Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number 001-38223 RHYTHM PHARMACEUTICALS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 46-2159271 (State or o ...

业绩总结 - 2022年第一季度产品净收入为150万美元，相较于2021年同期的3.5万美元增长了约328.6%[51] - 2022年第一季度净亏损为5280万美元，而2021年同期为净收入4380万美元[51] - 2022年第一季度每股基本和稀释净亏损为1.05美元，2021年同期为每股收益0.92美元[51] 用户数据 - Rhythm的URO基因检测显示，约5.1%的早发肥胖患者符合EMANATE试验的入组标准[34] - EMANATE试验的目标人群包括6,000名POMC/PCSK1缺乏症患者、4,000名LEPR缺乏症患者、20,000名SRC1缺乏症患者和23,000名SH2B1缺乏症患者[13] 新产品和新技术研发 - Rhythm计划于2022年6月16日启动Bardet-Biedl综合症（BBS）的商业化，预计在PDUFA目标日期前准备就绪[9] - DAYBREAK试验正在探索额外10个基因的潜在治疗效果，预计将扩大setmelanotide的适用市场[40] - 预计2022年中期将发布关于下丘脑肥胖的中期数据[10] - 2022年上半年将发布BBS、SRC1、SH2B1及POMC/PCSK1/LEPR的长期数据[55] 市场扩张 - 在法国实现了首批商业销售，患者于2022年3月开始接受治疗，提前约一年获得准入[11] - 在德国，预计2022年第二季度开始销售，BBS的CHMP推荐和EC决定预计在夏季和秋季发布[9] - 预计2022年7月将获得欧洲委员会对IMCIVREE的批准，允许对肾功能受损患者进行处方[31] - 公司已在2022年实现IMCIVREE的首次欧洲销售[55] 财务状况 - 2022年第一季度研发费用为3250万美元，较2021年同期的1990万美元增加了约63.3%[51] - 2022年第一季度销售和管理费用为2140万美元，较2021年同期的1550万美元增加了约37.4%[51] - 截至2022年3月31日，现金、现金等价物和短期投资的期末余额为2.41亿美元，较2021年同期的4.048亿美元下降了约40.0%[51] - 2022年第一季度现金及现金等价物和短期投资总额为1.5亿美元，足以支持未来的运营[4] - 公司预计现金将足以支持运营至至少2023年第四季度[52] 未来展望 - 2022年上半年预计将有BBS和Alström的PDUFA审查，日期为2022年6月16日[55] - Rhythm计划在2022年第二季度提交BBS的报销文件，以支持其在欧洲的市场准入[11]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度产品收入为150万美元，2021年第一季度约为3.5万美元 [41] - 2022年第一季度净销售额较2021年第四季度有所下降，主要因专业药房订单减少，从Ipsen运往患者的药瓶数量基本不变 [41] - 2022年第一季度商品销售成本为23万美元，主要是支付给Ipsen的销售里程碑摊销，还包括5%的特许权使用费 [41] - 2022年第一季度运营亏损为5270万美元，较2021年第一季度增加1830万美元 [42] - 2022年第一季度研发费用增加1260万美元至3250万美元，主要因临床试验费用增加及购买临床供应材料 [42] - 2022年第一季度销售、一般和行政费用为2140万美元，较2021年第一季度增加690万美元，主要因美国和国际商业组织人员成本增加及营销支出增加 [42] - 公司预计2022年全年运营费用将高于2021年，因临床开发活动和商业化活动增加 [42] - 公司股份总数为5030万基本和摊薄股份，普通股每股亏损1.05美元 [42] - 截至季度末，公司现金及现金等价物和短期投资为2.41亿美元，预计足以支持到2023年第四季度运营 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 美国业务 - 预计6月16日的PDUFA日期，目前持续进行患者识别和疾病教育工作，已有数十名患者接受治疗，与支付方互动为BBS产品推出奠定基础 [11] - 美国BBS患者估计患病率为1500 - 2500人，约70% - 90%患者有肥胖问题，公司将患者分为四类，已确认超150名医生管理超350名BBS患者 [18][19] 国际业务 - 3月在法国开始早期访问计划，首位商业患者开始治疗，比无该计划提前约一年 [14] - 德国获得Annex II豁免，报销文件已提交，预计未来几个月有首位商业患者 [14] - 英国预计6月有积极推荐，意大利价格谈判处于最后阶段，荷兰业务活跃，西班牙和瑞典正在推进合作 [15] 临床开发业务 - EMANATE、DAYBREAK、下丘脑肥胖试验、儿科每周配方试验等均在进行中，产生大量数据并发布 [13] - 儿科试验于2月招募首位患者，每周配方转换试验1月开始给患者用药，招募进展顺利 [30] - EMANATE试验4月招募首位患者，包括四个独立子研究，评估setmelanotide治疗四种遗传亚型导致的严重肥胖 [31] - DAYBREAK试验1月开始招募，修改后聚焦10个优先MC4R相关基因，暂停其余基因招募 [33] - 下丘脑肥胖2期试验已完成18名6岁及以上患者招募，期待今年夏天分享初步数据 [37] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国仅考虑SH2B1、SRC1、杂合POMC和瘦素受体患者，总市场机会约5万多人 [17] - 欧洲已确定超100名双等位基因患者，德国患者数量约占一半以上 [55] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注满足MC4通路受损患者未满足的医疗需求，setmelanotide作为精准药物已获FDA和EMEA批准，还有一两个适应症即将获批 [7][8][9] - 美国市场为BBS产品获批和推出做准备，包括患者识别、医生教育、建立护理团队和患者支持计划等 [11][20][24] - 国际市场逐步推进，利用欧洲医疗体系优势，通过早期访问计划和报销申请等，扩大患者覆盖范围 [12][14][15] - 临床开发方面，调整EMANATE和DAYBREAK试验策略，聚焦高成功率患者群体，同时推进其他试验 [16][31][33] - 行业中其他减肥方法如减肥手术和其他药物治疗效果不可靠，公司产品具有优势 [9] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 市场环境对中小型生物技术公司不利，但公司基本面良好，有明确医疗需求、强大生物学基础、获批药物和专业团队 [6][7][8][9][10] - 对美国BBS产品推出有信心，患者数量已确定，社区组织程度高，团队准备充分 [53][54] - 欧洲市场进展顺利，各国审批和报销工作有序推进，有望扩大患者群体 [14][15] - 临床开发试验按计划进行，期待公布数据，为公司发展提供支持 [13][45] 其他重要信息 - 公司在医学会议上展示数据，包括小儿内分泌学会和内分泌学会年会，获得关键意见领袖支持，有助于提高产品知名度和招募患者 [38][39] - 下丘脑肥胖患者社区组织完善，有强烈治疗需求，公司试验有望满足这一需求 [35][36] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 下丘脑肥胖2期数据的概念及患者BMI降低比例的进展要求 - 试验终点关注体重、BMI及相关指标变化，以及饥饿和食欲过盛评分，目前无法评论进展要求，年中会公布数据和后续计划 [47] - FDA规定5%的BMI变化从监管角度具有临床意义，公司期望看到更高改善 [48] 问题2: BBS产品推出的轨迹及类比情况，德国已确定的患者数量 - 罕见病产品推出轨迹难以准确预测，BBS推出与PPL批准情况不同，目前确定患者数量多，团队准备充分，有信心成功推出 [53] - 没有很好的类比情况，但公司认为起点积极，6 - 18个月能更好了解机会 [54] - 欧洲已确定超100名双等位基因患者，德国患者数量约占一半以上 [55] 问题3: 美国BBS产品支付方和报销情况 - 商业支付方对产品报销情况良好，部分计划未做决定，公司团队将进行教育和跟进 [58] - 由于CMS法规，预计医疗保险不会覆盖，BBS患者主要为年轻患者，更可能有商业或医疗补助保险 [58] - 医疗补助保险情况不一，公司团队将进行教育和区分目标人群，虽不期望100%覆盖，但有信心改变现状 [59][60] 问题4: 是否开始与FDA进行BBS产品标签讨论，BBS和双等位基因PPL医生重叠情况，COVID对销售代表会议的影响 - 预计在PDUFA日期前约一个月与FDA进行标签讨论，暂无进一步更新 [63] - BBS和双等位基因PPL医生有部分重叠，也有未开PPL处方的医生，公司正在积极接触 [64] 问题5: DAYBREAK试验中两个有更广泛影响的基因情况及风险降低预期 - 通过与关键意见领袖合作和查看临床前数据确定这两个基因，它们属于SISTEMA 3家族，分别是flexin A4和SISTEMA 3G，有望确定相关基因对MC4R通路的影响 [66] - 若这两个基因无效果则放弃该通路，若有显著效果则深入研究，风险降低情况较复杂，无简单答案 [68][69] 问题6: FDA是否对CVS Alström要求额外数据分析，EMANATE试验中SRC1和SH2B1子集招募是否更快 - FDA无额外数据要求，公司按要求提交定期利益风险评估报告，有一些跟进问题，但无额外请求 [71] - 由于SRC1和SH2B1患病率较高，预计招募速度更快 [71] 问题7: 欧洲修改产品摘要特性的原因及对FDA审查的影响，是否期望FDA有相同语言 - 基于对肾功能损害患者的药代动力学试验数据，轻度和中度肾功能损害无需调整剂量，严重肾功能损害需从低剂量开始并缓慢递增，最大目标剂量可根据反应调整 [73] - 公司已向FDA和EMA提交数据，预计FDA语言相似 [73][74] 问题8: 如何缩小已确定的350名BBS患者与BBS组织750名患者的差距，ICD - 10代码的作用 - 公司与Marshfield诊所关系密切，可通过沟通接触更多患者，同时利用ICD - 10代码定位可能有BBS患者的医生，进行疾病教育 [76] - 目前不清楚已确定的350多名患者与Marshfield登记处患者的重叠情况 [78] 问题9: BBS产品推出前350名患者中有意接受治疗的比例，获批后更新患者数量和指标的频率 - 难以估计患者接受治疗的比例，但目标医生群体中的患者有治疗需求和意愿 [80] - 目前难以确定更新的具体指标，随着经验积累会选择最有意义的指标进行更新 [81][82] 问题10: EMANATE和DAYBREAK试验扩展对URO测试接受度和利用率的影响 - 公司调整策略，让现场团队鼓励在临床试验站点或其周边诊所进行筛查，以提高患者进入试验的机会，筛查人数有所增加 [83]

业绩总结 - Rhythm Pharmaceuticals于2021年获得IMCIVREE在美国的商业可用性，收入为320万美元[6][35] - 预计2022年6月16日将提交Bardet-Biedl综合症的PDUFA申请[6] - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资总额为2.949亿美元，预计足以支持运营至2023年第四季度[95] 用户数据 - 预计美国Bardet-Biedl综合症患者数量为1,500至2,500人，欧洲患者数量约为2,500人[21] - 目前已识别和诊断的BBS患者超过350例，而美国的估计患病率为1,500至2,500例[60] - 预计美国的潜在可治疗患者总数为53,000例，基于早发性严重肥胖的患者群体[74] 临床试验与研发 - 在EMANATE试验中，预计有6,000名患者可能受益于针对POMC/PCSK1缺陷的治疗[18] - 预计2022年将进行六项临床试验，以推动患者识别和商业化[25] - 在Phase 3试验中，成年患者中46.7%实现了≥10%的体重减轻，儿童患者中85.7%在BMI-Z分数上减少超过0.2[48] 新产品与市场扩张 - 预计在2022年第二季度，德国和法国将实现IMCIVREE的首次商业销售[37] - 公司与RareStone签署独家许可协议，获得700万美元的预付款和500万美元的股权[98] - 2022年下半年将启动针对BBS的Phase 3“de novo”研究，计划招募40名未接受Setmelanotide治疗的患者[127] 治疗效果 - Setmelanotide在14周的安慰剂对照试验中，患者的平均BMI减少了−1.5 kg/m（−3.8%）[50] - 在52周的试验中，Setmelanotide在成年和儿童BBS患者中实现了临床意义上的饥饿感减少，平均最大饥饿评分的变化为−60.0%[53] - 在POMC/PCSK1/LEPR缺乏症肥胖的患者中，34.3%在3个月内实现了≥5%的体重减轻[104] 负面信息 - Setmelanotide在开发过程中总体耐受性良好，大多数不良事件为轻微[90] 其他新策略 - 公司在北美、欧洲和中东的14个国家启动了大约65个试验地点，以支持EMANATE和DAYBREAK试验[87] - EMANATE的主要终点是52周时BMI的平均百分比变化与安慰剂相比，SRC1和SH2B1子研究的治疗效果预期超过7%[132]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度产品收入180万美元，较第三季度增长80%；全年收入320万美元，均来自美国IMCIVREE的销售，2020年同期无收入 [70] - 第四季度运营亏损5090万美元，较2020年同期增加1500万美元；全年运营亏损1.701亿美元，较上一年增加3350万美元，主要因临床试验活动增加和各部门人员增加 [71] - 预计2022年运营费用将继续增加，因临床开发和商业化活动成本上升 [72] - 第四季度普通股每股亏损0.85美元，较2020年第四季度增加0.06美元；全年普通股每股亏损1.40美元，较2020年全年减少1.64美元 [73] - 年末现金、现金等价物和短期投资为2.95亿美元，预计可支持公司运营至2023年下半年 [74] 各条业务线数据和关键指标变化 临床开发业务 - 下丘脑肥胖试验完成患者招募，共18名患者，预计年中公布初步数据 [49][50] - 针对2 - 6岁肥胖儿童的3期儿科试验已给药第一名患者 [39] - 2期DAYBREAK临床试验于1月开始给药首批患者，是罕见遗传性肥胖疾病领域最全面的2期试验 [40] - 评估每周一次剂型的3期转换试验于1月开始给药首批患者，预计2022年上半年启动3期EMANATE试验 [41] 商业业务 - 2021年实现收入320万美元，第四季度收入180万美元，物流、与支付方的沟通及患者服务工作进展顺利 [28] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - 已确定350多名巴德-毕德氏综合征（BBS）患者，公司将继续努力识别更多患者 [23] 欧洲市场 - 已组建20人国际团队，分布在欧盟4国、英国及其他4个有潜力的地区 [53] - 2020年7月提交IMCIVREE的上市授权申请，2021年7月和9月分别获得欧洲和英国授权 [59] - 德国联邦联合委员会将IMCIVREE排除在生活方式药物清单之外，使其有资格获得国家覆盖和报销，预计2022年第二季度实现首次商业销售 [62][63] - 法国高级卫生管理局于1月19日批准IMCIVREE提前获得支付，肥胖专家可为确诊患者开药 [64] - 西班牙和意大利反馈积极，英国与NICE互动良好，按计划推进市场准入 [66] - 预计BBS适应症在欧洲的CHMP批准将于今年下半年获得，欧洲估计有2500名患者，已确诊超1500人 [67] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 为BBS药物上市做准备，加强患者识别和诊断工作，建立专业团队 [21][23] - 决定从欧洲申请文件中移除阿尔斯特罗姆综合征，以避免延长审查时间，采用分层方式进入欧洲市场 [11][12] - 与RareStone合作开拓中国市场，期待其参与3期EMANATE试验 [31][32] - 专注于罕见遗传性肥胖疾病治疗，开发独特的精准药物setmelanotide，开展多项临床试验 [34][35] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 对2021年业绩满意，对2022年充满期待，多项临床试验已取得里程碑进展，期待更多数据公布 [76] - BBS仍是公司重点关注领域，市场需求大，公司准备充分 [77] - 国际市场尤其是欧洲市场对罕见病公司至关重要，公司在欧洲取得显著进展，有望实现商业销售 [52][60] 其他重要信息 - 公司举办活动纪念罕见病日和肥胖关怀周，鼓励关注leadforrareobesity.com网站，提供教育资源 [36][38] - 回顾BBS患者及其家庭面临的挑战，强调setmelanotide作为针对性疗法的潜力 [15][20] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 从现在到6月PDUFA期间，公司如何识别适合考虑BBS药物的患者和医生？ - 目前工作与获批前类似，包括验证现有患者、寻找已确诊但未参与系统的患者以及加速未确诊患者的诊断，使用基因筛查和ICD - 10编码等工具 [81][84] 问题2: 下丘脑肥胖2期试验的概念验证标准是什么，需要看到多少体重减轻或食欲过盛变化才能推进开发？ - 与其他项目类似，证明体重、体重指数或BMI Z评分有临床意义的改善即可作为概念验证，这也是试验的主要终点 [86] 问题3: 德国将IMCIVREE排除在生活方式药物清单之外是一年的排除还是永久性的？ - 是永久性排除 [87] 问题4: FDA要求额外分析是因为质疑BBS疗效还是标签考虑，有无可能提前完成审查？ - FDA要求的分析并非预先指定的终点，主要围绕按年龄分组分析数据，不影响整体批准；不太可能提前于6月16日完成审查 [90] 问题5: 修正后的数据包有多大？ - 超过300页，包含按年龄、性别等多种方式切割的数据，所有数据均支持setmelanotide的临床意义 [91] 问题6: FDA对BBS和阿尔斯特罗姆的要求是否改变了3期EMANATE试验的数据分析设计，已确诊但未参与系统的BBS患者未参与的原因及捕获这些患者的方法？ - 不改变EMANATE试验设计；部分患者可能因公司前期工作未覆盖到所有医生，或因缺乏有效治疗方法而不再积极寻求治疗；可通过特定ICD - 10编码和索赔数据识别可能的患者 [95][96][97] 问题7: 下丘脑肥胖非基因驱动，预期结果与之前数据集有何不同？ - 虽然病因不同，但表现相似，预期setmelanotide在该患者群体中的效果与之前类似 [101] 问题8: 下丘脑肥胖试验的对照组情况及患者数量？ - 试验为开放标签，对照组为历史对照，有18名患者参与试验 [102] 问题9: 已识别的350多名BBS患者中有多少在CRIBBS登记处，获批后治疗这些患者需要多长时间，有无限制因素？ - 目前不清楚与CRIBBS登记处的重叠情况；BBS药物上市启动会比较缓慢，受医生处方经验、报销流程等因素影响，但公司对前景有信心 [109][111] 问题10: 欧洲市场准入决策是否适用于多个适应症，BBS上市时如何加快患者识别，有哪些具体措施？ - 每个适应症需分别向卫生当局提交申请；通过基因筛查、ICD - 10编码、疾病教育等方式识别患者，利用网络效应扩大患者群体 [116][117][119] 问题11: 基因肥胖药物上市与其他罕见病药物上市相比如何，BBS患者的停药率和医生判断药物是否有效的时间是多久？ - BBS药物上市属于起步较难的类型，但公司有350多名患者作为起点，预期表现优于其他同类；停药率难以确定，食欲过盛情况可能是决定患者持续用药的关键因素 [129] 问题12: 上半年即将公布的2期MC4患者和下丘脑肥胖患者数据的患者数量是多少？ - 下丘脑肥胖组有18名患者，BBS综合征24个月长期数据有19名患者，其他队列预计有十几名患者 [134]

财务数据关键指标变化 - 公司2021年和2020年净亏损分别为6960万美元和1.34亿美元，截至2021年12月31日累计亏损5.289亿美元[313] - 2015年8月至2017年8月，公司通过发行A系列优先股筹集净收益8080万美元[318] - 2017年10月首次公开募股及2021年2月前的后续承销发行，公司通过发行普通股筹集约6.114亿美元净收益[318] - 公司自成立以来通过资产销售获得1亿美元，具体为出售优先审评券给Alexion Pharmaceuticals公司[318] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物和短期投资约为2.949亿美元，预计可支撑运营至2023年下半年[318] - 公司是商业阶段生物制药公司，运营历史有限，尚未从产品销售中获得显著收入，自成立以来一直亏损，预计未来仍会亏损[308] 产品商业化与业务运营 - 公司首款产品IMCIVREE于2021年第一季度在美国商业化，尚未证明有能力进行商业规模生产及开展销售、营销和分销活动[311] - 公司盈利能力取决于能否产生收入，而这依赖于产品商业化、市场接受度、临床试验成功等多方面因素[314] - 公司计划在2022年上半年启动setmelanotide的关键3期EMANATE临床试验，评估其在多种肥胖相关适应症中的效果[326] - 早期临床试验积极结果不一定能预测后期试验结果，若后期试验失败，setmelanotide的开发、审批和商业化前景将受重大不利影响[323] - 截至2021年12月31日，公司有来自约45000名严重肥胖患者的内部基因测序结果[336] - 公司估计美国POMC缺陷性肥胖的可寻址患者群体约为100 - 500人，欧洲与之相当，内部测序率约为0.05%[337] - 公司估计美国LEPR缺陷性肥胖的可寻址患者群体约为500 - 2000人，欧洲与之相当，内部测序率约为0.09%，预计多达40%的患者最终会被诊断[337] - 公司估计美国BBS的可寻址患者群体约为1500 - 2500人[341] - 公司估计美国Alström综合征的可寻址患者群体约为500人[341] - 公司估计美国POMC、PCSK1或LEPR杂合性、SRC1和SH2B1肥胖患者中对setmelanotide有反应的潜在患者群体为100000 - 200000人，内部测序率约为10 - 15%，致病或可能致病变体患者临床反应率为40%，意义不确定变体患者为20%[340][341] - 公司估计美国MC4R可挽救性缺陷性肥胖的可寻址患者群体约为10000人，内部测序率约为2.0%[341] - 公司估计美国下丘脑肥胖（HO）的可寻址患者群体超过4500人，美国颅咽管瘤（CP）年发病率约为130万/年，预计每年约493例，约62.5%的CP患者会发展为HO，CP手术后20年平均生存率为75%[341][348] - 公司认为欧盟患者群体至少和美国一样大，但欧盟的估计仅基于相对人口百分比[344] - 美国人口约为3.29亿[348] 产品监管与排他权 - 罕见病患者群体在美国少于200,000人或大于200,000人但开发成本无法从美国销售中收回，产品候选药物可被FDA指定为孤儿药[375] - 获孤儿药指定的产品候选药物首次获营销批准，可享7年营销排他期，提交儿科数据可延长6个月[376][379] - 公司的setmelanotide在美国获7年孤儿药排他权，在欧盟获10年市场排他权[383] - 欧盟孤儿药排他权若产品不再符合指定标准，10年可能减至6年[382] - 公司setmelanotide获美国突破性疗法指定和欧盟PRIME指定，但不保证加快审批[387] - 公司setmelanotide获美国和欧盟治疗BBS、Alström综合征孤儿药指定，在欧盟获治疗Prader - Willi综合征孤儿药指定[385] - 司美鲁肽因含新化学实体成分，获FDA 5年营销独占权，期满后FDA可能批准仿制药[474] - 司美鲁肽在欧盟获孤儿药认定，获批上市后可获10年独占权，特定情况可减至6年[475] - 司美鲁肽已获FDA批准用于特定肥胖患者慢性体重管理，在欧盟和英国获批用于特定肥胖及饥饿控制，后续需更多临床开发和审批[482] 疫情与临床试验风险 - 新冠疫情已对公司业务产生不利影响，若持续，可能导致临床研究和试验进一步延迟或中断[361][366] - 司美鲁肽临床试验面临多种延误因素，如与监管机构达成共识、与CRO和试验点达成协议等方面的延误[357] - 第一代MC4R激动剂因安全问题和疗效有限在临床试验中失败，司美鲁肽可能有类似不良副作用[369] - 司美鲁肽可能产生心血管参数不良影响、勃起等副作用，还可能有注射部位反应和MC1受体介导的皮肤变化[370][371] - 若临床试验中观察到严重不良事件或副作用，公司可能难以招募患者、患者可能退出试验或放弃开发[372] - 若产品出现不良副作用，监管机构可能要求撤回产品、限制批准、增加标签声明等[376] - 新冠疫情导致全球金融市场动荡，降低公司获取资本的能力，可能影响公司流动性[368] - 临床试验延误将增加公司成本，减缓产品开发和审批进程，可能缩短司美鲁肽商业化独占期[360] 产品合作与审批 - 公司与Camurus合作开发setmelanotide每周一次配方，尚无法估计审批要求和成功率[394][395] - 公司曾提交setmelanotide每日一次配方NDA获FDA批准，计划后续寻求每周一次配方批准[396] - 监管机构可能要求公司为setmelanotide获得体外伴随诊断设备的批准，否则影响额外审批[397] - 欧盟体外诊断医疗器械法规IVDR于2022年5月26日全面适用，有分层宽限期[399][400] - 2020年11月FDA批准IMCIVREE，公司承诺进行伴随诊断设备验证测试[401] - 2020年9月合作方提交伴随诊断设备上市申请，2020年12月收到缺陷信，2022年1月获批[401] 产品销售与报销 - IMCIVREE等产品商业化依赖政府、保险公司等第三方支付方的覆盖和报销水平，否则可能影响营收[407] - 美国第三方支付方无统一报销政策，报销流程耗时且成本高，规则变化频繁[413] - 加拿大、英国和欧盟国家对处方药定价和报销有严格政府控制，谈判可能需6 - 12个月或更久[414] - 英国和部分欧盟国家HTA成为定价和报销程序常见部分，结果会影响产品定价和报销[416] - 2021年1月15日欧盟通过HTA相关法规，有三年过渡期，将促进成员国合作[417] - 公司若无法建立销售和营销能力或与第三方合作，可能无法产生营收[420] - 公司可能无法获得美国、欧盟和英国以外地区的setmelanotide营销授权，影响市场份额和业务[421] - IMCIVREE商业成功取决于医疗界接受度，受疗效、副作用、替代疗法等多因素影响[422] 产品制造与供应 - 公司完全依赖第三方供应商制造setmelanotide的临床和商业药物供应，未来也计划依赖第三方生产候选产品[431] - 公司与Corden Pharma Switzerland、Neuland Laboratories等签订了工艺开发和制造服务协议，与PolyPeptide Group和Recipharm Monts S.A.S.签订了长期商业供应协议[432] - 2021年12月公司与RareStone Group Ltd.签订独家许可协议，授予其在中国大陆、香港和澳门开发、制造、商业化含setmelanotide产品的独家许可[439] - 公司认为目前有足够的setmelanotide成品和安慰剂完成临床试验和商业供应，但制造延迟可能影响业务[436] - 因COVID - 19疫情，公司欧洲的供应商和CMO受影响，供应链可能受干扰[437] 知识产权风险 - 公司商业成功部分取决于在美国和其他地方获得和维持专利及其他知识产权，专利的有效性和可执行性存在不确定性[442] - 公司专利可能面临干涉程序、单方面重新审查等多种挑战，结果可能导致专利丧失、申请被拒或权利范围缩减，且程序成本高昂[446] - 竞争对手可能绕过公司专利，开发更有效技术并获专利保护，部分外国法律对公司专有权利保护不足，或对销售产生重大不利影响[447] - 公司执行或捍卫专利的程序可能使专利面临无效、不可执行或被狭义解释的风险，若覆盖setmelanotide的专利无效或不可执行，财务状况和经营成果将受重大不利影响[448] - 公司未来专有权利保护程度不确定，存在多项无法确保的情况，如专利申请能否获批、能否在专利到期前成功商业化IMCIVREE等[450] - 公司依赖未专利的商业秘密等维持竞争地位，但可能无法防止技术知识和商业秘密被泄露或使用，保密协议违约时可能无充分补救措施[451][452] - 公司可能卷入保护或执行专利的诉讼，费用高昂、耗时且可能不成功，不利结果会使专利面临无效或狭义解释风险，还可能影响股价[453][455] - 公司可能侵犯他人知识产权，需支付高额赔偿、寻求许可或重新设计产品，否则可能停止或延迟IMCIVREE的开发和商业化[456][458][459] - 公司可能面临专利发明权或所有权的索赔，若败诉可能失去宝贵知识产权，胜诉也可能产生高额成本并分散管理层注意力[461] - 公司依赖许可的知识产权，若失去许可权，可能无法继续开发和商业化setmelanotide，影响竞争地位和业务前景[468][469][470] - 公司虽在美国和欧盟注册了IMCIVREE商标，但在某些外国司法管辖区未获保护，商标申请可能被拒绝，也可能面临反对或取消程序[471] - 公司申请的司美鲁肽专利期限延长最多可达5年，但可能无法获批[473] 行业竞争与市场环境 - 生物技术和制药行业竞争激烈，若公司无法有效竞争，业务将无法增长，财务状况和运营将受影响[425] - 美国和其他国家大量在研药物中，仅小部分能完成FDA或等效审批流程并商业化[483] - 欧盟预计2022年底通过药品立法修订提案，2024年底前经议会和理事会同意并采纳，或长期影响制药行业[490] 监管政策与合规 - 2020年3月FDA宣布推迟多数外国制造设施检查，18日临时推迟国内制造设施常规监督检查，7月恢复部分国内现场检查[492] - 2021年4月FDA发布指导文件，可对特定设施进行远程互动评估，5月制定详细计划，7月恢复国内设施标准检查操作[492][494] - 公司获得美国FDA批准不确保在其他国家或地区获得营销授权，英国脱欧可能导致产品在欧盟和英国的营销授权及商业化延迟[496] - 公司当前和未来对setmelanotide的营销批准条款及持续监管可能限制产品制造和营销，合规需大量资源，可能影响创收能力[497] - 监管机构可能对setmelanotide的使用、营销设限，要求进行成本高昂的获批后研究[497] - FDA和外国监管机构有重大的获批后监管权，如要求更改标签、进行获批后研究或临床试验等[498] - 获批NDA持有者对产品、标签或制造工艺的某些更改需提交新申请或补充申请并获FDA批准，外国司法管辖区也有类似要求[499] - 药品制造商及其设施需支付申请和项目费用，接受FDA等机构持续审查和定期检查[500] - 若发现setmelanotide问题或公司未遵守监管要求，监管机构可能采取多种措施，如限制产品、制造商或公司，要求产品退市或暂停生产等[500][504] - 政府对涉嫌违法的调查会使公司耗费大量时间和资源，产生负面宣传，影响产品商业化和业务[501] - 公司和CMO需在监管合规各方面投入时间、金钱和精力，若无法遵守获批后监管要求，可能导致营销批准被撤销，影响盈利[502] - 美国和外国的政府法规可能变化或新增，若公司不能适应，可能面临执法行动，无法实现或维持盈利[503] 产品责任与保险 - 公司产品责任保险年度累计限额为1000万美元，但可能不足以赔偿损失[430] - IMCIVREE是唯一获批用于POMC、PCSK1或LEPR缺陷导致肥胖患者慢性体重管理的治疗方法，其他特定类型肥胖暂无获批治疗方法[426] - 使用setmelanotide进行临床试验和销售IMCIVREE使公司面临产品责任索赔风险，索赔可能导致多种不利后果[427]

业绩总结 - 2021年第四季度产品净收入为180万美元，全年收入为320万美元[16] - 2021年第四季度净亏损为4290万美元，全年净亏损为6960万美元[48] - 截至2021年12月31日，现金、现金等价物和短期投资总额为2.949亿美元[48] - 预计现金将足以支持公司运营至2023年下半年[48] 研发与费用 - 2021年第四季度研发费用为3160万美元，全年为1.041亿美元[48] - 2021年第四季度销售、一般和行政费用为2100万美元，全年为6850万美元[48] 产品与市场动态 - IMCIVREE在2021年获得了92个积极的EMA意见，并被评为2021年公共健康的“杰出贡献”之一[38] - IMCIVREE预计将在2022年第二季度在德国和法国首次商业销售[39][41] - 与RareStone的独家许可协议中，RareStone已支付700万美元的预付款，并向Rhythm发行500万美元的股权[18] - 预计2022年6月16日将提交BBS和Alström综合症的PDUFA申请[51]

业绩总结 - Rhythm Pharmaceuticals在IMCIVREE的商业可用性前两季度，净销售额超过130万美元[27] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资总额为3.284亿美元[95] 用户数据 - IMCIVREE的临床试验数据显示，参与者在双盲撤药期间平均体重增加5.5公斤，80%的参与者实现了≥10%的体重减轻[23] - 预计美国市场中，POMC、PCSK1或LEPR缺陷导致的肥胖患者的估计患病率为600至2,500人，Bardet-Biedl和Alström综合症的患者为2,000至3,000人[12] - 预计美国BBS患者的患病率为1,500至2,500人，欧洲的估计患病率为约2,500人[54] 临床试验与研发 - 2021年，Rhythm Pharmaceuticals计划进行六项临床试验，以推动患者识别和商业化[16] - Phase 3试验中，Setmelanotide在BBS患者中实现了显著的BMI减少，14周内与安慰剂相比，平均BMI减少了−1.5 kg/m²（−3.8%），P<0.05[46] - 在为期一年的治疗中，85.7%（12/14）年龄小于18岁的患者在BMI-Z上实现了超过0.2的临床显著反应[45] - 94名患者中，有46.7%（7/15）成年患者实现了≥10%的体重减少，平均体重减少为−9.1%[45] - 计划于2021年下半年启动针对2至6岁儿童的第三阶段试验，预计招募10名患者[140] 市场扩张与监管 - 预计2022年3月16日将提交Bardet-Biedl综合症的PDUFA申请，临床开发显著扩大了可接触的患者群体[5] - 预计2022年第二季度在德国的商业发布，若GBA的程序获得积极结果，将由所有法定健康保险进行报销[30] - 预计2022年1月以色列的报销决定将公布，西班牙的报销申请预计在2021年11月提交[34] - 公司已完成对BBS和Alström综合症的美国和欧盟监管申请[51] 新产品与技术 - Setmelanotide在639名肥胖患者中进行了评估，其中545名患者的治疗时间少于1年，94名患者的治疗时间超过1年[92] - Setmelanotide在临床开发中表现良好，主要不良反应为轻微的注射部位反应和皮肤色素沉着[90] 未来展望 - 预计Setmelanotide的平均治疗效果（包括反应者和非反应者）在52周时将超过8%[147] - 在EMANATE试验中，预计安慰剂组在52周内可能会增加2%的体重[146] - 85%的患者报告在健康相关生活质量（HRQOL）方面有临床意义的改善或保持非受损的健康相关生活质量状态[156] 负面信息 - 在为期3个月的治疗中，34.3%的患者（12/35）达到了≥5%的体重减轻的主要终点[102] - 在POMC/PCSK1/LEPR缺乏症患者中，反应者的平均饥饿评分变化为-4.5[110]

公司融资情况 - 公司于2021年2月17日出售Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher获1亿美元现金[94] - 2021年2月9日完成包销公开发行，出售575万股普通股，每股30美元，扣除费用后净收益1.617亿美元[95] - 2015年8月至2017年8月，发行A系列优先股筹集净收益8080万美元；2017年10月IPO及后续发行普通股，扣除费用后净收益约6.114亿美元[96] 公司财务关键指标变化 - 截至2021年9月30日，累计亏损4.861亿美元，2021年和2020年前三季度净亏损分别为9910万美元和2670万美元，前三季度分别为3510万美元和3380万美元[100] - 截至2021年9月30日，现金、现金等价物和短期投资约3.284亿美元，预计可支撑运营至2023年下半年[100] - 2021年第三季度销售成本增至20万美元，上一年同期无销售成本，预计2022年随着销售资本化后的库存产品，销售成本将增加[107][122][125] - 2021年前三季度研发费用为72554美元，第三季度为27539美元，较2020年同期的22995美元增加4544美元，增幅20%，预计未来研发成本将显著增加[111][122][126] - 2021年前三季度销售、一般和行政费用为47490美元，第三季度为17507美元，较2020年同期的11289美元增加6218美元，增幅55%，预计未来这些费用将因业务发展而增加[116][122][126] - 2021年第三季度运营亏损44240美元，较2020年同期的34284美元增加9956美元，增幅29%[122] - 2021年第三季度其他收入净额为138美元，较2020年同期的466美元减少328美元，降幅70%，主要因利率降低[122][127] - 2021年第三季度税前亏损44102美元，较2020年同期的33818美元增加10284美元，增幅30%[122] - 2021年第三季度所得税收益为8995美元，上一年同期无，预计全年运营费用可抵消优先审评券销售收入，无当年税收负债[122][128] - 2021年第三季度净亏损35107美元，较2020年同期的33818美元增加1289美元，增幅4%，主要因期间运营费用增加[122][129] - 2021年前九个月产品净收入达130万美元，上年同期为0，增长因2020年11月主打产品IMCIVREE获FDA批准[132] - 2021年前九个月销售成本增至40万美元，上年同期为0，主要是资本化销售里程碑付款摊销和特许权使用费[133] - 2021年研发费用增至7260万美元，较2020年的6850万美元增加410万美元，增幅6%，主要因人员薪酬和临床试验成本增加[134] - 2021年销售、一般和行政费用增至4750万美元，较2020年的3300万美元增加1450万美元，增幅44%，主要因人员薪酬、专业费用等增加[137][140] - 2021年前九个月其他净收入增至1.00313亿美元，较2020年的240.3万美元增加9791万美元，增幅4074%，主要因2021年2月出售PRV[132][137] - 2021年前九个月净亏损降至2670万美元，较2020年的9910万美元减少7240万美元，减幅73%，主要因出售PRV获利1亿美元，但被更高运营费用和所得税抵消[132][139] - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物和短期投资约3.284亿美元[140] - 2021年前九个月经营活动净现金使用量为1.055亿美元，2020年为9290万美元[141][143][144] - 2021年前九个月投资活动净现金使用量为6940.7万美元，2020年为提供9664.4万美元[141][145][146] - 2021年前九个月融资活动净现金提供量为1.664亿美元，2020年为160万美元[141][147][148] 公司产品临床试验情况 - 探索性2期Basket试验中，SRC1基因变异肥胖患者30%（9/30）、SH21B基因变异肥胖患者43%（15/35）实现有临床意义的体重减轻或BMI - Z降低[97] - 关键3期临床试验中，所有体重减轻超10%的患者均为Bardet - Biedl综合征患者[86] - 2021年10月在OMA会议展示约8500名美国早发性严重肥胖患者URO基因检测更新结果[97] - 计划2021年四季度或2022年一季度启动EMANATE试验，2021年四季度启动DAYBREAK试验[87][88] 公司产品上市及销售情况 - 公司首款产品IMCIVREE于2020年11月获FDA批准，2021年第一季度在美国上市，2021年3月实现首次销售，2021年第三季度产品净收入达100万美元，上一年同期无收入[106][122] 公司产品审批进度 - 预计2021年11月知道sNDA是否获FDA优先审评，若获批，预计2022年年中在美国商业推出；欧洲预计2022年下半年有决定[86] 新冠疫情对公司的影响 - 新冠疫情目前未对公司业务、运营结果和财务状况产生重大影响，但可能导致临床试验困难或延迟以及产生意外成本[102]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度产品净收入100万美元，全部来自美国，2020年同期无收入 [56] - 运营亏损4400万美元，较2020年同期增加1000万美元，原因是临床试验活动增加以及研发、商业和行政管理职能的人员增加 [56] - 运营亏损被约900万美元的税收优惠抵消，减少了第一季度因出售优先审评券而计提的税款 [57] - 基本和摊薄股份数为5020万股，普通股每股亏损0.70美元，较2020年第三季度减少0.07美元 [57] - 本季度末现金、现金等价物和短期投资为3.28亿美元，公司认为足以支持运营至2023年下半年 [57] 各条业务线数据和关键指标变化 IMCIVREE美国商业业务 - 第三季度净销售额突破100万美元，患者能够获得该药物，且有积极的保险覆盖和报销决策 [9][42] 巴德-毕德尔综合征（BBS）和阿尔斯特罗姆综合征业务 - 已在美国和欧洲提交监管申请，预计2022年年中在美国推出BBS治疗药物 [11][26] - 美国基于CRIBBS登记处有超600名患者，欧盟4国和英国估计共有1500名确诊BBS患者 [46] 临床开发项目业务 - EMANATE和DAYBREAK研究按计划推进，目标是针对与黑皮质素 - 4受体通路有强相关性的36个基因治疗严重肥胖和食欲过盛，预计第四季度迎来首批患者 [40] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - IMCIVREE商业策略达到预期，第三季度净销售额达100万美元 [42] - 预计BBS患者约2500人，基于CRIBBS登记处有超600名患者 [45][46] 欧洲市场 - 已在主要和部分较小市场提交报销档案，并与德国、法国和英国进行深入讨论 [10] - 预计BBS患者约2500人，欧盟4国和英国估计共有1500名确诊患者 [45][46] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 聚焦IMCIVREE商业推广、2022年BBS和阿尔斯特罗姆综合征药物推出、拓展全球业务、推进临床开发项目以增加可治疗患者群体 [8] - 采用中心辐射模式，围绕卓越中心开展业务，与周边治疗机构合作 [15] 行业竞争 - 文档未提及行业竞争相关内容 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 第三季度执行情况良好，临床开发项目取得显著进展，期待第四季度和2022年继续推进 [59] - 医学会议上的大量展示有助于提高对罕见遗传性肥胖疾病的认识 [60] - 为BBS药物推出做好准备，团队有能力执行相关工作 [61] - 初始批准的适应症患者数量虽少但会增加，BBS和阿尔斯特罗姆综合征患者数量更多，未来机会更大 [62][63] 其他重要信息 - 基因筛查面板从40基因扩展到80基因，约55%有早发性肥胖和饥饿史的患者可能检测出感兴趣的基因，其中近2%为BBS或ALMS1基因双等位基因 [16][17][18] - 第三阶段试验中，setmelanotide在治疗BBS和阿尔斯特罗姆综合征患者时，实现了体重和饥饿的显著降低，达到所有主要和关键次要终点 [33] - 治疗一年后，85%的BBS患者报告健康相关生活质量有临床意义的改善或保持非受损状态，成人和儿科患者的生活质量评分均有显著提高 [35] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: BBS销售团队在明年年中获批前是否有接触医疗保健专业人员（HCP）数量或接触BBS患者数量的目标？ - 目前BBS区域经理有不同目标，首要目标是与约125名已有BBS患者的HCP保持接触，此外还包括对可能有BBS患者的更广泛医生群体进行疾病教育，通过机器学习和URO项目跟进可能有BBS患者的HCP [70][71] 问题2: BBS患者生活质量改善是由食欲过盛、BMI变化还是两者共同驱动的？ - 问卷设计未深入到该细节，但可能是两者的结合，成人问卷中体重相关部分可能与生活质量改善有关，食欲过盛也可能对生活质量有改善作用，在无认知障碍的患者子集中，饥饿与生活质量改善相关 [72][74] 问题3: EMANATE和DAYBREAK试验首批患者入组的限制因素是找到患者还是站点的启动活动？ - 试验按标准启动流程进行，完全符合时间表且进展顺利，没有限制因素，已有许多患者在站点排队等待，一旦获批即可开始入组 [75] 问题4: IMCIVREE初始推出与BBS和阿尔斯特罗姆综合征潜在推出相比有何不同，若明年第二季度获批，能否迅速商业推出，是否有阻碍因素？以及BBS和阿尔斯特罗姆综合征销售中美外与美国的潜在贡献对比如何？ - IMCIVREE初始推出时团队不完善，诊断患者数量少，销售预期低；BBS推出时团队已就位，患者数量更多且更易识别，获批后有望迅速推出 [82] - 欧洲在遗传学和患者诊断方面更有组织，确诊患者更多，但欧洲的阻碍因素是各国的报销和定价时间不同；美国有部分患者来自开发项目，产品已在渠道中，供应链已建立 [83][85] 问题5: 在参加的各种医学会议中，从社区了解到关于BBS的临床需求或医生对setmelanotide的看法有哪些？ - 临床试验数据不能完全反映BBS和阿尔斯特罗姆综合征的情况，近期的访谈数据显示该疾病的破坏性影响，市场研究表明75%的医生会将setmelanotide作为BBS患者治疗肥胖的一线药物，该领域疾病认知度低，未满足的需求明显 [90][92] 问题6: URO测试的增长主要是由新HCP还是现有HCP测试更多患者驱动的，未来如何驱动增长？ - 初始目标是教育已进行测试的医生增加测试量，同时也有提高对罕见遗传性肥胖疾病（RGDO）的认识、怀疑和测试的额外目标 [100] - 约1400名医疗保健提供者已返还测试套件，目前高使用率的提供者是主要驱动力，有过一次测试经历的提供者有扩大测试规模的潜力，测试患者中50%为儿童 [102][103][104]