撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MASLD） ，之前称为非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） ，是一个日益严重的全球健康问题。MASLD 可从单纯脂肪变性 （MASL） 进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） ，其特征为肝细胞气球样变和小叶炎症。 在 MASH 中，轻度至重度炎症活动 （≥I2） 和显著纤维化 （≥F2） 的存在与发病率和死亡率增加相关。因此，I≥2 或 F≥2 的患者被认为处于有风险的 MASH 状态。尽管纤维化逆转仍是关键的治疗终点，但显著纤维化和轻度至重度炎症活动是启动临床干预的关键时期。因此，迫切需要识别出疾病进展风险更高且可能 从临床干预中获益的 MASH 患者。 近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院 谢青 教授、 曹竹君 研究员， 中国科学院上海药物研究所 谢岑 研究员、 郭小珍 副研究员作为共同通讯作者 （ 黄燕 、 李嘉琦 、 宋舒瑛 、 杜冰莹 、 曹愈堂 为共同第一作者 ） ，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为： Blood metabolic panels for identifying ...

研究概述 - 耶鲁大学团队在《Nature Food》发表研究，揭示了含糖饮料和人工甜味剂饮料的摄入及其相关蛋白质组学标志物与肝脏不良健康结果之间存在关联 [2] - 研究基于英国生物样本库（UK Biobank）中173840名40-69岁参与者的数据，中位随访时间为8.9年 [3][4] 饮料摄入与肝脏疾病风险 - 每天多摄入一份（250mL）含糖饮料，与代谢功能障碍相关脂肪性肝病风险增加10%、肝硬化风险增加21%、严重肝病风险增加18%以及慢性肝病死亡风险增加37%相关 [4] - 每天多摄入一份人工甜味剂饮料，与代谢功能障碍相关脂肪性肝病风险增加15%、严重肝病风险增加14%以及慢性肝病死亡风险增加41%相关 [4] - 在基线时，14.2%的参与者每天喝至少1份含糖饮料，10.8%的参与者每天喝至少1份人工甜味剂饮料 [3] 饮料替代的健康效益 - 用茶或咖啡替代一份含糖饮料，与代谢功能障碍相关脂肪性肝病、肝硬化、严重肝病及慢性肝病死亡风险降低10%-32%有关 [5] - 用茶或咖啡替代一份人工甜味剂饮料，与代谢功能障碍相关脂肪性肝病、严重肝病及慢性肝病死亡风险降低14%-34%有关 [5] - 用水替代甜味饮料，同样与多种肝脏不良结局风险降低有关 [5] 蛋白质组学特征与风险关联 - 研究识别出与甜味饮料摄入相关的特定蛋白质组学特征，这些特征与肝脏疾病风险显著正相关 [5] - 含糖饮料相关蛋白质组特征（每个标准差）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病风险增加65%、肝硬化风险增加52%、肝癌风险增加111%、严重肝病风险增加53%有关 [5] - 人工甜味剂饮料相关蛋白质组特征（每个标准差）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病风险增加96%、肝硬化风险增加71%、严重肝病风险增加114%、慢性肝病死亡风险增加442%有关 [5] 研究意义与潜在应用 - 研究表明减少含糖饮料和人工甜味剂饮料的摄入对改善肝脏健康具有重要意义 [6] - 研究强调了了解甜味饮料如何影响肝脏健康的重要性，并表明可能有必要提出个性化的饮食建议 [6] - 识别出的蛋白质组学特征可作为潜在生物标志物，用于评估甜味饮料消费普遍人群的肝脏健康风险，并为监测和预防肝脏疾病开辟新途径 [6]

肝脏类器官研究突破 - 庆应义塾大学团队成功从冷冻保存的成人肝细胞培养出具有代谢功能的肝细胞类器官，突破传统肝细胞仅维持1-2周功能的限制[2][3] - 使用抑瘤素M（OSM）处理使肝细胞类器官增殖量达百万倍，并维持分化能力长达半年[2][3] - 类器官形成类似肝脏的索状结构和胆小管网络，具备葡萄糖、尿素、胆汁酸、胆固醇等合成功能，代谢能力与体内肝细胞相当[4] 技术机制与功能验证 - Wnt/STAT3信号通路联合激活实现肝细胞类器官长期自我更新，YAP激活促进增殖但会导致胆管细胞分化[3] - OSM激活的STAT3既能诱导肝细胞增殖（百万倍），又抑制胆管化生并维持肝脏特性[3] - 类器官成功异种移植至肝功能失调小鼠体内，完全替代原有肝细胞并恢复功能[9] 疾病建模与治疗潜力 - 类器官可模拟代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），药物治疗后脂质消失，为肝病研究提供新模型[6] - 通过基因编辑构建鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症模型，推动遗传性肝病研究[6] - 冷冻保存的肝细胞转化为类器官可恢复增殖能力，移植实验显示再生治疗潜力，规模化后或改变肝移植格局[6]