文章核心观点 - 研究团队开发了一种氟化前药工程化纳米重塑剂（FJSO NA），通过缓解实体瘤的缺氧微环境，显著增强了铁死亡诱导剂索拉非尼的疗效和抗肿瘤免疫原性，并与PD-L1抑制剂JQ1产生协同作用，在多种肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长且未出现明显毒性 [2][5][6][8] 铁死亡疗法机制与挑战 - 铁死亡是一种由细胞膜中多不饱和脂肪酸氧化驱动的受调控细胞死亡形式，具有铁依赖性的脂质过氧化特征和显著的免疫原性 [1][4] - 铁死亡伴随损伤相关分子模式（DAMP）释放，可诱导树突状细胞成熟，从而增强T细胞活化 [1] - 实体瘤的缺氧微环境严重限制了铁死亡的诱导和抗肿瘤免疫反应，并促进PD-L1表达，导致免疫抑制 [1][5] 纳米重塑剂技术方案 - 该纳米重塑剂是一种还原敏感型药物（FSSJ），整合了含氟修饰（全氟辛酸）、响应模块（二硫键）和PD-L1抑制剂JQ1，能自发与铁死亡诱导剂索拉非尼共组装成无载体纳米药物 [5] - 与非含氟前药（HSSJ）相比，氟化前药（FSSJ）形成的纳米组装体（NA）具有更高的体外稳定性 [5] - 该纳米重塑剂具有高氧溶解度，在肿瘤低氧分压条件下释放氧气，缓解缺氧状态并下调PD-L1表达 [6] 协同治疗效果 - 释放的索拉非尼诱导肿瘤铁死亡并引发免疫原性细胞死亡（ICD），与JQ1联合产生了高度协同的铁死亡-免疫治疗 [2][6] - 该策略在多種肿瘤模型中有效抑制了肿瘤生长，且未出现明显毒性 [2][8]

铁死亡机制与癌症治疗潜力 - 铁死亡是2012年发现的一种铁依赖性细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征和分子机制与其他细胞死亡方式不同[1] - 细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径，包括谷胱甘肽过氧化物酶4通过谷胱甘肽特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡，以及FSP1通过产生辅酶Q10的抗氧化形式促进癌细胞抵抗铁死亡[1] - 近年研究表明铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演重要角色，免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗疗效发挥中起促进作用[1] FSP1靶点在肺癌治疗中的突破 - 2025年11月5日纽约大学研究团队在Nature发表研究，利用肺腺癌基因工程小鼠模型发现肺癌对铁死亡高度敏感，FSP1在体内对铁死亡具有保护作用[4][6] - 脂质组学分析显示Fsp1基因敲除肿瘤中脂质过氧化物积累，抑制铁死亡可有效恢复体内Fsp1基因敲除肿瘤的生长[7] - FSP1表达对肺腺癌患者疾病进展和较差生存率具有预后意义，药物抑制FSP1在临床前肺癌模型中显示显著治疗效果，FSP1成为KRAS突变型肺腺癌可行治疗靶点[7][9] FSP1在黑色素瘤淋巴转移中的特异性作用 - 2025年11月5日哈佛大学团队在Nature发表研究，发现黑色素瘤淋巴转移细胞中谷氨酸半胱氨酸连接酶表达显著降低，还原型谷胱甘肽水平下降，这种代谢转变发生在缺氧淋巴管微环境中[10][13] - 在低氧条件下GPX4发生泛素化降解，淋巴结转移细胞对定位于核周溶酶体的FSP1依赖性增强，选择性FSP1抑制剂瘤内单药治疗能有效抑制淋巴结中黑色素瘤生长但对皮下肿瘤无效[13] - 研究突显FSP1对微环境的特异性依赖，在淋巴结中靶向FSP1治疗具有强潜力阻止黑色素瘤进展[13][16]

肝细胞癌治疗挑战 - 对于无法切除或晚期的肝细胞癌患者，全身系统性治疗是最佳选择，但疗效受耐药性限制 [2] 铁死亡机制 - 铁死亡是一种独特的受控细胞死亡形式，在肝细胞癌的全身系统性治疗中发挥至关重要的作用 [3] 最新研究发现 - 研究发现SCRN1蛋白与肝细胞癌的铁死亡抵抗及不良预后密切相关 [7] - SCRN1的高表达通过增强STK38与GPX4的相互作用，促进GPX4在S45位点的磷酸化 [7] - GPX4的磷酸化会损害HSC70对其识别及通过分子伴侣介导的自噬降解，从而减轻脂质过氧化和铁死亡 [7] 研究意义 - 该研究揭示了肿瘤细胞通过增强GPX4磷酸化来对抗铁死亡的关键机制 [8] - 研究为肝细胞癌的治疗提供了潜在靶点SCRN1和策略 [4][8]

文章核心观点 - 代谢性细胞死亡作为新兴研究焦点，为克服肿瘤细胞对传统细胞死亡通路的抵抗提供了新的治疗策略[2][3] - 靶向铁死亡、铜死亡和双硫死亡等代谢性细胞死亡通路，已成为对抗肿瘤的前沿阵地，特别是在解决治疗抵抗和无限增殖问题方面[2][3] - 该领域综述系统性探讨了调控癌细胞中代谢性细胞死亡的分子机制和调控网络，并强调了其在癌症中的复杂性和双重作用[4][5] - 联合干预多条代谢性细胞死亡通路，有望对肿瘤产生协同增效的强大打击，并为肿瘤治疗提供方法学与策略层面的新框架[24][26] 代谢性细胞死亡概述 - 代谢性细胞死亡不依赖于特定的“执行蛋白”触发，而是源于代谢稳态的崩溃，最终共同导向不可逆的细胞死亡[2] - 铁死亡是研究最为深入的类型，铜死亡与双硫死亡等新型代谢性死亡方式也相继被提出[2] - 代谢性细胞死亡途径已被确认为癌症中的独特弱点，每种途径都是由不同的代谢紊乱所触发[3] 铁死亡 - 铁死亡是于2012年发现的一种铁依赖性的细胞死亡方式，其本质是铁催化脂质过氧化反应失控，导致膜结构破坏[8] - 肿瘤细胞因铁需求旺盛和脂质代谢异常，对铁死亡更为敏感[10] - 细胞通过SLC7A11-GSH-GPX4信号轴防御铁死亡，p53通过抑制SLC7A11增强敏感性[10] - CD8⁺ T细胞释放的IFNγ可协同下调SLC7A11并上调ACSL4，与免疫治疗形成正向循环[10] - 铁死亡诱导剂与放化疗、免疫治疗联用显示协同效应，但临床应用受限于组织毒性和缺乏精准生物标志物[10] 铜死亡 - 铜死亡是于2022年发现的一种铜依赖性的细胞死亡方式，其机制为过量铜离子在线粒体内与脂酰化蛋白结合并诱发聚集，同时耗竭铁硫簇蛋白，最终导致蛋白毒性应激[14] - 该过程依赖线粒体呼吸，关键调控基因FDX1和LIAS在过程中被消耗[14] - 铜离子载体可定向递送铜至肿瘤细胞，对氧化磷酸化活跃的肿瘤具有选择性杀伤作用，并在动物实验中显示与放疗的协同效应[16] - 临床转化面临的主要挑战在于精准控制铜分布以避免全身毒性，特别是对肝、脑等脆弱器官的潜在风险[16] 双硫死亡 - 双硫死亡是于2023年提出的一种全新代谢性细胞死亡方式，在SLC7A11高通量摄入胱氨酸的背景下，一旦葡萄糖缺乏或PPP受阻致NADPH枯竭，胱氨酸难以还原，二硫化物迅速积聚，使肌动蛋白骨架崩塌并快速致死[19] - 其不依赖脂质过氧化、亦非凋亡，因而对传统抑制剂不敏感[19] - 在治疗上，SLC7A11高表达肿瘤对葡萄糖转运抑制剂更敏感[21] - 联合作用如靶向TXNRD1或调控内质网应激可放大效应，且因正常组织SLC7A11较低，潜在毒性或更可控[21] 代谢性细胞死亡的交互网络 - 代谢性细胞死亡构成一个动态互联的代谢-氧化还原网络，铁死亡与线粒体呼吸及铁硫簇功能密切相关，铜死亡则由铜依赖的脂酰化蛋白聚集直接触发[24] - 谷胱甘肽在此网络中扮演双重角色：它既是抵抗铁死亡的核心屏障，又能通过螯合铜离子抑制铜死亡，反之其耗竭则会加剧双硫压力[24] - SLC7A11在铁死亡中发挥保护作用，却成为双硫死亡的致命弱点[24] - 联合干预多条死亡通路，有望对肿瘤产生协同增效的强大打击[24] 未来研究方向与策略 - 瞄准肿瘤特有的代谢失衡，作为选择性杀伤的靶点[26] - 借力铁死亡、铜死亡与双硫死亡的跨通路联动，以协同破局耐药、放大免疫疗效[26] - 将建立可验证的标志物体系视为临床推进的关键，以此实现精准的患者分层与治疗[26]

文章核心观点 - 铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化形式的受调控细胞死亡，在肿瘤治疗中具有潜力但效果受限，纳米技术的最新进展为革新肿瘤铁死亡治疗提供了新视角 [2] - 一篇发表于Cell Biomaterials的综述系统总结了铁死亡生物学机制与纳米材料设计的关系，强调纳米药物递送系统可调控分子途径、破坏细胞器功能并提高肿瘤特异性递送，为设计先进递送系统提供见解 [3][4] - 尽管铁死亡在临床前模型有效，但在临床试验中未能提高患者生存率，关键挑战在于提高铁死亡诱导剂向肿瘤组织的递送效率 [7] - 纳米药物递送系统能作为功能性药物载体，通过靶向细胞内多个分子通路、调节细胞器功能以及提高肿瘤特异性递送来诱导增强型铁死亡，有望改善癌症治疗临床结果 [27] 铁死亡在肿瘤治疗中的潜力与挑战 - 癌症是全球主要健康挑战和死亡主因，传统化疗和放疗存在缺陷，如癌细胞产生耐药性及肿瘤微环境缺氧抑制放疗效果，亟需开发通过新机制诱导细胞死亡的疗法 [6] - 铁死亡通过调节细胞内氧化与抗氧化系统动态平衡，为克服传统癌症疗法临床瓶颈提供机会，其治疗效果已在胰腺导管腺癌、肝细胞癌等多种癌症类型中得到验证 [6] - 表现出高间充质表型的癌细胞对多种癌症治疗方法抗性增强，但却特别容易受到铁死亡影响，突显了铁死亡在肿瘤治疗中的潜力 [6] - 铁死亡诱导剂在临床前模型有效但在临床试验中未能提高生存率，提高其向肿瘤组织的递送效率及协调不同诱导剂的治疗窗口以实现协同效应是该领域关键挑战 [7] 纳米技术在铁死亡治疗中的应用优势 - 纳米技术能通过多功能纳米材料作为载体实现多种治疗剂的协同递送，产生协同治疗效果，克服癌细胞相关的铁死亡抗性，并更有效靶向多种分子途径 [8] - 纳米载体具有增强的渗透和滞留效应，有助于其在肿瘤组织中的被动积累，通过合理设计和表面修饰可实现肿瘤主动靶向，避免快速肾清除并逃避免疫清除 [8] - 纳米载体可被设计成对肿瘤特异性刺激作出响应，实现对铁死亡诱导剂的时空受控释放，最大程度减少过早释放并降低脱靶损伤 [8] - 纳米药物递送系统通过增强肿瘤特异性递送并保护药物免受降解，为克服传统铁死亡诱导剂局限性提供显著有效策略，实现更有效且更安全的癌症治疗 [8] 综述主要内容框架 - 综述建立了铁死亡生物学与纳米材料科学之间的关联，首先在分子层面阐明铁死亡机制，重点关注纳米材料如何作为递送载体通过多种分子途径协同诱导铁死亡 [9] - 探讨了功能失调的细胞器在铁死亡中的作用，并总结功能性纳米平台如何调控不同细胞器以增强细胞铁死亡 [9] - 强调功能性纳米载体如何提高铁死亡诱导剂的递送效率，从而提高生物利用度、实现肿瘤特异性靶向、促进肿瘤深层渗透并降低全身毒性 [9] - 最后总结了铁死亡在临床应用中的当前局限性以及基于纳米技术的肿瘤铁死亡未来发展方向 [9] 纳米诱导剂的设计策略 - 利用生物学机制设计用于协同铁死亡癌症治疗的纳米诱导剂 [11] - 通过提高细胞内铁离子水平诱导铁死亡 [13] - 通过调控电子转移以诱导铁死亡 [15] - 通过调整反应条件及与其他治疗策略的相互作用来诱导铁死亡 [18] - 通过靶向线粒体代谢、溶酶体及膜成分等特定细胞器来诱导铁死亡的策略 [19][21][23] 递送策略与未来展望 - 铁死亡诱导的给药途径依赖性递送策略 [25] - 响应性释放诱导铁死亡的策略 [27] - 基于纳米药物递送系统的铁死亡诱导剂已被证明能有效改善铁死亡癌症疗法，预计未来将会有更多努力致力于解决相关挑战，以改善临床结果并提高患者生活质量 [27]

研究背景与临床意义 - 非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%，其中肺腺癌是最常见亚型，患者五年生存率低于26% [2] - 铁死亡作为一种受调控的细胞死亡形式，在克服传统癌症治疗手段的耐药性方面展现出显著效果 [5] 核心研究发现 - 铁死亡诱导会显著增加乳酸积累及随后的蛋白质乳酸化修饰，导致肺腺癌细胞对铁死亡产生抗性 [6] - SUMO2-K11乳酸化修饰是决定铁死亡抗性的关键因素，其水平在铁死亡诱导反应中显著升高 [6] - SUMO2-K11la会削弱SUMO2与ACSL4之间的相互作用，从而促进ACSL4降解并抑制铁死亡 [6] - 研究确认AARS1是SUMO2-K11la的乳酸化转移酶，HDAC1是其去乳酸化酶 [6] 治疗策略与应用前景 - 研究团队开发出一种能竞争性且特异性抑制SUMO2-K11la的细胞穿透肽 [6] - 该细胞穿透肽在异种移植小鼠模型中显著增强铁死亡，并使肺腺癌对化疗药物顺铂敏感 [6] - 在自发性肺癌模型中，该细胞穿透肽增强了化疗免疫治疗响应 [6] - 靶向SUMO2-K11la被提示为增强基于铁死亡的癌症治疗策略的有前景新方法 [8]

研究核心发现 - 细胞铁死亡过程会产生两种特定的挥发性分子，可在患者呼气中被检测到 [1] - 在肝病模型实验鼠的肝脏和呼气中，以及肝病患者的呼气中，这两种被称为“铁气味分子”的挥发性有机物含量均有所增加 [1] 技术方法与原理 - 研究利用新研发的氧化挥发物组学分析技术，详细分析了铁死亡进行时细胞排出的挥发性分子 [1] - 人呼吸时会有超过1000种挥发性有机物被排出体外，这些分子包含大量体内代谢信息 [1] - 通过分析铁死亡相关的挥发性分子，有望实现通过呼气来检测铁死亡及相关疾病进展 [1] 现有技术局限与替代方案 - 目前检测细胞铁死亡主要依靠组织活检，此类侵入性方法给身体带来较大负担 [1] - 基于此项研究成果，可开发出替代肝活检的方法，应用于健康诊断及把握肝病相关进程 [2] 疾病关联与应用前景 - 细胞铁死亡已被证实与多种肝脏疾病的发病发展相关 [1] - 研究成果已发表于荷兰《氧化还原生物学》杂志上 [2]

研究背景与临床挑战 - 免疫检查点阻断等免疫疗法是多种恶性肿瘤的变革性治疗手段，但面临患者产生获得性耐药和免疫相关不良事件的重大临床挑战[2] - 在免疫相关不良事件中，癌症相关血栓栓塞是导致死亡的主要原因，凸显了在高危人群中采取预防性抗血栓策略的紧迫性[2] - 临床实践中，接受免疫治疗的癌症患者常需联合使用抗血小板药物，引发了寻找能同时解决血栓栓塞和免疫治疗耐药的双重挑战的药物的可能性[2] 核心研究发现 - 抗血小板药物沃拉帕沙通过靶向FOXO1/HMOX1信号轴，增强线粒体相关铁死亡，从而促进癌症免疫治疗[3] - 沃拉帕沙与FOXO1结合，抑制FOXO1在第256位丝氨酸位点的磷酸化并促进其核转位，从而上调血红素加氧酶-1，导致线粒体铁过载和线粒体相关铁死亡[6] - 在多种黑色素瘤小鼠模型中，沃拉帕沙增强了免疫疗法诱导的肿瘤铁死亡和抗肿瘤免疫[6] - 临床上，FOXO1/HMOX1的高共表达与免疫疗法响应的改善和无进展生存期的延长相关[6] 药物筛选与机制 - 研究团队对20种获得美国FDA批准的抗血小板药物进行系统筛选，发现沃拉帕沙是一种有效的促铁死亡药物[6] - 沃拉帕沙于2014年获得美国FDA批准上市，能够可逆抑制血小板上的PAR-1受体，从而阻断凝血酶介导的血小板活化，实现抗血栓治疗[6] - 铁死亡是一种铁依赖的受控细胞死亡形式，其特征为脂质过氧化，已成为癌症免疫治疗的一种强有力的辅助手段，例如通过增强肿瘤细胞的铁死亡来克服癌症免疫治疗耐药[5] 研究意义与前景 - 沃拉帕沙有望成为免疫治疗的有力辅助手段，为既需要溶血栓治疗又需要免疫治疗的癌症患者带来双重益处[8] - 该研究展示了抗血小板药物在解决癌症患者血栓栓塞和免疫治疗耐药双重挑战方面的潜力[3]

研究背景与核心问题 - 三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，其特点是早期患者复发率更高、复发更早，晚期患者总生存期更短 [3] - 癌症免疫疗法在三阴性乳腺癌中的疗效有限，这受到肿瘤微环境中复杂代谢相互作用的影响 [3] 研究核心发现与机制 - 研究揭示了HEBP2调控的肿瘤细胞与巨噬细胞之间的谷氨酰胺竞争，决定三阴性乳腺癌的免疫治疗效果，并发现提高疗效的新靶点GSTP1 [4] - HEBP2高表达的肿瘤细胞（特征为活跃的谷胱甘肽代谢）和CCL3+巨噬细胞（特征为氧化代谢）在数量和空间上呈负相关，且表明免疫治疗有效 [5] - 机制上，HEBP2扰乱转录因子FOXA1在细胞质中的相分离，促进其核转位，从而上调肿瘤细胞中谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）的表达和对谷氨酰胺的消耗 [5] - 这种代谢转变诱导CCL3+巨噬细胞发生铁死亡，损害抗肿瘤免疫 [5] - 使用GSTP1抑制剂（Ezatiostat）阻断该通路，可保护巨噬细胞，恢复抗肿瘤免疫，使三阴性乳腺癌对抗PD-1单抗重新敏感 [5] 研究意义与创新点 - 研究发现共同描绘出由HEBP2/GSTP1信号轴调控的肿瘤巨噬细胞代谢检查点 [6] - 研究开创性地将单细胞水平的免疫代谢作为评估免疫治疗弱点的范例 [6]

研究核心发现 - 细胞内吞介导的铁累积在半胱氨酸缺乏诱导的铁死亡中具有重要作用[3] - 铁死亡可能存在不同的执行路线[3][7] 铁死亡机制新认知 - 溶酶体抑制剂能够独立于自噬抑制半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡[4][5] - 转铁蛋白的网格蛋白介导的内吞作用对于半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡至关重要[4] - 内吞缺陷会降低细胞内的铁含量并阻止半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡[5] - 转铁蛋白通过内吞作用的内化驱动半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡[5] 铁死亡路径特异性 - 内吞作用是半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡所必需的但不是由GPX4耗竭诱导的铁死亡所必需的[5] - 消除内体酸化网格蛋白介导的内吞作用以及由此导致的细胞活性铁含量增加并不能阻止因直接抑制抵抗铁死亡的GPX4而引发的铁死亡[4]