产品研发进展 - 公司首款产品XIPERE于2021年10月获FDA批准，用于治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿[55] - CLS - AX的OASIS试验Cohort 3每位患者将接受0.5mg剂量，Cohort 4每位患者将接受1.0mg剂量，四个队列计划共招募最多25名患者，预计2022年第四季度公布数据[63][64][65] - CLS - 301正在进行临床前研究，预计2022年下半年出结果[66] 许可协议情况 - 2019年下半年公司达成三项许可等协议，2020年与北极视觉达成许可协议，2021年对该协议进行修订扩大授权区域[67] - 根据许可协议，公司有资格获得总计超2.3亿美元的潜在未来开发和销售里程碑款项及产品净销售特许权使用费[67] 财务亏损情况 - 截至2022年3月31日，公司累计亏损2.631亿美元，2022年和2021年第一季度净亏损分别为760万美元和740万美元[68] - 预计2022年临床试验费用将增加，未来至少几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损[68] - 公司自成立以来运营持续亏损且现金流为负，预计在获得XIPERE等授权安排的重大里程碑付款、特许权使用费或其他产品候选收入前将继续亏损[83] - 2022年和2021年第一季度净亏损分别为764.4万美元和735.1万美元，亏损增加29.3万美元[78] 资源与运营支持 - 基于当前研发计划，公司预计未来至少12个月有足够资源支持运营[68] - 基于当前计划和预测费用，截至2022年5月12日的现金及现金等价物至少可支持未来12个月的运营费用和资本支出需求[83] COVID - 19影响 - 2022年第一季度财务结果未受COVID - 19显著影响，预计2022年剩余时间也不会有重大影响[69] 产品销售与收入 - 公司正在评估向监管机构提交申请，为XIPERE在北极视觉和博士伦授权区域之外的其他地区治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿寻求监管批准[61] - 公司未从XIPERE销售获得收入，预计在博士伦净销售额达4500万美元前也不会有相关收入[70] 费用与收入指标变化 - 2022年和2021年第一季度研发费用分别为453.6万美元和549万美元，减少100万美元[73][78] - 2022年和2021年第一季度管理费用分别为345.7万美元和289.3万美元，增加60万美元[78][79] - 2022年和2021年第一季度许可及其他收入分别为34.7万美元和3.4万美元，增加31.3万美元[78][79] 现金及等价物与资金相关 - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为3440万美元[80] - 2021年1月11日，公司获得硅谷银行100万美元PPP贷款全额豁免，含约7000美元应计利息[80] - 2021年12月，公司因XIPERE获FDA批准收到400万美元里程碑付款，北极视觉还将支付最高2250万美元开发和销售里程碑付款[80] - 2021年11月和2022年1月，公司因XIPERE获FDA批准分别收到博士伦500万美元和1000万美元款项[80] - 截至2022年3月31日，公司与考恩的ATM协议下有1440万美元普通股可供出售[80] 经营与融资活动现金情况 - 2022年第一季度经营活动提供净现金390万美元，2021年同期使用净现金560万美元[84] - 2022年第一季度经营活动净现金主要源于XIPERE预发布活动收到的1000万美元里程碑付款，2021年同期主要因CLS - AX临床前和临床项目研发费用高[84] - 2022年第一季度融资活动提供净现金6.5万美元，2021年同期为1440万美元[84] - 2022年第一季度融资活动现金来自股票期权行权和员工股票购买计划下普通股出售，2021年主要来自注册直接发行普通股净收益1110万美元和ATM协议下普通股出售净收益320万美元[84] 资金筹集风险 - 若通过股权或可转债融资，股东权益将被稀释，债务或优先股融资可能有限制性契约[82] - 若通过与第三方合作等方式筹集资金，公司可能需放弃技术、未来收入流等权利[82] - 若无法及时筹集资金，公司可能需推迟、限制、减少或终止药物开发或商业化工作[82] 额外资金需求 - 完成CLS - AX的临床开发需要额外资金[83]

业绩总结 - Clearside的SCS Microinjector®已在超过1200次的临床试验中进行超脉络膜注射[4] - XIPERE™于2021年10月22日获得NDA批准，并于2022年第一季度由Bausch + Lomb推出[20] - 预计到2050年，美国年龄相关性黄斑变性（AMD）患者数量将增加至2200万，全球预计到2040年将达到2.88亿[25] 用户数据 - 目前的抗VEGF治疗方案导致约1/5的患者在一年内失去最佳矫正视力（BCVA），约一半患者未能达到20/40的视力[26] - 在研究中，36.4%的参与者在接受额外的IVT抗VEGF注射前超过3个月未接受抗VEGF注射[44] 新产品和新技术研发 - CLS-AX（阿昔替尼注射悬液）针对湿性AMD的治疗，预计将改善患者的治疗效果并减少每月注射的负担[28] - XIPERE™是首个获得FDA批准的超脉络膜治疗，针对与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿[20] - Clearside的SCS Microinjector®提供了对眼后部的独特访问，能够实现高效的药物递送[23] - Axitinib在兔子体内的治疗水平在注射后6个月内维持在RPE-choroid-sclera的199 µg/gm和视网膜的1.1 µg/gm，均高于体外IC50值0.2 ng/mL的3-5个数量级[31] - Axitinib的效力在临床前研究中比其他TKI高出10倍以上[30] 临床试验结果 - CLS-AX的临床试验分为三个组别，分别为0.03 mg、0.10 mg和0.50 mg，每组各有5名患者，共15名患者参与[34] - 在0.03 mg组，参与者的平均年龄为81.8岁，最佳矫正视力的平均基线值为59.0字母，中央亚区视网膜厚度的平均值为231.2 µm[42] - 在0.10 mg组，参与者的平均年龄为78.2岁，最佳矫正视力的平均基线值为65.6字母，中央亚区视网膜厚度的平均值为209.4 µm[42] - CLS-AX注射后，0.03 mg组在第12周的最佳矫正视力平均变化为-6.3字母，而0.10 mg组为-3.6字母[61] - 中央亚区视网膜厚度在0.03 mg组的平均变化为-0.8 µm，而0.10 mg组的平均变化为+46.3 µm[67] 市场扩张和合作 - 公司与BAUSCH Health的合作中，已获得2000万美元的预付款和批准里程碑[114] - 公司预计在多个适应症上可获得高达3400万美元的开发里程碑[109] - 公司在XIPERE的全球许可协议中，预计可获得高达5700万美元的里程碑付款[114] 负面信息 - 目前的治疗方案导致患者在临床实践中无法维持密集的标签剂量，导致治疗不足[26] - 在ALTITUDE试验中，Cohort 1的患者在6个月内未观察到眼内炎症[111]

财务数据和关键指标变化 - 2021年公司产生近3000万美元收入，主要来自XIPERE开发和批准相关里程碑 [45] - 从博士伦处，公司2021年记录了总计2000万美元与里程碑相关的收入，包括确认其前期付款中先前递延的500万美元收入；按现金计算，2021年收到500万美元，2022年第一季度收到1000万美元 [46] - 从北极视觉处，公司2021年共收到约900万美元，基于XIPERE的批准、其在中国的3期试验启动以及许可区域的扩大 [47] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物总计约3000万美元，不包括2022年第一季度从博士伦收到的与XIPERE里程碑相关的1000万美元 [47] - 2022年公司现金消耗将集中于资助当前运营和更广泛研究管道的计划支出，预计有足够资源将运营资金维持到2023年第二季度 [48] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE业务线 - 博士伦已在美国推出XIPERE，并专注于对美国视网膜专家进行平台教育和注射程序培训 [8][23] - 北极视觉在中国启动了XIPERE（他们称为ARVN001，品牌名为Arcatus）用于与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的验证性3期试验，上周还宣布在中国对ARVN001用于治疗糖尿病性黄斑水肿的1期临床试验中给第一名患者给药 [10][11] CLS - AX业务线 - 在2021年进行的湿性AMD患者的1/2a期OASIS试验中，队列1和2达到了主要安全终点，CLS - AX耐受性良好，无严重不良事件 [13] - 队列2中，5名患者以0.1毫克剂量入组，3个月后1名患者无需任何再治疗，1名患者按方案定义的再治疗标准进行了再治疗，2名患者在第2个月进行了再治疗，1名患者在第1个月进行了再治疗（但独立阅读中心评估认为不符合方案定义的再治疗标准） [28] - 队列1和2合并，11名患者入组，平均最佳矫正视力得分和黄斑中央子野厚度的平均变化稳定，4名患者（占总数36%）在CLS - AX给药后至少3个月未再治疗，6名患者（占总数55%）2个月未再治疗，1名患者（占总数9%）在第1个月进行了再治疗 [29] - 目前正在进行队列3，使用0.5毫克剂量的CLS - AX，预计年中报告结果 [13] 基因治疗合作业务线 - 基因治疗合作伙伴REGENXBIO继续推进两项2期临床试验，使用SCS微注射器将RGX - 314经脉络膜上腔递送至湿性AMD和糖尿病性视网膜病变患者体内 [15] - 上个月，REGENXBIO报告了糖尿病性视网膜病变患者的积极中期数据，RGX - 314在6个月时耐受性良好，近50%的患者与基线相比有两级或更多级的改善，而观察对照组为0% [16] 眼科肿瘤合作业务线 - 眼科肿瘤合作伙伴Aura Biosciences利用SCS微注射器递送其病毒光药物偶联物AU - 011治疗脉络膜黑色素瘤，预计今年晚些时候公布更多当前脉络膜上腔临床试验的数据 [17] CLS - 301业务线 - 公司正在评估整合素抑制剂脉络膜上腔混悬液的眼部耐受性、分布和药代动力学，初步临床前数据显示该药物耐受性良好，眼部分布良好，靶向脉络膜视网膜，且有令人鼓舞的初步持久迹象 [34] - 公司正在优化配方，预计很快开始第二项临床前研究，预计今年下半年得出研究结果 [34] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于小分子混悬液的战略方法得到XIPERE在美国获批的验证 [12] - 公司决定考虑为基因治疗寻找更多开发和商业化合作伙伴，除了授权给REGENXBIO的特定适应症外，公司可以与其他使用非病毒载体治疗任何视网膜疾病或使用病毒载体治疗遗传性视网膜疾病或当前抗VEGF标准治疗方法并非主要治疗手段的视网膜疾病（如地理萎缩）的公司合作 [19] - 公司认为其疗法在作用机制上是泛VEGF的，且作为小分子具有潜在的安全益处，免疫反应可能性较小，脉络膜上腔递送具有靶向、分隔和持久的潜在优势，与市场上许多疗法不同，可作为维持疗法、用于对当前抗VEGF疗法有一定抗性的患者，甚至可作为单一疗法 [57][58][59] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是公司及其脉络膜上腔注射平台得到验证的一年，XIPERE获批巩固了公司在将药物递送至脉络膜上腔领域的领先地位 [7] - 公司对博士伦的商业团队推进XIPERE疗法充满信心，也期待北极视觉在其许可区域的商业化进展 [9][10] - 公司认为基因治疗仍是治疗视网膜疾病极具前景的方法，其脉络膜上腔注射平台对于病毒和非病毒载体都有潜力 [18] - 公司预计完成整个OASIS研究并在今年年底前开始招募更大规模的2b期临床试验 [15] 其他重要信息 - 上周，Dr. Ben Yerxa加入公司董事会，他带来了深厚的科学眼科研究和临床开发专业知识，公司期待利用他的专业知识推进内部管道和外部战略合作 [52] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：增加CLS - AX第四队列的决策依据以及如何选择上限，该决策是否与疗效或持续时间有关 - 由于到目前为止未看到剂量限制性毒性，且基于队列1和2的积极安全概况以及科学和临床顾问的建议，公司决定增加第四队列以继续剂量递增，探索更广泛的剂量范围，以便为2b期试验选择最合适的剂量；决策并非基于队列3的信息，目前仍在队列3中招募和给药患者 [55][56] 问题2：湿性AMD市场如何在泛VEGF治疗和基因治疗之间细分 - 市场难以预测，但公司疗法具有差异化，泛VEGF抑制可能显示出更好的疗效，阿西替尼作为小分子预计安全性高、免疫反应可能性小，脉络膜上腔递送可进一步发挥这些优势，可作为维持疗法、用于治疗抗性患者或作为单一疗法 [57][58][59][60] 问题3：哪些人群更适合基因治疗而非传统疗法 - 基因治疗的理想患者是对当前疗法有反应且高度依赖的患者；脉络膜上腔CLS - AX可能有更广泛的作用，可用于治疗抗性患者，且其持久性能符合视网膜专家的实践模式，甚至可作为接受基因治疗后病情复发患者的辅助治疗 [61][62][63] 问题4：2b期试验规划是否意味着接近确定合适剂量，是否可能增加第五队列，能否分享2b期试验设计细节，是否计划在公布队列3结果时同时公布扩展研究数据 - 预计队列3或队列4的剂量可能用于2b期研究，目前不打算增加第五队列；2b期试验仍在规划阶段，目前评论还为时过早；计划在2022年年中公布队列3数据时同时公布队列2的扩展研究结果 [67][68] 问题5：从与博士伦的初步对话中，医生对其教育计划和推出计划有何反馈；OASIS研究中，队列3数据展示与之前数据相比有何预期；是否确定了队列4要探索的潜在剂量；是否已与潜在公司就潜在许可协议进行接触或讨论 - 博士伦的培训计划是一个很好的同行培训同行的项目，公司团队参与了一些关键培训师的初始培训课程，进展非常顺利，医生对培训感到兴奋和积极，认为培训有效，感觉训练有素且有能力在办公室进行脉络膜上腔疗法给药；队列3结果的格式将与之前展示的类似，该单剂量递增研究主要关注安全性；尚未最终确定队列4的剂量，但会高于队列3；有多家公司与公司联系并讨论潜在许可事宜，这是公司日常业务的一部分，但目前没有更多可评论的内容 [71][72][73][74][75][76] 问题6：队列3使用的剂量能达到多大程度的暴露，是否会使受体饱和，增加剂量是否还有更多益处；队列3的目的是展示疗效还是像队列2一样只展示良好的安全概况；与Eylea相比，目标是显示优越性还是显示维持疗效但有更长的持久性；需要看到什么才能对项目的差异化特征有信心；在决定2b期试验是针对预处理患者还是未治疗患者时，会优先考虑哪些因素 - 剂量递增不仅要考虑安全性和疗效，脉络膜上腔可作为天然药物储存库，增加剂量可能会填充储存库，从而提供更多的持久性；队列3既要展示安全概况，也希望看到一些生物学迹象，随着剂量递增，可能会看到更多类似剂量反应的迹象，这对2b期试验的剂量选择有帮助；由于样本量小且没有对照组，难以与Eylea进行比较，目前主要关注安全性和看到一些生物学效应以指导剂量选择；在2b期研究中进一步研究，若能在治疗抗性患者中看到生物学效应将很令人兴奋，该方法在安全性、疗效和持久性方面具有吸引力；决定2b期试验时需要考虑竞争、市场规模、是否有更好的前进路径等因素，目前正在规划中，尚未最终确定，还需等待OASIS试验的一些数据来做最终决定 [78][79][80][81][83][85][86][87][88][90][91] 问题7：北极视觉的试验情况，这些试验有何不同；整合素抑制剂项目计划针对哪些适应症进行市场推广 - 北极视觉在中国进行的葡萄膜炎性黄斑水肿试验与公司的PEACHTREE注册试验基本相似，糖尿病性黄斑水肿试验是一项1期药代动力学研究；整合素抑制剂项目目前考虑的适应症是糖尿病性黄斑水肿，但尚未最终确定，该项目仍处于早期阶段，可能还有其他潜在机会 [95][96][94] 问题8：CLS - AX在其他适应症上的扩展情况如何；XIPERE今年是否会有可观的特许权使用费，是否如记忆中前4500万美元销售额是免特许权使用费的 - CLS - AX在其他适应症上可能的扩展包括糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞相关的黄斑水肿，但尚未做出任何明确决定；前4500万美元销售额是免特许权使用费的，公司在博士伦销售额超过4500万美元后开始获得特许权使用费 [103][101]

公司专利情况 - 公司拥有24项已发布的美国专利和超60项欧洲及国际专利，用于开发和商业化经脉络膜上腔注射治疗眼病的药物[21] - 公司专利包括24项已授权美国专利、67项已授权外国专利和6项已获批准外国专利等，部分授权美国专利预计2027 - 2029年到期，相关申请若获批预计2027 - 2041年到期[94] 公司产品及技术优势 - 公司的SCS微注射器在超1200次脉络膜上腔注射临床试验中，安全状况与玻璃体内注射相当[23] - 公司的SCS微注射器的微针约1毫米长，而玻璃体内注射针约5毫米长，是微针长度的5倍[24][25] 公司产品获批及临床进展 - 公司首款产品XIPERE于2021年10月获美国FDA批准，是首个获批注入脉络膜上腔的疗法[16] - 公司最先进的临床开发候选产品CLS - AX正针对湿性AMD开展1/2a期临床试验[30] - 公司的整合素抑制剂悬浮液项目CLS - 301处于临床前开发阶段，预计2022年底出初步研究结果[31] - 奥西里斯试验（OASIS）分为三个队列，每个队列约5名患者，队列1剂量为0.03mg，队列2剂量为0.1mg，队列3剂量为0.5mg，预计2022年年中公布队列3数据[42][44] - 公司计划在奥西里斯试验中增加第四队列，预计2022年第二季度开始，年底完成试验并公布队列4数据，还计划年底开启2b期试验招募[45] - 公司启动CLS - 301项目，预计2022年3月开展第二项临床前研究，下半年出结果[46] - 2020年12月，北极视觉公司宣布其ARVN001（XIPERE）在中国用于治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿的3期临床试验新药研究申请获批[58] - 2021年11月，北极视觉公司宣布ARVN001治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿的3期临床试验首例患者给药[58] - 2022年3月，北极视觉公司宣布ARVN011在中国治疗糖尿病性黄斑水肿的1期临床试验首例患者给药[59] - 再生基因公司正在进行两项使用公司SCS微注射器技术的2期临床试验，光环生物科学公司正在进行脉络膜黑色素瘤的2期试验，并已报告积极初始数据[73][78] 公司财务风险 - 公司自成立以来已产生重大亏损，预计未来几年仍会亏损，可能无法实现或维持盈利[10] - 公司需大量额外资金来履行财务义务和实现业务目标，否则可能需推迟、减少或停止药物开发或商业化工作[10] 公司合作风险 - 公司将独家许可授予博士伦，用于XIPERE在美国和加拿大的商业化和开发，若合作失败，业务和前景将受重大影响[10] 市场认可风险 - 公司的脉络膜上腔注射是一种新方法，可能无法获得和维持市场认可[10] 市场规模及患者数据 - 2020年全球视网膜疾病抗VEGF市场药物总销售额约为143亿美元[35] - 美国AMD患者预计2050年从1100万增至2200万，全球预计2040年从1.7亿增至2.88亿[35] - 湿性AMD患者中约10% - 15%会发展为湿性形式，目前患者平均每年接受6 - 7次注射，治疗一年视力平均仅提高1 - 3个字母[35] - 公司首款产品XIPERE获批治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿，美国约35万患者受葡萄膜炎影响，全球超100万，美国葡萄膜炎市场预计2024年达近5.5亿美元，全球超10亿美元[51] - 脉络膜黑色素瘤在美国和欧洲每年约有1.1万例患者，占葡萄膜黑色素瘤病例的约90%，约96%的患者早期确诊无转移证据，美国每年约2000例新病例接受治疗，欧洲约1600例，超50%的病例死亡[76] 公司合作收入情况 - 2019年10月公司与博士伦达成许可协议，博士伦支付500万美元预付款，2021年10月产品获批公司获500万美元，2022年1月因完成预发布活动获1000万美元，博士伦还将支付最高5500万美元里程碑付款，公司可获分级特许权使用费[53][54] - 2020年3月公司与北极视觉达成许可协议，授予其在特定地区开发、推广和商业化XIPERE的独家许可[56] - 2020年3月公司收到北极视觉公司400万美元的预付款，2021年12月收到400万美元的里程碑付款，北极视觉公司还同意支付最高2250万美元的开发和销售里程碑付款，公司有权获得10% - 12%的分层特许权使用费[60] - 2021年8月和9月，公司两次修订与北极视觉公司的许可协议，扩大许可区域，为此获得总计300万美元的报酬[62] - 2019 - 2021年，公司通过与多家公司的合作获得总计2820万美元的非稀释性资金，有资格获得总计超2.4亿美元的潜在开发和销售里程碑付款及特许权使用费[63] - 2019年10月，再生基因公司行使选择权并支付150万美元的选择权费用，还支付300万美元的开发里程碑付款，同意在达到特定开发里程碑时支付最高3100万美元，销售里程碑付款最高1.02亿美元，并支付中个位数的特许权使用费[71] - 公司与光环生物科学公司的许可协议中，有资格获得最高2110万美元与特定开发和监管里程碑相关的付款，以及低至中个位数的特许权使用费[77] - 公司与Emory和GTRC的许可协议已累计支付前期和里程碑款项6.5万美元，2021年12月里程碑需支付7.5万美元，2018和2019年分别支付7.5万和5万美元延期，最低年特许权使用费从1.5万美元起，第六年及以后最高达10万美元[101] 公司商标情况 - 公司商标组合在多个国家和地区有注册，包括澳大利亚、韩国、俄罗斯等，还有两项国际注册[104] 公司产品竞争情况 - CLS - AX面临来自Genentech、Regeneron、Novartis等公司产品的竞争，如Genentech的Lucentis、Avastin等，Regeneron的Eylea，Novartis的Beovu [85][86] - SCS Microinjector面临Oxular Limited的Oxulumis设备和Gyroscope Therapeutics的Orbit Subretinal Delivery System的竞争[88] - 产品候选成功的关键竞争因素包括疗效、安全性、给药方式、便利性、价格及医保报销等[90] - 竞争对手专利保护可能使公司产品候选的FDA批准延迟达30个月，并可能引发专利诉讼[92] 美国药物获批流程 - 美国药物获批流程包括临床前测试、IND申请、临床试验、NDA提交、FDA审查批准及工厂检查等[107] - IND申请在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提前提出问题，之后FDA或IRB仍可能实施临床搁置[109] - 临床试验通常分三个阶段，获批后可能进行第四阶段试验，未及时进行可能导致执法行动或撤销批准[110][113] - 非新分子实体药物NDA提交后FDA通常10个月完成审查，获优先审查则仅需6个月[116] - 若参考NDA持有者和专利所有者在收到IV段认证通知45天内提起专利诉讼，FDA禁止批准申请直至收到通知后30个月、专利到期、诉讼和解或有利申请人的判决[125] - 若药物因特定批准条件或产品变更开展一项或多项新临床研究，可获3年非专利市场独占期，新化学实体可获5年独占期[129] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者罕见病的药物，首个获批产品可获7年孤儿药独占期[130][131] - NDA提交60天后FDA设定用户费用目标日期，告知预计完成审查的具体日期[116] - FDA审查NDAs以确定产品安全性、有效性及生产是否符合cGMP，批准前可能检查生产设施和临床试验地点[116] - 获批药物受FDA持续监管，包括记录保存、定期报告等要求，多数产品变更需事先FDA审查批准[117] - 公司可提交FDCA第505(b)(2)条NDAs，若满足条件可无需进行部分临床前研究或临床试验，但审查时间不变[123] 公司海外市场及监管风险 - 公司若寻求美国以外市场，需遵守各国监管要求，审批时间可能长于FDA审批[133] 公司合规风险 - 联邦反回扣法禁止为诱导联邦医保项目相关购买等行为提供报酬，违反该法可能构成联邦民事虚假索赔法下的虚假或欺诈性索赔[135][136] - GDPR规定，重大违规可处以最高2000万欧元或违规者全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[145] - 2020年7月，欧洲法院宣布欧盟 - 美国隐私盾无效，影响公司从欧盟和瑞士向美国传输个人数据[146] - 英国脱欧后，从2021年1月1日起，EEA成员国向英国传输个人数据有最长6个月的“延长充分性评估期”[147] - 2020年1月1日起，CCPA要求受涵盖公司向加州消费者提供新披露，消费者有新方式选择退出某些个人信息销售[147] - 预计2023年1月1日，CPRA将生效，会对CCPA进行扩展，如限制敏感个人信息使用等[147][149] - 2013年2月8日，CMS发布最终规则实施《医师支付阳光法案》，要求特定制造商进行年度报告[150] 行业政策影响 - 2016年7月1日，AMA批准用于脉络膜上腔注射药物的新CPT代码，2017年1月1日生效[152] - 美国第三方支付方持续实施限制技术使用的举措，未获得有利覆盖政策会对公司业务和运营产生重大不利影响[155] - 第三方支付方会不时更新报销金额和确定报销金额的方法，如Medicare对医生支付的年度更新[156] - 2015年MACRA结束法定公式使用，建立质量支付计划，目前不清楚其对Medicare医生报销的影响[156] - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》废除《平价医疗法案》的“个人强制保险”税[159] - 2020年1月1日起，2020年联邦支出方案永久取消《平价医疗法案》规定的医疗器械税和“凯迪拉克”税；2021年1月1日起，取消健康保险公司税[159] - 2019年1月1日起，《两党预算法案》将参与医疗保险D部分的制药商的销售点折扣从50%提高到70%，并填补大多数医疗保险药品计划的覆盖缺口[159] - 2013年4月1日起，《预算控制法案》规定对医疗保险提供商的付款每年削减2%，该规定将持续到2030年，2020年5月1日至2021年3月31日期间暂时中止[162] - 2013年1月2日，《美国纳税人救济法案》减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供商的医疗保险付款，并将政府追回对医疗服务提供商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[162] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司有34名全职员工，均位于美国，无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖[167] 公司财务报表审计情况 - 审计机构认为公司2021年和2020年12月31日的财务报表在所有重大方面公允反映了公司的财务状况，以及2019 - 2021年各年的经营成果和现金流量[457] - 截至2021年12月31日，公司记录了100万美元的应计研发费用，其中包括估计的应计临床试验费用[463] - 审计机构通过测试估计数据的准确性和完整性、评估管理层假设、与第三方确认费用、比较后续发票和检查合同等程序来评估应计临床试验费用[464] - 审计机构自2014年起担任公司的审计机构[465] 公司财务数据关键指标变化 - 2021年12月31日公司总资产为42903千美元，较2020年的19322千美元增长122.04%[469] - 2021年12月31日公司总负债为4928千美元，较2020年的10559千美元下降53.33%[469] - 2021年12月31日公司股东权益为37975千美元，较2020年的8763千美元增长333.36%[469] - 2021年公司许可及其他收入为29575千美元，较2020年的7894千美元增长274.65%[471] - 2021年公司总运营费用为30202千美元，较2020年的25829千美元增长16.93%[471] - 2021年公司净收入为376千美元，而2020年净亏损为18210千美元[471] - 2021年基本和摊薄后普通股每股净收入为0.01美元，2020年为 - 0.39美元[471] - 2021年加权平均流通股基本股数为58491986股，较2020年的46506540股增长25.77%[471] - 2021年加权平均流通股摊薄股数为59906602股，较2020年的46506540股增长28.81%[471] - 截至2021年12月31日，公司已发行和流通的普通股为59722930股，较2020年的51860941股增长15.16%[469] - 2021年净收入为37.6万美元，2020年净亏损为1821万美元，2019年净亏损为3077万美元[476] - 2021年经营活动使用的净现金为1073.3万美元，2020年为1312万美元，2019年为2706.8万美元[476] - 2021年投资活动提供的净现金为0，2020年使用的净现金为5.5万美元，2019年提供的净现金为3292.5万美元[476] - 2021年融资活动提供的净现金为2378.2万美元，2020年为786.7万美元，2019年为869.5万美元[476] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为3040万美元[481] 公司2021年资金获取情况 - 2021年1月6日，公司通过注册直接发行420万股普通股，净收益1110万美元[481] - 2021年，公司根据与Cowen and Company的市场发售协议出售290万股普通股，净收益1220万美元[481] - 2021年，公司因扩大北极视觉许可协议的许可区域获得300万美元[482] - 2021年，公司因XIPERE获批从北极视觉和博士伦获得900万美元里程碑付款，2022年1月从博士伦获得1000万美元里程碑付款[483] -

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物约为2520万美元，其中包括北极视觉为扩大XIPERE许可区域支付的300万美元 [39] - 公司预计从商业化合作伙伴处获得总计1900万美元的非稀释性资金，用于批准和预发布里程碑，这些资金以及500万美元的递延收入将在2021年第四季度计入利润表的许可收入 [41] - 基于当前资金和计划支出，公司预计有足够资源支持运营至2023年 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE业务 - XIPERE是公司首个商业产品，也是首个获批用于脉络膜上腔注射的产品，用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿 [8] - 公司合作伙伴博士伦预计于2022年第一季度在美国推出XIPERE，公司预计从博士伦获得1500万美元的批准和预发布里程碑款项 [10] - 公司与北极视觉扩大了XIPERE许可协议，许可区域从大中华区和韩国扩大到澳大利亚、新西兰、印度和10个东南亚国家，公司已收到300万美元的前期付款，并预计因近期XIPERE在美国获批再获得400万美元 [11] CLS - AX业务 - CLS - AX是公司领先的临床开发候选药物，用于湿性AMD患者的1/2a期OASIS试验正在进行中，已完成队列2的入组，预计在年底前报告该队列的安全性和耐受性数据 [14] - 队列1的安全性和耐受性数据良好，无研究暂停或终止规则被触发，无严重不良事件，有两个治疗突发不良事件被评估与CLS - AX无关，且观察到初步的潜在持久疗效迹象 [24] - 队列2剂量为0.1毫克，较队列1剂量增加3.3倍，还增加了三个月的扩展研究 [26] 合作伙伴业务 - REGENXBIO报告了两项2期临床试验的初步数据，是首次利用脉络膜上腔基因治疗的数据，其中AAVIATE试验中，RGX - 314在50名患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，队列1在治疗六个月后显示出积极的初始疗效数据；ALTITUDE试验中，队列1数据显示RGX - 314在15名患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，33%的患者在糖尿病视网膜病变严重程度量表上较基线有两级或以上改善 [30][32] - Aura Biosciences报告了利用脉络膜上腔注射治疗脉络膜黑色素瘤的首批数据，中期安全数据显示无治疗相关严重不良事件、剂量限制性毒性或3级不良事件，队列1 - 5已全部入组，共13名患者，队列6正在入组，随机阶段试验计划于2022年下半年开始 [34][35] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司通过脉络膜上腔注射平台，利用获批产品和四项正在进行的临床试验，使用三种不同的治疗资产，革新了眼后段治疗药物的递送方式 [15] - 公司将利用额外资金推进以CLS - AX为首的临床开发管线 [42] - 公司认为XIPERE的脉络膜上腔递送方式具有差异化优势，能靶向受影响的脉络膜视网膜组织，将治疗药物与眼前段分隔开，具有潜在的安全性和疗效优势，且在相关研究中显示出耐用性，相比市场上的其他疗法有竞争力 [62][63] - 公司认为CLS - AX在竞争格局中具有潜在优势，可能在耐用性、疗效和安全性方面表现出色，有望用于维持疗效、作为主要单一疗法或用于难治性病例，但一切取决于数据 [83][84] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司管理层对XIPERE获批感到兴奋，认为这是公司的重大成就，为葡萄膜炎相关黄斑水肿患者提供了新的治疗选择，也支持了公司的脉络膜上腔递送平台 [8][16] - 公司对合作伙伴的进展感到兴奋，期待未来的试验结果，认为这些进展对公司和整个领域都具有积极意义 [13][67] - 公司将继续专注于推进CLS - AX的临床试验，并探索未来机会，为患有威胁视力疾病的患者带来改变 [45] 其他重要信息 - 公司首席医疗官和首席开发官提到，视网膜医生对公司的脉络膜上腔递送平台表现出浓厚兴趣，公司的SCS微注射器在多项疾病中进行了临床测试，具有良好的安全性 [17] - 公司正在进行整合素配方研究，将持续到2022年，基因治疗项目今年展示并发表了包括临床前研究和脉络膜上腔递送的非病毒DNA纳米颗粒的数据，公司还有机会与其他从事基因治疗的公司合作 [36][37] - 公司近期在视网膜学会和美国视网膜专家学会医学会议上进行了10次演讲，本周末将在美国眼科学会会议上进行三次XIPERE演讲，这些活动持续引发了对脉络膜上腔注射的兴趣 [38] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于CLS - AX队列2和队列3的细节，包括是否为相同的预处理人群、是否增加扩展研究、队列3剂量、未达到预期耐用性时的调整方式 - 队列1剂量为0.03毫克，未进行扩展研究；队列2及以后增加三个月扩展研究，主要研究包括三个月随访，扩展研究再增加三个月随访，共六个月随访 [49] - 队列3计划使用0.3毫克剂量，是队列1剂量的10倍，研究主要关注安全性，会逐步增加剂量 [50] - 目前实际的耐用性在三到四个月，视网膜医生至少每季度评估一次患者，公司认为耐用性的现实水平较低，公司的方法除耐用性外，axitinib作为泛VEGF抑制剂还有潜在的疗效优势 [52][54] - 所有患者都必须有过先前治疗，是高度抗VEGF治疗依赖且有持续性疾病的患者 [56] 问题2: AbbVie与REGENXBIO的交易是否会涉及SCS递送 - 公司未看到交易细节，但认为该交易不限于视网膜下给药，包括RGX - 314的任何给药形式 [58] 问题3: XIPERE的主要市场竞争对手是谁 - 明显的竞争对手是一种同样为类固醇的药物，但公司的XIPERE是通过脉络膜上腔递送，这种递送方式具有差异化优势，能靶向受影响组织，将药物与眼前段分隔开，有潜在安全性和疗效优势，且在相关研究中显示出耐用性 [61][63] 问题4: CLS - AX是否必须优于阿柏西普才能在未来商业成功 - 目前处于早期单剂量递增研究阶段，一切取决于数据，CLS - AX有潜力在耐用性、疗效和安全性方面表现更好，但都只是推测 [64] 问题5: 对REGENXBIO数据的看法以及与CLS - AX项目的关联 - 与CLS - AX项目关联不大，REGENXBIO使用基因疗法和病毒载体，而CLS - AX使用小分子，小分子可能有潜在安全性优势 [67] - 公司对REGENXBIO的数据感到兴奋，认为其糖尿病视网膜病变数据安全性良好，为脉络膜上腔基因治疗递送铺平了道路，这种在办公室进行的治疗方式对整个领域都很有意义 [67][69] 问题6: REGENXBIO研究中炎症率差异的可能解释 - 公司难以对其他公司的试验进行评论，但从公开信息看，AMD患者中出现的炎症是少数情况，为亚临床炎症，用局部疗法治疗即可，对安全性影响不大，且该公司正在增加剂量和扩大队列，显示出对其方法和安全性的信心 [71] 问题7: CLS - AX队列2的给药患者数量以及队列3是否开始给药和预计开始时间 - 公司已完成队列2的给药，但未披露具体给药患者数量，需通过安全监测委员会会议审查数据后决定是否进行队列3的剂量递增，目前尚未开始队列3 [74] 问题8: 预计在高剂量时是否会看到最佳矫正视力（BCVA）的剂量依赖性增加，还是存在上限，更关注再治疗的耐用性 - 由于患者数量少且治疗经验丰富，难以推测高剂量时的情况，研究主要关注安全性，目标是找到既安全又有生物活性迹象的剂量 [78] 问题9: 对[未明确疾病]竞争格局的看法，预处理与初治患者的审批障碍和时间线 - 目前患者依赖频繁固定给药，多数患者治疗不足，实际治疗效果不佳，即将获批的疗法在部分患者中可实现三到四个月的耐用性，大多数疗法是抗VEGFA，CLS - AX在耐用性和泛VEGF抑制方面有潜在优势，且小分子可能有安全性优势，有望适应竞争格局，但一切取决于数据 [82][83] 问题10: XIPERE和CLS - AX的专有悬浮液情况，包括粘度和优化目标 - 两者都是小分子悬浮液，耐用性由悬浮液的相对不溶性和颗粒大小驱动，公司在多种小分子悬浮液的临床前研究中都观察到了这种耐用性，XIPERE获批也证明了临床前研究结果在临床上的有效性 [85][86] 问题11: 对遗传性视网膜疾病机会的看法，是合作还是独立开展 - REGENXBIO为脉络膜上腔基因治疗递送铺平了道路，包括遗传性视网膜疾病的治疗，脉络膜上腔递送可覆盖视网膜较大表面积，理论上适合治疗从视网膜周边开始的遗传性视网膜疾病，该领域仍有合作机会，公司也进行了相关临床前研究并发表了数据 [87][88]

产品市场情况 - 公司首款产品XIPERE于2021年10月获FDA批准用于治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿，美国约有35万、全球超100万葡萄膜炎患者，约三分之一患者会出现葡萄膜炎性黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年将增长至近5.5亿美元，全球超10亿美元[62] 临床试验进展 - 公司为CLS - AX的1/2a期临床试验OASIS的2期队列完成患者入组，预计2021年底公布数据，若数据积极将在3期队列进行剂量递增，并增加为期三个月的扩展研究[64] - 2019年下半年公司达成三项许可等协议，2021年10月REGENXBIO和Aura Biosciences报告两项2期临床试验的积极初始数据，Aura Biosciences计划2022年下半年开始试验的随机阶段[66] - 2020年3月公司与Arctic Vision达成许可协议，2021年8月和9月两次修订协议扩大许可区域，为此获得总计300万美元报酬，Arctic Vision预计今年晚些时候开始XIPERE的3期临床试验[66] 许可协议情况 - 根据许可协议，公司有资格获得总计超2亿美元的潜在未来开发和销售里程碑款项以及产品净销售特许权使用费[66] - 2020年3月公司与Arctic Vision达成许可协议，对方将支付最高3550万美元，含400万美元预付款[81] - 公司在北极地区可获得净销售额10 - 12%的分层特许权使用费[82] - 公司因FDA批准XIPERE可从Bausch获得500万美元，完成XIPERE预发布活动后还可获1000万美元[82] 财务亏损情况 - 截至2021年9月30日，公司累计亏损2.742亿美元，2021年和2020年第三季度净亏损分别为490万美元和240万美元，2021年和2020年前九个月净亏损分别为1830万美元和1110万美元[66] - 公司预计至少未来几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损，预计到2023年有足够资源支持计划运营[66] - 三个月净亏损从2020年9月30日的243.3万美元增至2021年的488.7万美元，增加245.4万美元；九个月净亏损从2020年的1109.8万美元增至2021年的1833.3万美元，增加723.5万美元[76][80] - 2021年前9个月净亏损增至1830万美元，2020年同期为1110万美元[86] - 公司自成立以来持续亏损和负现金流，预计在获得FDA批准并产生重大里程碑付款、特许权使用费或其他产品收入前会继续亏损[84] 疫情对财务影响 - 2021年前三季度和九个月财务结果未受COVID - 19显著影响，目前预计2021年剩余时间也不会有重大影响，但疫情持续可能带来其他严重影响业务的干扰[68] 收入来源情况 - 公司尚未从药品销售获得任何收入，近期收入主要来自许可协议，正寻求与第三方达成更多许可等协议[69] 研发管线情况 - 公司内部在研管线有针对湿性AMD、糖尿病性黄斑水肿、遗传性视网膜疾病的项目，外部合作管线有与REGENXBIO、Aura Biosciences等公司的合作项目[59][60] 费用指标变化 - 三个月研发费用从2020年9月30日的349万美元增至2021年的514.7万美元，增加165.7万美元[71][76] - 九个月研发费用从2020年9月30日的1060.1万美元增至2021年的1469.7万美元，增加409.6万美元[71][80] - 三个月行政费用从2020年9月30日的237.4万美元增至2021年的281.6万美元，增加44.2万美元[76][78] - 九个月行政费用从2020年9月30日的810.7万美元增至2021年的852.5万美元，增加41.8万美元[80] 收入指标变化 - 三个月许可及其他收入从2020年9月30日的343.2万美元降至2021年的307.4万美元，减少35.8万美元[76] - 九个月许可及其他收入从2020年9月30日的788.3万美元降至2021年的388.8万美元，减少399.5万美元[80] 现金相关情况 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为2520万美元[81] - 2020年4月公司获硅谷银行100万美元PPP贷款，2021年1月该贷款及约7000美元应计利息全额豁免[81] - 公司与Cowen签订ATM协议，可出售总价达5000万美元的普通股，2021年前9个月已售290万股，净收益1220万美元，截至9月30日还有1440万美元额度[82] - 2021年和2020年前9个月，公司经营活动净现金使用量分别为1580万美元和870万美元[86] - 2020年前9个月投资活动净现金使用量为5.5万美元[86] - 2021年前9个月融资活动净现金流入为2360万美元，2020年同期为983万美元[86] - 基于当前计划和预测费用，假设收到XIPERE相关的900万美元和1000万美元里程碑付款，截至2021年11月10日的现金及现金等价物可支持公司运营至2023年[85] 资金用途与需求 - 公司主要资金用途为薪酬、研发、法律及监管、一般管理费用等，预计通过股权发行、债务融资、合作等方式满足资金需求[83]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物约为2600万美元，其中包括本季度通过ATM工具获得的约700万美元净收益，为公司增加了一个季度的现金储备 [35] - 公司季度现金消耗主要用于CLS - AX项目和XIPERE的审批工作，基于当前资金和计划支出，预计到2022年第二季度有足够资源维持运营，且该估计未包括现有合作协议可能获得的额外里程碑付款 [36] - 若XIPERE获批，公司预计从博士伦获得高达1500万美元的批准和预发布里程碑付款，从北极视觉获得400万美元的里程碑付款，今年年底前可能获得近2000万美元的非稀释性资金 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE产品 - XIPERE是曲安奈德的专有混悬剂，用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿，目前正在接受美国FDA审查，PDUFA行动日期为2021年10月30日，若获批将成为公司首个商业产品 [9][10] - 合作伙伴北极视觉计划今年晚些时候在中国启动一项针对与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的3期确证性临床试验，最终目标是在该地区实现XIPERE的商业化 [11] CLS - AX产品 - CLS - AX是阿西替尼的专有混悬剂，通过SCS微注射器递送至脉络膜上腔，用于治疗湿性AMD的1/2a期OASIS试验队列1达到了安全性和耐受性目标，目前正在招募队列2，预计本月完成招募，年底前公布数据 [11][12] - 队列1中患者平均年龄82岁，平均接受过26次抗VEGF注射，筛选前一年平均接受9次注射；安全性方面，未达到研究暂停或终止规则，无严重不良事件，无炎症、玻璃体混浊等安全信号，有两例治疗突发不良事件被评估与CLS - AX无关 [21][22] - 最佳矫正视力方面，基线时平均最佳矫正视力评分为59个字母，接受阿柏西普治疗一个月后平均下降0.2个字母，接受CLS - AX治疗一个月后平均提高4.7个字母，具有统计学意义；黄斑中心凹厚度方面，接受CLS - AX前平均为231微米，治疗一个月后保持稳定 [23][24] - 队列1中，接受CLS - AX一个月后无患者需要额外治疗，两个月后4名患者需要用阿柏西普再次治疗，三个月后2名（33%）患者无需额外治疗且视力有所改善 [27] - 目前已进入队列2，剂量为0.1毫克，是队列1剂量的3.3倍，预计队列3剂量为0.3毫克，是队列1剂量的10倍，队列2和3将增加三个月的扩展研究 [28] 合作伙伴项目 - REGENXBIO利用公司SCS微注射器进行两项2期临床试验，一项针对湿性AMD的AAVIATE试验，队列1将在9月29日至10月2日的视网膜学会科学会议上报告中期数据，队列2预计在2021年第四季度报告中期数据，队列3已完成对中和抗体阳性患者的给药；另一项针对糖尿病视网膜病变的altitude试验，已完成队列1患者招募，预计2021年第四季度报告初始数据，队列2已开始招募，还计划招募队列3中和抗体阳性患者 [29][30][31] - Aura Biosciences使用公司SCS微注射器将病毒光药物偶联物递送至脉络膜上腔治疗脉络膜黑色素瘤 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司是脉络膜上腔领域的领导者，拥有超85项全球专利保护平台技术，包括SCS微注射器和治疗剂递送至脉络膜上腔的专利，致力于将现有小分子药物转化为专有混悬剂用于治疗眼部疾病 [8][9] - 公司认为自己是开发小分子脉络膜上腔产品的领导者，也是将各种治疗剂递送至脉络膜上腔的首选合作伙伴 [16] - 下半年公司计划在视网膜学会会议、美国视网膜专家学会会议和美国眼科学会医学会议等活动中进行展示，并参与其他眼科行业活动 [33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为凭借XIPERE的潜在获批、OASIS研究的积极数据以及与顶级公司的临床和商业合作，处于未来增长的有利位置，创新平台使其成为脉络膜上腔药物递送的明确领导者 [39] - 公司将继续推进内部企业里程碑，与合作伙伴密切合作，期待为患有多种潜在致盲疾病的患者带来改变 [40] 其他重要信息 - 公司在电话会议中做出的有关未来预期、计划和前景的陈述为前瞻性陈述，实际结果可能因多种重要因素与陈述存在重大差异，公司不承担更新这些前瞻性陈述的义务 [3][4][5] - 与CLS - AX试验数据相关的幻灯片可在公司网站上获取，作为本次财报电话会议网络直播的支持材料 [7][16] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请澄清关于试验中患者更易再次治疗的陈述 - 公司的再治疗标准之一是从试验中测得的最佳视力损失10个字母，而其他一些公司是从基线测量损失10个字母，在该试验中患者接受阿西替尼治疗一个月后视力改善会提高测量损失字母的起点，理论上患者可能在接受阿西替尼后视力先提高再下降从而符合再治疗标准，队列1中4名在阿西替尼治疗两个月后再治疗的患者中，有1名若按从基线损失10个字母的标准则无需治疗 [41][42] 问题2: 请描述队列2扩展期的细节以及可能的收获 - 公司计划在队列2和3中增加扩展研究，在阿西替尼给药后额外随访三个月，使总随访时间达到六个月 [43] 问题3: 对年底数据读出的期望，增加剂量为何能带来更高持久性以及如何利用这些数据设计未来研究 - 公司基于临床前研究和发表的论文数据，在兔子药代动力学模型中观察到VEGF2受体的水平在6个月内比IC50高几个数量级，虽兔子模型不能直接转化为人类，但具有方向性意义，让公司有信心在达到正确剂量后获得多个月的持久性 [45][46] 问题4: 更高剂量下期望的持久性是多少，从商业角度看理想的持久性是多久 - 目前没有获批的具有显著持久性的药物，任何超过几个月的持久性都比现有药物好，考虑到当前视网膜实践模式，3 - 6个月的持久性是一个理想的平衡点，既能减轻治疗负担，又不会对现有模式造成太大干扰，且公司的疗法是泛VEGF抑制剂，除持久性外还有潜在的疗效优势和良好的安全性 [50][51][52] 问题5: 未来试验如何设计，是针对有治疗经验的患者还是初治患者，是否结合活性对照或安慰剂，以及对优越性或非劣效性的要求 - 试验设计取决于数据，目前仅有点阵1的最低剂量数据，需要观察队列2和3的数据来确定潜在的治疗效果和持久性，从而为下一次试验提供信息，公司正在进行相关讨论但尚未确定最终计划 [55] 问题6: 队列1患者基线特征如何为队列2的患者招募提供信息 - 队列2的患者招募标准没有改变，保持了严格的最佳矫正视力和患者治疗史等标准，除了剂量不同，其他方面尽量保持一致 [57] 问题7: 博士伦对XIPERE获批后的商业偏好以及如何快速获得各种保险支付方的准入 - 这些问题更适合向博士伦团队咨询，公司与博士伦在NDA准备、医学事务团队注射培训等方面密切合作，但关于产品获批后的商业偏好、医保准入和报销等问题由博士伦负责 [60] 问题8: 博士伦是否会在XIPERE获批后寻求其他适应症，以及有多长时间可以这样做 - 双方就额外适应症进行了信息交流，但尚未做出决定，根据许可协议，博士伦有权在任何时间寻求额外适应症，但没有义务这样做 [61] 问题9: 从CLS - AX数据看，患者眼睛较干且未观察到液体减少时，最佳矫正视力提高的原因是什么 - 在视网膜临床试验中，黄斑中心凹厚度与最佳矫正视力的相关性很差，尤其是在湿性AMD中，招募的患者有治疗经验，黄斑厚度不会很厚，而最佳矫正视力在研究开始时平均为59个字母，有改善空间，不过需要更多患者和数据来证实 [63][64] 问题10: 何时可以开始队列3的给药，是否需要等待队列2的数据 - 试验为期四个月，计划年底前获得数据并通过安全监测委员会审核，希望明年年初开始队列3的给药，根据研究时间表可以推测队列3的完成时间 [65] 问题11: 请提醒公司从REGENX获得的开发里程碑以及触发条件，以及已获得的情况 - 公司可获得3400万美元的额外开发里程碑付款和1.02亿美元的销售里程碑付款，目前仅披露了这些总金额信息 [68] 问题12: CLS - AX显示对黄斑中心凹厚度有影响的重要性如何，是否期望在接下来的队列中看到差异 - 公司在湿性AMD试验中会综合考虑多个解剖学参数，包括血管造影参数等，黄斑中心凹厚度测量快速、无创、方便且精确，但不能完全反映最佳矫正视力的情况 [70][71] 问题13: 北极视觉在中国启动XIPERE的3期试验是否有相关里程碑付款 - 有相关里程碑付款，但由于协议性质未披露具体金额，该3期试验计划今年在与葡萄膜炎相关的黄斑水肿患者中开展 [72]

市场规模 - 美国葡萄膜炎患者约35万，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年将增长至近5.5亿美元，全球超10亿美元[85] 公司亏损情况 - 公司累计亏损2.693亿美元，2021年和2020年截至6月30日的三个月净亏损分别为610万美元和580万美元，六个月净亏损分别为1340万美元和870万美元[98] - 公司预计至少未来几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损，预计到2022年第二季度有足够资源支持运营[99] - 2021年上半年净亏损增至1340万美元，2020年上半年为870万美元[137] - 公司自成立以来持续亏损和经营现金流为负，预计在获得FDA批准并产生重大里程碑付款、特许权使用费或其他产品收入前将继续亏损[134] 产品审批与试验进展 - 2021年5月FDA接受XIPERE重新提交的新药申请，并指定处方药用户费用法案行动日期为2021年10月30日[87] - 2021年6月公司报告CLS - AX的OASIS试验1组达到安全和耐受性终点，开始招募2组患者，预计年底公布数据[89] - 公司预计今年完成整合素抑制剂脉络膜上腔混悬液的临床前研究[90] - REGENXBIO预计2021年下半年公布使用公司SCS微注射器技术的两项2期临床试验的中期数据[94] - 北极视觉预计今年晚些时候开始XIPERE在中国的3期临床试验[96] 潜在收入 - 公司通过合作协议有资格获得总计超2亿美元的潜在未来开发和销售里程碑款项以及产品净销售特许权使用费[97] 疫情影响 - 2021年3月和6月公司财务结果未受COVID - 19显著影响，目前预计2021年剩余时间也不会有重大影响[100] 财务指标季度对比 - 2021年和2020年Q2许可及其他收入分别为78万美元和35.4万美元，同比增加42.6万美元[115] - 2021年和2020年Q2研发费用分别为406万美元和330万美元，同比增加76万美元[115] - 2021年和2020年Q2管理费用分别为281.6万美元和261.1万美元，同比增加20.5万美元[115] 财务指标半年对比 - 2021年和2020年H1许可及其他收入分别为81.4万美元和445.1万美元，同比减少363.7万美元[117] - 2021年和2020年H1研发费用分别为955万美元和711.1万美元，同比增加243.9万美元[117] - 2021年和2020年H1管理费用分别为570.9万美元和573.3万美元，同比减少2.4万美元[117] 现金及等价物情况 - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物为2640万美元[122] - 截至2021年8月10日的现金及现金等价物预计可支持公司运营至2022年第二季度[135] 贷款与协议情况 - 2020年4月公司获硅谷银行100万美元PPP贷款，2021年1月该贷款及约7000美元应计利息全额豁免[123] - 2020年3月公司与Arctic签订许可协议，Arctic将支付最高3550万美元，包括400万美元预付款[124] - 2021年H1公司通过ATM协议出售260万股普通股，净收益1030万美元，截至6月30日还有1640万美元额度可用[126] 现金流量情况 - 2021年和2020年上半年经营活动净现金使用量分别为1250万美元和600万美元[137] - 2020年上半年投资活动净现金使用量为5.5万美元，用于购买设备[138] - 2021年上半年融资活动提供净现金2150万美元，包括注册直接发行股票所得1110万美元和ATM协议下所得1030万美元[139] - 2020年上半年融资活动净现金使用量为144.6万美元，包括信贷安排支付530万美元，部分被ATM协议下所得280万美元和PPP贷款所得100万美元抵消[139] 资金用途与需求 - 公司主要资金用途为薪酬、XIPERE新药申请相关费用、研发、法律及监管费用和一般管理费用[127] - 公司预计通过股权发行、债务融资、潜在合作、许可和开发协议来满足资金需求[131] 研发费用与许可收入情况 - 2021年上半年研发费用增加，2020年上半年收到400万美元许可收入[137]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物约为2600万美元，其中包括1月通过注册直接发行和使用ATM工具获得的约1440万美元的净收益 [33] - 公司季度现金消耗主要用于XIPERE获批相关活动和CLS - AX项目，基于当前资金和计划支出，预计到2022年第一季度有足够资源维持运营 [34] - 若XIPERE获批，公司预计从博士伦获得高达1500万美元的批准和预发布里程碑付款，从北极视觉获得400万美元的里程碑付款，今年年底前有望获得近2000万美元的非稀释性资金 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE业务线 - 公司已向美国食品药品监督管理局重新提交XIPERE新药申请，预计FDA在提交日期约30天内接受重新提交，并认为该申请将被视为2类重新提交，根据处方药用户费用法案有6个月的目标审查时间表 [9] - 公司与博士伦和北极视觉合作进行XIPERE商业化，博士伦拥有美国和加拿大的独家许可及欧盟、英国等地的独家选择权，北极视觉拥有大中华区和韩国的独家许可，且北极视觉预计今年晚些时候开始XIPERE治疗葡萄膜炎性黄斑水肿的III期临床试验 [10][12] CLS - AX业务线 - CLS - AX是公司内部管线中用于脉络膜上腔递送的小分子混悬剂，目前正在美国进行I/IIa期OASIS临床试验，已完成队列1患者给药，预计6月底公布队列1结果，随后开始队列2患者招募 [13][14][17] - 基于临床前数据，FDA和机构审查委员会接受了在OASIS试验中研究更广泛剂量范围的计划，队列2剂量将从0.06毫克增加到0.1毫克（原计划队列3剂量），队列3计划剂量为0.3毫克 [18][45] 整合素抑制剂项目 - 公司继续推进整合素抑制剂项目，专注于糖尿病性黄斑水肿和黄斑变性，目前正在进行临床前研究，预计今年晚些时候完成 [20] 合作项目 - REGENXBIO正在进行两项评估其基因治疗药物RGX - 314脉络膜上腔递送的II期临床试验，预计今年第三季度报告AAVIATE试验队列1的中期数据，2021年下半年报告队列2的中期数据，已开始对中和抗体阳性患者的第三队列给药；ALTITUDE试验继续招募队列1患者，预计今年晚些时候报告初始数据 [21][22][24] - Aura Biosciences正在进行评估其主要资产AU - 011通过公司SCS微注射器脉络膜上腔递送的II期临床试验，近期公布了有前景的临床前数据，显示脉络膜上腔给药相比玻璃体内给药在肿瘤分布、生物利用度等方面有优势 [24][26][27] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过脉络膜上腔注射平台开发治疗多种眼底疾病的疗法，XIPERE获批将是公司首个商业产品获批，也将验证该平台在递送小分子混悬剂方面的实用性 [7][9] - 公司通过与博士伦、北极视觉、REGENXBIO、Aura Biosciences等合作，推进产品的研发和商业化，同时积极参与行业活动，展示脉络膜上腔给药的优势，提升公司在视网膜医师社区的影响力 [10][28][29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对未来前景持乐观态度，期待下个月公布OASIS试验数据以及今年晚些时候XIPERE在美国的潜在营销批准 [37] - 公司认为SCS微注射器有潜力成为治疗多种眼底疾病的可靠、非手术、门诊式方法，其超过1200次注射的广泛临床经验支持了这一观点 [37] 其他重要信息 - 公司在近期多个行业活动中展示了脉络膜上腔给药的优势，包括在湿性AMD和DME药物开发峰会、2021年投资治愈峰会、2021年ARVO年会上的展示和海报 [28][29] - 公司为医生开展了脉络膜上腔注射程序培训，包括COVID - 19期间的虚拟培训，完成培训的医生对未来为患者进行该程序操作充满信心 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: OASIS试验招募的患者是抗VEGF应答者还是非应答者？ - 符合试验条件的患者必须有治疗经验，在筛查前四个月内有两次先前注射，筛查时接受flipper set注射，一个月后接受CLS - AX注射，且基于盲法阅读中心评估有活动性渗出，可归类为VEGF依赖型患者 [39][40] 问题2: 关于虚拟培训程序的更多细节以及对未来培训更多医生的影响？ - 公司有强大的培训计划，由医学科学联络官、生物医学工程师和医学事务团队设计，有用于医生练习的人工眼，COVID - 19期间开发了虚拟培训程序，医生对虚拟和现场培训都很满意，认为能为未来脉络膜上腔递送研究产品做好准备 [41] 问题3: OASIS试验是否跳过实际剂量直接进入第二队列1毫克剂量，之后是否有额外剂量队列，以及是否寻求三个月后的耐久性数据？ - 队列1剂量为0.03毫克不受影响，队列2剂量现在为0.1毫克（原计划队列3剂量），队列3计划剂量为0.3毫克，跳过了0.06毫克剂量；队列1主要是建立安全底线，不期望有强大的生物疗效迹象，随着剂量递增，计划进行扩展研究，在原计划三个月后再跟踪患者三个月以寻找耐久性数据 [44][45][47] 问题4: 脉络膜上腔递送基因治疗在免疫反应方面是否有好处？ - 脉络膜上腔递送避免了视网膜下手术递送基因治疗的手术风险，如玻璃体切除术、视网膜切开术、视网膜脱离等风险，且其分布可能对治疗遗传性视网膜疾病有吸引力；关于免疫反应，越来越多的文献表明其耐受性良好，免疫反应并非不可克服，REGENXBIO开始对中和抗体阳性患者进行队列3试验是一个积极信号，且该试验未使用皮质类固醇免疫抑制疗法 [50][51][52] 问题5: XIPERE的预批准制造检查情况如何，是否包含在六个月时间表内？ - 公司不确定FDA将如何进行预批准制造检查，已在重新提交的申请中提供了稳定性数据并证明制造程序与之前CMO基本相同，FDA可能进行现场检查也可能采用不同方法，预计任何检查包括现场检查都将在六个月时间范围内 [54][55][56] 问题6: CLS - AX何时会提供显示液体水平的成像以表明干燥效果？ - 第一队列主要关注安全性，不期望有强大的疗效迹象，主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括视力、OCT和血管造影的解剖特征；预计下个月报告第一队列数据，包括安全参数和一些生物活性迹象，如视力和OCT及解剖参数 [59][60] 问题7: 从公司角度看，提交XIPERE NDA后与博士伦的合作还有哪些未完成事项？ - 在审查期间，公司将与博士伦合作规划成功，博士伦将制定推出计划，公司的医学事务团队和供应链人员将与博士伦合作确保培训到位，共同处理供应链问题和FDA相关问题，XIPERE NDA获批后将转移给博士伦 [62] 问题8: 博士伦对欧洲和英国的许可选择权是否有时间限制？ - 博士伦需在今年8月底前做出决定，除非XIPERE获批更快，公司将在NDA重新提交后与博士伦就其北美以外的计划进行讨论 [64] 问题9: CLS - AX增加剂量后可能的耐久性如何？ - 脉络膜上腔给药的CLS - AX在安全性、泛VEGF抑制方面有优势，临床前模型显示其在后段的水平可在多个月内高于VEGF2受体的IC50，有潜力实现超过三到四个月的耐久性，同时可能有良好的安全性和增强的疗效 [65][66][67] 问题10: CLS - AX进入0.1毫克剂量前还需做什么，能否提前开始给药以及何时能看到第二队列数据？ - 完成最后一名患者访视并审查数据，经安全监测委员会审查后，计划在6月报告第一队列数据，之后开始招募队列2患者，预计第二队列数据在六个月后读出 [70][71] 问题11: 整合素抑制剂何时会更详细地公开讨论数据，针对哪些整合素以及如何看待其机会？ - 公司采用的整合素抑制剂靶向αvβ3、αvβ5和α5β1整合素，这些整合素与糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和AMD有关，目前正在进行进一步的临床前测试以评估眼部耐受性、分布和药代动力学，希望今年某个时候分享数据；公司认为整合素抑制剂是在主要视网膜疾病上的另一个机会，可使管线多样化，预计年底前披露一些临床前数据 [74][75][76]

市场规模数据 - 美国葡萄膜炎患者约35万，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年接近5.5亿美元，全球超10亿美元[60] 资金获取与收入情况 - 2019 - 2020年公司通过授权协议获得1110万美元非稀释性资金，未来有望获得超2亿美元开发和销售里程碑付款及产品净销售特许权使用费[64] - 2021年和2020年第一季度许可及其他收入分别为3.4万美元和410万美元，2020年主要源于北极公司400万美元里程碑付款[77] - 2021年第一季度其他收入99.8万美元，源于PPP贷款债务清偿收益及应计利息；2020年第一季度其他费用7.5万美元，主要为长期债务利息等[77] - 2020年4月公司获硅谷银行100万美元PPP贷款，2021年1月该贷款及约7000美元应计利息全额豁免[78][79] - 北极公司根据许可协议将最多支付3550万美元，包括2020年3月已支付400万美元预付款及最高3150万美元潜在开发和销售里程碑付款，适用特许权使用期内公司还将获10 - 12%净销售额分层特许权使用费[79] - 2021年第一季度公司通过ATM协议出售120万股普通股，净收益320万美元，截至2021年3月31日，该协议下还有2370万美元额度可售[79] - 2021年第一季度，公司普通股注册直接发行净收益为1110万美元[83] - 2021年第一季度，公司根据ATM协议出售普通股净收益为320万美元[83] - 2020年第一季度，公司根据ATM协议出售普通股获得净收益[83] 亏损情况 - 截至2021年3月31日，公司累计亏损2.632亿美元，2021年和2020年第一季度净亏损分别为730万美元和290万美元[64] - 公司预计至少在未来几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损，预计2021年临床试验费用将增加[64] - 2021年第一季度净亏损735.1万美元，2020年第一季度净亏损291.1万美元，亏损增加444万美元[77] - 2021年第一季度净亏损740万美元，2020年同期为290万美元[83] 研发费用情况 - 2021年第一季度和2020年第一季度研发总费用分别为549万美元和381.1万美元，其中XIPERE项目分别为147.3万美元和61.3万美元，CLS - AX项目分别为127.8万美元和38.5万美元[68] - 研发费用从2020年第一季度380万美元增至2021年第一季度550万美元，增加170万美元，主要因CLS - AX项目成本增加[77] 一般及行政费用情况 - 一般及行政费用从2020年第一季度310万美元降至2021年第一季度290万美元，减少20万美元，主要因专业费用减少[77] 现金及运营支持情况 - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为2610万美元[78] - 基于当前研发计划和近期合作里程碑付款，公司预计有足够资源支持运营至2022年第一季度[64] - 基于当前计划和预测费用，截至2021年5月17日的现金及现金等价物预计可支持公司运营至2022年第一季度[82] 项目进展情况 - 2021年4月公司重新提交XIPERE新药申请，预计FDA将在重新提交日期后的六个月内进行审查[62] - 2021年1月CLS - AX的1/2a期临床试验OASIS首批患者入组，3月完成第一队列患者给药，预计6月公布该队列数据[62] - REGENXBIO使用公司SCS微注射器技术开展两项2期临床试验，预计2021年下半年公布数据[63][64] - 2020年12月北极视觉宣布其XIPERE在中国的3期临床试验新药研究申请获批，预计今年晚些时候开始3期临床试验[64] 现金流量情况 - 2021年和2020年第一季度，公司经营活动净现金使用量分别为560万美元和280万美元[83] - 2020年第一季度，公司投资活动净现金使用量为5.5万美元，用于购买设备[83] - 2021年第一季度，公司融资活动提供的净现金为1440万美元[83] - 2020年第一季度，公司融资活动提供的净现金为120万美元[83] 其他情况 - 公司在报告期内及目前没有任何符合SEC规则定义的资产负债表外安排[84] - 公司作为较小报告公司，无需提供市场风险相关信息[86]