编译丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MASLD） 已成为全球最常见的慢性肝病，影响近三分之一的成年人，其涵盖了一系列肝脏疾病，从单纯性脂肪变性到代谢功能 障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） 、晚期纤维化和肝硬化。 铁死亡 （Ferroptosis） 是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性程序性细胞死亡方式，已成为 MASLD 中的关键致病机制。鉴于肝脏在铁和脂质代谢中的关键作 用，肝细胞极易受到铁死亡损伤，这会加剧肝脏的氧化应激、炎症和纤维化。除了肝脏，铁死亡还与 MASLD 中的全身性代谢功能障碍和肝外器官受累有关。 近日， 温州医科大学附属第一医院 郑明华 教授、德克萨斯大学西南医学中心 唐道林 教授、浙江大学 王福俤 教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊 Med 上发表 了题为： Ferroptosis in MASLD: From molecular mechanisms to therapeutic opportunities 的综述论文。 该综述总结了 铁死亡 与 代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MASLD） 谱系疾病进展相关的分子通路，整合了来自临床前和临床研究的证据 ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 铁死亡 （ Ferroptosis ） 是一种由脂质过氧化过度积累所引发的细胞死亡形式。 质膜 （PM） 是 含多不饱和脂肪酸 （PUFA） 的磷脂 过氧化的主要发生部位 ，会导致膜破裂并引发铁死亡。除了质膜，多个 亚细胞器膜 也参与铁死亡过程。线粒体膜上脂质过氧化的积累或膜通透性的增加已被证明可调控铁死亡敏感性。 最近，内质网 （ER） 膜被确定为脂质过氧化发生于质膜之前的初始部位。有趣的是，高尔基体这一负责蛋白质和脂质加工及分选的膜结合细胞器，参与氧化应 激的调控，并表现出膜脂质过氧化。然而，高尔基体如何响应铁死亡诱导以及定位于高尔基体的蛋白是否能调控铁死亡的执行，目前仍不清楚。 2026 年 4 月 21 日，华中科技大学 王维民 教授团队在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为： TMEM87A suppresses ferroptosis and increases cancer immunotherapy resistance by maintaining the Golgi apparatus pH homeostasis 的研究论 ...

放射性肝病（RILD）的临床挑战与现有认知 - 放疗是癌症治疗和移植医学的重要手段，但其疗效受限于对辐射敏感器官的毒性[2] - 肝脏对辐射敏感且体积较大，在放疗中发生放射性肝病的风险很高[2] - 在造血干细胞和肝细胞移植的预处理期间以及辐射事故中，肝脏也容易受到辐射损伤[2] - 接受超过35 Gy全肝照射的患者中，有44%会发生放射性肝病，死亡率为10%-76%[2] - 目前尚无针对放射性肝病的药物疗法，主要因为对其发病机制缺乏分子层面的理解[2] 最新研究成果概述 - 2026年4月16日，相关研究团队在《Cell Reports Medicine》上发表了关于放射性肝病的研究论文[3] - 研究构建了一种人类放射性肝静脉闭塞病的猪模型[3] - 研究揭示了铁死亡是放射性肝病过程中肝细胞死亡的关键驱动因素[3] - 使用铁死亡抑制剂Lip-1可恢复肝功能并促进肝脏再生[3] 研究模型与核心发现 - 研究团队建立了一个转化猪模型，在40 Gy照射后4周内重现人类放射性肝病的病理特征[5] - 模型表现为静脉闭塞性疾病和肝小叶中心坏死[5] - 单细胞图谱分析确定，铁死亡是放射性肝病发生过程中肝细胞死亡的关键驱动因素[5] - 使用Liproxstatin-1抑制铁死亡，不仅能阻止放射性肝病进展，还能逆转组织学损伤并恢复肝功能[5] - 从机制上来说，Lip-1治疗可恢复失调的基因表达谱，特别是与肝细胞铁死亡相关的基因[5] - Lip-1通过协调肝细胞和内皮细胞的增殖来刺激肝再生[5] 研究意义与亮点 - 研究结果确立了铁死亡抑制作为放射性肝病的治疗策略[7] - 该策略在细胞保护和再生方面具有双重作用[7] - 该大型动物模型为优化放疗方案、改进移植预处理策略及开发靶向放射防护剂提供了稳健平台[7] - 研究亮点包括：模型重现严重的人类放射性肝损伤；揭示早期肝细胞铁死亡是关键驱动因素；Lip-1可阻止损伤进展并恢复功能；Lip-1能够重置基因程序并促进再生[8]

研究背景与核心问题 - 多西他赛是一种广泛应用的化疗药物，但其亲水性和肿瘤靶向特异性不足，导致疗效欠佳并伴有剂量限制性全身毒性[2] 研究成果概述 - 研究团队开发了一种肿瘤靶向纳米平台，通过光热/光动力疗法（PTT/PDT）诱导的活性氧放大来增强化疗药物的释放[2] - 该平台将光热/光动力疗法与化疗药物多西他赛结合，诱导了铁死亡，协同促进了免疫原性细胞死亡，并启动了强大的抗肿瘤免疫反应[2] - 该策略抑制了原发性肿瘤生长，通过远端效应抑制了肿瘤转移，并建立了长期的免疫记忆，为克服免疫抑制性肿瘤微环境及免疫治疗耐药性恶性肿瘤提供了新范式[2] 技术平台与作用机制 - 研究团队开发了一种两亲性二茂铁基聚合物PPEGMA-b-PFMMA（PF），用以共封装多西他赛和光敏剂IR808，形成光-热响应型纳米颗粒P8D NP[4] - P8D NP利用肿瘤微环境中的过氧化氢（H₂O₂）触发药物释放，显著改善了药物的水溶稳定性和肿瘤特异性蓄积[4] - 在近红外（NIR）激光照射下，P8D NP产生大量热量并爆发性生成活性氧（ROS），促进纳米颗粒崩解和药物释放[4] - 多西他赛诱导了HMGB1从细胞核向细胞质的转位，而光热/光动力疗法则通过铁死亡和细胞膜破裂促进了损伤相关分子模式（DAMP）和肿瘤相关抗原的细胞外释放[6] - 这些作用共同增强了树突状细胞（DC）的成熟、抗原呈递以及细胞毒性CD8⁺ T细胞在肿瘤中的浸润，从而逆转了免疫抑制性的肿瘤微环境[6] 治疗效果与免疫影响 - 联合治疗策略不仅抑制了远端肿瘤的生长，还建立了长期的抗肿瘤免疫记忆，从而预防肿瘤复发[6] - 研究证明，基于二茂铁的纳米载体介导的光热/光动力疗法与化疗药物多西他赛协同，通过铁死亡诱导的免疫原性细胞死亡来重新激活抗肿瘤免疫[6]

研究核心发现 - 研究揭示了肿瘤周围脂肪组织通过特定代谢物抑制铁蛋白自噬，从而促进癌细胞对铁死亡的抵抗[2][3] - 研究证明了肿瘤周围脂肪组织通过上调铁蛋白并隔离细胞内铁，赋予癌细胞对铁死亡的抗性[5] - 在小鼠模型中，药物抑制犬尿氨酸代谢通路与阻断PD-1协同，可克服铁死亡耐药性并抑制肿瘤进展[6] 作用机制解析 - 肿瘤周围脂肪组织产生的代谢物犬尿氨酸被癌细胞摄取并代谢为3-羟基犬尿氨酸[5] - 3-羟基犬尿氨酸直接与NCOA4结合，抑制了NCOA4介导的铁蛋白自噬过程[5] - 铁蛋白自噬被抑制后，阻止了铁蛋白降解，限制了铁死亡所需的游离铁释放[5][6] - 该机制形成了一个“PAT–KYN–铁蛋白自噬”信号轴，帮助肿瘤逃逸铁死亡[8] 潜在应用与影响 - 该发现突显了靶向脂肪组织与肿瘤间相互作用以增强肿瘤免疫治疗的潜力[8] - 同期评论文章指出，该研究阐明了肿瘤周围脂肪组织通过提供色氨酸代谢物帮助肿瘤抵抗铁死亡的机制[8]

急性肝损伤的临床现状与未满足需求 - 急性肝损伤是临床上最常见的肝脏疾病之一，与死亡风险及慢性肝病风险增加有关，若治疗不及时可导致急性肝衰竭[2] - 其病因多样复杂，包括感染、饮酒、药物反应、化学毒素及自身免疫疾病[2] - 目前除了肝移植外，尚无针对急性肝损伤的特效药物治疗或有效干预措施，因此推进安全有效的新疗法至关重要[2] 铁死亡在急性肝损伤中的病理机制 - 近期研究显示，铁死亡在多种肝脏疾病的发病机制中发挥关键作用[2] - 生物活性铁（Fe2+）水平升高和活性氧（ROS）水平升高是铁死亡的典型病理特征，这与急性肝损伤的发生和发展密切相关[2] - 调控铁代谢并降低活性氧水平以抑制铁死亡，可能成为治疗急性肝损伤的一种有前景的新型治疗策略[2] 现有治疗手段的局限性 - 药物性急性肝损伤主要由铁死亡所驱动，其特征是生物活性铁（Fe2+）和损伤性活性氧（ROS）在肝细胞内的危险累积[5] - 现有采用铁螯合剂或抗氧化剂的单药治疗无法满足双向调控（即同时调控铁和ROS）的需求，且缺乏靶向性和特异性[5] 新型治疗技术：压电纳米酶异质结（BTO@CeO2） - 研究团队通过原位合成直接在压电材料钛酸钡（BTO）表面生成二氧化铈（CeO2）纳米颗粒，构建了一种压电介导的纳米酶异质结——BTO@CeO2[5] - 通过局部超声激发，异质结处的极化场和界面电场增加了从BTO到CeO2的电子流动，从而增强了其抗氧化性能，并有效清除活性氧（ROS）[5] - 同时，异质结界面处的空穴可将Fe2+转化为Fe3+，从而减少Fe2+的积累，实现铁稳态调控[5] - 该技术能够通过协调活性氧稳态和铁代谢之间的平衡，有效减少脂质过氧化物的积累，从而抑制铁死亡[7] 研究成果与治疗潜力 - 在药物诱导的小鼠急性肝损伤模型中，通过压电触发能够实现高效且高时空精度的铁死亡逆转，有效缓解药物诱导的急性肝损伤[7] - 该方法的靶向性可以避免因缺乏靶向性而导致的全身性非特异性副作用[7] - 该研究通过机械-化学耦合效应建立了超声响应治疗新范式，展现了压电-纳米酶协同精准治疗代谢性疾病的巨大潜力[7] - 该研究成果由中国科学院北京纳米能源与系统研究所和北京大学的研究团队合作完成，并于2026年3月发表在Cell子刊Cell Biomaterials上[3]

衰老与细胞衰老 - 衰老是组织内环境稳定性丧失和生理功能下降的过程，导致多种慢性疾病发病率上升，由细胞衰老、基因组不稳定、端粒缩短等多种相互关联的特征驱动[3] - 细胞衰老是衰老的关键特征和关键驱动因素，衰老细胞负担随年龄增长而增加，与几乎所有其他衰老标志密切相关[3] - 选择性清除衰老细胞，成为延长健康寿命、治疗年龄相关疾病的一种有前景的治疗干预手段[3] 衰老细胞清除剂（Senolytics）的新发现 - 共轭多不饱和脂肪酸，特别是α-桐酸及其甲酯衍生物，被鉴定为能够有效清除多种衰老细胞、减少组织衰老并延长小鼠健康寿命的衰老细胞清除剂[4][6] - 这些共轭多不饱和脂肪酸能够高效嵌入细胞膜，利用衰老细胞因升高的铁水平、胞质多不饱和脂肪酸和活性氧水平而极易发生脂质过氧化的特点，选择性诱导衰老细胞发生铁死亡[6] - 机制研究揭示了它们在铁死亡通路中的关键靶点——ACSL4、LPCAT3和ALOX15，这些靶点对于脂质诱导的衰老细胞清除至关重要[6] 研究的核心结论 - 研究将共轭多不饱和脂肪酸确定为可诱导铁死亡的衰老细胞清除剂，并确立了铁死亡作为衰老细胞的一个可靶向的脆弱性[8] - α-桐酸通过铁死亡而非细胞凋亡或坏死来诱导衰老细胞的清除，脂质过氧化是衰老细胞选择性脆弱性的基础[9]

研究核心发现 - 饮食中多不饱和脂肪酸（PUFA）与单不饱和脂肪酸（MUFA）的比例，能够显著调控T细胞对铁死亡的抗性，这一机制被称为“铁死亡的饮食效应”（DEF），在调控T细胞稳态和免疫应答中发挥重要作用[4] - 铁死亡的饮食效应（DEF）不依赖于肠道微生物群，而是由饮食中PUFA和MUFA含量的变化驱动，这些变化导致淋巴组织和T细胞中脂质种类的丰度发生改变[6] - 在缺乏关键脂质过氧化物清除剂GPX4的情况下，饮食对铁死亡的影响决定了T细胞的适应能力，并广泛调控T细胞依赖性体液免疫和T细胞介导的抗肿瘤免疫，包括在CAR-T细胞疗法中的应用[6] 机制阐释 - 负责长链脂肪酸活化的关键酶ACSL4在T细胞中高表达，其偏好性地催化PUFA代谢，增加其在细胞膜磷脂中的丰度，支撑了由DEF介导的滤泡辅助性T（TFH）细胞生成和功能的调控[7] - 研究在多个健康人群队列中发现，人类T细胞的铁死亡抵抗能力也与血浆脂质谱相关，主要表现为与主要脂质类别中PUFA/MUFA比值呈负相关[6] 研究意义与应用前景 - 该研究阐明了“脂质代谢 - T细胞铁死亡抗性”这一调控轴是免疫输出的重要调节阀，拓宽了对于个体免疫力差异的理解[9] - 研究揭示了在免疫学研究中一个容易被忽视但至关重要的实验条件，即标准化鼠粮的营养成分偏差足以对实验结果产生显著影响[9] - 研究为通过靶向脂质代谢（例如调整饮食中PUFA/MUFA的摄入比例，或通过药物调节脂质代谢）来优化免疫反应，为增强疫苗效力及提高T细胞介导的免疫疗法效果提供了全新策略[9]

铁死亡作为抗癌新策略的潜力 - 铁死亡是2012年发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征、作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同 [2] - 铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演重要角色，免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗的疗效发挥中发挥着重要的促进作用 [2] - 铁死亡正在成为是一种极具前景的抗癌新策略 [2] GPX1-OSBPL8轴介导的非经典铁死亡通路 - 哥伦比亚大学顾伟教授团队联合匹茨堡大学Valerian E. Kagan团队在Cell上发表研究，揭示了一条不依赖于外源性诱导剂（如erastin、RSL-3）或GPX4缺失的“非经典铁死亡通路” [3][4] - 这条通路是p53介导的天然肿瘤抑制机制的一部分，由活性氧（ROS）诱导的磷脂酸（PA）过氧化驱动 [4][8] - 该研究将传统上被认为是细胞质抗氧化酶的GPX1重新定义为非经典铁死亡的关键抑制因子，其功能是直接还原被氧化的磷脂酸（PA），从而阻止铁死亡的执行 [9] - 位于内质网膜上的氧固醇结合蛋白OSBPL8扮演“支架”或“招募者”角色，将GPX1招募到内质网上，使其能够接触到并修复被氧化的磷脂酸 [9] - 研究发现，在细胞膜破裂和细胞死亡之前，活性氧（ROS）驱动的脂质过氧化首先在内质网上积累，表明内质网是非经典铁死亡的启动平台和关键场所 [10] 非经典铁死亡的作用机制 - 触发机制：p53等肿瘤抑制信号或内源性活性氧（ROS）升高 [11] - 过氧化过程：活性氧（ROS）导致内质网上的磷脂酸（PA）发生过氧化 [12] - 修复机制：OSBPL8将GPX1招募到内质网，GPX1还原氧化的磷脂酸（PA），试图修复损伤，抑制铁死亡 [13] - 肿瘤抑制结果：如果GPX1或OSBPL8的功能缺失，GPX1无法有效修复氧化的PA，导致铁死亡被激活，从而抑制肿瘤生长 [14] 研究的潜在应用价值与影响 - 带来新的癌症治疗靶点：GPX1和OSBPL8在多种癌症中过表达，可能是癌细胞用来抵抗体内自然发生的铁死亡、实现免疫逃逸的一种机制 [15] - 开发靶向GPX1-OSBPL8信号轴的小分子抑制剂，可以选择性地在肿瘤中诱导铁死亡，成为一种有前景的抗癌策略 [15] - 增强对肿瘤抑制机制的理解：深化了对p53如何通过铁死亡等机制抑制肿瘤的认识，为天然抗肿瘤免疫提供了新视角 [17] - 提供铁死亡生物标志物：OSBPL8和GPX1的表达水平可能作为预测癌症对铁死亡诱导疗法敏感性的生物标志物 [17] - 总结来说，该研究将GPX1-OSBPL8信号轴确立为体内非经典铁死亡的一个核心刹车系统，抑制这个系统可以有效触发铁死亡并抑制肿瘤生长，为癌症治疗开辟了新的道路 [16]

文章核心观点 - 研究发现ERM蛋白是调控铁死亡敏感性的关键开关，抑制ERM蛋白可通过“ERM-Actin-ROS-NRF2-HMOX1”信号轴激活细胞的自我保护程序，从而抵抗铁死亡[3][4] - 研究揭示了一种新的铁死亡抑制策略，即“可控氧化”，表明低剂量的活性氧诱导剂可通过激活NRF2-HMOX1抗氧化通路来抑制铁死亡，这挑战了“活性氧必然推动铁死亡”的传统认知[3][7] 研究机制与发现 - ERM蛋白抑制剂能降低ERM磷酸化，破坏其与F-actin结合，引发轻度短暂的活性氧升高，进而通过氧化KEAP1、稳定NRF2、上调HMOX1等基因，最终阻断脂质过氧化并抑制铁死亡[6] - 基因敲降ERM成员或表达磷酸化缺失突变体可重现对铁死亡的保护效应，而过表达野生型ERM则会增强细胞对铁死亡的敏感性[6] - 该机制将细胞骨架的机械信号与氧化应激响应联系起来，为通过靶向ERM蛋白功能、肌动蛋白骨架重塑或精细调控活性氧阈值来干预铁死亡提供了实验依据[4][7] 临床前模型验证 - 在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中，ERM抑制剂NSC305787处理显著降低了血肌酐和尿素氮水平，减轻了肾组织损伤，并伴随HMOX1表达升高和脂质过氧化标志物4-HNE减少[6] - 在新生小鼠脑片的糖氧剥夺模型中，该ERM抑制剂同样表现出明显的细胞保护作用[6] 对铁死亡研究领域的启示 - 通过筛选多种低浓度活性氧诱导剂，发现它们均可通过NRF2-HMOX1轴抑制铁死亡，提示“可控氧化”是一类未被系统评估的铁死亡抑制策略[7] - 这一发现提示，低剂量氧化剂可能是一类被低估的铁死亡小分子抑制剂，未来在研究与筛选铁死亡抑制剂时，有必要系统评估候选化合物的活性氧诱导能力及其浓度依赖性的毒物兴奋效应[7]