物标志物重要性**：外部专家 (Dr. Roy Alcalay, Dr. Peter Lansbury) 强调GlcSph是GBA通路的关键生物标志物 而调节GlcCer水平与帕金森病临床结局无关 [15][18][56] 预计未来针对GBA的帕金森病研究都将测量CSF和血浆中的GlcSph [56] * **监管路径展望**：专家认为FDA目前不太可能同意将GlcSph作为替代终点用于加速批准 仍需基于UPDRS的传统3期研究 [54][56] 但积累更多数据后可能开启相关对话 [54][57] * **与LRRK2疗法的关系**：GBA靶点因患者群体更大、病情更差 被认为是比LRRK2更易开发的目标 [61] 目前数据不支持GCase增强剂与LRRK2抑制剂的联合疗法 [62] * **影像学可能性**：专家认为直接对大脑中的GlcSph或GCase活性进行成像在短期内 (5-8年) 非常困难 CSF测量是目前最佳手段 [63][64] 未来或可借助α-突触核蛋白成像作为间接代理标志物 [65] 其他重要信息 * **安全性**：2名患者在1b期第一部分因不良事件停药 [27] * **作用机制细节**：GT02287是一种分子伴侣 通过帮助GCase正确折叠并运送到溶酶体来增强其活性 而非直接激活酶 [69] 临床前数据显示其对线粒体功能有改善作用 [69] * **未来生物标志物探索**：在更长期的研究中 将探索神经丝轻链 (NFL) 和α-突触核蛋白 (CSF seeding amplification) 等其他生物标志物 [70] * **管线进展**：公司预计在2026年管线其他方面也会取得进展 [43]

我们都知道，随着年龄增长，身体机能会慢慢下降。法国巴黎科德利埃研究中心Carlos López-Otín（欧 洲科学院院士）和Guido Kroemer（中国工程院外籍院士）教授前期在国际著名期刊《细胞》发表的研 究，已经总结出了衰老在人体内的十多个关键"信号"，比如细胞修复能力变差、能量工厂（线粒体）效 率降低、身体慢性炎症增多等。这些问题就像是身体内部逐渐积累的"锈蚀"，最终导致各种老年相关疾 病。 如何保持年轻、延缓衰老？除了护肤保养，科学家们找到了更根本的方法。近日，上海体育大学主办期 刊《运动与健康科学（英文）》发布了一项由中外科学家联合完成的重要研究，从分子层面详细解释了 运动锻炼是如何帮助我们"慢点变老"的。 运动有益健康"是常识，但它到底是如何在身体里起作用的，特别是如何精准对抗这些衰老"信号"，一 直缺乏系统性的科学解释。上海大学生命科学学院肖俊杰教授团队联合上述两位院士发表论文精准回答 了这个问题。 研究发现，规律的运动能够多管齐下，正面影响几乎所有已知的衰老关键环节。简单来说，运动就像一 位全方位的"身体维护师"，它能增强细胞稳定性，帮助修复细胞损伤，保护重要的遗传物质；提升清洁 回收能 ...

公司信息 * **公司名称**：Clene Nanomedicine (简称Clene) [2] * **核心产品**：CNM-Au8，一种用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的候选药物 [3] * **研发阶段**：正在准备基于加速批准途径的新药申请(NDA) [3][36] * **管理层**：CEO Rob Etherington，首席开发官 Michael Hotchkin，首席财务官 Morgan Brown，医学负责人 Dr. Benjamin Greenberg [2] 核心数据与关键发现 * **FDA沟通与要求**：FDA在2024年9月30日的会议中表示，如果能提供神经丝轻链(NfL)生物标志物效应的证实，并证明其变化“合理可能预测临床获益”，则愿意考虑将Healey平台试验的24周数据和长期生存分析作为加速批准的潜在确证性证据 [4] * **NIH扩展访问计划(EAP)数据**： * **总分析集**：共291名参与者，其中114名来自NIH EAP，177名来自Answer ALS自然史队列作为匹配对照 [13] * **神经丝轻链(NfL)显著降低**：在所有匹配参与者中，CNM-Au8治疗组相比匹配对照，在36周时神经丝轻链曲线下面积(AUC)出现显著降低 [14] * **延髓起病亚组效果更强**：在通常病情进展更快的延髓起病患者中，观察到更强且具有统计学显著性的神经丝轻链降低 [15] * **非延髓起病亚组**：神经丝轻链降低有趋势但未达到统计学显著性 [16] * **年轻患者与服用利鲁唑患者**：在这些预定义的亚组中，同样观察到具有统计学显著性的神经丝轻链降低 [17] * **生物标志物一致性**： * **神经丝轻链与胶质纤维酸性蛋白(GFAP)同步降低**：在Healey试验的盲法安慰剂对照期，CNM-Au8治疗组在24周时，神经丝轻链和GFAP均显示出统计学显著的降低，且p值和几何平均比(GMR)降低幅度几乎相同 [21][22] * **EAP数据与Healey试验一致**：NIH EAP项目中观察到的神经丝轻链和GFAP降低模式与Healey平台试验的结果一致 [23] * **生物标志物与生存率关联**：在Healey试验中，神经丝轻链和GFAP均显著降低且达到第25和第33百分位响应阈值的患者，表现出最强的生存改善，p值分别为0.02和0.01 [26] * **神经丝轻链与死亡风险**：联合模型显示，神经丝轻链对数每增加一个单位，死亡风险增加约41% [27] * **长期生存获益**： * **Healey试验12个月数据**：在预先设定的12个月时间点，CNM-Au8治疗组相比对照组，在全分析集中死亡风险降低73%，在可比风险集中死亡风险降低77%，两者p值均小于0.01 [30] * **Healey试验16个月数据**：到第16个月，全分析集死亡风险持续降低52%，可比风险集降低64%，两者p值均为0.008 [31] * **安慰剂转治疗组数据**：在Healey试验中，最初接受安慰剂、24周后转为CNM-Au8治疗的约31名参与者，在开始积极治疗后的12个月内，死亡风险降低了51% (p=0.0025) [32] 监管路径与后续计划 * **加速批准依据**：公司认为ALS符合严重疾病和未满足医疗需求的条件，并已规划了以生存期为终点的III期确证性试验，满足加速批准路径的要求 [34][35] * **下一步监管沟通**：已向FDA提交Type C会议请求，计划在2026年第一季度与FDA会面，讨论全部数据（包括生物标志物和长期生存证据），为NDA提交做准备 [36][37] * **III期试验计划**：计划于2026年启动名为RESTORE-ALS的III期临床试验，主要终点为生存期，ALSFRS为次要探索性终点 [35][66][68] 其他重要信息 * **EAP患者特征**：NIH EAP中的患者病情更晚期，通常患病超过3年，可能已使用无创呼吸机，且不符合当前临床试验的入组标准 [15][43][44] * **数据支持**：NIH EAP提供了真实世界生物标志物数据集，支持CNM-Au8在更广泛、病情更重患者群体中的效果 [12][20] * **对多发性硬化症(MS)项目的潜在影响**：在ALS中观察到的神经丝轻链和GFAP生物标志物效应的一致性，可能支持CNM-Au8在MS等其他神经退行性疾病中的开发 [75] * **统计计划**：本次展示的数据分析遵循了与FDA讨论并达成一致的预先设定的统计分析计划 [78]

研究核心发现 - 间皮素可作为类风湿关节炎骨质破坏的生物标志物及潜在治疗靶点 [4] - 靶向间皮素可能是类风湿关节炎相关骨质破坏的一种治疗新策略 [8] - 间皮素在类风湿关节炎患者的滑膜组织和血浆中显著上调 [9] 间皮素的作用机制 - 间皮素水平在类风湿性关节炎患者以及胶原诱导性关节炎动物体内显著升高 [6] - 药理学和遗传学上对间皮素的抑制显著损害了破骨细胞的分化和骨吸收 [6] - 间皮素直接与PI3K相互作用导致PI3K/AKT信号通路的激活进而诱导NFATc1的表达和转位从而促进破骨细胞的分化 [6] - 在动物模型中下调间皮素能有效减轻骨质破坏 [6] 研究背景与意义 - 类风湿关节炎是一种常见的自身免疫疾病对全球范围内的成年人尤其是劳动力群体造成了重大影响 [3] - 类风湿关节炎的主要病理特征是关节骨质破坏这是患者致残的主要原因之一 [3] - 类风湿关节炎治疗的主要目标是延缓或阻止骨质破坏几十年来骨质破坏的潜在机制一直是骨科领域研究的重点 [3]

涉及的行业或公司 * 公司为Gain Therapeutics (NasdaqGM: GANX) [1] * 行业为生物制药，专注于神经退行性疾病领域，特别是帕金森病 [1][7] 核心观点和论据 公司项目与药物机制 * 公司核心项目为GT-02287，一种针对帕金森病的在研药物 [2][7] * 药物作用靶点为葡萄糖脑苷脂酶 (GCase)，该酶由GBA1基因编码 [7][8] * 约10%至15%的帕金森病患者存在GBA1基因突变，该突变与更早发病和更快的疾病进展相关 [7] * 药物机制为分子伴侣，在GCase的转录和翻译早期阶段与之结合，稳定其构象，帮助其正确运输至溶酶体和线粒体，从而改善溶酶体功能、线粒体功能和减少内质网应激 [9][10] * 临床前数据显示GT-02287在帕金森病动物模型中表现出广泛的神经保护作用 [10] 临床试验进展与初步数据 * 正在澳大利亚进行一项针对帕金森病患者的1b期研究，为期90天 [3][11] * 研究已完成21名患者入组，患者平均年龄约64岁，平均病程3年，处于疾病早中期阶段 [45][48] * 超过一半的完成90天治疗的患者已进入为期9个月的开放标签扩展研究阶段，预计80%至90%的患者将转入扩展期 [11][12] * 1b期研究的主要目标是安全性和耐受性，早期数据显示药物总体安全且耐受性良好 [12][50] * 在2024年进行的健康志愿者研究中，观察到GCase活性增加了约53%，证明了靶点参与 [13] * 在1b期开放标签研究中，观察到90天时MDS-UPDRS评分（特别是第三部分，即运动检查）出现平均改善，但需谨慎解读，因缺乏安慰剂对照 [55][56] * 计划在2025年第四季度获得完整的生物标志物数据，并计划在2026年第二季度启动安慰剂对照的2期研究 [30][58][59][60] 帕金森病生物标志物与临床终点 * 生物标志物是疾病的客观衡量指标，对于理解疾病、诊断、确定亚群和药物开发至关重要 [16][18][19] * 在帕金森病领域，α-突触核蛋白的种子扩增 assay 是一项关键突破，能够检测脑脊液中的聚集态α-突触核蛋白，但目前仅为定性（是/否）检测 [20][21] * 生物标志物与临床量表（如嗅觉测试、多巴胺能影像）结合，有助于在临床症状出现前识别疾病 [22][23] * 正在积极开发针对α-突触核蛋白的PET示踪剂，预计2026年可能取得进展 [27] * 临床评估主要使用MDS-UPDRS量表，包含四个部分 [34][35] * 第一部分：非运动方面的日常生活体验（患者/照料者报告） [36] * 第二部分：运动方面的日常生活体验（患者报告），目前被认为具有更高的监管权重 [36][38] * 第三部分：临床医生进行的运动功能检查，能较快反映运动特征变化，但波动较大 [36][37][85] * 研究中进行了"关"期检查（患者处于未用药状态） [37] * 临床试验终点分析可采用平均变化或至事件发生时间（如至MDS-UPDRS评分出现特定恶化程度的时间）的方法 [40][42] 其他重要内容 安全性数据 * 在1b期研究中，21名参与者中有18名报告了不良事件，总计93起，其中约85%为轻度，其余为中度或重度 [50] * 最常见的不良事件包括头痛、实验室检查异常、腹泻、疲劳和恶心 [51] * 有1名患者因恐慌发作、恶心和头痛而中止研究，3名患者因头痛或实验室检查异常降低了剂量 [52][53] * 观察到的实验室检查异常（如肝酶、脂肪酶）是短暂的，在药物中断或减量后恢复正常 [53] 专家观点与市场定位 * 专家认为在90天内观察到临床效果并不常见，需要更长的研究时间来确认其意义 [100] * 药物的安全性特征与其他测试药物相比具有优势 [101] * 该药物机制可能对疾病早期阶段（在显著神经退行性变发生前）最有益，但也可能对后期有效 [113][114][117] * 即使不能逆转症状，减缓或稳定疾病进展也将具有巨大价值 [115] * 该药物可能通过缓解突触功能障碍带来改善，这与多巴胺能药物的快速 symptomatic 效果不同 [107][108] * 未来可能与减少患者对多巴胺药物的需求相关 [120]

公司概况 * 公司为Alumis Inc (ALMS) 一家精准免疫学公司 拥有三项临床阶段资产和一个强大的研究组织 并运用机器学习发现生物标志物[2] 核心临床项目与关键数据 * 主要焦点为银屑病和狼疮项目[3] * 核心资产Envutucitinib (Envu) 为TYK2抑制剂 用于治疗银屑病和系统性红斑狼疮(SLE)[2][8] * 银屑病项目处于3期临床 顶线数据读出时间为明年第一季度初[2] * 狼疮项目处于2b期关键性试验 顶线数据读出时间为明年第三季度[2] * 银屑病2期长期扩展数据显示高疗效水平 PASI-75应答率约80% PASI-90约60% PASI-100约40% 目标是3期重复此数据[11] * 公司认为其分子是唯一一个在进入2期和3期时无需因安全性问题而降低剂量的TYK2抑制剂 实现了最大靶点抑制且具有清洁的安全性[6][8] 作用机制与靶点验证 * 选择TYK2作为靶点基于自然遗传突变证据 约5%人群携带功能下调的TYK2突变 这些人群对自身免疫性疾病有高保护作用 纯合子携带者对银屑病或狼疮的保护效果高达约80%[4] * 公司认为此前尚无分子能在3期试验中实现24小时内高于IC90的完全靶点抑制 因此未能展现TYK2的全部潜力[5] * 除了干扰素通路 其作用机制可能还涉及对细胞类型的影响 但具体细节尚未完全明晰[38] 竞争格局与差异化 * 主要口服竞争对手为TAK-279(武田) 其3期数据将于今年下半年公布(16周主要终点) 但公司认为医生更看重24周和52周的长期数据[9][10] * 公司认为最重要的基准是口服IL-23抑制剂 这将是市场中的主要竞争对象[10] * 与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)已上市的TYK2抑制剂相比 公司认为其分子的风险效益profile略有改善 具有临床相关性[6] 市场机会与商业化策略 * 银屑病市场存在巨大机会 在所有确诊患者中 使用生物制剂的患者不足10% 口服药物与生物制剂的患者份额相当[18] * 市场调研显示患者仍偏好口服药物而非注射剂 其简便性结合高效力有望改变市场格局[19][20] * 公司认为有机会不仅争夺系统性治疗市场 还能通过更耐受、更简便、更有效的药物扩大整个系统性治疗市场 吸引轻中度患者[21] * 不太可能完全依靠自身进行全球上市 正在考虑合作与伙伴关系 直接面向消费者(DTC)广告是资源规划中的关键挑战[26][27] * 定价与市场定位至关重要 公司正在进行大量工作 未来6-12个月随着竞争对手数据和自身狼疮试验结果出炉 将更清晰[22][23] 临床开发与试验设计 * 银屑病3期试验为全球性试验 相比主要在美加的2期试验扩大了范围 2期试验中超过35%患者有生物制剂经验 预计3期中该比例可能会略有下降[14] * 进行跨试验比较时 生物制剂经验、BMI(体重指数)、疾病水平和病程是关键因素 BMI可能影响口服药物的疗效 但公司认为其2期试验已在较高BMI水平中表现极佳[15][16] * 狼疮2b期LUMIS试验入组408名患者 设三个活性剂量组(20mg每日一次 20mg每日两次 40mg每日两次)和一个安慰剂组 预计40mg BID可能是最佳剂量[35] * 试验设计旨在最大限度减少安慰剂效应 设有裁定小组确认患者为活动性SLE 减少合并用药 并使用数据监控工具确保数据一致性[35][36] * 狼疮试验选择BICLA作为主要终点 因其能更细致地捕捉皮肤表现 SRI-4作为次要终点[37] 财务与现金状况 * 公司第二季度(6月季度)末拥有4.86亿美元现金及现金等价物 预计现金跑道可持续至2027年[46] * 随着3期试验入组加速 近期研发支出会出现峰值 但预计今年下半年将显著减少[46][47] 其他研发资产与计划 * 资产A-005是一种能入脑的TIK2抑制剂(脑内浓度与血浆浓度约为1:1) 正在评估其开发路径[2] * 计划用于脑部炎症性疾病 如多发性硬化症(MS) 以及神经退行性疾病(如帕金森、阿尔茨海默病) 因其炎症成分发挥作用[41] * 计划明年上半年启动一项MS的2期剂量探索试验 进行为期三个月的影像学研究[41][42] * 资产Lonigutamab 正在评估如何推进[2] 其他重要信息 * 公司拥有Envutucitinib的每日一次(QD)制剂 计划在上市第一年内推出[28] * 银屑病3期数据若在2026年初读出 公司目标是在2026年内提交上市申请[29] * 狼疮项目除SLE外 还有潜力用于其他干扰素驱动的疾病 如干燥综合征(Sjogren's)或皮肤红斑狼疮(CLE)[32][33]

GLP-1减肥神药与脂肪肝逆转机制 - GLP-1受体激动剂司美格鲁肽通过显著控制血糖和体重下降成为减肥领域重要药物，同时显示出对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的缓解作用[6] - 肝脏疾病发展过程被描述为"慢性失火"：从脂肪堆积到炎症反应，最终导致纤维化和肝功能破坏[2] 司美格鲁肽作用机制研究 - 临床中介分析显示体重下降介导了69.3%的MASH缓解效应，但对肝纤维化的贡献仅25.1%，表明存在其他独立机制[7] - 蛋白质组分析识别出72种与MASH缓解相关的蛋白质，其中26种与体重下降无关[9][11] - 动物实验证实司美格鲁肽在瘦弱模型中仍能显著降低肝纤维化指标，证明其抗纤维作用独立于减重[10] 关键蛋白与分子机制 - SERPINC1和APOF在健康人中高表达，MASH患者中下降，司美格鲁肽治疗后恢复至近健康水平[10] - ADAMTSL2和ACY1在MASH中升高并与纤维化相关，司美格鲁肽能显著降低其水平[11] - 药物通过调节代谢、炎症和纤维化相关基因表达，实现系统性治疗效果[12] 研究意义与未来方向 - 首次全面展示司美格鲁肽治疗MASH的作用谱，揭示其"多兵种联合作战"机制[14] - 72种蛋白标志物未来可能成为早期识别和治疗监测的动态生物标志物[12] - 目前数据主要来自二期临床试验，完整三期结果尚待揭晓[13]

研究背景与意义 - 全球神经退行性疾病影响超过5700万人 且患者数量预计每20年翻倍[2] - 当前疗法开发受限于诊断难度及对疾病机制理解不足[2] - 生物标志物研究有助于早期识别疾病并改善治疗方法[2] 研究数据与方法 - 分析全球最大蛋白质数据集之一 包含3.5万个生物流体样本和约2.5亿个独特蛋白质测量数据[2] - 样本来源覆盖全球23个科研团体 包含血浆和脑脊液等生物流体及临床数据[2] - 采用先进蛋白质组学技术解析神经退行性疾病的分子图谱[2] 核心研究发现 - 鉴定出阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化的特异性蛋白质标志物[2] - 发现疾病特异性血浆生物标志物图谱及三种神经退行性疾病共有的蛋白质特征[3] - 揭示APOEε4等位基因携带者的脑脊液/血浆蛋白特征 该基因突变不仅增加阿尔茨海默病风险 还可能在其他神经退行性疾病中发挥广泛作用[3] - 确定认知功能相关蛋白质的年龄相关性改变 揭示脑脊液和血浆蛋白质水平与认知健康的关联机制[3] 临床与应用价值 - 基于血液的诊断测试和抗体疗法等突破性进展有望改善疾病结局[1] - 研究成果为提早发现主要神经退行性疾病提供新途径[1] - 为开发诊断、预防和治疗神经退行性疾病的新方式奠定基础[3] 合作与未来方向 - 国际合作与数据共享对加速神经退行性疾病研究至关重要[3] - 未来将针对更多样化人群开展研究 旨在通过精准联合疗法实现更好疗效[3]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：阿尔茨海默病治疗行业 - 公司：Immune Bio 纪要提到的核心观点和论据 核心观点 1. **Xpro药物效果**：Xpro在早期阿尔茨海默病患者中安全，在有炎症生物标志物的特定早期阿尔茨海默病患者群体中有效，能防止认知衰退[6][7][11][12] 2. **后续计划**：探索合作机会，准备7月的AIC会议，年底前与FDA进行二期结束会议，争取让FDA认可EMAC作为早期阿尔茨海默病试验的主要认知终点[7][14][85] 3. **试验成功**：尽管二期试验未达到主要认知终点，但完成了四个重要目标，认为试验结果是成功的，有明确的前进方向[83][84] 论据 1. **Xpro药物效果论据** - **安全性**：试验中无死亡病例，无ARIA或其他需要紧急评估的神经并发症，无器官毒性，最常见药物相关不良反应是注射部位反应，可管理[22][23][24][25] - **有效性**：在150名生物学定义的阿尔茨海默病患者中，Xpro对认知主要终点有持续益处，在有两个或更多炎症生物标志物的患者中效果具有临床重要性，在行为关键次要终点和血液中疾病相关生物标志物上也有积极效果[11] 2. **后续计划论据** - **合作需求**：推进后续工作需要资金资源，因此计划探索合作机会[7] - **EMAC可行性**：与其他药物相比，Xpro在六个月时的效果大小与抗淀粉样单克隆抗体在18个月时相当，且控制注射部位反应影响后效果仍存在，认为有数据支持EMAC作为主要认知终点[19][32][37] 3. **试验成功论据** - **完成目标**：Xpro在早期阿尔茨海默病患者中安全；在明确的商业相关早期阿尔茨海默病患者群体中有益；EMAC表现良好，有数据说服FDA其是比CDR更好的认知终点；有明确前进方向[84] 其他重要但是可能被忽略的内容 1. **试验人群定义**：修正意向治疗人群不包括签署同意书但未接受研究药物的患者，部分患者基于专家临床判断被分类为阿尔茨海默病患者，当时试验开始时部分无淀粉样蛋白生物标志物确认[7][8][9] 2. **注射部位反应影响**：注射部位反应是患者停止参与试验的最常见原因，但控制其影响后，Xpro的效果仍存在且数值上更好[26][32] 3. **生物标志物相关性**：不确定生物标志物数量与神经炎症水平的累积关系，但认为更多生物标志物表明免疫系统功能异常可能性更大，且各生物标志物组合驱动效果，而非单个更重要[38][59] 4. **未来试验规划**：虽需与FDA沟通，但有信心未来试验规模更小、时间更短，目前有多种选择，需根据与监管机构和合作伙伴沟通结果决定下一步[78][79]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度归属于普通股股东的净亏损约为970万美元，而2024年同期约为1100万美元 [26] - 2025年3月季度研发费用总计约760万美元，2024年同期约为870万美元 [26] - 2025年3月31日季度的一般及行政费用约为230万美元，与2024年同期持平 [26] - 截至2025年3月31日，公司现金及现金等价物约为1930万美元，基于当前运营计划，公司认为现金足以支持运营至2025年第三季度 [27] - 截至2025年5月，公司约有2320万股普通股流通在外，本季度末后，公司通过在ATM出售普通股筹集了约210万美元的总收益 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 阿尔茨海默病业务线 - MINDFUL试验预计在6月中下旬公布早期阿尔茨海默病患者的顶线认知数据 [6][27] - 公司预计在2026年第四季度与FDA举行第二阶段结束会议，以商定第三阶段试验的设计 [28] - 一旦获得美国国立卫生研究院（NIH）资金，公司将启动EXPAREL治疗难治性抑郁症患者的第二阶段试验 [29] Inkmune业务线 - CAREPC试验在前列腺癌的第一阶段剂量递增队列于12月完成，允许并行开放高剂量和中剂量队列的第二阶段扩展 [19] - 截至目前，第一阶段和第二阶段治疗的患者均未出现不良事件，Inkmune在这一具有挑战性的老年患者群体中耐受性极佳 [19] - 3月报告显示，Inkmune输注导致最低剂量治疗患者的NK细胞效力增强，第一阶段和第二阶段中剂量和高剂量队列患者的血液样本正在伦敦的Immune Bio实验室接收并准备测试 [19] - CAREPC试验继续招募第二阶段受试者，有望在今年完成招募，公司已为试验完成制造了所有剂量的INKVIEN，并成功将美国药品供应物流转移至Cryoport公司 [21] Cordstrom业务线 - 公司计划在2026年提交Cordstrom用于治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）的生物制品许可申请（BLA） [21][28] - 公司正在按照FDA的指导，使用美国批准的脐带供体制造新一批产品，预计今年晚些时候提交研究性新药申请（IND） [73][74] 各个市场数据和关键指标变化 阿尔茨海默病市场 - 基于在ADPD会议上展示的数据，公司认为超过三分之二的早期阿尔茨海默病患者将基于APOE4状态有资格使用Xpro，而历史上公司称基于生物标志物作为入组标准，最多一半的早期阿尔茨海默病患者符合条件 [7] - 在早期阿尔茨海默病试验中报告APOE4状态的试验里，APOE4纯合子（即有两个APOE4等位基因的患者）占患者的15%，由于英国和欧盟对mecanumab的标签限制，这部分患者将不符合抗淀粉样蛋白药物治疗条件，成为Xpro治疗的重要未满足需求群体 [10] - 在美国，由于风险差异，许多中心不治疗这部分患者群体，公司认为获批后，Xpro将是这一重要亚组早期阿尔茨海默病患者的最佳且唯一治疗选择 [11] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于阿尔茨海默病、前列腺癌和隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）等疾病的治疗药物研发 [6][17][21] - 公司将Xpro作为治疗早期阿尔茨海默病的重要药物，认为其在特定患者群体中有独特市场机会，同时关注生物标志物的发展，如p - tau217，以支持药物的治疗效果评估 [7][12] - Inkmune在前列腺癌治疗中持续推进临床试验，公司将制造业务过渡到英国政府孵化器设施，为未来临床试验和商业生产做准备 [21] - Cordstrom计划在2026年提交BLA申请，用于治疗RDEB，公司利用之前销售Cordstrom到英国试验的收入补贴Inkmune供应，现在Inkmune制造设备又补贴Cordstrom的开发，形成循环 [24] - 行业竞争方面，在阿尔茨海默病市场，已有抗淀粉样蛋白药物如mecanumab、lucanumab、donanemab等，但Xpro在特定患者群体（如APOE4纯合子）中有独特优势；在RDEB治疗市场，Abeona的基因疗法获批，但Cordstrom作为系统性疗法仍有机会 [10][75] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为阿尔茨海默病市场在过去六周发生了重要且积极的变化，这些变化有利于Xpro在早期阿尔茨海默病的市场机会 [6] - 公司对MINDFUL试验结果充满信心，认为数据将改变神经学和中枢神经系统药物开发领域的科学研究和发现方向，引领中枢神经系统开发的黄金时代 [83] - 对于Inkmune和Cordstrom项目，管理层也表示兴奋，认为它们具有良好的发展前景 [25] 其他重要信息 - 公司提醒，本次电话会议上管理层的陈述和对问题的回答除历史事实陈述外，均为前瞻性陈述，存在风险和不确定性，实际结果可能与前瞻性陈述存在重大差异 [3] - 从最后一名患者入组后，公司进行了一系列关键的数据管理和质量保证任务，以确保数据完整、准确，准备好进行分析，整个过程在盲态下进行，直到数据库锁定后才进行统计分析 [13][15] 问答环节所有提问和回答 问题1：假设6月有积极的试验结果，能否详细说明项目的下一步计划，包括启动第三阶段试验的现实时间表、可上线的站点数量以及每月可入组的患者数量 - 公司表示在看到结果并与FDA沟通之前，暂无法确定第三阶段试验的具体设计和时间安排，预计在2026年第四季度与FDA举行第二阶段结束会议，之后尽快开放站点并招募首批患者，试验可能与第二阶段相似但规模更大，生物标志物数量可能减少 [32][33][34] 问题2：由于FDA近期人员变动和不确定性，审查公司项目的人员是否仍在职，以及公司在ADPD会议上的反馈和近期的关注度 - 公司认为FDA在药物开发方面仍按计划进行，目前情况良好，但FDA尚未完全批准EMAC，公司目标是在第二阶段结束会议上向FDA展示EMAC数据与CDR数据，并询问能否将EMAC作为注册试验的主要终点 [36][37] - 关于ADPD会议，公司表示人们对非抗淀粉样蛋白疗法以及EMAC指标感兴趣，认为公司在推动认知功能测量的适当措施方面受到关注 [40][41] 问题3：如果试验中EMAC达标但CDR结果不明确，投资者会有何反应，以及试验中APOE4纯合子患者的比例 - 公司认为专业人士（如学者和潜在生物制药合作伙伴）能够理解CDR结果可能是由于研究的效力和规模问题，这在第三阶段试验中容易解决 [49] - 在公司试验中，APOE4纯合子患者占比为9%，而在lucanumab和donanemab试验中为15% [50] 问题4：Xpro对p - tau217的影响与其他已发表的阿尔茨海默病治疗方法相比如何 - 公司表示很难直接比较，目前很少有研究能像Xpro这样早期在脑脊液中看到如此显著的变化，公司是唯一有治疗神经炎症药物数据的公司，临床团队和监管机构可能对p - tau217作为生物标志物感兴趣 [53][54] 问题5：APOE4患者是否天生具有炎症性，以及在208名患者、为期6个月的试验中，CDR下降多少才能达到试验目标 - 公司认为APOE4基因与炎症相关，APOE4阳性患者发病年龄更早、疾病进展更快，死亡率更高 [62][63] - 公司在试验设计时对CDR下降的假设是保守的，后来lucanumab和donanemab试验的结果与公司假设相符，这增强了公司的信心，且公司试验患者群体富集了炎症因素，预计效果更好 [60][61] 问题6：Cordstrom是否仍按计划在今年年中启动12个月的开放标签试验，美国患者的入组目标和预计开放的站点数量 - 公司正在按照FDA指导使用美国批准的脐带供体制造新产品，预计今年晚些时候提交IND申请，BLA申请不依赖于美国IND或英国开放标签试验，公司将用已有双盲安慰剂对照交叉试验数据提交BLA，之后在美国和英国并行开展后续试验，进一步探索药物剂量和给药周期 [73][74] 问题7：随着Cordstrom的BLA申请临近，如何描述RDEB治疗的整体监管环境，Abeona基因疗法获批对Cordstrom有何影响 - 公司认为Abeona的基因疗法适用于皮肤开放性伤口，需要手术干预，且有瘙痒等副作用，而Cordstrom作为系统性疗法，可治疗全身性疾病和皮肤病变，即使在已有获批疗法的情况下，仍有治疗同一患者群体的机会 [76][77][78]