基因编辑技术研究进展 - 同源定向修复（HDR）技术为造血干细胞/祖细胞（HSPC）基因编辑提供了遗传性疾病长期校正的潜力 [2] - CRISPR-Cas9/AAV6介导的基因编辑会损害HSPC的长期再增殖潜能，影响临床转化的安全性和有效性 [3] 研究核心发现 - CRISPR-Cas9/AAV6介导的基因编辑会引发造血干细胞的衰老和炎症反应，影响治疗效果和安全性 [5] - 使用IL-1信号拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）可增强HDR编辑细胞的多克隆产量，降低遗传毒性风险 [5] - 研究提出了克服HDR编辑HSPC基因疗法关键障碍的策略，为临床应用提供框架 [6] 基因编辑技术挑战 - 造血干细胞（HSC）的静止状态限制了高效HDR基因编辑 [9] - 核酸酶诱导的DNA双链断裂（DSB）会激活p53介导的DNA损伤反应（DDR），影响HSPC适应性 [10] - AAV6或慢病毒载体暴露会放大DSB效应，降低异种移植中的克隆多样性 [10] 解决方案与机制 - 短暂抑制p53可减轻基因编辑诱导的DNA损伤反应不良影响，但完全失活会增加遗传毒性风险 [11] - 研究揭示了p53和IL-1/NF-κB激活引发的衰老样反应，限制了移植物的克隆多样性 [13] - 阻断炎症通路或使用阿那白滞素可减轻衰老反应，提高编辑后HSPC的再增殖能力 [14] 研究总结 - 研究明确了CRISPR-Cas9/AAV6基因编辑引发衰老和炎症程序的核心机制 [15] - 减缓衰老可增强多克隆长期造血重建，阿那白滞素治疗可降低遗传毒性风险 [15] - 研究为HDR编辑HSPC基因治疗的临床应用提供了有效性和安全性提升的策略 [17]

急性髓系白血病(AML)现状 - AML是成年人中常见的急性白血病，特征是未成熟髓系细胞分化受阻和异常增殖[2] - 发病率随年龄增长上升，55岁以上患者占诊断病例超过三分之二[2] - 65岁以下患者总体生存率约40%-45%，65岁以上仅10%-15%[2] - 超过半数患者在一年内复发，持久缓解成年患者不到三分之一[2] CAR-T疗法在AML中的挑战 - CAR-T在B细胞恶性肿瘤中成功但AML疗效未达预期[3] - 主要挑战是缺乏像B细胞CD19这样的特异性靶点[3] - AML细胞表达的多数抗原也在正常细胞表达，导致脱靶毒性[3] CD97作为治疗靶点的潜力 - CD97在原发性AML细胞和白血病干细胞中表达水平升高[5] - CD97在造血干细胞中表达极低，是理想靶点[5] - CD97高表达与AML不良预后相关[5] - CD97在AML细胞增殖、存活和未分化状态维持中起关键作用[5] CD97靶向CAR-T的创新改进 - 利用CRISPR-Cas9敲除CAR-T细胞中的CD97避免自相残杀[6] - 将CD97 CAR插入TRAC基因位点构建新型CAR-T细胞[6] - 优化后的CD97 KO-9728z-1XX CAR-T细胞表现出持久抗肿瘤活性[6] - 优化CAR-T细胞延缓分化并具有抗耗竭能力[6] 研究核心发现 - CD97是AML CAR-T疗法的有前景靶点[9] - CD97基因敲除减轻了CAR-T细胞自相残杀[9] - CD97 KO CAR-T对造血干细胞毒性可耐受[9] - 优化CAR-T在体外和体内均表现卓越功能[9]