12月15日《自然通讯》发文，剂泰科技MTS-105这款mRNA编码药物，在肝细胞癌小鼠模型中低剂量即 可清除肿瘤并可防止复发。通过靶向递送技术在肿瘤局部释放T细胞衔接器，借助AI纳米递送平台提升 效率，这款创新疗法已获美国FDA孤儿药资格认定，有望成为全球首款mRNA编码T细胞连接器 （TCE）实体瘤疗法。 （文章来源：科技日报） ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MAFLD） 是 肝细胞癌 （HCC） 的主要诱因，由于代谢压力导致的 异常 免疫微环境 ，其治疗颇具挑战性。然而，目前尚无针对 MAFLD 肝脏微环境重塑的有效药物疗法。 近日，清华大学 喻国灿 团队联合 浙江大学医学院附属第一医院 章琦 团队，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了 题为： Metabolism-programming mRNA-lipid nanoparticles remodel the immune microenvironment to improve immunotherapy against MAFLD 的研究论文。 该研究开发了一种维生素 E 功能化的 LNP—— Def-LNP ，用于递送编码 T 细胞蛋白酪氨酸磷酸酶 （TCPTP） 的 mRNA，以重新编程肝脏 STAT 信号转导，同时不刺激氧化应激。在多个哺乳动物临床前 模型中，使用 Def-LNP 递送 TCPTP mRNA 改善了脂肪性肝炎和代谢及免疫平衡，并减少了肝细胞癌的 进展。 这项 ...

核心观点 - 公司自主研发的通用现货型肿瘤治疗性疫苗EVM14注射液在美国完成首例患者给药，标志着其从技术创新迈入临床开发的重要里程碑，并展现出全球临床开发潜力[1] EVM14产品特点与潜力 - EVM14是一款基于公司自主知识产权mRNA技术平台研发的通用现货型肿瘤治疗性疫苗，靶向5个肿瘤相关抗原，拟用于治疗非小细胞肺鳞癌和头颈部鳞状细胞癌等多种鳞状细胞癌[2] - 该产品具有无需进行HLA筛选、现货供应、生产成本更低以及适用于多瘤种等优势[4] - 在临床前研究中，EVM14在小鼠体内诱导了剂量依赖性的抗原特异性免疫应答，并显著抑制肿瘤生长，同时能够诱导免疫记忆，展现出降低肿瘤复发的潜力[3] - 临床前研究证明EVM14与免疫检查点抑制剂联用可显著增强抗肿瘤活性[3] - 约96%的非小细胞肺鳞癌患者和97%的头颈部鳞状细胞癌患者检测到至少一个靶向TAA基因的表达[2] 临床开发进展 - EVM14的全球多中心I期临床试验已在美国完成首例患者给药[1] - 该试验的新药临床试验申请已实现中美"双获批"[2] - I期临床试验设计包含EVM14单药队列和EVM14联合PD-1单抗队列，主要终点为安全性和耐受性，次要终点为疗效[3] - 项目预计于2026年完成单药治疗的剂量爬坡并获得初步安全耐受性数据[3] - 参与的临床中心包括美国的NEXT Oncology Virginia、德州大学安德森癌症中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心以及中国的上海胸科医院等[3] 行业市场前景 - 全球mRNA疗法市场规模预计将从2025年的123.1亿美元增长至2034年的约450.4亿美元，复合年增长率为15.5%[4] - mRNA肿瘤疫苗有潜力成为泛癌种、高可及性、现货化与个性化兼具的新型肿瘤免疫疗法，可能释放数百亿美元市场潜力[4] - mRNA肿瘤疫苗被视为肿瘤免疫治疗领域的重大突破和极具潜力的创新疗法[2] 公司技术平台与管线布局 - 公司是全球少数拥有全流程、自主可控mRNA技术平台的生物制药公司，布局涵盖抗原设计、序列优化、递送系统到规模化生产的完整产业链平台[4][5] - 通过第三代AI算法加持，显著提升了mRNA的表达水平[5] - 临床样品由公司自研mRNA平台在符合全球GMP标准的嘉善工厂制备，体现了端到端全产业链能力[5] - 公司产品管线除EVM14外，还包括自体生成CAR-T项目EVM18、个性化肿瘤治疗性疫苗EVM16、现货型免疫调节疫苗EVM15等，并拥有相关管线的全部知识产权及全球权益[5] - 公司凭借领先的mRNA技术平台，已跻身mRNA领域核心竞争者行列，有望将核心技术实力转化为可持续的商业竞争力[5]

临床试验结果 - 公司公布其用于囊性纤维化的研究性吸入式mRNA疗法ARCT-032的2期临床试验中期结果 导致股价下跌56.30%至10.12美元 [1][8] - 在研究的第二队列中 6名I类CF成人患者每日吸入10毫克ARCT-032 持续28天 治疗总体安全且耐受性良好 [1] - 治疗相关不良事件在最初几剂后出现在部分参与者中 但随持续给药而停止 一例严重不良事件发生在给药期结束后 数据监测委员会认为无确凿证据表明其与ARCT-032相关并批准研究继续 [2] 疗效数据分析 - 初步分析显示 从第1天到第28天的FEV₁值未表现出有意义的改善 [4] - 一项事后探索性分析显示 在六分之四的I类CF参与者中观察到肺功能改善 平均绝对增加3.8% 预测FEV₁百分比相对增加5.1% [5] - 高分辨率计算机断层扫描显示 六分之四的I类CF参与者黏液负荷减少 黏液栓和体积的减少是一个有意义的趋势 表明ARCT-032具有治疗活性 [6] 后续研究计划 - 扩展的第三队列正在进行中 旨在招募最多6名受试者 以评估15毫克剂量是否存在剂量递增反应 并评估其安全性和耐受性 [3] - 计划进行一项更大规模、更长持续时间的研究 一项为期12周的安全性和初步疗效临床试验计划于2026年上半年开始 [7] - 分析师认为中期数据描绘了疗效的复杂图景 关键问题在于更长的治疗持续时间或更高剂量是否能增强疗效信号并减少数据变异性 [7][8]

急性胰腺炎病理机制 - 急性胰腺炎与高死亡率相关 特征为腺泡细胞死亡增加及消化酶过早释放和激活[2] - 急性期伴随胞葬作用增强以清除凋亡细胞 Anxa1蛋白对胞葬作用至关重要但具体作用未知[2] - 病理特征包括腺泡细胞坏死性死亡导致胰腺坏死 释放核损伤相关分子模式及促炎介质[5] - STING信号通路激活与急性胰腺炎发病机制相关[5] Anxa1蛋白功能研究 - Anxa1缺乏会消除胰腺巨噬细胞的胞葬作用 导致凋亡腺泡细胞积聚和坏死[6] - 该蛋白以钙依赖方式结合凋亡细胞表面磷脂酰丝氨酸 促进巨噬细胞吞噬作用[5] mRNA纳米治疗技术 - 研究团队开发新型mRNA疗法 使用纳米脂质体递送Anxa1 mRNA缓解急性胰腺炎[2] - 负载Anxa1 mRNA的纳米脂质体通过抑制cGAMP-cGAS-STING通路恢复巨噬细胞胞葬作用[6] - 基于mRNA的疗法因稳定性差限制临床应用 纳米载体可提高mRNA稳定性和靶向能力[5] - 纳米脂质体已被用作siRNA和mRNA递送载体 但临床应用仍受免疫系统清除限制[5] 治疗价值与意义 - 该研究揭示Anxa1在急性胰腺炎期间巨噬细胞胞葬作用中的关键功能[8] - 展示治疗急性胰腺炎的新型纳米技术手段 对人类具有潜在治疗价值[8]

mRNA递送技术突破 - 传统LNP-mRNA疗法存在免疫原性限制，导致编码蛋白表达水平和持续时间不足[2] - 中国科大团队开发新型可电离脂质C-a16，基于曼尼希反应组合库筛选获得，具有抗氧化特性且免疫原性显著降低[3][5] - C-a16-LNP可减轻细胞内ROS生成，减少炎症反应，延长蛋白表达持续时间[3][7] 新型脂质C-a16的性能优势 - 在基因编辑应用中，C-a16-LNP使Cas9 mRNA的编辑效率提高2.8倍[7] - 在蛋白表达方面，FGF21 mRNA的表达量提升3.6倍[7] - 在疫苗应用中，能诱导更强的抗原特异性免疫反应（针对肿瘤新抗原和SARS-CoV-2 S蛋白）[7] 技术应用前景 - C-a16为mRNA疗法和疫苗提供了新型可电离脂质解决方案[3][8] - 该技术突破发表在Nature Biomedical Engineering期刊，具有权威学术背书[3][9]

mRNA疗法递送技术突破 - 基于mRNA的疗法在遗传疾病、传染病和恶性肿瘤治疗领域具有革命性潜力 但脂质纳米颗粒（LNP）递送系统存在剂量限制性炎症反应 导致疼痛、肿胀和发热等副作用 [1] - 治疗性mRNA需要比预防性疫苗高1000倍的蛋白质表达量才能达到治疗窗口 但高剂量可能增强反应原性并降低转染效率 [1] - LNP的固有反应原性可能加剧慢性疾病的炎症进展 限制了其在慢性病治疗中的应用 [1] 新型非炎性脂质纳米颗粒（NIF-LNP） - 研究团队开发出可雾化吸入的NIF-LNP 通过激活V-ATP酶增强RNA纳米疗法对慢性肺损伤的治疗效果 [2][3] - 将熊果酸整合至可生物降解阳离子磷酰胺衍生LNP中 相比含ALC-0315的LNP 肺部蛋白质表达水平提升40倍且无显著反应原性 [5] - 熊果酸通过激活V-ATP酶复合物实现双重机制：促进内体酸化加速mRNA释放 同时维持内体稳定并招募ESCRT蛋白修复损伤 [6] 临床转化优势 - 开发出冻干制剂 保持90天以上稳定性 雾化后在小鼠、幼鼠和比格犬模型中均显示高效mRNA转染效果 [7] - 该技术为慢性炎症性肺部疾病治疗提供新策略 具有临床可行性 [9] 研究团队 - 由北京大学药学院、中科院化学所、南方科技大学及北京大学人民医院的多学科团队合作完成 通讯作者包括苗蕾研究员、吕雪光研究员等 [10] - 第一作者包括沈阳药科大学赵志强博士生等 [10]

公司战略 - 采用"授权引进+自主研发"的双轮驱动战略平衡经营可持续性与创新性 [1][2] - 通过引进三款商业化产品实现稳定现金流，2024年营收达7.07亿元，同比增长461% [3] - 预计到2030年通过引进品种实现100亿元销售额目标 [3] mRNA技术布局 - 聚焦mRNA疗法开发三款核心产品：通用型肿瘤疫苗EVM14、个性化肿瘤疫苗EVM16、自体生成CAR-T [1][6] - 构建涵盖抗原设计、mRNA序列优化、脂质纳米颗粒递送技术的端到端平台 [3][5] - 拥有超过500种专有脂质库，满足疫苗及CAR-T项目需求 [5] 技术竞争力 - 开发第三代AI算法用于抗原序列设计 [5][6] - 建立脂质纳米颗粒递送技术平台，拥有可电离脂质和隐形脂质专利 [6] - 实现mRNA疗法全流程本土化生产，嘉善工厂完成EVM14首批临床样品放行 [6] 产品管线进展 - EVM16个性化疫苗完成首例患者给药 [6] - EVM14通用型疫苗获美国FDA临床试验批准，计划2024年下半年启动患者入组 [6] - 自体生成CAR-T取得多项临床前验证成果 [6] 行业动态 - 全球药企加速布局mRNA领域，艾伯维以21亿美元收购Capstan Therapeutics [4] - 礼来、强生、阿斯利康等通过投资并购切入mRNA疗法和CAR-T赛道 [4]

mRNA疗法技术突破 - 西安电子科技大学邓宏章教授团队开发出基于氢键作用的非离子递送系统(TNP)，突破传统脂质纳米颗粒(LNP)的毒性高、稳定性差等技术瓶颈 [1] - TNP通过硫脲基团与mRNA形成强氢键网络实现无电荷依赖的高效负载，mRNA体内表达周期延长至LNP的7倍 [2] - TNP在4℃液态或冻干状态下储存30天后mRNA完整性仍保持95%以上，破解mRNA冷链运输依赖 [2] 非离子递送系统技术优势 - TNP脾脏靶向效率显著提升，生物安全性达到极高水平，细胞存活率接近100% [2] - TNP通过微胞饮作用持续内化，胞内截留率高达89.7%（LNP仅为27.5%） [2] - 硫脲基团与内体膜脂质相互作用引发膜透化效应，使载体携完整mRNA直接释放至胞质，避开溶酶体降解陷阱 [2] 临床应用前景 - 团队已基于TNP技术开发出多款靶向递送系统，进入肿瘤免疫治疗、罕见病基因编辑等领域的动物实验阶段 [3] - 非离子递送技术的临床转化将降低基因治疗成本，为罕见病、慢性病患者提供更可及的治疗方案 [3]