药物机制 - 替尔泊肽是GIP受体和GLP-1受体的双重激动剂 通过模拟GLP-1和GIP作用降低血糖水平[5] - 降糖作用具有葡萄糖依赖性 仅在血糖升高时促进胰岛素释放 血糖正常时作用减弱或停止[5] - 对血糖正常健康人不会引起低血糖 因不会刺激胰岛素过量分泌[7] - 半衰期达5天 支持每周一次给药频率[14] 临床效果 - 显著改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性[10] - 单药使用使糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达2.0%-2.5%[10] - 在SURPASS-2试验中 替尔泊肽15mg组平均HbA1c降低2.46% 优于司美格鲁肽1mg组的1.86%[11] - 空腹血糖和餐后血糖控制效果优于司美格鲁肽[11] 双靶点优势 - GIP在肠促胰素中起主要作用 口服葡萄糖后44%胰岛素分泌由GIP刺激产生 GLP-1仅占22%[12] - GIP受体抵抗可通过GLP-1作用恢复 GIP受体激动剂可增强胰岛素分泌应对胰岛素抵抗[14] - GIP受体在中枢神经系统食欲抑制区域分布密集 可通过抑制食欲帮助减重[14] - GIP受体激动剂提高GLP-1激动剂耐受性 增强白色脂肪组织缓冲能力改善脂质代谢[14] - 双靶点机制在降糖和减重方面产生协同效应 增强GLP-1益处[14] 安全性特征 - 治疗2型糖尿病和肥胖患者相对安全 不会导致低血糖风险[7] - 副作用包括恶心 呕吐 腹泻等胃肠道反应 与同类药物相似[15] - 通过模拟身体内置减肥系统 安全性较高[15]

行业投资评级 - 强于大市（维持）[1] 核心观点 - 减重市场规模快速增长，GLP-1受体激动剂为焦点领域，诺和诺德与礼来主导市场 [2][18] - 口服给药方式进化有望加速市场增长，但研发存在平台期与安全性挑战 [2][3] - MNC管线数据不及预期可能催生国产分子BD机会，国产企业通过分子改构展示潜力 [3][78][104] 减重市场分析 - 2020年全球超重/肥胖影响人数超26亿，预计2035年将达40亿人 [2][11] - 中国成人超重/肥胖率已过半，2035年成人肥胖率预计达18%，2020-2035年成人肥胖年增长率5.4% [11] - GLP-1药物通过调节血糖、延缓胃排空和增强饱腹感实现减重 [12] - 诺和诺德司美格鲁肽和礼来替尔泊肽主导市场，2025Q2两者合计销售额环比增18% [16][18] 口服给药研发进展 - 口服GLP-1药物依从性更优，39.7%患者倾向口服而非注射方式 [32] - 诺和诺德口服司美格鲁肽（Wegovy 25mg）2025年5月获FDA受理上市申请，为全球首款申报上市的口服多肽类减重药物 [2][32] - 口服司美格鲁肽50mg在Ⅲ期试验中68周体重降幅达17.4%（安慰剂组1.8%） [32] - 口服GLP-1在研管线中化学药占比近30个，多肽类8个，16个管线处于临床Ⅱ期 [34][35] 口服多肽与小分子对比 - 口服多肽生物利用度通常低于1%，小分子可达5%-10% [40] - 小分子优势包括更高生物利用度、更低成本、更好依从性；劣势包括靶向性弱和潜在副作用 [45][48] - 主要技术路线分为礼来Orforglipron（分子量882.96）和辉瑞Danuglipron [49][56] 临床数据与安全性问题 - Viking的VK2735（GLP-1/GIPR）13周体重减轻10.9%，但高脱落率达38% [41][42] - 礼来Orforglipron36mg组68周体重减轻12.4%，不及二期临床的14.7% [56] - 辉瑞Danuglipron因肝损伤问题终止研发，停药率超50% [62][103] BD交易与国产机会 - 2023-2025年小分子GLP-1交易总额占比超80%，2025年石药集团SYH2086交易总额20.75亿美元 [86][89][91] - 诺和诺德因CagriSema数据不及预期（体重减轻22.7% vs 预期25%）与联邦制药达成UBT251交易，首付款2亿美元 [93][97] - 国产企业如诚益生物（ECC5004）、恒瑞医药（HRS-7535）通过分子改构提升生物利用度或安全性，潜在BD价值显著 [72][77][104] - 未BD国产管线包括华东医药Conveglipron（辉瑞结构）、信立泰SAL0112（辉瑞结构）、歌礼ASC30（礼来结构）等 [105]

整理 | GLP1减重宝典内容团队 2025年9月4日，礼来在ClinicalTrials.gov登记了小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron用于肥胖合并膝骨关节炎的Ⅲ期研究ATTAIN-OA PAIN。 | Brief Summary | Study Start (Estimated) 0 | | --- | --- | | The GZPT master protocol will support two independent studies, J2A-MC-GZT1 and | 2025-09 | | J2A-MC-GZT2. Each study will see how well and safely orforglipron works in people | | | with obesity or overweight who have osteoarthritis (OA) of the knee with pain. | Primary Completion (Estimated) ● | | Participation in the study will last about ...

礼来替尔泊肽医保申报 - 礼来旗下替尔泊肽注射液正式申报纳入2025年国家医保目录调整[2] - 该药物于2024年5月在中国大陆获批用于治疗成人2型糖尿病及伴肥胖的中重度阻塞性睡眠呼吸暂停[5] 药物机制与医保现状 - 替尔泊肽是同时作用于GIP和GLP-1受体的双重激动剂[5] - 目前已有7种GLP-1受体激动剂进入国家医保目录包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、洛塞那肽及司美格鲁肽[5] - 替尔泊肽符合"2020年1月1日至2025年6月30日期间新获批上市的通用名药品"医保准入条件[5] 临床疗效数据 - 网络Meta分析显示替尔泊肽5mg在降低HbA1c方面比司美格鲁肽1mg多出1.25%[5] - 随机对照试验表明治疗40周后替尔泊肽5mg组患者体重平均下降5kg优于司美格鲁肽1mg组[7] - III期研究中替尔泊肽显著降低呼吸暂停低通气指数并有51.5%患者达到症状缓解或轻度无症状水平[7] GLP-1药物机制说明 - GLP-1是主要由肠道L细胞产生的激素属于肠促胰素[16] - GLP-1受体激动剂通过激活受体以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌[16] - 通过延缓胃排空和中枢性食欲抑制实现降血糖和减肥作用[16]

礼来Orforglipron临床试验进展 - 礼来新型减重候选药Orforglipron片的六项临床试验申请于9月5日获中国药审中心受理 [2] - 该药物为口服GLP-1受体激动剂 正加速进入监管环节 [3] ATTAIN-2临床试验结果 - 在肥胖或超重并伴随2型糖尿病的成年人中 三个剂量组均达到主要和次要研究终点 [4] - 72周研究显示最高剂量36mg组平均减重10.5%（22.9磅）且无饮食或饮水限制 [5] - 药物同时降低平均血糖水平并改善心代谢风险指标 [5] - 12mg组平均减重7.8% 6mg组减重5.5% 安慰剂组为2.2% [5] - 超过一半36mg剂量患者体重下降至少10%（安慰剂组仅7%） 28.4%患者体重下降超过15% [5] - 安全性表现与既往研究一致 最常见不良反应为轻中度胃肠道症状 [5] 市场与战略意义 - ATTAIN-2结果重新点燃市场信心 恢复对未来份额的信心 [3][7] - 公司确认已获得"完整数据包" 将推进全球申报并加快全球监管提交 [6] - 若获批将提供方便的每日一次口服治疗方案 具备全球推广潜力 [6] - 在糖尿病领域展现出最强竞争优势 该疾病影响约15%美国成年人 [8] - 与无糖尿病患者试验（ATTAIN-1减重12.4%）形成对比 本次糖尿病领域数据更具市场说服力 [6]

核心研究结果 - 司美格鲁肽和替尔泊肽将射血分数保留型心力衰竭患者的住院与全因死亡联合风险降低约40% [4][6] - 两种药物在关键结局上的改善幅度大体一致 与西他列汀相比风险降低效果相近 [5][6] - 研究基于2018-2024年美国医疗理赔数据 包含司美格鲁肽对比西他列汀队列约5.8万人 替尔泊肽对比西他列汀队列约1.1万人 以及两种药物直接对比队列约2.8万名患者 [8] 疾病背景与临床意义 - 射血分数保留型心力衰竭是美国约300万人、全球超过3000万人罹患的最常见心衰类型 患者平均每年住院约1.4次 年死亡率约15% [9] - 肥胖与2型糖尿病是HFpEF公认的重要危险因素 美国成年人肥胖患病率约为40% [9][12] - 研究为治疗选择有限的HFpEF患者提供了新的治疗可能 有望推动临床指南更新前的药物使用 [8][9][11] 药物机制与应用前景 - GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌 同时延缓胃排空和抑制食欲 [25] - 司美格鲁肽和替尔泊肽目前以注射剂型为主 部分适用于体重管理 部分用于治疗2型糖尿病 [14] - 既往研究提示这类药物可降低部分肥胖人群心肌梗死风险 并与某些癌症风险下降相关联 [14] 专家观点与研究方向 - 专家认为HFpEF本质上是代谢综合征的结果 治疗必须直面代谢综合征 而肥胖是关键环节之一 [14] - 需要进一步研究区分减重与控糖带来的获益与药物其他机制的作用 以阐明降低心衰风险的具体路径 [11] - 希望看到针对非肥胖或无2型糖尿病的HFpEF患者的研究证据 以厘清不同人群中的净获益 [11]

礼来终止Naperiglipron临床试验 - 礼来因商业策略调整终止小分子GLP-1受体激动剂Naperiglipron（LY3549492）在肥胖及肥胖合并2型糖尿病领域的两项二期临床试验 [2] Naperiglipron药物特性 - Naperiglipron为小分子GLP-1受体激动剂 无需依赖多肽结构即可激活GLP-1受体 调节血糖并抑制食欲 [5] - 在2型糖尿病患者的三期研究（ACHIEVE-1）中 经过40周治疗患者糖化血红蛋白（A1C）从基线8.0%下降 平均降幅达1.3%-1.6% [5] - 最高剂量组超过65%的患者A1C降至≤6.5% 36mg剂量组平均体重下降达7.9% [5] - 在肥胖或超重伴2型糖尿病患者研究（ATTAIN-2）中 72周时36mg最高剂量组体重平均下降10.5%（10.4kg） A1C降低1.8% [5] - 药物在非高密度脂蛋白胆固醇和收缩压等心血管风险因素上取得改善 [5] - 不良反应主要表现为轻中度胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻） 最高剂量组因不良事件停药比例为10.6% 未发现肝脏相关风险 [5] - 药物不受饮食和饮水限制 显著提高患者依从性 [5] GLP-1药物机制 - GLP-1（胰高糖素样肽-1）为肠道L细胞产生的激素 属于肠促胰素 [15] - GLP-1受体激动剂通过激活受体以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 抑制食欲 达到降糖和减重作用 [15]

司美格鲁肽作用机制 - 司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂 通过模拟GLP-1作用 增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 延缓胃排空 增加饱腹感 减少食欲和食物摄入 达到降血糖和减重效果[2] - 结构修饰使司美格鲁肽具有长半衰期 可实现每周一次给药 相比每日给药药物显著提高患者用药依从性[2] - 减重作用机制涉及激活下丘脑背内侧核神经元 激发出进食前"吃饱了"的信号 有效控制食欲[4] - 中枢作用通过激活下丘脑GLP-1受体减少食欲和饥饿感[5] - 胃肠道作用通过减缓胃排空速度增加饱腹感[7] - 改变食物偏好 使用后患者对高脂肪 油炸或甜食的偏好和摄入量显著降低[8] 临床疗效数据 - 临床试验显示肥胖患者使用司美格鲁肽68周后体重平均减少15.3kg 安慰剂组减少2.6kg[2] - 体重减少比例司美格鲁肽组为14.9% 安慰剂组为2.4%[2] - 除减重外还能改善血脂 血压等心血管风险因素 带来心血管代谢综合获益[2] 产品获批情况 - 2024年1月诺和诺德司美格鲁肽片Rybelsus（诺和忻）获批上市 用于治疗2型糖尿病 是国内首个口服GLP-1受体激动剂[9] - 2024年6月25日国家药监局批准诺和诺德司美格鲁肽注射液Wegovy（诺和盈）在中国上市 用于长期体重管理[11] - 获批适应症覆盖初始BMI≥30kg/m²或27-30kg/m²且存在至少一种体重相关合并症的超重和肥胖症患者[13] - 司美格鲁肽此前在中国已获批糖尿病适应症（商品名诺和泰）此次减重适应症获批使符合条件人群可通过合规途径获得该药[13] 市场影响 - 减重适应症在中国获批有望进一步带动司美格鲁肽在全球的销量[13] - 该创新药物获批将为超重和肥胖症患者提供突破性健康体重管理方案 开启中国肥胖症治疗新格局[13]

核心观点 - 礼来公司口服GLP-1受体激动剂orforglipron在2型糖尿病合并肥胖患者中的Ⅲ期临床试验结果超出预期 显著恢复市场信心并加速全球监管申报进程 [2][4][9][10] 临床试验结果 - 在72周研究中 36mg最高剂量组患者平均减重10.5%（22.9磅）且无饮食或饮水限制 [5] - 所有剂量组均达到主要和次要终点：12mg组平均减重7.8% 6mg组减重5.5% 安慰剂组为2.2% [6] - 超过一半36mg剂量组患者体重下降至少10%（安慰剂组仅7%） 28.4%患者体重下降超过15% [7] - 药物同时降低平均血糖水平并改善心代谢风险指标 [5] 市场反应与股价表现 - 数据公布后礼来股价开盘上涨2.8%至716.24美元 收盘进一步上涨2.7%至736.03美元 公司市值达6598亿美元 [3] - 分析师认为结果超出投资者预期 尤其在治疗难度更高的糖尿病合并肥胖人群中展现竞争优势 [4][11] 行业竞争格局 - 诺和诺德在口服GLP-1领域监管进程领先 已向FDA提交25mg口服司美格鲁肽新药申请 [11] - 诺和诺德OASIS4试验显示64周平均减重13.6%（安慰剂组2.2%）预计2025年第四季度获FDA决定 [11] - 口服司美格鲁肽Rybelsus已于2019年用于2型糖尿病治疗但剂量低于当前减重研究水平 [11] 安全性及后续计划 - 安全性特征与既往研究一致 最常见不良反应为轻中度胃肠道症状 [8] - 礼来确认已获得完整数据包 将推进全球监管申报并在未来医学会议公布完整数据 [9]

公司动态 - 梯瓦制药宣布FDA批准并推出Saxenda（利拉鲁肽注射液）的首个仿制药版本[1] - 公司2025年已实现第五个首仿药物上市 强化其复杂仿制药产品组合[2] - Saxenda原研药截至2025年6月年销售额达1.65亿美元[2] 产品特性 - 利拉鲁肽注射液为GLP-1受体激动剂 需配合低热量饮食与运动用于减重[3] - 适用人群包括体重超重且伴有并发症的成人 及体重超过60kg的12-17岁肥胖青少年[7][8] - 禁止用于有甲状腺髓样癌家族史或多发性内分泌腺瘤综合征2型患者[4][9] 市场意义 - 此为美国市场首个针对减重适应症的GLP-1仿制药 满足该疗法类别增长需求[2][7] - 产品上市符合公司"转向增长战略"中复杂仿制药布局的持续投入[7] 临床注意事项 - 常见成人副作用包括恶心（44%）、腹泻（31%）、便秘（22%）及注射部位反应（19%）[17] - 儿童患者额外常见发热与肠胃炎不良反应[14] - 需重点关注胰腺炎、低血糖、心率加快及肾功能异常等严重风险[13][17]