撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 基于 mRNA 的基因和蛋白质替代技术，为疫苗、癌症治疗和再生疗法的发展带来了巨大的机遇。作为临床上最先进的非病毒 mRNA 递送系统， 脂质纳米颗粒 （LNP） 已在全球范围内作为 mRNA 新冠疫苗的递送载体得到推广，证明了其安全性和有效性。 要充分发挥其治疗潜力，需要实现将封装着 mRNA 的脂质纳米颗粒 （LNP） 进行器官选择性递送。到目前为止，LNP 介导的肝内 mRNA 递送已得到广泛证 实。然而，在全身系统性给药的情况下实现肝外器官的选择性递送，仍具挑战性。 近年来的一些研究基于 LNP 电荷的简单二元调节及脂质化学修饰等策略取得了一定进展，但这些策略仍受限于对 LNP-环境界面的理性设计范围，而这一界面的 精准调控对实现器官选择性递送至关重要。因此，开发一种 多变量、模块化可调的 LNP 表面工程策略 ，将有助于拓宽器官选择性 LNP 的构建范围及功能灵活 性。 多肽 （ Peptide ） 是内在具有"编码"特性的生物聚合物，其性质 （机械、光学、生化等） 取决于氨基酸组成序列，这为通过调整氨基酸的编码来数字化编程多 肽基材料的各种功能提供了可能。近 ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 随着 mRNA 及其递送载体 脂质纳米颗粒 （LNP） 的发展，将基因药物递送至肝脏已在临床上取得显著成功，LNP 具有高效性、生物相容性以及可重复给药的优 点，有望改变当前的疾病治疗格局。然而，由于全身系统性给药后 LNP 倾向于 在肝脏中积聚 ，难以实现器官/组织及细胞特异性递送，这也成为了基于 LNP 的 基因治疗的广泛应用的主要瓶颈。 2025 年 9 月 1 日，北京大学未来技术学院 程强 团队与中国科学院动物研究所 魏妥 团队合作，在 Nature Materials 期刊发表了题为： Tissue-specific mRNA delivery and prime editing with peptide–ionizable lipid nanoparticles 的研究论文 【1】 。 该研究将两大类生物材料—— 多肽 （ Peptide） 和 可电离脂质 （ Ionizable Lipid ） 相结合，创造出新型的 多肽可电离脂质 （ Peptide- Ionizable Lipid， PIL） 材料，进而建立了一种 多肽可电离脂质 驱动的器官靶向平台 ...

mRNA递送技术突破 - 传统LNP-mRNA疗法存在免疫原性限制，导致编码蛋白表达水平和持续时间不足[2] - 中国科大团队开发新型可电离脂质C-a16，基于曼尼希反应组合库筛选获得，具有抗氧化特性且免疫原性显著降低[3][5] - C-a16-LNP可减轻细胞内ROS生成，减少炎症反应，延长蛋白表达持续时间[3][7] 新型脂质C-a16的性能优势 - 在基因编辑应用中，C-a16-LNP使Cas9 mRNA的编辑效率提高2.8倍[7] - 在蛋白表达方面，FGF21 mRNA的表达量提升3.6倍[7] - 在疫苗应用中，能诱导更强的抗原特异性免疫反应（针对肿瘤新抗原和SARS-CoV-2 S蛋白）[7] 技术应用前景 - C-a16为mRNA疗法和疫苗提供了新型可电离脂质解决方案[3][8] - 该技术突破发表在Nature Biomedical Engineering期刊，具有权威学术背书[3][9]

mRNA疗法递送技术突破 - 基于mRNA的疗法在遗传疾病、传染病和恶性肿瘤治疗领域具有革命性潜力 但脂质纳米颗粒（LNP）递送系统存在剂量限制性炎症反应 导致疼痛、肿胀和发热等副作用 [1] - 治疗性mRNA需要比预防性疫苗高1000倍的蛋白质表达量才能达到治疗窗口 但高剂量可能增强反应原性并降低转染效率 [1] - LNP的固有反应原性可能加剧慢性疾病的炎症进展 限制了其在慢性病治疗中的应用 [1] 新型非炎性脂质纳米颗粒（NIF-LNP） - 研究团队开发出可雾化吸入的NIF-LNP 通过激活V-ATP酶增强RNA纳米疗法对慢性肺损伤的治疗效果 [2][3] - 将熊果酸整合至可生物降解阳离子磷酰胺衍生LNP中 相比含ALC-0315的LNP 肺部蛋白质表达水平提升40倍且无显著反应原性 [5] - 熊果酸通过激活V-ATP酶复合物实现双重机制：促进内体酸化加速mRNA释放 同时维持内体稳定并招募ESCRT蛋白修复损伤 [6] 临床转化优势 - 开发出冻干制剂 保持90天以上稳定性 雾化后在小鼠、幼鼠和比格犬模型中均显示高效mRNA转染效果 [7] - 该技术为慢性炎症性肺部疾病治疗提供新策略 具有临床可行性 [9] 研究团队 - 由北京大学药学院、中科院化学所、南方科技大学及北京大学人民医院的多学科团队合作完成 通讯作者包括苗蕾研究员、吕雪光研究员等 [10] - 第一作者包括沈阳药科大学赵志强博士生等 [10]

CAR-M疗法在实体瘤治疗中的突破 - 研究团队开发了一种新型原位CAR-M细胞疗法，通过原位工程化的嵌合IL-2受体增强CAR-M细胞的肿瘤杀伤活力，用于肾细胞癌的治疗[2] - 该疗法通过合成的IL-2受体调节CAR-M细胞的促炎表型，有利于抗肿瘤免疫治疗，并在其他实体恶性肿瘤中具有广泛的应用前景[6] 技术原理与实验成果 - 研究团队定制脂质纳米颗粒(LNP)将双环形RNA引入巨噬细胞，生成具有共刺激信号功能的CAR-M细胞[4] - CAR-M细胞内炎症信号通路可通过合成的IL-2受体被IL-2治疗剂激活，诱导其向抗肿瘤表型转变[4] - 在肾癌小鼠模型中，水凝胶介导的LNP与IL-2联合治疗可重塑免疫抑制性肿瘤微环境并促进肿瘤消退[4] 行业评价与前景 - Nature Cancer期刊配发新闻与观点文章指出，CAR-巨噬细胞疗法在实体瘤临床前模型中已展现出良好活性[7] - 该研究将CAR技术与脂质纳米颗粒(LNP)相结合，实现体内巨噬细胞工程改造，生成具有持续肿瘤杀伤活性的促炎性CAR-巨噬细胞[7]