知识产权相关 - 公司药物候选产品、SCS微注射器及给药方法受22项美国专利和超50项欧洲及国际专利保护[28] - 公司全球专利资产包括22项已授权美国专利、2项已获批美国专利申请、15项美国待审专利申请、61项已授权外国专利、3项已获批外国专利、2项待审国际PCT申请和49项主要国际市场待审专利申请[67] - 公司从佐治亚理工学院研究公司和埃默里大学获得7项已授权美国专利、5项待审美国申请、19项已授权外国专利、1项已获批外国专利和7项主要国际市场外国专利申请的许可[67] - 已授权的美国许可专利预计在2027 - 2029年到期，相关申请若获批预计在2027 - 2041年到期[67][69] - 公司商标组合包括澳大利亚和韩国各2个、俄罗斯2个、新加坡2个、巴西6个、加拿大5个、中国6个、欧盟4个等多地注册的商标，还有2个国际注册[79] 临床试验相关 - SCS微注射器已在超1200次脉络膜上腔注射临床试验中使用[32] - 2021年1月CLS - AX的1/2a期临床试验OASIS首批患者入组，3月完成第一队列患者给药，预计2021年年中公布该队列初始安全数据[34] - 2021年1月REGENXBIO完成AAVIATE试验队列1入组，预计2021年公布ALTITUDE试验数据[37] - 2021年1月公司宣布OASIS试验首例患者入组，该试验评估CLS - AX安全性和耐受性[49] - 2021年3月2日公司宣布完成首个队列患者给药，预计2021年年中公布该队列初始安全数据[51] - 试验设计包含三个队列，每个队列5名患者，队列1参与者接受0.03mg阿西替尼经脉络膜上腔注射[51] - PEACHTREE试验中，96名患者接受4.0mg剂量XIPERE，64名患者接受假注射，24周时47%接受XIPERE患者BCVA至少提高15个字母，假注射组为16%，p值小于0.001[47] - PEACHTREE试验中，治疗组约11.5%患者出现皮质类固醇相关IOP升高不良事件，对照组为15.6%，对照组72%患者接受救援药物[47] - MAGNOLIA试验中，50%接受XIPERE治疗患者在第二次注射后36周无需额外治疗，BCVA平均改善12.1个字母[47] - 2018年11月，公司宣布评估XIPERE与Eylea联合治疗RVO的3期临床试验未达主要终点，停止相关试验和开发[176] 市场规模相关 - 美国葡萄膜炎患者约35万，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎性黄斑水肿[39] - 美国葡萄膜炎市场预计到2024年接近5.5亿美元，全球超10亿美元[39] - 美国约1100万人受AMD影响，全球1.7亿人受影响，预计2050年美国增至2200万人，2040年全球增至2.88亿人，10% - 15%患者会发展为湿性AMD[49] - 2020年全球治疗视网膜疾病的抗VEGF药物总销售额约143亿美元[49] 合作与许可协议相关 - 2019 - 2020年公司通过授权协议获1110万美元非稀释性前期付款，有望获超2亿美元未来开发和销售里程碑付款及产品净销售特许权使用费[37] - 2019年10月公司与Bausch就XIPERE在美国和加拿大商业化和开发达成独家许可协议，Bausch支付500万美元预付款，后续最高支付1500万美元开发里程碑款和5600万美元额外里程碑款，公司可获分级特许权使用费，前3000万美元累计净销售额无特许权使用费[44] - 2020年4月修订许可协议，授予Bausch在额外地区开发等权利，前4500万美元累计净销售额无特许权使用费[44] - 2020年3月公司与Arctic Vision就XIPERE在特定地区达成许可协议，Arctic Vision最高支付3550万美元，公司可获10% - 12%分级特许权使用费[45] - 公司与REGENXBIO的合作中，REGENXBIO支付200万美元期权费，扣除先前技术访问协议收到的50万美元，达成特定开发里程碑最高支付3400万美元，销售里程碑最高支付1.02亿美元，产品净销售有中个位数特许权使用费[52] - 2019年8月公司与REGENXBIO达成选择权和许可协议，REGENXBIO于2019年10月29日行使选择权[52] - 2019年7月9日公司与Aura达成全球许可协议，用于Aura专有药物候选物的脉络膜上腔递送[55] - 公司与Bausch在美国和加拿大、与Arctic Vision在中国、中国香港、中国澳门、中国台湾和韩国达成XIPERE商业化和开发独家许可协议[57] - 公司与Emory和GTRC的许可协议已累计支付前期和里程碑款项6.5万美元，特定商业化事件发生时需再支付7.5万美元里程碑款项[75] - 2018年7月1日和2019年7月1日，公司分别向Emory和GTRC支付7.5万美元和5万美元以延长商业化里程碑实现日期[75] - 公司需每年支付2.5万美元许可维护费，直至许可专利覆盖产品首次商业销售[75] - 产品商业化后，公司需就许可专利相关全球净产品销售支付低个位数版税，最低年度版税从每年1.5万美元起，第六个日历年及以后最高达每年10万美元[75] 监管法规相关 - 2020年8月公司为XIPERE重新选定合同制造组织，预计2021年第二季度重新提交新药申请，FDA将在重新提交后6个月内完成审查[42] - 2020年12月北极视觉宣布其XIPERE在中国的3期临床试验新药研究申请获批[37] - 美国FDA规定，IND申请提交后30天若无问题将自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验[84] - 非新分子实体药物NDA提交后，若被受理，FDA通常在10个月内完成审查，获优先审查则为6个月[91] - 美国FDA对获批药物有持续监管要求，包括记录保存、定期报告、产品分销等，还有年度计划用户费和某些补充申请新申请费[92][94] - 获批产品多数变更需FDA事先审查和批准，制造过程变更常需事先获批[92][96] - 公司产品只能按获批适应症推广，违规推广非标签用途可能面临重大责任[98] - 公司监管策略是按FDCA第505(b)(2)条申请新药，若满足条件可免做部分临床前研究或临床试验，但审核时间不变[99] - 申请NDA需向FDA列出覆盖产品的专利，获批后会在橙皮书公布，申请仿制药需对橙皮书专利进行认证，第四种认证为IV段认证[102] - 若参考NDA持有者和专利所有者在收到IV段认证通知45天内提起专利诉讼，FDA在收到通知30个月内、专利到期、诉讼和解或申请人胜诉前不得批准申请[103] - 药品获批可能获得三年非专利市场独占期，505(b)(2)新药申请可能有五年新化学实体独占期[106] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，获批首个孤儿药的产品有七年独占期，公司不计划为XIPERE申请孤儿药认定[107][108][110] - 产品在国外上市需符合当地监管要求，审批流程和时间因国家而异，一国获批不保证他国获批[111] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买联邦医保报销物品而给予报酬，《平价医疗法案》修改了该法的意图标准[113][114] - 联邦民事虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，不要求有欺骗意图；刑事虚假索赔法要求有提交虚假索赔的意图[115][117] - HIPAA禁止欺诈医保福利计划等行为，《平价医疗法案》修改了某些医保欺诈法规的意图标准[118] - GDPR于2018年5月25日生效，严重违规可处最高2000万欧元或全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[121] - 欧盟法院于2020年7月使欧美隐私盾协议失效，公司未来无法依赖该协议，可能增加数据传输成本和义务[123] - 英国脱欧后，从2021年起成为GDPR下的“第三国”，数据传输有相关规定，数据传输充足性评估延长期最长6个月[124] - 加州消费者隐私法案（CCPA）于2020年1月1日生效，2023年1月1日加州隐私权法案（CPRA）将扩大其范围[124] - 自2022年起，适用的制造商需报告上一年度向医师助理等人员提供的付款和其他价值转移信息[125][127] - 2016年7月1日，美国医学协会批准了脉络膜上腔注射药物的新CPT代码，公司认为获得单独代码对商业成功至关重要[129] - 2015年MACRA法案结束法定公式，建立质量支付计划，目前不清楚对医师报销的影响[132] - 2017年税收法案于2019年1月1日废除奥巴马医改的个人强制保险税，2020年联邦支出法案于2020年1月1日永久取消医疗器械税和“凯迪拉克”税，2021年1月1日取消健康保险公司税[137] - 2018年两党预算法案于2019年1月1日将参与Medicare Part D的制药商的销售点折扣从50%提高到70%[137] - 2011年预算控制法案触发自动削减政府项目，自2013年4月1日起，Medicare向供应商的付款每年削减2%，至2030年（2020年5月1日至2021年3月31日暂停）[138] - 2012年美国纳税人救济法案减少了Medicare向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长到5年[138] 财务状况相关 - 公司在2020年、2019年和2018年分别产生净亏损1820万美元、3080万美元和8280万美元[149] - 公司现有现金及现金等价物预计可支持运营费用和资本支出至2022年第一季度，之后需大量额外资金[156] - 公司自成立以来持续亏损，预计未来几年仍会亏损，可能无法实现或维持盈利[149] - 公司预计未来费用将大幅增加，包括进行和完成临床试验、寻求开发更多产品候选、寻求监管批准等[150] 公司运营与风险相关 - 截至2020年12月31日，公司有33名全职员工，均位于美国且无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖[143] - 公司运营主要集中在筹集资金、识别潜在产品候选、开展临床前研究和早期临床试验等，尚未证明有能力完成后期临床试验、获得监管批准等[160] - 公司致力于开发通过脉络膜上腔注射治疗眼病的产品候选，并与公司合作利用SCS微注射器输送眼科产品候选，但该方法是新方法，可能无法获得市场认可[165] - 公司的许可合作伙伴可能要求修改SCS微注射器以输送其产品候选，若无法修改，可能影响公司财务状况[168] - 公司若无法筹集足够资金，可能被迫延迟、减少或停止药物开发计划或商业化努力[156] - 公司若通过股权或债务融资筹集额外资金，可能导致股东股权稀释、限制运营或需放弃技术或产品候选的权利[158] - 公司所有候选产品处于临床或临床前开发阶段，目前无产品销售收入[169][170] - 候选产品成功开发极不确定，FDA可能认为临床试验不足以支持产品获批[169] - 候选产品产生收入依赖成功开发和商业化，受多项因素影响[171] - 临床数据可能随患者数据增加而改变，初步或中期数据与最终数据差异可能影响产品获批[173] - 临床开发过程漫长昂贵、结果不确定，可能出现多种不可预见事件导致延迟或无法获批[176][178] - 患者招募困难可能导致临床获批延迟或无法获批，增加开发成本[181][182] - COVID - 19可能影响公司业务、临床试验，导致员工生产力下降、业务中断和临床项目延迟[183] - 若候选产品出现严重不良或不可接受副作用，公司可能放弃或限制其开发[186] - 公司授予Bausch XIPERE在美国和加拿大的独家开发和商业化许可，若合作出现问题，业务和前景将受重大影响[188] - 若FDA在2021年8月31日前未批准XIPERE新药申请，博士伦可能终止许可协议，公司需退还500万美元预付款[192] - 公司与第三方合作开发和商业化候选产品，合作存在多种风险，如合作方决策随意、不履行义务等[193][194][196] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方表现不佳，可能导致无法获得或延迟获得营销批准[197][199] - 公司依赖第三方存储和分发临床试验产品供应，若分销商出现问题，可能延迟临床开发或营销批准[201] - 公司无自有制造能力，依赖第三方生产临床和商业供应产品，存在供应不足、成本质量问题等风险[202][204] - 第三方制造商可能无法遵守相关法规，公司或制造商违规可能导致制裁，影响产品获批[207] - 公司产品候选可能与其他药物和设备竞争制造设施，更换制造商可能产生额外成本和延迟[208] - 公司寻求合适合作伙伴面临竞争，可能无法及时或按可接受条款达成合作，影响产品开发和商业化[212][213] - 若无法为未授权商业化权利的候选产品建立销售和分销能力，可能无法成功商业化产品[214] - 公司自行商业化药物面临招募培训人员困难、销售不利、缺乏互补药物、成本高等因素制约[215] - 产品获批后可能无法获得医学界足够市场认可，影响盈利[217][219] - 产品市场接受程度取决于疗效、价格、便利性等多因素[219] - 公司面临来自全球各大药企的激烈竞争[220][221] - 有公司正在开发可能与公司SCS Microinjector竞争的脉络膜上腔注射器[221] - 就XIPERE而言，公司面临其他形式TA及可注射和可植入皮质类固醇的竞争[222] - Bristol - Myers Squibb以Kenalog品牌销售TA，常用于眼内炎症的非标签使用[222] - Kenalog有多种仿制药[222] - Alcon的可注射TA Triesence获美国批准用于治疗葡萄膜炎等炎症[222] - Allergan的OZURDEX获批用于治疗非感染性葡萄膜炎和视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿[222]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物约为1700万美元，其中包括第四季度通过售后市场或ATM工具筹集的690万美元 [54] - 2021年1月，公司通过注册直接发行和ATM工具筹集了总计1440万美元的净收益，预计现有资源足以支持计划运营至2022年第一季度，该估计不包括当前合作协议下可能获得的额外开发和批准里程碑付款 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 XIPERE业务线 - 公司计划在2021年第二季度重新提交XIPERE的新药申请，预计FDA将在重新提交日期后的六个月内进行审查，该申请得到了III期PEACHTREE临床试验数据的支持，该试验表明XIPERE对非感染性葡萄膜炎相关黄斑水肿患者的视力有显著且具有临床意义的改善 [11] - Bausch & Lomb拥有XIPERE在美国、加拿大、欧洲、英国、澳大利亚、新西兰、南美和墨西哥的独家商业化和开发许可，Arctic Vision拥有其在大中华区和韩国的独家许可，且Arctic Vision已宣布其在中国进行III期临床试验的研究性新药申请获得批准 [13][14] CLS - AX业务线 - 公司已完成OASIS试验（CLS - AX用于湿性AMD患者的I/IIA期临床试验）第一队列的患者给药，预计年中报告第一队列的初始安全性数据 [15][18] - 公司认为CLS - AX在安全性、有效性和持久性方面可能改善湿性AMD的治疗，其差异化方法结合了阿西替尼的高效能和泛VEGF属性以及SCS微注射器的脉络膜上腔递送，有望带来这些益处 [16][17] 整合素抑制剂项目 - 公司的整合素抑制剂项目临床前研究正在进行中，预计今年完成这些研究并报告相关数据，该项目专注于糖尿病黄斑水肿和黄斑病变领域 [23][39] 合作伙伴项目 - REGENXBIO正在进行两项II期临床试验，评估其药物RGX - 314脉络膜上腔递送的疗效、安全性和耐受性，第一项试验AAVIATE针对对抗VEGF治疗有反应的严重湿性AMD患者，已完成第一队列的入组，预计2021年第三季度获得中期疗效数据，第二项试验ALTITUDE用于治疗糖尿病视网膜病变，预计2021年获得初始数据 [41][42][44] - Aura Biosciences正在进行II期临床试验，评估其专有病毒样药物偶联物AU - 011通过SCS微注射器脉络膜上腔递送治疗脉络膜黑色素瘤的安全性和主要疗效 [45] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司作为通过脉络膜上腔治疗眼后段疾病的先驱，继续展示其注射技术平台可用于一系列潜在眼科疾病和多种治疗实体 [58] - 公司已大幅扩展其一流的专有SCS微注射器的临床应用，过去六个月内，内部管线和合作伙伴主导的项目共启动了四个使用SCS微注射器的临床项目，此外，XIPERE项目预计今年晚些时候完成开发并准备商业推出 [59] - 公司持续监测近期启动脉络膜上腔给药相关开发项目的竞争对手的活动，鉴于其专利状态和丰富的临床经验，公司有信心成功保护并将其资产商业化 [9] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司取得进展的一年，尽管全球疫情带来了不确定性，但内部团队和董事会全年保持专注，成功执行了关键举措，并将这种势头延续到了2021年 [5] - 公司认为其SCS微注射器凭借超过1200例患者注射的丰富经验和强大的培训计划，有望在临床实践中得到广泛应用，期待2021年继续取得进展 [53] 其他重要信息 - 公司的SCS微注射技术已在多种视网膜疾病的临床试验患者中进行了超过1200次注射，递送了多种治疗产品，包括小分子、病毒基因疗法和病毒样药物偶联物，这强化了公司认为SCS微注射器有潜力成为治疗广泛视网膜疾病的可靠、非手术、基于办公室的方法的信念 [6][7] - 公司拥有全面的知识产权组合，保护其新型SCS微注射器以及某些治疗产品的脉络膜上腔给药治疗各种疾病的方法，拥有22项美国专利和超过50项欧洲及国际颁发的专利，已授予的专利为其递送技术和候选产品提供了至2030年代中期的独家权，待决申请若获批将把独家权延长至2040年之后 [8] - 过去14个月，公司在领先的眼科和视网膜医学大会上进行了超过35次演讲，增加了业界对脉络膜上腔和采用该技术的兴趣，公司认为湿性AMD初始临床试验的快速入组证明了对其技术的热情 [26] - 公司有多篇论文被接受发表，包括2021年2月《英国眼科杂志》发表的关于XIPERE的AZALEA临床试验的论文，以及关于脉络膜上腔给药生物力学的深入分析等 [49][51] 问答环节所有提问和回答 问题1: 随着其他泛VEGF抑制剂的初始数据公布，公司希望在即将公布的OASIS试验结果中看到三个月无救援率达到多少？ - 该试验第一队列主要关注安全性，这是首次将酪氨酸激酶抑制剂脉络膜上腔注射入人体，目前没有关于这种给药方式的先验数据，很难进行跨试验比较，因此难以推测救援率，试验的主要目标是收集初始数据，第一队列关注安全后再进行剂量递增 [63][64] 问题2: OASIS试验第二和第三队列的更高剂量是如何确定的，是预先确定还是基于结果确定？ - 初始剂量为0.03毫克，第二队列将为0.06毫克，第三队列将为0.1毫克，这些是预先指定的，但公司有能力修改方案并进行相应调整 [65] 问题3: 从竞争角度看，SCS递送方式相对于竞争对手会加速还是减缓CLS - AX的开发进程，例如更长的持续时间是否会在竞争中成为问题，公司如何看待开发路径和管理竞争？ - 脉络膜上腔递送酪氨酸激酶抑制剂与其他递送方式有很大区别，阿西替尼作为泛VEGF抑制剂，具有高效能和与眼细胞更好的相容性，可能带来疗效和安全益处，脉络膜上腔递送可将药物隔离在脉络膜上腔，减少副作用并提高疗效，且具有数月的持久性，这种递送方式使公司与其他酪氨酸激酶抑制剂区分开来，公司认为酪氨酸激酶抑制剂的问题可能在于递送方式，而公司解决了这个问题 [68][69][72] 问题4: 根据REGENXBIO的RGX - 314视网膜下给药的长期结果的持久性，对脉络膜上腔给药的RGX - 314有何期望，在人体中重复出现更高蛋白表达的可能性如何？ - REGENXBIO的RGX - 314脉络膜上腔给药的第一队列主要关注安全性，到目前为止耐受性良好是一个巨大的进步，不仅对REGENXBIO和RGX - 314，对整个病毒载体基因治疗领域都是如此，他们将进行剂量递增，直到找到安全且有效的剂量，目前处于早期阶段，但前景看好 [74][75][76] 问题5: Bausch是否为医生建立了某种培训计划，考虑到SCS递送可能作为其他项目的培训起点？ - 公司有非常强大的培训计划，在疫情期间开发了混合虚拟培训项目，通过向医生调查员发送人工眼睛并通过网络研讨会进行虚拟培训，效果良好，还将在ARVO会议上展示这种虚拟医生培训方式，此外还有强大的面对面培训计划，受到医生的高度认可，公司网站上有注射视频，展示了注射的便利性和耐受性，公司相信该程序在获批后将在临床实践中，尤其是视网膜领域得到广泛应用 [79][80][82] 问题6: 年中CLS - AX首次数据读取在疗效方面有哪些具体数据值得期待？ - 虽然只有五名患者，不太适合称之为疗效终点，但会有传统的疗效指标，如最佳矫正视力、救援需求、OCT和地理特征（特别是中央亚区厚度），当然也会关注治疗相关不良事件和严重不良事件 [84] 问题7: 在进行剂量递增之前，公司为CLS - AX指定了多长时间的安全随访期，第二和第三队列是否相同？ - 患者在注射CLS - AX后将随访三个月，然后汇总结果并提交给安全监测委员会，由其决定是否安全推进，公司计划在今年下半年开始招募第二队列患者，并可能在年底获得该队列的结果 [85] 问题8: 公司计划今年完成整合素平台的临床前工作，今年是否会公布相关数据，是否期望有一个或多个领先候选药物，对整合素平台的下一步计划如何考虑？ - 公司采用的整合素抑制剂靶向αVβ3、αVβ5和αVβ1，这些与糖尿病黄斑水肿、AMD和糖尿病视网膜病变等重要视网膜疾病有关，目前正在将其制成小分子悬浮液进行临床前测试，评估眼部耐受性、分布和药代动力学，公司预计该抑制剂耐受性良好，分布有利，具有数月的持久性，希望今年完成这些研究并与视网膜界和投资界分享部分结果 [86][87]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年9月底公司现金及现金等价物约为1500万美元 [42] - 季度现金消耗与支出重点保持一致，主要用于XIPERE新药申请的重新提交和CLS - AX预期临床试验的启动 [42] - 合作伙伴REGENXBIO启动二期临床试验触发了300万美元的里程碑付款，使公司能够延长现金储备期，预计有足够资源支持计划运营至明年第三季度 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 CLS - AX项目 - 计划在2020年底前启动针对湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD）患者的1、2a期临床试验，预计在2021年年中报告首批队列的初步数据 [7][8] - 该试验为开放标签剂量递增试验，约15名患者分3个队列，共5次患者访视，每个队列周期约6个月 [18] XIPERE项目 - 新的合同制造商正在完成技术转让，努力准备生产XIPERE药品的GMP批次，制成后预计可生成新药申请所需的稳定性数据，以便在2021年上半年重新提交NDA，FDA预计将在重新提交日期后的6个月内进行审查 [10] 内部临床前工作 - 专注于非病毒载体基因治疗项目“治疗性生物工厂”，以及利用脉络膜上腔给药的整合素抑制剂小分子混悬剂开发项目，初步研究显示出一些有前景的特征，预计明年上半年获得整合素抑制剂项目的首批临床前研究数据 [9][24] 合作伙伴项目 - REGENXBIO在其评估RGX - 314脉络膜上腔给药治疗Wet AMD的2期临床试验中已招募并给药多名患者，预计2020年底完成首批队列招募，2021年初报告首批队列的初步安全数据；还获得FDA批准开展RGX - 314治疗糖尿病视网膜病变的2期试验，预计2020年底开始给药，2021年报告中期数据 [11][31][33] - 肿瘤学合作伙伴Aura Biosciences已对其评估AU - 011脉络膜上腔给药治疗原发性脉络膜黑色素瘤的2期临床试验中的首例患者进行给药，首批队列显示出良好的安全性数据 [12][35] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司于去年8月推出双管齐下的战略，一是在新型小分子和非病毒基因治疗等领域建立内部研发管线，二是与其他公司建立外部合作，让它们在特定治疗领域进入脉络膜上腔 [45] - 公司认为自己是进入脉络膜上腔的首选合作伙伴，其SCS微注射器已在多项临床试验中使用，具有一致的安全性和可靠性，公司还在不断扩大其在美国和欧洲的知识产权组合 [13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年第三季度公司在运营和临床方面都非常有成效，多个项目取得积极进展，预计这一势头将延续到2021年，有望获得XIPERE的批准、收到CLS - AX在Wet AMD患者中的初步临床数据，并推进临床前项目 [6][46] - 未受到COVID - 19的显著影响，对1、2a期临床试验的患者招募有信心，也未看到其对潜在合作讨论产生明显影响 [67][68] 其他重要信息 - 公司医学事务团队积极参与科学和医学社区活动，在多个会议上进行临床数据展示和公司及临床概况介绍 [37] - 一项关于糖尿病黄斑水肿的2期临床试验数据发表在《眼科视网膜》杂志上，早期数据表明若获批可能减少DME患者的治疗次数 [38] - 发表了一篇关于脉络膜上腔注射程序在三种垂直疾病中的临床特征的论文，表明该注射程序易被医生接受，可适应广泛的解剖和人口统计学变量，有望在临床实践中广泛应用 [39] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: XIPERE新CMO生产注册批次及生成稳定性数据以重新提交NDA所需时间，以及CLS - AX在2021年年中报告安全数据时是否报告次要终点 - 新CMO生产注册批次后，生成稳定性数据需3个月，重新提交NDA后预计6个月内得到反馈；CLS - AX的1、2a期研究将在2021年年中展示包括安全性、耐受性、视觉功能、眼部解剖结构和额外治疗需求等所有终点数据 [48][49] 问题2: CLS - AX研究是否会有所有队列的数据，低剂量或高剂量是否会有疗效数据 - 会呈现每个队列的数据；由于样本量小，难以得出疗效结论，但会有包括视力、OCT和血管造影参数等生物效应信号 [51] 问题3: 非病毒基因递送的进展情况 - 已观察到脉络膜上腔递送标记基因与玻璃体内递送有相同活性，正在研究治疗性转基因；可急性打开脉络膜上腔至后极部，表明可治疗黄斑和周边疾病；观察到治疗基因在研究期间有表达，且脉络膜上腔递送比玻璃体内递送耐受性更好；正在进一步量化结果，希望在2021年展示 [52] 问题4: 不同管线项目是否考虑合作，还是独立推进至临床及以后 - 会积极评估各项目的推进方式，目前重点是及时重新提交XIPERE的NDA、启动CLS - AX临床项目和获取临床前项目更多数据，再决定是独立推进还是与合作伙伴合作，公司发展内部管线和外部合作的战略不变 [53] 问题5: 眼科界对SCS平台的接受度和经验来源，XIPERE里程碑情况，COVID - 19对合作洽谈的影响 - 眼科界对SCS平台接受度提高的原因包括公司团队宣传、建立科学顾问委员会、大量临床前研究、多项临床试验以及医学事务团队的积极活动；由于保密协议，无法披露大部分里程碑细节，XIPERE获批时Bausch有1500万美元付款；未看到COVID - 19对潜在合作讨论有明显影响，对1、2a期临床试验患者招募有信心 [58][60][68] 问题6: 能否说明未来可能的里程碑情况 - 由于保密协议和许可协议，无法披露具体里程碑细节，XIPERE获批是重要里程碑，Bausch有1500万美元付款，中国许可方也有相关款项，但具体细节需等实际发生 [70] 问题7: XIPERE在DME领域是否被视为旧技术，公司是否更倾向于新技术 - XIPERE的进一步开发由Bausch和Lomb决定，公司已分享相关数据，公司正在开展内部管线的其他项目 [72] 问题8: CLS - AX试验设计要求患者接受抗VEGF治疗的原因，以及预期疗效持续时间 - 要求患者接受抗VEGF治疗是为了患者安全，这是首次将酪氨酸激酶抑制剂注射到脉络膜上腔，采用这种保守设计是常见做法；预计疗效持续数月，可能长达6个月，但需临床数据验证 [76][79]

公司业务研发计划 - 公司预计不晚于2021年上半年重新提交XIPERE新药申请，FDA将在重新提交日期后的六个月内进行审查[71] - 公司预计在2020年底启动CLS - AX治疗湿性AMD的1/2a期临床试验，并在2021年年中报告初步安全数据[71] - 公司预计在2021年上半年获得整合素抑制剂脉络膜上腔悬浮液临床前研究的第一组数据[71] - 再生基因生物公司启动了治疗湿性AMD的2期临床试验AAVIATE，并预计在2020年底启动治疗糖尿病性视网膜病变的2期临床试验ALTITUDE[74] - 光环生物科学公司在2020年第三季度启动了治疗脉络膜黑色素瘤的2期临床试验[74] 公司业务授权合作 - 2020年4月，公司授予博士康公司在欧盟、澳新、南美和墨西哥开发、制造、分销、推广、营销和商业化XIPERE的独家选择权[72] - 2020年3月，公司与北极视觉（香港）有限公司签订许可协议，授予其在中国大陆、港澳台和韩国开发、分销、推广、营销和商业化XIPERE的独家许可[74] - 2020年3月10日，公司与Arctic Vision签订许可协议，获得400万美元预付款，后续还有最高3150万美元潜在付款及10 - 12%特许权使用费[94][96] 财务数据关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司累计亏损2.488亿美元，2020年和2019年第三季度净亏损分别为240万美元和650万美元，2020年和2019年前九个月净亏损分别为1110万美元和2770万美元[75] - 2020年第三季度研发费用为3490万美元，较2019年的2728万美元增加762万美元；前九个月研发费用为1.0601亿美元，较2019年的1.4353亿美元减少3752万美元[81][89][93] - 2020年第三季度许可及其他收入为3432万美元，较2019年的14.1万美元增加3291万美元；前九个月为7883万美元，较2019年的23.1万美元增加7652万美元[89][93] - 2020年第三季度总运营费用为5864万美元，较2019年的6509万美元减少645万美元；前九个月为1.8708亿美元，较2019年的2.7522亿美元减少8814万美元[89][93] - 2020年第三季度净亏损为2433万美元，较2019年的6536万美元减少4103万美元；前九个月为1.1098亿美元，较2019年的2.7674亿美元减少1.6576亿美元[89][93] - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物为1480万美元[94] - 2020年9月，公司根据REGENXBIO协议获得300万美元里程碑付款[94] - 2020年4月20日，公司从硅谷银行获得100万美元PPP贷款，并已申请全额豁免[94] - 2020年5月，公司提前还清500万美元贷款本金及30万美元费用和利息，且预付款费用被豁免[96] - 截至2020年9月30日，公司通过ATM协议出售股票，前三季度分别获得230万和510万美元净收益，还有3410万美元额度可用[96] - 2020年和2019年截至9月30日的九个月，公司经营活动净现金使用量分别为870万美元和2880万美元[102] - 2020年和2019年截至9月30日的九个月，公司净亏损分别为1110万美元和2770万美元，亏损减少主要归因于研发费用降低[102] - 2020年和2019年截至9月30日的九个月，非现金项目（主要为股份支付）分别为310万美元和370万美元[102] - 2020年截至9月30日的九个月，投资活动净现金使用量为5.5万美元，2019年为净现金流入3290万美元[102] - 2020年截至9月30日的九个月，融资活动净现金流入为100万美元，2019年为1030万美元[102] - 2020年和2019年截至9月30日的九个月，现金及现金等价物净变化分别为减少775.6万美元和增加1450.8万美元[103] - 截至2020年9月30日和2019年12月31日，公司现金及现金等价物分别为1480万美元和2260万美元[109] 公司财务影响及前景 - 公司2020年前三季度财务结果未受COVID - 19影响，目前预计2020年剩余时间财务结果也不会受到重大影响[77] - 公司自成立以来持续亏损和经营现金流为负，预计在XIPERE获批并产生显著收入前会继续亏损[100] - 基于当前计划和预测费用，截至2020年9月30日的现金及现金等价物预计可支持运营至2021年第三季度[100] 公司会计准则选择 - 公司作为新兴成长型公司，选择不利用JOBS法案的延长过渡期，将按其他上市公司要求采用新的或修订的会计准则[108] 市场患者数据 - 美国约有35万葡萄膜炎患者，全球超过100万，约三分之一的葡萄膜炎患者会发展为葡萄膜炎性黄斑水肿[68]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年6月底公司现金及现金等价物总计1510万美元 [49] - 2020年第二季度公司还清了未偿还的银行贷款，总还款额为530万美元，包括剩余本金余额、应计利息和最终付款费用 [49] 各条业务线数据和关键指标变化 CLS - AX项目 - 公司的研究性新药申请已获FDA接受，计划于年底前启动针对湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD）患者的I/IIa期临床试验 [8][9] - 该试验为开放标签剂量递增研究，旨在评估单次经脉络膜上腔注射CLS - AX的安全性和耐受性，预计2021年年中获得首批队列的初步安全性数据 [28][33] 基因治疗和小分子临床前项目 - 公司基于脉络膜上腔给药的非病毒载体基因疗法的治疗性生物平台项目，可表达和分泌抗VEGF治疗蛋白，早期研究和临床前数据令人鼓舞 [13][14] - 公司启动了利用脉络膜上腔给药的整合素抑制剂混悬液的小分子项目，初步聚焦于糖尿病性黄斑水肿 [15] XIPERE项目 - 公司为XIPERE项目确定了新的商业制造合作伙伴，此前的合同制造组织不再愿意担任商业供应商 [16] - 预计在技术转移完成并生成所需稳定性数据后，不迟于2021年上半年重新提交XIPERE的新药申请（NDA），FDA将在重新提交日期后的六个月内进行审查 [21] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司正从单一产品公司向拥有多个创新机会、针对未满足医疗需求的公司转型，通过脉络膜上腔注射拓展内部产品线 [7] - 公司在靶向脉络膜上腔方面经验领先，与眼科界的研究人员和临床医生保持着良好关系 [54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管面临疫情环境，但公司在眼科和视网膜界仍保持较高关注度，收到了临床医生的积极反馈 [47] - 公司对不断增长的产品线充满信心，认为2021年有望取得XIPERE的FDA批准、获得CLS - AX I/IIa期临床试验的初步数据以及推动其他临床前项目进展 [55] 其他重要信息 - 第二季度公司董事会新增了Nancy Hutson博士，她在制药行业拥有丰富经验，已积极参与公司战略规划 [23] - 公司近期成立了由五名世界知名视网膜医生组成的科学顾问委员会，以推动产品线开发计划 [47] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: XIPERE NDA重新提交的剩余步骤、新CMO生产注册批次所需时间以及COVID - 19对新CMO日常运营的影响 - 截至目前COVID - 19对新CMO的运营无重大影响 [58] - 重新提交NDA需制造注册批次并进行三个月实时稳定性测试，公司正与新CMO制定积极的时间表推进此事，技术转移已在进行中 [59][60] 问题2: 关于阿西替尼（axitinib）是否积极探索合作机会以及2020 - 2021年研发费用的预期 - 目前公司未就阿西替尼探索合作关系，打算自行推进其临床试验 [63] - 公司现金略超1500万美元，可能从合作伙伴处获得一些里程碑付款，由于是I/IIa期研究，患者数量30 - 35人，预计研发费用不会大幅增加，明年部分制造成本将开始下降 [64] 问题3: CLS - AX预计在明年年中获得数据时的患者数量以及是否能看到初步疗效 - 试验计划每个队列5名患者，共3个队列 [67] - 该研究为I/IIa期，主要终点是安全性，但也会关注一些可能体现疗效的参数，如再治疗需求、视力和中央亚区厚度等 [66] 问题4: CLS - AX单次注射的反应持久性预期、在中期读数中能否看到反应起效以及临床前项目进入临床前还需完成的工作和时间 - 阿西替尼作为酪氨酸激酶抑制剂具有泛VEGF抑制作用，临床前研究显示其对新生血管形成有强大抑制作用，在动物模型中有数月的持久性，首次人体试验主要关注安全性，但也可能看到一些疗效信号 [69][71] - 整合素抑制剂和DNA纳米颗粒基因治疗项目均为临床前项目，需进行更多工作和优化，目前讨论进入临床试验为时尚早 [73][74] 问题5: CLS - AX在年底治疗患者前的额外步骤、计划激活的站点数量、制造商、研究设计中使用特定基线治疗的原因以及基因治疗纳米颗粒递送的适应症限制和初始可能探索的适应症 - CLS - AX由不同的合同制造组织生产，与XIPERE的新旧CMO均不同 [78] - 公司在非病毒载体基因治疗方面探索适应症的限制较小，较为开放 [79] - 年底前启动I/IIa期试验已完成临床前工作、提交并获IND批准、确定试验方案，后续需获得IRB批准、进行站点启动研究，公司有信心在年底前启动试验 [82][83] - 研究设计使用特定基线治疗是为了评估治疗的持久性和抗VEGF治疗后视力的维持情况，与其他公司的Wet AMD试验设计类似，且方案已获科学顾问委员会认可 [84] 问题6: 基于新CMO，XIPERE的FDA审查时间是否仍预计为六个月以及更换CMO对获得与博士伦里程碑付款的影响 - 公司认为只要制造过程无重大变化，FDA的审查要求不变，预计重新提交后仍将进行六个月的审查 [87][88] - 公司预计从博士伦获得约1500万美元的批准里程碑付款及其他合作伙伴的额外款项，但在重新提交时间确定前无法预测批准时间，公司正监控费用并延长资金使用期限 [89][90]

新药研发与临床试验计划 - 公司预计不晚于2021年上半年重新提交XIPERE新药申请（NDA）[73] - 公司预计在2020年底启动CLS - AX的1/2a期临床试验，并在2021年年中报告初步安全数据[73] 市场规模信息 - 美国约有35万葡萄膜炎患者，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎性黄斑水肿[70] 生产与合作安排 - 2020年8月公司确定新的合同制造组织（CMO）来生产XIPERE注册批次和潜在商业化批次[71] - 2020年4月公司授予博士康（Bausch）在欧盟、澳新、南美和墨西哥开发等XIPERE的独家选择权[75] - 2020年3月公司与北极视觉（Arctic Vision）签订许可协议，授予其在中、韩等地区开发等XIPERE的独家许可[75] 财务亏损情况 - 截至2020年6月30日，公司累计亏损2.463亿美元，2020年和2019年第二季度净亏损分别为580万美元和570万美元，2020年和2019年上半年净亏损分别为870万美元和2110万美元[76] - 公司预计至少未来几年将继续产生重大且不断增加的运营亏损，预计到2021年第二季度有足够资源支持运营[76][78] - 2020年和2019年上半年，公司经营活动净现金使用量分别为600万美元和2270万美元[105] - 2020年和2019年上半年，公司净亏损分别为870万美元和2110万美元，2020年净亏损减少主要因研发费用降低[105] - 公司自成立以来持续亏损且经营现金流为负，预计在XIPERE获得FDA批准并产生显著收入前会继续亏损，需要额外融资[103] 研发费用变化 - 2020年2 - 6月公司研发费用为7111万美元，2019年同期为1.1625亿美元[84] - 2020年第二季度研发费用为330万美元，2019年同期为65.8万美元，同比增加264.2万美元[92] - 2020年上半年研发费用为711.1万美元，2019年同期为1162.5万美元，同比减少451.4万美元[96] 许可及其他收入变化 - 2020年第二季度许可及其他收入为35.4万美元，2019年同期为4.5万美元，同比增加30.9万美元[92] - 2020年上半年许可及其他收入为445.1万美元，2019年同期为9万美元，同比增加436.1万美元[96] 一般及行政费用变化 - 2020年第二季度一般及行政费用为261.1万美元，2019年同期为500.4万美元，同比减少239.3万美元[92] - 2020年上半年一般及行政费用为573.3万美元，2019年同期为938.8万美元，同比减少365.5万美元[96] 现金及现金等价物情况 - 截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物为1510万美元[97] - 截至2020年6月30日和2019年12月31日，公司现金及现金等价物分别为1510万美元和2260万美元[112] 贷款与收入情况 - 2020年4月20日，公司获得硅谷银行100万美元的薪资保护计划贷款[97] - 2020年3月10日，公司与Arctic Vision签订许可协议，将获得最高3550万美元的收入，其中已收到400万美元的预付款[97][99] 股权销售情况 - 截至2020年6月30日，公司通过股权销售协议可出售最高5000万美元的普通股，已出售部分股票获得净收益，剩余3650万美元额度[99] 投资与融资活动现金流量 - 2020年上半年，公司投资活动净现金使用量为5.5万美元，用于购买设备；2019年上半年，投资活动净现金提供量为3290万美元，主要因短期可供出售投资到期[105] - 2020年上半年，公司融资活动净现金使用量为140万美元，包括提前还清信贷安排剩余的530万美元，部分被出售普通股所得280万美元和PPP贷款所得100万美元抵消；2019年上半年，融资活动净现金提供量为790万美元，几乎全部来自出售普通股所得[105] 运营资金支持情况 - 基于当前计划和预测费用，截至2020年6月30日的现金及现金等价物预计可支持公司运营费用和资本支出至2021年第二季度[103] 合同义务情况 - 截至2020年6月30日，公司除2020年5月提前还清贷款协议项下未偿金额外，合同义务与2019年12月31日相比无重大变化[108] 表外安排情况 - 公司在报告期内及目前均无美国证券交易委员会规则定义的表外安排[109] 公司性质与会计准则选择 - 公司是《JOBS法案》定义的“新兴成长公司”，但已不可撤销地选择不利用延长过渡期采用新的或修订的会计准则[111] COVID - 19对财务影响 - 2020年上半年财务结果未受COVID - 19影响，目前预计2020年剩余时间也无重大影响[79]

财务数据关键指标变化 - 截至2020年3月31日，公司累计亏损2.406亿美元，2020年和2019年第一季度净亏损分别为290万美元和1540万美元[75][77] - 2020年第一季度研发费用为381.1万美元，较2019年第一季度的1096.7万美元减少715.6万美元，降幅约65.3%[86][96] - 研发费用减少主要归因于RVO项目两个后期临床试验的关闭成本减少680万美元，PEACHTREE试验完成费用减少20万美元，设备和药品制造成本减少40万美元，员工相关成本减少60万美元，部分被潜在候选产品临床前工作成本增加40万美元抵消[94] - 2020年第一季度一般及行政费用为312.2万美元，较2019年第一季度的438.4万美元减少126.2万美元，降幅约28.8%[96] - 一般及行政费用减少主要是由于业务战略改变，营销相关费用减少140万美元，部分被董事和高级职员保险费增加20万美元抵消[98] - 2020年第一季度运营亏损为283.6万美元，较2019年第一季度的1530.6万美元减少1247万美元[96] - 2020年第一季度其他费用为7.5万美元，较2019年第一季度的9.8万美元减少2.3万美元[96] - 其他费用减少是由于2019年10月长期债务本金还款500万美元，导致利息费用降低[98] - 2020年第一季度净亏损为291.1万美元，较2019年第一季度的1540.4万美元减少1249.3万美元[96] - 截至2020年3月31日，公司现金及现金等价物为2090万美元，2019年12月31日为2260万美元[99][115] - 2020年和2019年第一季度，公司经营活动净现金使用量分别为280万美元和1270万美元，投资活动净现金使用量分别为5.5万美元和提供3090万美元，融资活动净现金提供量分别为120万美元和660万美元[108][113] - 公司债务工具浮动利率为6.5%加上特定值，LIBOR利率上升100个基点将使年利息费用增加5万美元[115] 业务合作与收入情况 - 2020年4月27日，公司授予博士康（Bausch）在欧盟、澳新、南美和墨西哥开发等XIPERE的独家选择权，博士康曾于2019年10月支付500万美元预付款[74][78] - 博士康同意在达到特定里程碑时，支付最高1500万美元的预发布里程碑付款和最高5730万美元的额外里程碑付款[78] - 公司将根据XIPERE在原地区的年度净销售额达到特定门槛，获得从高十几到20%的分级特许权使用费，所有产品在原地区累计净销售额的前4500万美元无特许权使用费[78] - 2020年3月10日，公司与Arctic Vision签订许可协议，Arctic Vision将最多支付3550万美元，包括400万美元预付款和最多3150万美元开发及销售里程碑付款，公司还将获得10% - 12%的分层特许权使用费[99] - 2019年10月，公司根据博士伦许可协议收到500万美元[99] - 公司未从药品销售获得收入，近期收入主要来自许可协议，2020年第一季度确认与许可协议相关的收入410万美元，主要是3月来自Arctic Vision的400万美元预付款[83][94] 研发计划与产品申请 - 公司预计2020年第四季度重新提交XIPERE新药申请（NDA）[74] - 公司预计在2020年年中向FDA提交CLS - AX的研究性新药申请（IND），并在年底前启动1/2a期临床试验[74] - 公司预计合作伙伴在2020年会有多项相关IND提交[74] - 2020年第一季度财报未受新冠疫情影响，预计第二季度也无重大影响，XIPERE的NDA重新提交时间预计推迟到2020年第四季度[82] 市场情况 - 美国约有35万、全球超100万葡萄膜炎患者，约三分之一患者会发展为葡萄膜炎性黄斑水肿[72] 资金运营与融资情况 - 基于当前研发计划和近期合作里程碑付款，公司预计资金可支持运营至2021年第二季度[77] - 2020年4月20日，公司从硅谷银行获得100万美元PPP贷款，利率1.00%，将于2022年4月20日到期[99] - 2018年5月14日，公司与硅谷银行和MidCap Financial Services签订贷款协议，可获最高2000万美元定期贷款，浮动利率为6.5%加上特定值；2020年5月7日，公司提前还清500万美元本金及30万美元费用和应计利息[99] - 2020年第一季度，公司根据ATM协议出售50万股普通股，净收益120万美元[102] - 基于当前计划和预测费用，截至2020年3月31日的现金及现金等价物预计可支持公司运营至2021年第二季度[106] - 公司自成立以来持续亏损和负现金流，预计在XIPERE获得FDA批准并产生显著收入前将继续亏损，需额外融资[104] 合作协议条款 - 若FDA在2021年8月31日前未批准XIPERE NDA，博士康可立即终止协议并获得预付款退款[79]

专利与商标情况 - 公司的药物候选产品、SCS微注射器和给药方法受19项美国已授权专利保护，包括1项外观设计专利[20] - 公司专利包括19项已授权美国专利、1项已获允许美国专利申请、14项美国待审专利申请、42项已授权外国专利、5项已获允许外国专利、1项待审国际PCT申请和47项主要国际市场待审专利申请[52] - 公司已授权美国专利预计2027 - 2029年到期，相关申请预计2027 - 2039年到期[52] - 公司商标组合包括澳大利亚和韩国2项注册商标、俄罗斯2项注册和1项待审申请、新加坡2项注册商标等多地商标情况[63] - 公司有2项国际注册，一项在欧盟、印度等注册且向澳、日等申请保护延期，另一项在澳、中等注册且向印、墨申请保护延期[65] 许可协议与资金情况 - 2019年下半年公司达成三项许可及其他协议，获700万美元非稀释性资金，有望获超2亿美元未来开发、销售里程碑款项及特许权使用费[27] - 2019年10月22日公司与博士伦达成独家许可协议，获500万美元预付款，博士伦还将根据里程碑支付最多1500万美元前期开发和监管款项及最多5600万美元额外里程碑款项，公司将获分级特许权使用费，从高十几%到20%不等[32] - 2019年7月Aura Biosciences许可使用公司SCS微注射器，10月博士伦获XIPERE美国和加拿大商业化独家许可，REGENXBIO许可使用SCS微注射器技术[27] - 2019年10月29日，REGENXBIO行使选择权，支付公司150万美元期权费，许可协议中，达成开发里程碑最高支付3400万美元，销售里程碑最高支付1.02亿美元，并支付净销售额中低个位数百分比的特许权使用费[42] - 公司与Gerresheimer Regensburg GmbH的SCS微注射器供应协议初始期限5年，之后每3年自动续约[43] - 公司与Bausch签订XIPERE在美国和加拿大的独家许可协议，未来产品获批后可自行或通过合作商业化[44] - 公司与Emory和GTRC的许可协议已累计支付前期和里程碑款项6.5万美元，后续特定事件发生需支付7.5万美元里程碑款项[60] - 2018年和2019年公司分别向Emory和GTRC支付7.5万美元和5万美元以延长商业化里程碑实现日期[60] - 公司需支付每年2.5万美元许可维护费直至产品首次商业销售，商业化后最低年特许权使用费从1.5万美元起，第六年及以后最高达10万美元[60] 市场规模与前景 - 美国约有35万葡萄膜炎患者，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎性黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年接近5.5亿美元，全球超10亿美元[29] 产品研发与审批进展 - 2018年12月19日公司向FDA提交XIPERE新药申请，2019年10月18日收到完整回复信，预计2020年8月底重新提交申请，重新提交后的PDUFA目标日期为FDA收到申请后六个月[31] - 公司预计2020年年中为CLS - AX向FDA提交研究性新药申请，有望在2020年底启动1/2a期临床试验[25] - 公司预计2020年年中提交CLS - AX的IND申请，有望在2020年底启动1/2a期临床试验[39] - 公司内部研发专注小分子和基因疗法，推进阿西替尼专有混悬剂CLS - AX进入临床前开发[25] 临床试验数据 - PEACHTREE试验在63个研究点招募160名患者，96人接受4.0毫克XIPERE治疗，64人接受假注射，47%每12周接受XIPERE治疗的患者最佳矫正视力至少提高15个字母[33] - PEACHTREE试验中，治疗组24周时ETDRS评分改善患者比例高于假手术组16%，p值小于0.001，所有关键次要和额外终点均达成[35] - PEACHTREE试验中，治疗组约11.5%患者出现皮质类固醇相关眼压升高不良事件，对照组为15.6%；对照组72%患者接受救援药物，其中37人接受局部皮质类固醇注射，10人（27%）出现眼压升高不良事件[35] - PEACHTREE试验中，治疗组和对照组分别约7.3%和6.3%患者白内障分级出现不良事件变化，无白内障手术发生[35] - MAGNOLIA试验中，50%接受XIPERE治疗的受试者在第二次注射后36周内，无需额外治疗，BCVA平均改善12.1个字母[35] - 现实世界湿性AMD研究显示，患者每年平均接受6至7次注射，一年后视力平均仅改善1至3个字母[38] 产品特点 - 公司SCS微注射器的针长小于1.2毫米，当前玻璃体内注射针长约5毫米，是微注射器针长的四倍[22][23] 监管政策与法规 - 美国FDA对药品和器械产品监管，公司产品候选物主要作用归因于药物成分，由CDER主要管辖[66][67] - 美国药品上市前需进行临床前实验室和动物测试、提交IND申请、开展人体临床试验、提交NDA、经FDA接受审查批准及工厂检查等步骤[68] - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提前提出问题，30天后FDA或IRB也可能因健康风险等启动临床搁置[70] - FDA对非新分子实体药物的常规审查时间为提交申请后10个月，优先审查为6个月[78] - 若申请505(b)(2) NDA获批，公司可能无需进行部分临床前研究或临床试验，但审查时间不会缩短[85] - 提交ANDA或505(b)(2) NDA的申请人需对橙皮书所列专利进行认证，若专利所有者在收到IV段认证通知45天内提起诉讼，FDA在30个月内不得批准该申请[87] - 若药物因特定批准条件或产品变更进行一项或多项新临床研究，可获得3年非专利市场独占期；新化学实体可获得5年独占期[90] - 孤儿药获批后可获得7年独占期，公司不计划为XIPERE在美国治疗葡萄膜炎申请孤儿药认定，但未来可能为其他产品申请[91][93] - 公司产品在美国获批后，需遵守FDA关于记录保存、定期报告等持续监管要求，还可能需进行上市后测试和监测[79][81] - 公司产品在海外上市需获得当地监管机构批准，不同国家和地区审批流程不同，时间可能长于美国[95] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买联邦医保报销的商品或服务而提供报酬，违反该法可能导致联邦民事虚假索赔法下的虚假或欺诈性索赔[97][98] - 公司产品获批后，若不符合监管要求，FDA可能发出执法函、撤回批准，还可能导致产品召回、罚款等后果[83] - 公司产品营销、标签、广告和推广需严格遵守FDA规定，禁止推广未获批用途，否则可能面临重大责任[84] - GDPR规定，严重违规可处以最高2000万欧元或违规者全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[106] - 2016年7月1日，美国医学协会批准了用于脉络膜上腔注射药物的新CPT III类代码，该代码于2017年1月1日生效[112] - 2017年《减税与就业法案》自2019年1月1日起废除《平价医疗法案》的“个人强制保险”税[120] - 2020年联邦支出法案自2020年1月1日起永久取消《平价医疗法案》规定的医疗器械税和“凯迪拉克”税，自2021年1月1日起取消健康保险公司税[120] - 2018年《两党预算法案》自2019年1月1日起将参与 Medicare Part D 的制药商的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数 Medicare 药品计划的覆盖缺口[120] - 2018年12月，CMS发布新最终规则，允许根据《平价医疗法案》风险调整计划对合格健康计划和健康保险公司进行进一步收款和付款[120] - 2018年12月14日，得克萨斯州联邦地方法院法官裁定《平价医疗法案》全部违宪，因“个人强制保险”被国会废除[120] - 2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持地方法院关于“个人强制保险”违宪的裁决，并将案件发回地方法院[120] - 2019年11月，CMS发布最终规则确定《质量支付计划》的变更，目前尚不清楚该计划对 Medicare 计划下医生报销的影响[115] - 2020年1月1日起生效的《加州消费者隐私法案》对处理消费者或家庭个人数据的实体提出新的隐私和安全义务[107] 财务数据与运营情况 - 截至2019年12月31日，公司有33名全职员工，均位于美国[126] - 2017 - 2019年公司分别净亏损5900万美元、8.28亿美元和3.08亿美元，预计未来几年仍会亏损且可能无法实现盈利[132] - 公司现有现金及现金等价物可支持运营至2021年第一季度，之后需大量额外资金[139] - 截至2019年12月31日，公司当前贷款协议的未偿本金余额为500万美元，贷款协议包含限制公司活动的负面契约[148] - 2013年4月1日起，医保向供应商的付款每年削减2%，若国会无额外行动，该政策将持续至2029年[121] - 特朗普政府2021财年预算提案包含1350亿美元，用于支持降低药价等立法提案[122] - 2019年5月，CMS发布最终规则，允许医保优势计划从2020年1月1日起对B部分药物使用阶梯疗法[124] 业务风险与挑战 - 公司自成立以来主要专注于研发，尚未完成任何药物的开发和获得营销批准[133] - 公司预计未来费用将大幅增加，包括开展临床试验、研发新产品等方面[133] - 若无法筹集资金，公司可能被迫延迟、减少或停止药物开发或商业化努力[139] - 公司专注于通过脉络膜上腔注射治疗眼部疾病的候选产品开发，并与公司合作利用SCS微注射器将眼科候选产品输送到脉络膜上腔，但该方法可能无法获得市场认可[150] - 公司将SCS微注射器技术授权给REGENXBIO和Aura，分别用于潜在治疗湿性AMD、糖尿病性视网膜病变等疾病和某些眼部癌症，但尚无通过脉络膜上腔给药的药物获得营销批准[150] - 公司所有候选产品都处于临床或临床前开发阶段，若无法获得监管批准和商业化，业务可能受损[155] - 2018年11月，公司宣布评估XIPERE与玻璃体内注射Eylea联合治疗RVO患者的3期临床试验未达到主要终点，随后停止相关试验和开发[161] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，公司可能会因各种原因导致候选产品开发失败或延迟[161] - 临床数据可能会随着患者数据增加而改变，初步或中期数据与最终数据的不利差异可能影响候选产品获得监管批准的前景[159] - 公司可能无法成功建立候选产品管线，若不能开发出安全有效的候选产品，将无法获得产品收入并影响财务状况和股价[160] - 若患者招募不足，公司可能无法启动或继续临床试验，导致监管批准延迟或无法获得，还可能增加开发成本[167] - COVID - 19疫情可能对公司业务、供应链、临床前研究和临床试验造成严重影响，包括原材料获取、患者招募等方面[171] - 若候选产品在开发过程中出现严重不良或不可接受的副作用，公司可能需要放弃或限制其开发[173] - 若无法获得第三方商业化合作伙伴付款，公司可能会延迟、减少或终止研发项目、裁员、筹集资金、转让技术或产品权利、达成不利安排或进行战略交易[177] - 与第三方的合作存在多种风险，如合作者有资源分配决定权、可能不履行义务、拒绝临床试验、停止开发等[180][181] - 公司依靠第三方进行临床试验，若第三方表现不佳、未遵守规定或协议终止，会导致药物开发活动延迟[182] - 临床试验主要研究者与公司的关系及相关补偿可能引发利益冲突，导致FDA对数据完整性存疑，影响产品商业化[186] - 公司依靠第三方存储和分发临床试验产品供应，分销商的失误或违规会延迟产品开发、审批或商业化[187] - 公司依靠第三方制造XIPERE及其他产品候选物，存在无法获得足够数量、成本或质量不合要求的风险[188][189] - 依赖第三方制造商存在监管合规、协议违约、专有信息盗用、协议终止或不续约等风险[190] - 第三方制造商可能无法遵守相关法规，导致公司面临制裁，影响产品候选物的监管批准[191] - 公司在寻找合适的合作伙伴方面面临竞争，合作取决于多种因素，且近期大型制药公司的合并减少了潜在合作伙伴数量[196] - 若无法及时以可接受条款达成合作，公司可能需缩减产品开发、延迟商业化或增加开支，且可能需额外资金[197] - 若无法建立销售和分销能力，产品商业化可能失败，自建能力成本高、耗时长，与第三方合作收入和利润可能降低[198][201] - 产品商业化可能受招募和培训人员不足、销售无法接触医生、缺乏互补药物、成本不可预见等因素抑制[200] - 即使产品获批，也可能因新颖性等原因无法获得足够市场认可，影响收入和盈利[202] - 公司面临来自全球各大药企的竞争，XIPERE面临TA其他剂型和皮质类固醇竞争，CLS - AX面临抗VEGF药物竞争[204][205][208] - 公司产品商业化依赖第三方支付方的覆盖和报销，报销不足会影响产品需求和价格，获取和维持报销困难[209] - 美国医保法案MMA改变药品报销方式，增加成本控制压力，可能减少公司获批产品的覆盖和报销[211] - 第三方支付方会定期更新支付金额，可能影响产品需求，新医保质量支付计划对医生报销的影响不明[212] - 新药获得覆盖和报销可能有延迟，覆盖范围可能有限，临时报销可能不足以覆盖成本[213] - 2017年1月1日起，超脉络膜注射有新CPT代码，公司拟为药物申请HCPCS代码，但无法保证获批或维持有效[214]

财务数据和关键指标变化 - 2019年12月底公司现金及现金等价物总计2260万美元，包含2019年第四季度获得的合作伙伴许可收入和私募资金 [49] - 2019年第四季度研发费用因供应商信贷获得200万美元正向影响，但预计未来几个季度随着重新提交XIPERE新药申请（NDA）和提交CLS - AX研究性新药申请（IND），研发费用将增加 [49] - 基于当前展望，公司预计有足够资源支持计划运营至2021年第一季度 [50] 各条业务线数据和关键指标变化 内部研发业务 - CLS - AX完成临床前研究，计划2020年年中提交IND申请并于年底启动I/IIa期临床试验 [10][13][38] - 完成利用DNA纳米颗粒进行脉络膜上腔递送标记基因的临床前概念验证研究，正进行治疗性转基因脉络膜上腔递送的进一步临床前工作 [14] 合作业务 - 与REGENXBIO合作，对方计划2020年上半年针对湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）启动II期试验，预计年底获得第一组中期数据；2020年上半年提交针对糖尿病视网膜病变的IND申请，下半年启动II期试验，预计2021年获得中期数据 [16][17][43][44] - 与Aura Biosciences合作，对方计划2020年下半年提交IND修正案并启动临床试验，利用公司SCS微注射器递送其专有抗癌药物候选物治疗眼部癌症 [18][46] XIPERE业务 - 与Arctic Vision达成独家许可协议，在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）以及韩国商业化和开发XIPERE，公司可能获得高达3550万美元的开发和销售里程碑付款，包括400万美元预付款，还可根据年净销售额获得10% - 12%的分级特许权使用费 [20][21][22] - 2019年10月与博士伦（Bausch + Lomb）达成独家许可协议，在美加商业化和开发XIPERE，博士伦还有权开发和商业化公司专有SCS微注射器与某些指定皮质类固醇和非甾体抗炎药的组合 [23] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司采取双管齐下战略，一是建立内部研发管线，专注于利用SCS注射平台递送小分子和基因疗法；二是与其他公司建立战略合作伙伴关系，使对方能够利用SCS递送其专有产品候选物 [8] - 公司认为通过SCS递送药物具有潜在优势，其SCS注射平台具有多功能性，有能力开发和提供治疗方法，恢复和保护严重眼后段疾病患者的视力 [50] - 公司在选择额外合作时会非常谨慎，目前重点是建立内部管线并与现有合作伙伴保持良好关系 [76][77][78] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司团队完成战略目标的努力表示自豪，认为公司在不到一年的时间里取得了显著进展，包括增加研发合作、推进内部研发项目和达成合作协议等 [9] - 公司预计2020年专注于推动首个产品通过监管审批、将下一个开发产品推进到临床试验阶段，同时推进早期研发管线并与合作伙伴扩大脉络膜上腔注射技术的应用范围 [52] 其他重要信息 - 公司在2020年Angiogenesis和Macula Society年会上就脉络膜上腔注射平台和管线进行了多次展示，获得医学界积极反馈，在Macula Society上首次公布了CLS - AX的公开数据 [30][31][32] - 美国眼科学会同行评审期刊Ophthalmology发表了XIPERE治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿的3期PEACHTREE试验结果，该试验中XIPERE治疗组患者视力有显著改善，且无严重不良事件与治疗相关 [40][41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Phase 1/2a CLS - AX或wet AMD试验设计是否有疗效终点或生物标志物？2020年运营费用是否会比2019年高很多？ - 首席医疗官表示目前无法评论具体内容，该试验是针对新生血管性AMD的标准I/IIa期单剂量递增研究，主要终点是安全性，但会关注视力和OCT等，会有一些疗效信号 [54] - 首席财务官表示参考第四季度趋势，随着接近重新提交IND和启动临床试验，成本会逐季上升，但不会比当前支出有大幅增加 [55] 问题2: 理想的阿西替尼（axitinib）特性是什么，是追求延长耐久性还是提高疗效，尤其是在竞争日益激烈的市场中？NDA重新提交和与博士伦的交易中，制造问题是特定制造商与XIPERE无关的问题，还是与XIPERE制造具体相关？博士伦是否分享了商业化计划？如何考虑许可收入结构，北极交易的预付款应如何确认和建模？ - 首席医疗官表示阿西替尼作为泛VEGF抑制剂，可解决治疗负担和疗效上限两个未满足的需求，通过脉络膜上腔注射有潜在优势，包括提高疗效、延长耐久性和提高安全性 [63][64][65][66][67][68] - 首席执行官表示制造商正在完成与XIPERE无关的制造活动，这些活动接近完成后将能专注于生产注册批次和稳定性数据，预计8月底重新提交NDA；博士伦正在制定商业化计划，公司医学事务团队与他们合作，但目前不了解具体计划 [69][70][71][72] - 首席财务官表示北极交易的400万美元预付款预计可立即确认，公司今年有多个潜在里程碑付款，但因保密协议无法讨论具体时间和金额，博士伦有高达1500万美元与美国批准相关的里程碑付款 [73] 问题3: 就公司平台和合作潜力而言，近期未来合作领域有哪些，是关注美国以外地区还是平台可应用的额外适应症？是否计划将CLS - AX进行合作？ - 首席执行官表示目前打算将CLS - AX保留为内部项目；在选择额外合作时会非常谨慎，目前重点是建立内部管线并与现有合作伙伴保持良好关系，近期不太可能宣布类似REGENXBIO或Aura的合作，但有合适机会会考虑 [76][77][78] 问题4: ARVO会议取消的情况下，公司将何时展示研究结果？与中国的合作中，XIPERE引入中国的时间线是怎样的，是否需要进行临床研究，还是北极视觉计划基于现有临床数据提交申请？ - 首席医疗官表示公司有15篇摘要已被接受并发表在ARVO官方期刊IOVS上，若ARVO取消或推迟，公司计划将摘要或展示提交到Retina Society、美国视网膜专家协会和美国眼科学会等其他会议 [80] - 首席执行官表示无法提供北极视觉启动临床试验或产品在中国获批的具体时间，对方有可能基于现有美国数据提交申请，但目前计划至少进行一项临床试验，具体问题建议咨询北极视觉 [81] 问题5: XIPERE已完成两个主要地区的授权许可，欧洲市场机会如何，与美国市场机会相比怎样？新的治疗性转基因临床前项目可能针对哪些适应症？ - 首席执行官表示欧洲市场有独特挑战，仍有合作潜力，但机会可能小于美国，目前公司重点是确保与博士伦在美加的合作和与中国新合作伙伴的合作顺利开展，之后再考虑欧洲市场 [84] - 首席医疗官表示未披露具体治疗性转基因，但DNA纳米颗粒免疫反应小、可携带更大基因，公司正在探索包括Stargardt和Usher等疾病的治疗，有潜力实现基于办公室的可重复基因治疗 [86][87]

新药申请与研发进度 - 公司于2018年12月向FDA提交XIPERE新药申请，2019年2月获受理，10月收到完整回复信，预计2020年第一季度重新提交申请，重新提交后的PDUFA目标日期为FDA收到重新提交申请后的六个月[92] - 公司预计在2020年年中为CLS - AX提交研究性新药申请[95] 合作协议与收入情况 - 2019年10月22日，公司与Bausch签订独家许可协议，Bausch支付500万美元预付款，还将根据特定里程碑支付最高1500万美元的前期开发和监管里程碑款项以及最高5600万美元的额外里程碑款项，公司将根据XIPERE的年度净销售额获得从高十几到20%的分层特许权使用费[92] - 2019年8月29日，公司与REGENXBIO签订期权和许可协议，REGENXBIO于10月29日行使期权，将支付150万美元期权费，并根据特定开发里程碑支付最高3400万美元，根据销售里程碑支付最高1.02亿美元，以及在特许权使用期内对使用SCS Microinjector的产品净销售额支付中个位数的特许权使用费[95] - 公司目前未从药品销售中获得任何收入，仅通过短期合作协议获得收入，且需在协议期内或完成履约义务后确认[98,100] - 2019年10月22日，公司与Bausch签订许可协议，获得500万美元预付款[125] - 2019年10月29日，REGENXBIO行使期权，将支付公司200万美元期权费，扣除先前技术访问协议的50万美元信贷[125] - 2019年前三季度，公司通过ATM协议出售900万股普通股，净收益1030万美元[128] 财务亏损情况 - 截至2019年9月30日，公司累计亏损2.346亿美元，2019年和2018年第三季度净亏损分别为650万美元和2390万美元，2019年和2018年前九个月净亏损分别为2770万美元和6120万美元[96] - 公司预计至少在未来几年将继续产生重大运营亏损，在成功完成产品候选药物的开发、获得监管批准并成功商业化之前，不会产生产品或许可及合作收入[96] - 公司自成立以来持续亏损且经营现金流为负，预计在获得FDA批准销售XIPERE并产生可观收入前会继续亏损[141] 研发费用变化 - 2019年和2018年第三季度研发费用分别为272.8万美元和2008.3万美元，2019年和2018年前九个月研发费用分别为1435.3万美元和5080.5万美元[105] - 公司临床研发费用在决定停止XIPERE除葡萄膜炎以外适应症的后期临床试验后显著下降，但将继续努力开发更多产品候选药物并在更多地区为XIPERE寻求监管批准[96] - 2019年第三季度研发费用从2018年同期的2010万美元降至270万美元，减少1740万美元[118] - 2019年前三季度研发费用从2018年同期的5080万美元降至1440万美元，减少3650万美元[122] 行政及一般费用变化 - 2019年第三季度行政及一般费用从2018年同期的390万美元降至380万美元，减少9.2万美元[119] - 2019年前三季度行政及一般费用从2018年同期的1050万美元增至1320万美元，增加270万美元[123] 现金及等价物与运营支持 - 基于当前计划和预测费用，截至2019年11月8日的现有现金和现金等价物预计可支持公司运营至2020年第三季度[97] - 基于当前计划和预测费用，公司预计截至2019年11月8日的现有现金及现金等价物能够支持运营费用和资本支出至2020年第三季度[141] - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物为2260万美元[125] - 截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司现金及现金等价物分别为2260万美元和800万美元[151] 贷款协议情况 - 2016年9月28日，公司与贷款人签订修订并重述的贷款和担保协议，初始借款800万美元[129] - 2018年5月14日，公司与贷款人签订第二份修订并重述的贷款和担保协议，初始借款1000万美元[130] - 公司未偿还债务工具的浮动利率为6.5%加上（i）《华尔街日报》在利息应计月份前一个月最后一个工作日公布的30天美国伦敦银行同业拆借利率或（ii）1.89%中的较高者[152] - 估计贷款利率提高一个百分点，2019年截至9月30日的九个月和2018年全年的利息费用将分别增加7.5万美元和10万美元[152] 现金流量情况 - 2019年和2018年截至9月30日的九个月，公司经营活动净现金使用量分别为2880万美元和5490万美元[143] - 2019年和2018年截至9月30日的九个月，公司投资活动净现金分别为提供3290万美元和使用2020万美元[143][144] - 2019年和2018年截至9月30日的九个月，公司融资活动净现金分别为提供1030万美元和8180万美元[143][145] 短期投资情况 - 截至2018年12月31日，公司有短期投资3280万美元，截至2019年9月30日无短期投资[151] 会计准则选择情况 - 公司作为新兴成长型公司，已不可撤销地选择不利用JOBS法案规定的延长过渡期来采用新的或修订的会计准则[149]