肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的作用机制 - 肿瘤相关成纤维细胞(CAF)通过细胞外基质(ECM)重塑、旁分泌信号转导和免疫抑制支持肿瘤生长和转移 [2] - CAF通过直接抑制CD8+ T细胞或招募髓源性抑制细胞(MDSC)来抑制抗肿瘤免疫，从而限制免疫检查点阻断(ICB)的疗效 [2] - 目前缺乏靶向CAF的有效疗法 [3] NNMT在肿瘤微环境中的关键作用 - NNMT通过CAF招募MDSC进入肿瘤，促进免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的形成 [4] - NNMT在所有CAF亚型中均有表达，其诱导的H3K27me3低甲基化促使CAF分泌补体，进而招募MDSC [7] - NNMT是肿瘤微环境中免疫抑制性的关键调控因子 [11] NNMT抑制剂的开发与应用 - 研究团队开发了强效且特异性的NNMT抑制剂(NNMTi) [4] - 在免疫功能正常的小鼠中敲除Nnmt基因可增强CD8+ T细胞活化，抑制卵巢癌、乳腺癌及结肠癌模型中的肿瘤生长 [9] - NNMTi在多种小鼠肿瘤模型中减轻了肿瘤负荷和转移，并恢复免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤效果 [9] - NNMT抑制剂是提高癌症免疫治疗效果的有前景的新靶点 [11]

分泌蛋白在癌症免疫治疗中的研究现状 - 分泌蛋白（如细胞因子、生长因子）在细胞间信号转导和免疫反应中起关键作用，但现有抗癌疗法（如工程改造IL-2）患者客观反应率低，抗细胞因子疗法临床获益有限[2] - 人类基因组中1903个编码分泌蛋白的基因中61%尚未发现与癌症相关的功能，研究长期集中于约100种已知细胞因子（如IL-2、VEGF）[2] - 研究方法局限性导致分泌蛋白库探索不足，缺乏系统性功能认知[2][7] CIDE平台的开发与功能 - 研究团队开发癌症免疫大数据平台CIDE，整合90个组学数据集，涵盖8575个肿瘤样本的免疫治疗结果，涉及17种实体瘤类型[8][12] - CIDE突破传统遗传学技术瓶颈，能系统性识别免疫治疗相关基因，并公开数据库（https://cide.ccr.cancer.gov）供研究使用[14] - 平台筛选出AOAH、CR1L、COLQ和ADAMTS7等新型免疫检查点阻断（ICB）调控因子，并在小鼠模型中验证其作用[9][15] AOAH的双重作用机制 - AOAH通过增强T细胞受体（TCR）对弱抗原的敏感性，提升抗肿瘤T细胞应答[10][15] - 通过清除抑制性脂质（如花生四烯酰磷脂酰胆碱及其氧化衍生物），解除树突状细胞的免疫抑制功能[10][15] - 在多种肿瘤模型中证实其增强免疫疗法效果的普适性[18] 研究的转化医学价值 - 针对传统细胞因子疗法（如IL-2）响应率低的问题，CIDE筛选的分泌蛋白为新疗法提供精准靶标[17] - AOAH等分子的广谱性提示其作为免疫增强剂的潜力，可扩展至多瘤种治疗[18] - 未来方向包括挖掘61%未研究分泌蛋白基因、开发脂质代谢通路靶向药物、推动临床转化验证[20] 研究范式创新 - 通过5957名癌症患者的8575组多组学数据，实现从"经验驱动"到"数据驱动"的癌症治疗范式转变[12][21] - 系统性揭示分泌蛋白在免疫治疗中的多维调控网络，为实体瘤治疗开辟新路径[3][21]

免疫检查点阻断疗法研究突破 - 免疫检查点阻断疗法在多种癌症中显示强大疗效 但患者响应差异显著 原因未完全明确 [1] - 体液免疫(自身抗体)在免疫检查点阻断疗法中的作用长期被忽视 该研究填补了这一空白 [2][3] 核心研究成果 - 研究团队通过REAP方法分析了505名参与者(374名患者+131名健康对照)对6172种外泌蛋白的自身抗体反应 [5] - 癌症患者自身抗体特征显著区别于健康个体 治疗期间抗体水平稳定但多样性极高 检测到约3000种独特反应 [5][7] - 特定自身抗体(如抗IFN-I、抗TL1A)可增强疗效 携带抗干扰素抗体患者响应概率高出40倍 [6][7] - 抗TL1A抗体通过抑制T细胞凋亡增强治疗效果 而10%无应答者体内存在抗BMP受体抗体 [12] 临床转化价值 - 发现自身抗体可调节患者对免疫治疗的响应 为优化治疗方案提供新靶点 [3][9] - 提出药物开发新方向：模拟有益自身抗体或中和有害抗体以改善疗效 [9] - 研究数据来自大规模临床样本(374例) 采用前沿的REAP检测技术 结果具有较高可靠性 [5] 学术创新性 - 首次系统性揭示自身抗体与免疫治疗响应的关联 破解疗效差异谜题 [3] - 发现抗体中和靶蛋白(如IFN-I、IL-6、OSM等)的功能机制 并在小鼠模型验证 [6] - 论文发表于Nature期刊 由耶鲁大学和Fred Hutchinson癌症中心团队合作完成 [3]

TCR与癌症免疫治疗 - T细胞受体（TCR）通过识别细胞表面MHC分子呈递的短肽（pMHC复合物）监测癌细胞[2] - 传统TCR疗法依赖分离患者T细胞或扩增抗原特异性T细胞，但存在技术难度大、天然TCR亲和力不足的局限性[3] 生成式AI设计人工TCR突破 - 2025年Science发表三篇研究，利用生成式AI设计高特异性人工TCR，精准靶向肿瘤抗原[4] - 研究团队来自华盛顿大学、丹麦技术大学和斯坦福大学，通过AI克服天然TCR对疾病标志物识别弱的缺陷[5][9] - David Baker/刘炳旭团队首创全计算方法，设计能识别pMHC-I复合物的蛋白，增强免疫系统对隐蔽疾病标志物的检测能力[10] AI蛋白质设计技术细节 - 使用RFdiffusion设计覆盖MHC的小型蛋白，ProteinMPNN优化序列，AlphaFold2评估结合构象[12] - 针对11种pMHC靶标（含HIV片段和癌变肽）设计蛋白，其中8种成功激活免疫细胞，2种实现人类细胞靶向杀伤[13] - 设计的PRAME靶向蛋白使CAR-T细胞选择性摧毁癌细胞而不伤及健康细胞，验证了原子级设计精度[14] 技术优势与产业化 - 设计流程高度适应：从成功案例出发，一周内可生成针对不同肿瘤/病毒肽的新结合蛋白[16] - 数字化方法可快速生成评估数千种蛋白，缩短研发周期，为个性化药物开发铺路[16] - 团队计划成立公司推动技术转化，实现个性化癌症治疗[18][20] 行业影响 - 人工TCR克服天然TCR局限，为癌症免疫治疗开启新方向[21] - 合成小型TCR有望变革诊断工具和免疫疗法，实现高特异性、低脱靶的病毒/肿瘤抗原识别[22][23]

免疫疗法与肠道微生物群研究 - 免疫疗法彻底改变癌症治疗格局但免疫治疗耐药性仍是主要临床障碍 [2] - 近期研究表明肠道微生物群通过调节抗肿瘤免疫增强免疫疗法效果 [2] 中山大学肿瘤防治中心最新研究成果 - 2025年7月24日徐瑞华教授团队在Cell子刊Cancer Cell发表研究论文 [3] - 论文标题为《Alistipes finegoldii augments the efficacy of immunotherapy against solid tumors》 [3] - 核心发现：肠道细菌Alistipes finegoldii可增强免疫疗法对实体瘤疗效 [4] Alistipes finegoldii作用机制 - 该细菌与多个队列中更优的免疫治疗效果相关 [6] - 通过CXCL16-CXCR6信号轴增强CD8+ T细胞趋化作用提高疗效 [6] - 源自该细菌的脂蛋白LIPOAF结合TLR2激活NF-κB通路增强CXCL16表达 [7] - 释放的CXCL16招募CXCR6+ CD8+ T细胞至肿瘤微环境抑制肿瘤生长 [7] 研究核心发现总结 - 高丰度Alistipes finegoldii与免疫治疗反应改善直接相关 [8] - 该细菌能显著增强抗PD-1单抗在实体瘤模型中的疗效 [8] - 激活CXCL16-CXCR6信号轴是增强抗肿瘤免疫的关键途径 [8] - 其脂蛋白触发TLR2-NF-κB-CXCL16信号通路构成完整作用链条 [8] 潜在临床应用方向 - 结合Alistipes finegoldii与免疫疗法可能成为实体瘤治疗新策略 [10]

日本研究发现可增强癌症免疫药效果的肠道细菌 - 日本研究发现特定肠道细菌可增强癌症免疫治疗效果 [1]

免疫检查点抑制剂疗法现状 - 免疫检查点阻断疗法在多种实体瘤治疗中取得突破，但仍面临耐药性问题 [2] - 晚期和复发性卵巢癌患者对单药PD-1/PD-L1抑制剂的应答率仅为5%-15% [2] PPP2R1A基因突变的发现 - 携带PPP2R1A基因突变的卵巢透明细胞癌患者接受PD-1/PD-L1与CTLA-4联合治疗后，生存期显著优于野生型患者 [3] - PPP2R1A突变可提高肿瘤对免疫疗法的响应，并在多种癌症类型的临床队列中得到验证 [3][8] 联合免疫疗法的效果 - PD-1/PD-L1与CTLA-4联合疗法在复发性上皮性卵巢癌中的缓解率为31.4%，显著高于单药治疗的12.2% [5] - 卵巢透明细胞癌（OCCC）患者的治疗响应概率是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的5倍，但应答率仍仅为15% [5] PPP2R1A的机制研究 - PPP2R1A突变型肿瘤中观察到增强的IFNγ信号转导、三级淋巴结构形成及免疫细胞浸润 [8] - 靶向抑制PPP2R1A（通过药物或基因编辑）在临床前模型中与CAR-T、免疫检查点阻断疗法的生存率提高相关 [8] 潜在治疗策略 - 靶向抑制PPP2R1A可能成为改善免疫检查点阻断或其他免疫疗法预后的有效策略 [9]

杨为博士职业背景与研究领域 - 杨为博士于2019年在清华大学获得生物学博士学位，导师为计算机辅助药物设计专家来鲁华教授[2] - 2019-2025年在华盛顿大学蛋白质设计研究所从事博士后研究，合作导师为2024年诺贝尔化学奖得主David Baker教授[2] - 专注于开发全新蛋白质-蛋白质相互作用计算设计方法，应用于免疫调控和肿瘤免疫治疗领域[2] 蛋白质药物设计课题组研究方向 - 结合最新蛋白质计算设计方法前沿，形成算法开发-高通量验证-迭代优化闭环[3] - 开发全新药用蛋白质设计方法及验证平台，为蛋白质药物开发提供技术支撑[3] - 设计高选择性生物大分子用于癌症免疫治疗，提高靶向性并降低系统毒性[3] 癌症免疫治疗靶点研究 - CTLA-4、PD-1、LAG3、PD-L1等抑制性受体及IL2-R、IL10-R、TGFbRII等细胞因子受体是重要治疗靶点[10] - 免疫调控网络复杂性和联合疗法需求推动对多靶点高亲和力蛋白质结合剂的开发[10] - 含免疫球蛋白折叠结构的靶点因表面凸起特性，传统方法难以设计有效结合剂[10] 5HCS支架技术创新 - 开发专门针对凸面免疫球蛋白折叠靶点的5螺旋凹面支架(5HCS)[11][12] - 成功设计靶向TGFβRII、CTLA-4和PD-L1的结合剂，亲和力达低纳摩尔至皮摩尔级[11] - 晶体结构显示TGFβRII和CTLA-4结合剂与设计模型高度吻合，具备治疗应用潜力[11] 代表性研究成果 - 在Nature Communications发表靶向免疫调节受体的高亲和力结合剂设计研究(2025)[5][19] - 开发能特异性结合TGFβRII、CTLA-4和PD-L1的5HCS结合剂[13][15][18] - 前期在Comput Struct Biotechnol J等期刊发表蛋白质界面螺旋结合位点发现等基础研究[19]

长效制剂技术突破 - 长效制剂通过持续药物释放可减少给药频率并提高患者依从性 但长期释放行为的精确调控仍具挑战性 [2] - 碳酸钙（CaC）和磷酸钙（CaP）等生物矿物因高生物相容性、稳定性和缓慢溶解速率成为长效制剂的理想材料 [2] - 无机结晶过程通过溶解矿物离子并嵌入药物 实现从无定形生物矿物到晶体的转化 有助于药物长期释放 [2] 压力融合生物矿化片剂研发 - 研究团队开发了压力融合的生物矿化片剂 实现IL-2的长效缓释以促进抗肿瘤免疫反应 [4] - 采用高压（2 GPa）条件制备化学式为Ca(CO3)x(PO4)2(1−x)/3的杂化生物矿化物 优化IL-2的体内释放行为 [7] - 将7.5毫克CaC纳米颗粒、2.5毫克CaP纳米颗粒和30微克IL-2混合加压 形成均匀透明的IL-2@Ca(CO3)1/2(PO4)1/3片剂 [8] 抗肿瘤免疫效果 - Ca(CO3)1/2(PO4)1/3重塑肿瘤微环境 优先激活细胞毒性T细胞和记忆T细胞 实现IL-2在肿瘤中数周滞留 [9] - 在小鼠黑色素瘤模型中 该片剂抑制局部肿瘤复发 阻碍远端肿瘤生长 并维持长期T细胞反应对抗转移肿瘤 [10] - 单剂片剂支持两阶段IL-2释放 使细胞因子在肿瘤内保留数周 克服IL-2短效期和全身毒性的限制 [10]

细菌抗肿瘤免疫疗法研究 - 威廉·科利在20世纪初通过注射细菌证明了细菌癌症免疫疗法的有效性 卡介苗（BCG）是目前唯一获FDA批准的细菌癌症疗法 用于治疗非肌层浸润性膀胱癌 [1] - 基因工程改造的细菌作为癌症治疗性疫苗效果不稳定 其细胞学机制尚不明确 [2] - 加州大学伯克利分校研究揭示了细菌抗肿瘤免疫疗法的双重作用机制 包括有益的抗肿瘤效果和有害的促肿瘤效果 [3] 实验设计与关键发现 - 研究使用缺乏肿瘤抗原的李斯特菌减毒菌株（ΔactA Lm） 通过静脉注射（i v）、瘤内注射（i t）或联合注射（i v + i t）观察小鼠免疫反应 [5] - 单独瘤内注射Lm会招募中性粒细胞进入肿瘤 转化为免疫抑制表型 形成免疫逃逸微环境 促进肿瘤生长 [6] - 静脉注射Lm可诱导产生抗Lm的细胞毒性CD8+ T细胞 这些细胞在瘤内注射后浸润肿瘤 通过诱导癌细胞凋亡、限制增殖和增强抗原呈递抑制肿瘤 [7] 核心机制总结 - Lm可在肿瘤内长期存活 注射方式不同导致效果差异 [8] - 单次瘤内注射Lm会募集髓源性抑制细胞（MDSC）加速肿瘤生长 [8] - 静脉注射Lm诱导的抗Lm CD8+ T细胞能抑制肿瘤细胞分裂 杀伤MDSC并增强交叉抗原呈递 [8] - 注射时序具有依赖性 先静脉注射激活系统性T细胞可为后续瘤内注射奠定免疫基础 避免单独瘤内注射的促肿瘤风险 [10]