财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物总计5340万美元，这使其财务状况可支撑到2024年，待确定随机对照CLS - AX 2期试验计划后，将进一步明确财务可持续时间 [10] 各条业务线数据和关键指标变化 CLS - AX项目 - **安全性**：OASIS试验中，CLS - AX在所有剂量和时间点均展现出良好的安全性，无严重不良事件，无与阿柏西普、CLS - AX或脉络膜上腔注射操作相关的治疗不良事件，无剂量限制性毒性，无炎症、血管炎或血管阻塞相关不良事件，无玻璃体“漂浮物”或CLS - AX分散到玻璃体的情况 [25] - **耐久性**：在OASIS试验中，第3和第4队列中，16名患者中有11名（69%）在三个月内未接受额外治疗；按方案标准治疗的患者中，12名中有11名（92%）在三个月内未接受额外治疗；第3和第4队列治疗负担至少降低73%，第4队列1毫克剂量时降低达100% [28][29][30] - **生物效应**：在OASIS试验和扩展研究中，第3和第4队列患者的最佳矫正视力（BCVA）和中央凹厚度（CST）保持稳定 [36][38][39] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 继续跟踪扩展研究中剩余8名患者至六个月时间点，并预计在2023年第一季度公布最终数据 [15][55] - 计划在2023年第一季度启动湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）和/或糖尿病视网膜病变的随机对照2期临床试验 [55] 行业竞争 - CLS - AX通过专有的SCS微注射器输送到脉络膜上腔，具有出色的安全性，该输送系统已获视网膜医生商业认可，且与其他药物相比，阿西替尼作为小分子药物，炎症风险可能更低，其泛VEGF抑制作用有别于专注VEGF - A阻断的药物 [52][53] - OASIS试验和扩展研究数据显示，CLS - AX在治疗抗VEGF治疗经验不足的难治患者群体中，展现出的耐久性可能优于其他当前的TKI制剂和研究中的玻璃体内注射生物制剂 [54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司首席执行官表示，OASIS试验数据和扩展研究的中期数据让公司对推进CLS - AX未来临床试验充满信心 [15] - 临床专家Dr. Arshad Khanani认为，CLS - AX安全性良好、有生物效应、能维持BCVA和CST稳定且具有耐久性，整体数据积极，值得推进该项目；在稳定患者群体中进行对照试验，有望展现出更好的耐久性 [68][82][83] 其他重要信息 - 公司在财报电话会议中发布的幻灯片演示文稿可在Clearside投资者关系网站的活动板块（www.clearsidebio.com）获取 [9] - 公司即将参加多个投资会议，包括下周的Stifel医疗保健会议、BTIG眼科日、Piper Sandler医疗保健会议以及Cantor医疗与美容皮肤科及眼科和医疗技术会议 [168] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 试验结果如何影响2期试验的规划和预期，特别是剂量和患者选择；稳定BCVA和CST如何转化为针对活性竞争对手的主要终点；基于约五个月的耐久性结果，CLS - AX在治疗模式中的定位，以及稳定BCVA和CST是否是CLS - AX的目标 - 公司需等待扩展研究结束以验证和确认初步结果，再分析数据并制定未来计划；已有获批疗法以稳定为目标并显示出非劣效性从而获批，可作为参考；CLS - AX可能适用于稳定患者群体、高需求患者群体和初治患者群体，目前仍在学习其耐久性并收集数据 [87][89][95] 问题2: 如何定义亚 responders，是仅与积液有关，还是与非最佳视力或CST有关；是否期望改善视力，为何不能获得更好的视力；2期试验的终点除了BCVA和OCT的稳定性以及减少治疗负担外，是否还有其他终点；是否打算纳入初治患者，TKIs是否有快速作用 - 亚 responders没有明确的定义，视网膜专家通常认为抗VEGF注射后OCT图像上有持续积液的患者为亚 responders；对于高需求患者，主要目标是维持现状，不期望改善视力，因为他们已过诱导期，视力处于平台期；临床试验的主要终点通常是视力，其他终点可支持主要终点；目前不确定是否纳入初治患者，需等待扩展研究完成，该项目在难治患者中显示出生物活性，为多种患者群体带来潜力 [102][114][120] 问题3: 目前希望患者的就诊频率是多少，当有更长效的药物可用时，从临床项目中需要看到什么才能延长就诊频率；后续研究中选择剂量时，最重要的指标是什么，是否计划将一种或两种剂量推进到2期项目 - 在临床试验中，通常每月随访患者以观察安全性和疾病控制情况；在现实世界中，需根据患者个体情况确定治疗方案，若患者使用该药物能延长治疗间隔，后续可按此间隔就诊；目前需等待扩展研究的最终分析，由于样本量小，不能仅凭目前的BCVA和CST数据判断，整体来看两者在六个月内保持稳定；目前评论推进的剂量还为时过早，需进一步分析 [126][133][136] 问题4: 筛查时患者有活性疾病，是否意味着所有患者在筛查时有过量积液；临床研究排除无过量积液患者的原因；这是否表明CLS - AX对无过量积液患者效果不佳；即将进行的2期试验是否会采用相同的标准；救援免治疗率与按方案标准的比率相比，前者是否更接近现实世界的实践场景 - 筛查时患者需经独立阅读中心评估，有活动性脉络膜新生血管膜且OCT上中央凹有积液；排除无活性疾病和积液的患者，纳入有积液的高需求患者；不能说CLS - AX对无过量积液患者效果不佳，治疗经验丰富的患者通常积液不多；2期试验标准仍在评估中；现实世界中常见的治疗方案是治疗并延长方案，医生会根据患者情况调整治疗间隔 [138][139][144] 问题5: 2期试验计划中，评估CLS - AX用于糖尿病视网膜病变患者是单独的研究还是2期试验的一部分；酪氨酸激酶抑制剂在视网膜疾病中结果不一，困难的原因是找到合适的分子和递送机制，还是治疗负担构成了成功的高障碍 - 公司正在考虑所有选项，包括糖尿病视网膜病变的潜在研究设计；酪氨酸激酶抑制剂此前结果不佳是由于安全问题、未选择合适的患者群体和不良事件等，目前有了经过验证和FDA批准的脉络膜上腔递送系统，该项目在高需求患者中显示出生物活性，值得推进 [150][151][153] 问题6: 不同TKI研究的诱导疗法不同，推进该药物时的经验教训，特别是对于活性疾病，确保诱导治疗的重要性；AAO会议上高剂量讨论的背景；试验中是否有患者失访，若有，原因是什么 - 1期试验是学习机会，待获得完整数据集后，可确定患者的负荷治疗时间；高剂量可能带来一定的半衰期延长，但增量效益有限，新的作用机制和持续递送设计更令人兴奋；在三个月的母研究中，所有患者都有数据，参与扩展研究并参加第四个月访问的患者，目前没有失访情况 [158][160][163]

产品获批与上市情况 - 公司首款产品XIPERE于2021年10月获FDA批准，用于治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿[56] - 2022年第一季度，Bausch在美国推出XIPERE[68] 临床试验进展 - CLS - AX的OASIS试验共招募27名患者，Cohorts 3和4的16名患者在3个月终点时，69%未接受额外治疗，92%按方案标准未接受额外治疗，治疗负担至少降低73%；扩展研究中12名患者，截至2022年10月27日的中期数据显示，88%（7/8）的患者到5个月终点、75%（3/4）的患者到6个月终点未接受额外治疗，治疗负担至少降低90%[65][66] - 公司预计2023年第一季度报告扩展研究患者到6个月终点的数据，并计划在该季度启动湿性AMD和/或糖尿病性视网膜病变的随机对照2期临床试验[66] - 公司预计2022年底获得CLS - 301第二项临床前研究的结果[67] - 2022年10月，REGENXBIO宣布AAVIATE的中期结果持续积极，预计年底披露更多试验数据[68] - 2022年10月，Aura公布脉络膜黑色素瘤2期临床试验的积极中期数据[68] 许可协议情况 - 2019年下半年，公司达成三项许可及其他协议，拓展脉络膜上腔注射平台影响力[68] - 2019年7月，Aura获公司SCS Microinjector许可，用于潜在治疗某些眼部癌症[68] - 2020年3月，公司与Arctic Vision达成许可协议，授予其在多个地区开发、分销等XIPERE的独家许可[68] 收入与特许权相关情况 - 公司潜在未来开发和销售里程碑收入最高可达2.3亿美元以上，还可获得相关产品净销售的特许权使用费[69] - 2022年8月8日，公司出售XIPERE和某些SCS微注射器许可协议相关的特许权使用费和里程碑付款权，最高可获6500万美元，初始付款3250万美元[69] 财务亏损情况 - 截至2022年9月30日，公司累计亏损2.788亿美元，2022年和2021年第三季度净亏损分别为780万美元和490万美元，前九个月净亏损分别为2330万美元和1830万美元[69] - 公司预计至少未来几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损，预计2022年剩余时间和2023年临床试验费用将增加，目前资源可支持运营至2024年[69] - 2022年前三季度运营亏损2220.7万美元，较2021年的1933.4万美元增加287.3万美元[83] - 2022年前三季度净亏损2328.4万美元，较2021年的1833.3万美元增加495.1万美元[83] 费用指标变化 - 2022年和2021年前三季度，公司研发费用分别为1460.3万美元和1469.7万美元，第三季度分别为463.7万美元和514.7万美元[75] - 2022年第三季度，公司研发费用较2021年减少51万美元，主要因葡萄膜炎项目成本减少70万美元和CLS - 301项目成本减少10万美元，部分被CLS - AX项目成本增加20万美元抵消[82] - 2022年第三季度，公司一般及行政费用较2021年减少46.3万美元，主要因基于股份的薪酬员工相关成本减少30万美元和专业费用减少10万美元[82] - 2022年前三季度研发费用1460.3万美元，较2021年的1469.7万美元减少9.4万美元[83] - 2022年前三季度管理费用860.1万美元，较2021年的852.5万美元增加7.6万美元[83] 收入指标变化 - 2022年和2021年第三季度，公司许可及其他收入分别为26.6万美元和307.4万美元，同比减少280.8万美元[82] - 2022年和2021年第三季度，公司其他收入分别为19.4万美元和2万美元，同比增加19.2万美元[82] - 2022年前三季度许可及其他收入99.7万美元，较2021年的388.8万美元减少289.1万美元[83] 非现金利息费用情况 - 2022年第三季度，公司与未来特许权使用费销售相关的负债产生非现金利息费用129.7万美元，2021年无此项费用[82] 现金相关情况 - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为5340万美元[85] - 2022年8月8日，公司子公司出售未来特许权使用费相关权利，获得净收益3060万美元[85] - 2022年前三季度经营活动净现金使用量为780万美元，投资活动净现金使用量为20万美元，融资活动净现金流入为3080万美元[90] - 基于2022年11月9日的现金及现金等价物、当前计划和预测费用，公司预计资金可支持到2024年[88] 资金需求情况 - 公司完成CLS - AX的临床开发需要额外资金[89]

业绩总结 - Clearside的SCS Microinjector®已在超过1200次的临床试验中进行超脉络膜注射，完成8项临床试验[5] - XIPERE™于2021年10月22日获得NDA批准，并于2022年第一季度由Bausch + Lomb推出[23] - XIPERE™是首个获得FDA批准的超脉络膜治疗，针对与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿[23] 用户数据 - 预计到2050年，美国年龄相关性黄斑变性（AMD）患者将增加至2200万，全球预计到2040年将达到2.88亿[30] - 目前的抗VEGF治疗方案导致约1/5的患者在一年内失去最佳矫正视力（BCVA），约1/2的患者未能达到20/40的视力[32] - 在OASIS临床试验中，27名患者分为4个组，剂量从0.03 mg到1.0 mg不等，主要评估CLS-AX的安全性和耐受性[43] 新产品和新技术研发 - CLS-AX（阿昔替尼注射悬液）针对湿性AMD的临床试验已完全入组[10] - 超脉络膜注射平台的药物在眼内的生物利用度和持续药物水平显著提高[24] - CLS-AX在兔子模型中，单次超脉络膜注射1.05 mg/眼后，视网膜中的药物水平在182天时达到1.1 µg/g，远高于体外IC50值0.2 ng/mL[39] 市场扩张和合作 - Clearside拥有24项美国专利和超过50项欧洲及国际专利，保护其SCS给药技术和产品候选者[6] - XIPERE在美国和加拿大的许可协议中，获得2000万美元的预付款和高达5700万美元的里程碑付款[129] - 公司与Bausch + Lomb的合作验证了其在超脉络膜给药方面的投资[133] 治疗效果和安全性 - Clearside的SCS Microinjector®在安全性方面与玻璃体内注射相当，未观察到严重不良事件[5] - CLS-AX的超脉络膜注射可能减少患者每月注射的负担，提供更持久的治疗效果[34] - CLS-AX在视网膜中的药物水平在注射后6个月内持续高于IC50值，显示出其潜在的持久性[40] 负面信息 - 经过6个月的观察，Cohort 1和Cohort 2的患者中，分别有36.4%和54.5%的患者在3个月和2个月内需要额外的IVT抗VEGF治疗[54][55] - 在ALTITUDE试验中，47%的患者在6个月内在ETDRS-DRSS评分上实现≥2级改善，而观察组为0%[126] - CLS-AX在重度预处理患者中，平均CST变化稳定，未观察到剂量限制性毒性[82] 未来展望 - 预计2022年11月将发布完整的OASIS数据集[116] - 55%的患者在接受CLS-AX治疗后，未需额外治疗超过2个月[104] - CLS-AX的临床试验显示出其在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）患者中的潜力，尤其是在难治性患者中[48]

产品研发进展 - 公司首个产品XIPERE于2021年10月获FDA批准，用于治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿[54] - CLS - AX的OASIS试验四个队列共招募27名患者，预计2022年11月报告相关数据并计划开展2期临床试验[57] - CLS - 301正在进行临床前研究，预计2022年底出结果[59] 合作与收入预期 - 公司与多家公司达成合作，有望获得超2.3亿美元潜在未来开发和销售里程碑款项及产品净销售特许权使用费[60] - 公司未从XIPERE销售获得收入，预计在Bausch净销售额达4500万美元后才有相关收入[64] - 2020年3月，公司收到北极视觉400万美元预付款；2021年12月，收到400万美元里程碑付款；北极视觉还同意支付最高2250万美元开发和销售里程碑付款，并按10 - 12%支付特许权使用费[81] - 2021年，公司两次修订与北极视觉的许可协议，扩大许可区域，获300万美元补偿[81] - 2021年11月，公司因XIPERE获FDA批准从博士伦收到500万美元；2022年1月，完成XIPERE预发布活动后又收到1000万美元[81] 资产出售情况 - 2022年8月8日，公司出售XIPERE及部分SCS微注射器许可协议相关特许权和里程碑付款权，获最高6500万美元，初始付款3250万美元[62] - 2022年8月8日，公司子公司出售特许权相关权利，可获最高6500万美元，初始支付3250万美元[80] 财务亏损情况 - 截至2022年6月30日，公司累计亏损2.709亿美元[62] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月净亏损分别为780万美元和610万美元，六个月净亏损分别为1550万美元和1340万美元[62] - 公司预计至少未来几年将持续产生重大且不断增加的运营亏损，临床试验费用在2022年剩余时间将增加[62] - 三个月运营亏损从2021年6月30日的609.6万美元增至2022年的783.7万美元，增加174.1万美元[75] 财务影响因素 - 公司预计2022年剩余时间财务结果不受COVID - 19重大影响[63] 费用指标变化 - 三个月研发费用从2021年6月30日的410万美元增至2022年的540万美元，增加140万美元[74] - 六个月研发费用从2021年6月30日的960万美元增至2022年的1000万美元，增加40万美元[78] - 三个月一般及行政费用2022年和2021年均为280万美元[74] - 六个月一般及行政费用从2021年6月30日的570万美元增至2022年的620万美元，增加50万美元[78] 收入指标变化 - 三个月许可及其他收入从2021年6月30日的80万美元降至2022年的40万美元，减少40万美元[74] - 六个月许可及其他收入从2021年6月30日的80万美元降至2022年的70万美元，减少10万美元[78] 现金相关情况 - 截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物为2900万美元[80] - 2020年4月，公司获硅谷银行100万美元PPP贷款[80] - 2021年1月11日，公司收到硅谷银行通知，PPP贷款全额豁免，含约7000美元应计利息[81] - 基于2022年8月12日现金及等价物、当前计划和预测费用，假设收到3250万美元初始付款，公司预计资金可支持到2024年[84] - 2022年上半年，公司经营活动净现金使用160万美元，2021年同期为1250万美元[85] - 2022年上半年，公司融资活动净现金流入6.9万美元，2021年同期为2150万美元[85] - 2021年上半年，公司普通股注册直接发行净收益1110万美元，ATM协议下出售股票净收益320万美元[85] 融资计划 - 公司与考恩公司签订股权销售协议，可出售总价最高5000万美元普通股，截至2022年6月30日，还有1440万美元额度[81] - 公司自成立以来持续亏损和负现金流，预计需额外融资，计划包括股权或债务融资、特许权使用费变现等[84]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物总计2900万美元 [20] - 公司与HealthCare Royalty Partners达成特许权融资协议，最多可获得6500万美元非稀释资金，本月将收到3250万美元预付款（扣除部分费用），另外1250万美元将存入托管账户，若XIPERE在2024年3月31日前达到预设销售里程碑则发放，达到第二个预设销售里程碑还将获得2000万美元 [18][19] 各条业务线数据和关键指标变化 CLS - AX项目 - OASIS试验已完成全部4个队列共27名患者的入组，预计11月公布所有4个队列的最终3个月安全性和耐受性数据 [7] - 队列3患者接受0.5毫克剂量，队列4患者接受1毫克剂量，该剂量是起始剂量0.03毫克的33倍 [10] XIPERE项目 - 商业合作伙伴Bausch + Lomb已开展产品商业推广，XIPERE获得永久J代码，这对商业药物是重要里程碑 [14] 合作伙伴项目 - Arctic Vision在亚洲开展2项临床项目，包括黄斑水肿相关葡萄膜炎的III期试验和糖尿病黄斑水肿的I期试验 [12] - Aura Biosciences在国际眼肿瘤学会上展示AU - 011的II期试验情况，计划年底前确定给药途径并启动关键项目 [12] - REGENXBIO的RGX - 314正在进行2项II期试验，AAVIATE试验已完成队列5入组用于治疗湿性AMD，ALTITUDE试验已完成入组用于治疗糖尿病视网膜病变，计划今年晚些时候公布更多数据 [13] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司利用专有脉络膜上腔平台技术（SCS Microinjector），提升财务资源、扩充管理团队，专注内部管线开发和与对视网膜疾病有兴趣的公司合作 [22] - 若OASIS试验数据支持，公司计划年底前启动CLS - AX的II期试验并尽快开始患者入组 [9] - 公司正在评估非CLS - AX管线机会，计划在今年底至明年初制定更具体的管线计划 [33][34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在多个方面取得显著进展，创造了视网膜药物递送的新模式，对未来发展充满信心，期待11月公布OASIS最终数据 [6][22] 其他重要信息 - 公司任命Susan Coultas为首席临床官，负责临床运营规划和未来临床试验执行的管理监督 [8] - 上季度有3篇论文在同行评审的MEDLINE索引期刊发表，支持XIPERE和脉络膜上腔递送的特性，《Retinal Physician》杂志出版了关于脉络膜上腔药物递送技术的特刊 [17] - 公司本月将参加BTIG生物技术会议、Wedbush PacGrow医疗保健会议和H.C. Wainwright眼科日活动 [21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: XIPERE的市场反馈如何？CLS - AX是否会作为维持疗法使用，3个月的持续时间是否足够？ - 公司CFO表示Bausch + Lomb CEO对XIPERE在会议上与关键意见领袖的互动持积极态度，合作伙伴也给予正面评价 [26] - 公司首席医疗官称XIPERE的反馈非常好，Bausch + Lomb的培训计划很完善，收到很多视网膜专家的祝贺和称赞 [27] - 关于CLS - AX，首席医疗官表示小分子酪氨酸激酶抑制剂在脉络膜上腔的悬浮液有更长的持续时间，试验虽为3个月，但有6个月的随访扩展试验；安全性很重要，阿西替尼是成熟小分子，炎症倾向低于生物制剂和基因疗法，OASIS试验前两个队列数据显示无炎症等安全信号，高剂量下阿西替尼的泛VEGF抑制特性结合脉络膜上腔靶向递送可能带来持久疗效 [29][30] 问题2: 公司对获得6500万美元融资的信心如何？融资后如何规划管线优先级和时间安排？ - 公司CFO表示无法透露销售里程碑细节，但签订协议时期望获得全部资金，信心基于XIPERE的销售情况，但不能保证 [32] - 公司CEO称CLS - AX是最重要产品，若OASIS数据支持将推进其II期临床试验；公司还有其他管线机会，正在评估优先级，计划在今年底至明年初制定更具体的管线计划 [33][34] 问题3: 从OASIS试验的I/IIa期数据中，哪些结果会支持进一步开展II期研究？ - 公司首席医疗官表示OASIS试验首要关注安全性，同时也会综合考虑其他方面，包括基于最佳矫正视力的稳定性、解剖参数（如地理特征和OCT）以及再治疗需求；预计阿西替尼会继续显示安全性，高剂量下的泛VEGF效应结合脉络膜上腔靶向递送可能突破疗效上限，并且希望看到持久疗效 [35][36][37] 问题4: 未来CLS - AX临床试验的患者群体是否会改变？ - 公司首席医疗官称当前试验针对高度治疗经验丰富的抗VEGF亚应答患者，设置了较高入组标准以评估生物学效应；未来随着对脉络膜上腔阿西替尼的了解增加，入组标准可能会改变 [39][40] 问题5: 能否分享重复给药在动物实验中的经验，包括药代动力学特征和局部免疫反应等？ - 公司首席医疗官表示当前给药方案有临床前安全性研究支持，目前安全性良好；有临床前研究（包括GLP毒性研究）支持计划中的重复给药；阿西替尼是已获批分子，小分子炎症倾向低于生物制剂和基因疗法，预计重复给药仍会安全 [44] 问题6: 11月公布队列3和队列4数据时，是否会有队列1、2或3的6个月开放标签扩展数据？可以期待看到什么结果？ - 公司首席医疗官称未对队列1进行扩展研究，将在11月公布队列2的扩展数据以及队列3和4的3个月数据，队列3和4的扩展数据将在2023年第一季度公布 [45] - 评估将采用整体方法，关注再治疗需求、基于OCT和血管造影的解剖效应以及视力；由于入组患者是抗VEGF亚应答者，设置了较高标准，有望评估生物学效应；结果将包括最佳矫正视力、中央亚区厚度、再治疗情况，还可能提供OCT和血管造影参数的额外信息 [47][48]

财务数据和关键指标变化 - 公司一季度收到来自博士伦的1000万美元里程碑付款，使XIPERE获批相关的收入达到2000万美元，未来主要将获得基于销售的里程碑付款和特许权使用费 [26] - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物约为3400万美元，预计现有资金至少可支持未来12个月的运营 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE业务 - 博士伦在美国推出XIPERE，用于治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿，此前与全国数百家视网膜专家密切合作，对他们进行SCS微注射器使用培训，并提高对使用XIPERE治疗葡萄膜炎黄斑水肿患者的兴趣 [6] - 中国合作伙伴北极视觉正在进行XIPERE（在中国称为ARVN001，品牌名为Arcadis）的两项试验，一项是针对与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的确证性3期试验，另一项是治疗糖尿病性黄斑水肿的1期临床试验 [8] CLS - AX业务 - OASIS 1/2a期临床试验针对湿性AMD患者，安全监测委员会审查了队列3的一个月初始安全数据，0.5毫克剂量下未观察到剂量限制性毒性，目前正在以1毫克的更高剂量招募队列4患者，同时继续队列3的招募，目标是四个队列共招募多达25名患者 [10][11] - 预计在今年第四季度报告队列3和队列4的安全性和耐受性数据，以便提供更全面的患者数据 [12] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于小分子混悬剂，XIPERE在美国获批验证了其专有的SCS微注射器向脉络膜上腔给药的可行性 [9] - 公司将继续推进CLS - AX的临床开发，计划根据OASIS试验数据确定最合适的给药方案，为计划中的2b期临床试验做准备 [11][19] - 随着XIPERE获批和SCS注射技术平台在六项正在进行的脉络膜上腔临床试验中的应用，公司巩固了其在脉络膜上腔给药领域的领先地位 [28] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2022年将是进步的一年，预计今年第四季度获得OASIS临床试验的最终数据，年底前为2b期试验做准备并尽快开始招募患者，认为CLS - AX可能是湿性AMD患者的有前景的治疗选择 [29] - 公司期待所有临床开发和商业化合作伙伴在今年剩余时间里取得更多进展和数据读出 [29] 其他重要信息 - 再生元公司使用公司的SCS微注射器将其候选产品RGX - 314递送至脉络膜上腔的两项2期基因治疗试验（针对湿性AMD的AAVIATE研究和针对糖尿病性视网膜病变的ALTITUDE研究）取得了有希望的结果 [20] - AAVIATE研究预计在2022年上半年完成招募，ALTITUDE研究已完成招募 [21] - 过去两个月公司在多个医学会议上非常活跃，展示了其技术平台的多功能性，博士伦也在这些会议上就XIPERE进行了多次数据展示 [23][24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对队列4的疗效预期如何 - 公司表示在1/2a期研究中首要任务是安全性，阿西替尼是成熟小分子，根据临床前研究预计不会引发炎症，且到目前为止安全性良好，允许剂量递增至队列4的1毫克 [32] - 阿西替尼已在多种动物模型中成功抑制角膜、视网膜和脉络膜血管生成，结合微注射器可在脉络膜视网膜组织中迅速达到高目标水平，同时减少对眼前段的暴露，有望显示出疗效，随着剂量递增，预计会开始看到一些生物学信号 [33] 问题2: 鉴于竞争格局变化，公司是否决定针对预处理患者还是未治疗患者，以及推动CLS - AX项目兴趣增长的因素有哪些 - 公司表示仍在研究CLS - AX主要用于未治疗患者还是预处理患者，它有潜力用于这两类人群，阿西替尼的广泛或泛VEGF抑制作用使其可能比现有疗法更有效，可用于治疗难治性患者，也可能在未来用作一线单药治疗 [36] - 推动兴趣增长的因素包括XIPERE获批支持了公司平台，视网膜界对微注射器培训兴趣浓厚，博士伦计划培训所有美国视网膜和葡萄膜炎专家且进展顺利，再生元公司两项2期研究结果令人鼓舞，Aura公司使用SCS微注射器治疗脉络膜黑色素瘤的2期试验引发关注，以及公司在各种视网膜大会和出版物上的活跃表现 [37][38] 问题3: 第四季度将获得哪些数据，做出决策需要多长时间，是否主要基于三个月时间点 - 公司将同时展示队列3和队列4的数据，以及包括队列1和2在内的全部数据，届时可能展示队列2的扩展研究数据，但可能没有队列3和队列4扩展研究的数据 [41] - 各队列的三个月数据和部分扩展数据将用于为2b期研究的试验设计提供参考 [41] 问题4: 更高剂量是否会改变给药体积或混悬液，从而延长作用持续时间 - 公司注射的体积相同，但浓度更高，脉络膜上腔可视为天然的药物储存库，更高剂量应能提供更持久的效果和更高的疗效可能性，尽管这不是一项疗效研究，但更有可能看到生物学效应 [43] - 这是一项安全性研究，到目前为止安全性良好，临床前研究支持该剂量，由于阿西替尼是小分子且已被充分表征，预计不会出现重大安全问题，但仍需通过试验验证 [44] 问题5: 能否评论XIPERE的初始商业反馈，以及预计何时初始销售额超过4500万美元以开始获得特许权使用费 - 公司对博士伦的工作表示满意，博士伦最初专注于培训，采用多步骤方法进行产品推广，让人们逐渐熟悉产品，公司对博士伦的计划感到满意，但无法提供关于4500万美元累计销售额的预测 [48] 问题6: 开始获得特许权使用费时，是基于XIPERE当前季度的销售额，还是会有一个或两个季度的滞后 - 公司仍在处理相关会计问题，很可能在季度结束后60天收到报告，但对于是进行估计还是使用上一季度数据尚未确定 [49] 问题7: 基于队列3的安全性评估，1毫克剂量是如何选择的，从体积或配方角度是否有高于该剂量的限制，以及为何决定在第四季度同时报告两个队列的数据 - 安全监测委员会审查了队列3的一个月安全数据，确定无剂量限制性毒性，同意推进到1毫克的更高剂量，选择该剂量是因为临床前研究支持其安全性，且认为剂量翻倍是合适的增加幅度 [52] - 由于只评估了一个月的安全数据，为尽快推进项目，公司开启了队列4的招募，考虑到队列3和队列4结束时间间隔较小，认为同时报告所有数据是明智的 [52] 问题8: 随着XIPERE的推出，脉络膜上腔注射平台更为主流，是否认为这会引发未来更多的合作 - 公司认为XIPERE获批有助于支持平台，许多医生尝试使用XIPERE后对结果感到兴奋，这自然会激发合作意向 [54] - 其他公司对与公司合作的兴趣有所增加，公司与一些对通过脉络膜上腔进行基因治疗合作感兴趣的公司进行了交流，重点是在再生元协议未涵盖的领域 [55] 问题9: 在CLS - AX的第四队列中提高剂量时，是否会寻求超过三个月的持续时间，以及采用泛VEGF机制是否有比单一抗VEGF靶点更高疗效的期望 - 随着剂量递增，预计会有更长的持续时间，虽然市场对六个月或更长的持续时间有兴趣，但目前大多数获批和正在开发的注射疗法持续时间约为三个月，公司将在扩展研究中评估是否能达到更长的持续时间 [58] - 泛VEGF效应可能使CLS - AX比单一VEGF抑制策略更有效，脉络膜上腔注射平台可在目标脉络膜视网膜组织中迅速达到高浓度，可能进一步增强疗效，但这是一项安全性研究，且患者为难治性病例，公司会谨慎对待疗效预期，不过会评估并寻找相关信号 [59][60] 问题10: 医生对微注射器设备的品牌认知和熟悉程度在公司所有机会（从XIPERE及以后）中有多重要 - 公司在过去四年的所有视网膜大会上非常活跃，去年有超过35次报告，在出版物和演讲方面也很积极，正在建立良好的品牌认知，XIPERE获批和对美国视网膜及葡萄膜炎专家的培训进一步增强了这种认知 [63] - 再生元的两项2期研究和脉络膜黑色素瘤研究吸引了大量关注，品牌认知度不断提高，公司收到的关于潜在合作的来电和咨询数量不断增加 [64] - 目前有皮质类固醇、酪氨酸激酶抑制剂、基因疗法和病毒偶联药物等四种不同治疗方式的六项临床试验正在使用SCS微注射器，展示了平台的多功能性，随着这些试验的推进和博士伦培训计划的继续，品牌认知度将继续增长 [65][67]

产品研发进展 - 公司首款产品XIPERE于2021年10月获FDA批准，用于治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿[55] - CLS - AX的OASIS试验Cohort 3每位患者将接受0.5mg剂量，Cohort 4每位患者将接受1.0mg剂量，四个队列计划共招募最多25名患者，预计2022年第四季度公布数据[63][64][65] - CLS - 301正在进行临床前研究，预计2022年下半年出结果[66] 许可协议情况 - 2019年下半年公司达成三项许可等协议，2020年与北极视觉达成许可协议，2021年对该协议进行修订扩大授权区域[67] - 根据许可协议，公司有资格获得总计超2.3亿美元的潜在未来开发和销售里程碑款项及产品净销售特许权使用费[67] 财务亏损情况 - 截至2022年3月31日，公司累计亏损2.631亿美元，2022年和2021年第一季度净亏损分别为760万美元和740万美元[68] - 预计2022年临床试验费用将增加，未来至少几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损[68] - 公司自成立以来运营持续亏损且现金流为负，预计在获得XIPERE等授权安排的重大里程碑付款、特许权使用费或其他产品候选收入前将继续亏损[83] - 2022年和2021年第一季度净亏损分别为764.4万美元和735.1万美元，亏损增加29.3万美元[78] 资源与运营支持 - 基于当前研发计划，公司预计未来至少12个月有足够资源支持运营[68] - 基于当前计划和预测费用，截至2022年5月12日的现金及现金等价物至少可支持未来12个月的运营费用和资本支出需求[83] COVID - 19影响 - 2022年第一季度财务结果未受COVID - 19显著影响，预计2022年剩余时间也不会有重大影响[69] 产品销售与收入 - 公司正在评估向监管机构提交申请，为XIPERE在北极视觉和博士伦授权区域之外的其他地区治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿寻求监管批准[61] - 公司未从XIPERE销售获得收入，预计在博士伦净销售额达4500万美元前也不会有相关收入[70] 费用与收入指标变化 - 2022年和2021年第一季度研发费用分别为453.6万美元和549万美元，减少100万美元[73][78] - 2022年和2021年第一季度管理费用分别为345.7万美元和289.3万美元，增加60万美元[78][79] - 2022年和2021年第一季度许可及其他收入分别为34.7万美元和3.4万美元，增加31.3万美元[78][79] 现金及等价物与资金相关 - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为3440万美元[80] - 2021年1月11日，公司获得硅谷银行100万美元PPP贷款全额豁免，含约7000美元应计利息[80] - 2021年12月，公司因XIPERE获FDA批准收到400万美元里程碑付款，北极视觉还将支付最高2250万美元开发和销售里程碑付款[80] - 2021年11月和2022年1月，公司因XIPERE获FDA批准分别收到博士伦500万美元和1000万美元款项[80] - 截至2022年3月31日，公司与考恩的ATM协议下有1440万美元普通股可供出售[80] 经营与融资活动现金情况 - 2022年第一季度经营活动提供净现金390万美元，2021年同期使用净现金560万美元[84] - 2022年第一季度经营活动净现金主要源于XIPERE预发布活动收到的1000万美元里程碑付款，2021年同期主要因CLS - AX临床前和临床项目研发费用高[84] - 2022年第一季度融资活动提供净现金6.5万美元，2021年同期为1440万美元[84] - 2022年第一季度融资活动现金来自股票期权行权和员工股票购买计划下普通股出售，2021年主要来自注册直接发行普通股净收益1110万美元和ATM协议下普通股出售净收益320万美元[84] 资金筹集风险 - 若通过股权或可转债融资，股东权益将被稀释，债务或优先股融资可能有限制性契约[82] - 若通过与第三方合作等方式筹集资金，公司可能需放弃技术、未来收入流等权利[82] - 若无法及时筹集资金，公司可能需推迟、限制、减少或终止药物开发或商业化工作[82] 额外资金需求 - 完成CLS - AX的临床开发需要额外资金[83]

业绩总结 - Clearside的SCS Microinjector®已在超过1200次的临床试验中进行超脉络膜注射[4] - XIPERE™于2021年10月22日获得NDA批准，并于2022年第一季度由Bausch + Lomb推出[20] - 预计到2050年，美国年龄相关性黄斑变性（AMD）患者数量将增加至2200万，全球预计到2040年将达到2.88亿[25] 用户数据 - 目前的抗VEGF治疗方案导致约1/5的患者在一年内失去最佳矫正视力（BCVA），约一半患者未能达到20/40的视力[26] - 在研究中，36.4%的参与者在接受额外的IVT抗VEGF注射前超过3个月未接受抗VEGF注射[44] 新产品和新技术研发 - CLS-AX（阿昔替尼注射悬液）针对湿性AMD的治疗，预计将改善患者的治疗效果并减少每月注射的负担[28] - XIPERE™是首个获得FDA批准的超脉络膜治疗，针对与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿[20] - Clearside的SCS Microinjector®提供了对眼后部的独特访问，能够实现高效的药物递送[23] - Axitinib在兔子体内的治疗水平在注射后6个月内维持在RPE-choroid-sclera的199 µg/gm和视网膜的1.1 µg/gm，均高于体外IC50值0.2 ng/mL的3-5个数量级[31] - Axitinib的效力在临床前研究中比其他TKI高出10倍以上[30] 临床试验结果 - CLS-AX的临床试验分为三个组别，分别为0.03 mg、0.10 mg和0.50 mg，每组各有5名患者，共15名患者参与[34] - 在0.03 mg组，参与者的平均年龄为81.8岁，最佳矫正视力的平均基线值为59.0字母，中央亚区视网膜厚度的平均值为231.2 µm[42] - 在0.10 mg组，参与者的平均年龄为78.2岁，最佳矫正视力的平均基线值为65.6字母，中央亚区视网膜厚度的平均值为209.4 µm[42] - CLS-AX注射后，0.03 mg组在第12周的最佳矫正视力平均变化为-6.3字母，而0.10 mg组为-3.6字母[61] - 中央亚区视网膜厚度在0.03 mg组的平均变化为-0.8 µm，而0.10 mg组的平均变化为+46.3 µm[67] 市场扩张和合作 - 公司与BAUSCH Health的合作中，已获得2000万美元的预付款和批准里程碑[114] - 公司预计在多个适应症上可获得高达3400万美元的开发里程碑[109] - 公司在XIPERE的全球许可协议中，预计可获得高达5700万美元的里程碑付款[114] 负面信息 - 目前的治疗方案导致患者在临床实践中无法维持密集的标签剂量，导致治疗不足[26] - 在ALTITUDE试验中，Cohort 1的患者在6个月内未观察到眼内炎症[111]

财务数据和关键指标变化 - 2021年公司产生近3000万美元收入，主要来自XIPERE开发和批准相关里程碑 [45] - 从博士伦处，公司2021年记录了总计2000万美元与里程碑相关的收入，包括确认其前期付款中先前递延的500万美元收入；按现金计算，2021年收到500万美元，2022年第一季度收到1000万美元 [46] - 从北极视觉处，公司2021年共收到约900万美元，基于XIPERE的批准、其在中国的3期试验启动以及许可区域的扩大 [47] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物总计约3000万美元，不包括2022年第一季度从博士伦收到的与XIPERE里程碑相关的1000万美元 [47] - 2022年公司现金消耗将集中于资助当前运营和更广泛研究管道的计划支出，预计有足够资源将运营资金维持到2023年第二季度 [48] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE业务线 - 博士伦已在美国推出XIPERE，并专注于对美国视网膜专家进行平台教育和注射程序培训 [8][23] - 北极视觉在中国启动了XIPERE（他们称为ARVN001，品牌名为Arcatus）用于与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的验证性3期试验，上周还宣布在中国对ARVN001用于治疗糖尿病性黄斑水肿的1期临床试验中给第一名患者给药 [10][11] CLS - AX业务线 - 在2021年进行的湿性AMD患者的1/2a期OASIS试验中，队列1和2达到了主要安全终点，CLS - AX耐受性良好，无严重不良事件 [13] - 队列2中，5名患者以0.1毫克剂量入组，3个月后1名患者无需任何再治疗，1名患者按方案定义的再治疗标准进行了再治疗，2名患者在第2个月进行了再治疗，1名患者在第1个月进行了再治疗（但独立阅读中心评估认为不符合方案定义的再治疗标准） [28] - 队列1和2合并，11名患者入组，平均最佳矫正视力得分和黄斑中央子野厚度的平均变化稳定，4名患者（占总数36%）在CLS - AX给药后至少3个月未再治疗，6名患者（占总数55%）2个月未再治疗，1名患者（占总数9%）在第1个月进行了再治疗 [29] - 目前正在进行队列3，使用0.5毫克剂量的CLS - AX，预计年中报告结果 [13] 基因治疗合作业务线 - 基因治疗合作伙伴REGENXBIO继续推进两项2期临床试验，使用SCS微注射器将RGX - 314经脉络膜上腔递送至湿性AMD和糖尿病性视网膜病变患者体内 [15] - 上个月，REGENXBIO报告了糖尿病性视网膜病变患者的积极中期数据，RGX - 314在6个月时耐受性良好，近50%的患者与基线相比有两级或更多级的改善，而观察对照组为0% [16] 眼科肿瘤合作业务线 - 眼科肿瘤合作伙伴Aura Biosciences利用SCS微注射器递送其病毒光药物偶联物AU - 011治疗脉络膜黑色素瘤，预计今年晚些时候公布更多当前脉络膜上腔临床试验的数据 [17] CLS - 301业务线 - 公司正在评估整合素抑制剂脉络膜上腔混悬液的眼部耐受性、分布和药代动力学，初步临床前数据显示该药物耐受性良好，眼部分布良好，靶向脉络膜视网膜，且有令人鼓舞的初步持久迹象 [34] - 公司正在优化配方，预计很快开始第二项临床前研究，预计今年下半年得出研究结果 [34] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于小分子混悬液的战略方法得到XIPERE在美国获批的验证 [12] - 公司决定考虑为基因治疗寻找更多开发和商业化合作伙伴，除了授权给REGENXBIO的特定适应症外，公司可以与其他使用非病毒载体治疗任何视网膜疾病或使用病毒载体治疗遗传性视网膜疾病或当前抗VEGF标准治疗方法并非主要治疗手段的视网膜疾病（如地理萎缩）的公司合作 [19] - 公司认为其疗法在作用机制上是泛VEGF的，且作为小分子具有潜在的安全益处，免疫反应可能性较小，脉络膜上腔递送具有靶向、分隔和持久的潜在优势，与市场上许多疗法不同，可作为维持疗法、用于对当前抗VEGF疗法有一定抗性的患者，甚至可作为单一疗法 [57][58][59] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是公司及其脉络膜上腔注射平台得到验证的一年，XIPERE获批巩固了公司在将药物递送至脉络膜上腔领域的领先地位 [7] - 公司对博士伦的商业团队推进XIPERE疗法充满信心，也期待北极视觉在其许可区域的商业化进展 [9][10] - 公司认为基因治疗仍是治疗视网膜疾病极具前景的方法，其脉络膜上腔注射平台对于病毒和非病毒载体都有潜力 [18] - 公司预计完成整个OASIS研究并在今年年底前开始招募更大规模的2b期临床试验 [15] 其他重要信息 - 上周，Dr. Ben Yerxa加入公司董事会，他带来了深厚的科学眼科研究和临床开发专业知识，公司期待利用他的专业知识推进内部管道和外部战略合作 [52] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：增加CLS - AX第四队列的决策依据以及如何选择上限，该决策是否与疗效或持续时间有关 - 由于到目前为止未看到剂量限制性毒性，且基于队列1和2的积极安全概况以及科学和临床顾问的建议，公司决定增加第四队列以继续剂量递增，探索更广泛的剂量范围，以便为2b期试验选择最合适的剂量；决策并非基于队列3的信息，目前仍在队列3中招募和给药患者 [55][56] 问题2：湿性AMD市场如何在泛VEGF治疗和基因治疗之间细分 - 市场难以预测，但公司疗法具有差异化，泛VEGF抑制可能显示出更好的疗效，阿西替尼作为小分子预计安全性高、免疫反应可能性小，脉络膜上腔递送可进一步发挥这些优势，可作为维持疗法、用于治疗抗性患者或作为单一疗法 [57][58][59][60] 问题3：哪些人群更适合基因治疗而非传统疗法 - 基因治疗的理想患者是对当前疗法有反应且高度依赖的患者；脉络膜上腔CLS - AX可能有更广泛的作用，可用于治疗抗性患者，且其持久性能符合视网膜专家的实践模式，甚至可作为接受基因治疗后病情复发患者的辅助治疗 [61][62][63] 问题4：2b期试验规划是否意味着接近确定合适剂量，是否可能增加第五队列，能否分享2b期试验设计细节，是否计划在公布队列3结果时同时公布扩展研究数据 - 预计队列3或队列4的剂量可能用于2b期研究，目前不打算增加第五队列；2b期试验仍在规划阶段，目前评论还为时过早；计划在2022年年中公布队列3数据时同时公布队列2的扩展研究结果 [67][68] 问题5：从与博士伦的初步对话中，医生对其教育计划和推出计划有何反馈；OASIS研究中，队列3数据展示与之前数据相比有何预期；是否确定了队列4要探索的潜在剂量；是否已与潜在公司就潜在许可协议进行接触或讨论 - 博士伦的培训计划是一个很好的同行培训同行的项目，公司团队参与了一些关键培训师的初始培训课程，进展非常顺利，医生对培训感到兴奋和积极，认为培训有效，感觉训练有素且有能力在办公室进行脉络膜上腔疗法给药；队列3结果的格式将与之前展示的类似，该单剂量递增研究主要关注安全性；尚未最终确定队列4的剂量，但会高于队列3；有多家公司与公司联系并讨论潜在许可事宜，这是公司日常业务的一部分，但目前没有更多可评论的内容 [71][72][73][74][75][76] 问题6：队列3使用的剂量能达到多大程度的暴露，是否会使受体饱和，增加剂量是否还有更多益处；队列3的目的是展示疗效还是像队列2一样只展示良好的安全概况；与Eylea相比，目标是显示优越性还是显示维持疗效但有更长的持久性；需要看到什么才能对项目的差异化特征有信心；在决定2b期试验是针对预处理患者还是未治疗患者时，会优先考虑哪些因素 - 剂量递增不仅要考虑安全性和疗效，脉络膜上腔可作为天然药物储存库，增加剂量可能会填充储存库，从而提供更多的持久性；队列3既要展示安全概况，也希望看到一些生物学迹象，随着剂量递增，可能会看到更多类似剂量反应的迹象，这对2b期试验的剂量选择有帮助；由于样本量小且没有对照组，难以与Eylea进行比较，目前主要关注安全性和看到一些生物学效应以指导剂量选择；在2b期研究中进一步研究，若能在治疗抗性患者中看到生物学效应将很令人兴奋，该方法在安全性、疗效和持久性方面具有吸引力；决定2b期试验时需要考虑竞争、市场规模、是否有更好的前进路径等因素，目前正在规划中，尚未最终确定，还需等待OASIS试验的一些数据来做最终决定 [78][79][80][81][83][85][86][87][88][90][91] 问题7：北极视觉的试验情况，这些试验有何不同；整合素抑制剂项目计划针对哪些适应症进行市场推广 - 北极视觉在中国进行的葡萄膜炎性黄斑水肿试验与公司的PEACHTREE注册试验基本相似，糖尿病性黄斑水肿试验是一项1期药代动力学研究；整合素抑制剂项目目前考虑的适应症是糖尿病性黄斑水肿，但尚未最终确定，该项目仍处于早期阶段，可能还有其他潜在机会 [95][96][94] 问题8：CLS - AX在其他适应症上的扩展情况如何；XIPERE今年是否会有可观的特许权使用费，是否如记忆中前4500万美元销售额是免特许权使用费的 - CLS - AX在其他适应症上可能的扩展包括糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞相关的黄斑水肿，但尚未做出任何明确决定；前4500万美元销售额是免特许权使用费的，公司在博士伦销售额超过4500万美元后开始获得特许权使用费 [103][101]

公司专利情况 - 公司拥有24项已发布的美国专利和超60项欧洲及国际专利，用于开发和商业化经脉络膜上腔注射治疗眼病的药物[21] - 公司专利包括24项已授权美国专利、67项已授权外国专利和6项已获批准外国专利等，部分授权美国专利预计2027 - 2029年到期，相关申请若获批预计2027 - 2041年到期[94] 公司产品及技术优势 - 公司的SCS微注射器在超1200次脉络膜上腔注射临床试验中，安全状况与玻璃体内注射相当[23] - 公司的SCS微注射器的微针约1毫米长，而玻璃体内注射针约5毫米长，是微针长度的5倍[24][25] 公司产品获批及临床进展 - 公司首款产品XIPERE于2021年10月获美国FDA批准，是首个获批注入脉络膜上腔的疗法[16] - 公司最先进的临床开发候选产品CLS - AX正针对湿性AMD开展1/2a期临床试验[30] - 公司的整合素抑制剂悬浮液项目CLS - 301处于临床前开发阶段，预计2022年底出初步研究结果[31] - 奥西里斯试验（OASIS）分为三个队列，每个队列约5名患者，队列1剂量为0.03mg，队列2剂量为0.1mg，队列3剂量为0.5mg，预计2022年年中公布队列3数据[42][44] - 公司计划在奥西里斯试验中增加第四队列，预计2022年第二季度开始，年底完成试验并公布队列4数据，还计划年底开启2b期试验招募[45] - 公司启动CLS - 301项目，预计2022年3月开展第二项临床前研究，下半年出结果[46] - 2020年12月，北极视觉公司宣布其ARVN001（XIPERE）在中国用于治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿的3期临床试验新药研究申请获批[58] - 2021年11月，北极视觉公司宣布ARVN001治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿的3期临床试验首例患者给药[58] - 2022年3月，北极视觉公司宣布ARVN011在中国治疗糖尿病性黄斑水肿的1期临床试验首例患者给药[59] - 再生基因公司正在进行两项使用公司SCS微注射器技术的2期临床试验，光环生物科学公司正在进行脉络膜黑色素瘤的2期试验，并已报告积极初始数据[73][78] 公司财务风险 - 公司自成立以来已产生重大亏损，预计未来几年仍会亏损，可能无法实现或维持盈利[10] - 公司需大量额外资金来履行财务义务和实现业务目标，否则可能需推迟、减少或停止药物开发或商业化工作[10] 公司合作风险 - 公司将独家许可授予博士伦，用于XIPERE在美国和加拿大的商业化和开发，若合作失败，业务和前景将受重大影响[10] 市场认可风险 - 公司的脉络膜上腔注射是一种新方法，可能无法获得和维持市场认可[10] 市场规模及患者数据 - 2020年全球视网膜疾病抗VEGF市场药物总销售额约为143亿美元[35] - 美国AMD患者预计2050年从1100万增至2200万，全球预计2040年从1.7亿增至2.88亿[35] - 湿性AMD患者中约10% - 15%会发展为湿性形式，目前患者平均每年接受6 - 7次注射，治疗一年视力平均仅提高1 - 3个字母[35] - 公司首款产品XIPERE获批治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿，美国约35万患者受葡萄膜炎影响，全球超100万，美国葡萄膜炎市场预计2024年达近5.5亿美元，全球超10亿美元[51] - 脉络膜黑色素瘤在美国和欧洲每年约有1.1万例患者，占葡萄膜黑色素瘤病例的约90%，约96%的患者早期确诊无转移证据，美国每年约2000例新病例接受治疗，欧洲约1600例，超50%的病例死亡[76] 公司合作收入情况 - 2019年10月公司与博士伦达成许可协议，博士伦支付500万美元预付款，2021年10月产品获批公司获500万美元，2022年1月因完成预发布活动获1000万美元，博士伦还将支付最高5500万美元里程碑付款，公司可获分级特许权使用费[53][54] - 2020年3月公司与北极视觉达成许可协议，授予其在特定地区开发、推广和商业化XIPERE的独家许可[56] - 2020年3月公司收到北极视觉公司400万美元的预付款，2021年12月收到400万美元的里程碑付款，北极视觉公司还同意支付最高2250万美元的开发和销售里程碑付款，公司有权获得10% - 12%的分层特许权使用费[60] - 2021年8月和9月，公司两次修订与北极视觉公司的许可协议，扩大许可区域，为此获得总计300万美元的报酬[62] - 2019 - 2021年，公司通过与多家公司的合作获得总计2820万美元的非稀释性资金，有资格获得总计超2.4亿美元的潜在开发和销售里程碑付款及特许权使用费[63] - 2019年10月，再生基因公司行使选择权并支付150万美元的选择权费用，还支付300万美元的开发里程碑付款，同意在达到特定开发里程碑时支付最高3100万美元，销售里程碑付款最高1.02亿美元，并支付中个位数的特许权使用费[71] - 公司与光环生物科学公司的许可协议中，有资格获得最高2110万美元与特定开发和监管里程碑相关的付款，以及低至中个位数的特许权使用费[77] - 公司与Emory和GTRC的许可协议已累计支付前期和里程碑款项6.5万美元，2021年12月里程碑需支付7.5万美元，2018和2019年分别支付7.5万和5万美元延期，最低年特许权使用费从1.5万美元起，第六年及以后最高达10万美元[101] 公司商标情况 - 公司商标组合在多个国家和地区有注册，包括澳大利亚、韩国、俄罗斯等，还有两项国际注册[104] 公司产品竞争情况 - CLS - AX面临来自Genentech、Regeneron、Novartis等公司产品的竞争，如Genentech的Lucentis、Avastin等，Regeneron的Eylea，Novartis的Beovu [85][86] - SCS Microinjector面临Oxular Limited的Oxulumis设备和Gyroscope Therapeutics的Orbit Subretinal Delivery System的竞争[88] - 产品候选成功的关键竞争因素包括疗效、安全性、给药方式、便利性、价格及医保报销等[90] - 竞争对手专利保护可能使公司产品候选的FDA批准延迟达30个月，并可能引发专利诉讼[92] 美国药物获批流程 - 美国药物获批流程包括临床前测试、IND申请、临床试验、NDA提交、FDA审查批准及工厂检查等[107] - IND申请在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提前提出问题，之后FDA或IRB仍可能实施临床搁置[109] - 临床试验通常分三个阶段，获批后可能进行第四阶段试验，未及时进行可能导致执法行动或撤销批准[110][113] - 非新分子实体药物NDA提交后FDA通常10个月完成审查，获优先审查则仅需6个月[116] - 若参考NDA持有者和专利所有者在收到IV段认证通知45天内提起专利诉讼，FDA禁止批准申请直至收到通知后30个月、专利到期、诉讼和解或有利申请人的判决[125] - 若药物因特定批准条件或产品变更开展一项或多项新临床研究，可获3年非专利市场独占期，新化学实体可获5年独占期[129] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者罕见病的药物，首个获批产品可获7年孤儿药独占期[130][131] - NDA提交60天后FDA设定用户费用目标日期，告知预计完成审查的具体日期[116] - FDA审查NDAs以确定产品安全性、有效性及生产是否符合cGMP，批准前可能检查生产设施和临床试验地点[116] - 获批药物受FDA持续监管，包括记录保存、定期报告等要求，多数产品变更需事先FDA审查批准[117] - 公司可提交FDCA第505(b)(2)条NDAs，若满足条件可无需进行部分临床前研究或临床试验，但审查时间不变[123] 公司海外市场及监管风险 - 公司若寻求美国以外市场，需遵守各国监管要求，审批时间可能长于FDA审批[133] 公司合规风险 - 联邦反回扣法禁止为诱导联邦医保项目相关购买等行为提供报酬，违反该法可能构成联邦民事虚假索赔法下的虚假或欺诈性索赔[135][136] - GDPR规定，重大违规可处以最高2000万欧元或违规者全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[145] - 2020年7月，欧洲法院宣布欧盟 - 美国隐私盾无效，影响公司从欧盟和瑞士向美国传输个人数据[146] - 英国脱欧后，从2021年1月1日起，EEA成员国向英国传输个人数据有最长6个月的“延长充分性评估期”[147] - 2020年1月1日起，CCPA要求受涵盖公司向加州消费者提供新披露，消费者有新方式选择退出某些个人信息销售[147] - 预计2023年1月1日，CPRA将生效，会对CCPA进行扩展，如限制敏感个人信息使用等[147][149] - 2013年2月8日，CMS发布最终规则实施《医师支付阳光法案》，要求特定制造商进行年度报告[150] 行业政策影响 - 2016年7月1日，AMA批准用于脉络膜上腔注射药物的新CPT代码，2017年1月1日生效[152] - 美国第三方支付方持续实施限制技术使用的举措，未获得有利覆盖政策会对公司业务和运营产生重大不利影响[155] - 第三方支付方会不时更新报销金额和确定报销金额的方法，如Medicare对医生支付的年度更新[156] - 2015年MACRA结束法定公式使用，建立质量支付计划，目前不清楚其对Medicare医生报销的影响[156] - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》废除《平价医疗法案》的“个人强制保险”税[159] - 2020年1月1日起，2020年联邦支出方案永久取消《平价医疗法案》规定的医疗器械税和“凯迪拉克”税；2021年1月1日起，取消健康保险公司税[159] - 2019年1月1日起，《两党预算法案》将参与医疗保险D部分的制药商的销售点折扣从50%提高到70%，并填补大多数医疗保险药品计划的覆盖缺口[159] - 2013年4月1日起，《预算控制法案》规定对医疗保险提供商的付款每年削减2%，该规定将持续到2030年，2020年5月1日至2021年3月31日期间暂时中止[162] - 2013年1月2日，《美国纳税人救济法案》减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供商的医疗保险付款，并将政府追回对医疗服务提供商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[162] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司有34名全职员工，均位于美国，无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖[167] 公司财务报表审计情况 - 审计机构认为公司2021年和2020年12月31日的财务报表在所有重大方面公允反映了公司的财务状况，以及2019 - 2021年各年的经营成果和现金流量[457] - 截至2021年12月31日，公司记录了100万美元的应计研发费用，其中包括估计的应计临床试验费用[463] - 审计机构通过测试估计数据的准确性和完整性、评估管理层假设、与第三方确认费用、比较后续发票和检查合同等程序来评估应计临床试验费用[464] - 审计机构自2014年起担任公司的审计机构[465] 公司财务数据关键指标变化 - 2021年12月31日公司总资产为42903千美元，较2020年的19322千美元增长122.04%[469] - 2021年12月31日公司总负债为4928千美元，较2020年的10559千美元下降53.33%[469] - 2021年12月31日公司股东权益为37975千美元，较2020年的8763千美元增长333.36%[469] - 2021年公司许可及其他收入为29575千美元，较2020年的7894千美元增长274.65%[471] - 2021年公司总运营费用为30202千美元，较2020年的25829千美元增长16.93%[471] - 2021年公司净收入为376千美元，而2020年净亏损为18210千美元[471] - 2021年基本和摊薄后普通股每股净收入为0.01美元，2020年为 - 0.39美元[471] - 2021年加权平均流通股基本股数为58491986股，较2020年的46506540股增长25.77%[471] - 2021年加权平均流通股摊薄股数为59906602股，较2020年的46506540股增长28.81%[471] - 截至2021年12月31日，公司已发行和流通的普通股为59722930股，较2020年的51860941股增长15.16%[469] - 2021年净收入为37.6万美元，2020年净亏损为1821万美元，2019年净亏损为3077万美元[476] - 2021年经营活动使用的净现金为1073.3万美元，2020年为1312万美元，2019年为2706.8万美元[476] - 2021年投资活动提供的净现金为0，2020年使用的净现金为5.5万美元，2019年提供的净现金为3292.5万美元[476] - 2021年融资活动提供的净现金为2378.2万美元，2020年为786.7万美元，2019年为869.5万美元[476] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为3040万美元[481] 公司2021年资金获取情况 - 2021年1月6日，公司通过注册直接发行420万股普通股，净收益1110万美元[481] - 2021年，公司根据与Cowen and Company的市场发售协议出售290万股普通股，净收益1220万美元[481] - 2021年，公司因扩大北极视觉许可协议的许可区域获得300万美元[482] - 2021年，公司因XIPERE获批从北极视觉和博士伦获得900万美元里程碑付款，2022年1月从博士伦获得1000万美元里程碑付款[483] -