财务数据和关键指标变化 - 2021年总产品收入6.62亿美元，较2020年增长83%，三款上市产品均实现显著同比增长 [30] - 2021年第四季度合作净收入约6000万美元，其中包括诺华在12月FDA批准Leqvio后支付的2500万美元里程碑款项 [30] - 2021年第四季度非GAAP研发费用较2020年同期增长34%，主要因中晚期管线费用增加 [31] - 2021年第四季度非GAAP销售、一般和行政费用较2020年同期增长17%，主要因商业和医疗事务活动投资增加及法务费用支出 [31] - 2021年非GAAP研发和销售、一般和行政费用约12亿美元，较2020年增长16% [32] - 2021年非GAAP运营亏损5.28亿美元，较2020年改善1.21亿美元 [32] - 2021年底现金、现金等价物和有价证券为24亿美元，较2020年底的19亿美元增加 [33] - 2022年预计ONPATTRO、GIVLAARI、OXLUMO和vutrisiran（假设4月获批）的合并净产品收入在9 - 10亿美元之间，中点较2021年增长44% [34] - 2022年第一季度合并产品收入预计较2021年第四季度略有下降 [34] - 2022年合作和特许权使用费净收入指导范围为1.75 - 2.25亿美元，中点较2021年增长10% [34] - 2022年非GAAP研发和销售、一般和行政费用合并指导范围为14 - 15亿美元，中点较2021年预计增长18% [35] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 2021年第四季度全球净产品收入1.39亿美元，环比增长15%，同比增长53%；全年全球收入4.75亿美元 [10] - 截至12月31日，全球超2050名患者接受商业ONPATTRO治疗，患者依从性保持在90%以上 [11] - 美国市场第四季度销售额环比增长17%，主要受患者需求增加4%和库存备货影响 [11] - 国际市场第四季度业绩强劲，环比增长14%，主要受欧洲、加拿大和日本患者需求增加及净定价有利因素影响 [12] GIVLAARI - 2021年第四季度全球净产品收入4100万美元，环比增长28%，同比增长84%；全年全球收入1.28亿美元 [13] - 截至12月31日，全球超350名患者接受商业GIVLAARI治疗 [13] - 美国市场第四季度销售额环比增长35%，主要受患者需求增加8%、库存备货增加和销售扣除减少影响 [13][14] - 国际市场第四季度增长10%，主要受西欧关键市场新患者增加推动，英国获NICE积极意见，预计今年初推出 [14] OXLUMO - 2021年第四季度全球净产品收入1900万美元，环比增长29%；全年全球收入6000万美元 [14] - 截至12月31日，全球超140名患者接受商业OXLUMO治疗 [14] - 美国市场第四季度销售额环比增长9%，患者需求增加15%，但受库存备货减少影响 [15] - 国际市场第四季度增长40%，受益于既定市场患者增加、地理扩张进展和净定价有利因素 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略目标包括TTR产品线的潜在扩张、向常见疾病领域拓展以及可持续创新引擎驱动的管线扩张 [8] - 公司有望实现Alnylam P5x25目标，成为开发和商业化变革性药物的顶级生物技术公司 [9] - 高血压治疗领域虽有通用药物，但公司认为其技术可重新思考药物管理方式，为社会带来巨大益处 [56] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年公司取得巨大成功，商业表现出色，RNAi治疗管线取得重大进展 [6] - 尽管疫情持续，尤其是去年11月下旬以来Omicron的影响，公司团队仍在第四季度和全年取得强劲业绩 [16] - 公司对vutrisiran的潜在获批和推出感到兴奋，认为其将为遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病成人患者提供重要治疗选择 [16] - 公司相信基于现有机会，有能力实现财务自给自足，并在市场中占据有利地位 [33] 其他重要信息 - 公司预计在2022年继续推进现有三款上市产品的商业化，推进ATTR产品线发展 [36] - vutrisiran预计4月14日有PDUFA日期，欧盟预计年中获批，随后在关键市场推出 [36] - patisiran的APOLLO - B 3期研究预计年中公布顶线结果 [36] - cemdisiran预计2022年初公布IgA肾病2期单药治疗结果 [36] - zilebesiran的KARDIA - 1试验预计2022年年中完成入组 [36] - ALN - HBV02预计2022年初公布2期联合治疗结果 [36] - ALN - XDH和ALN - APP预计2022年底公布顶线结果 [37] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何看待vutrisiran获批和标签中是否会包含KARDIA亚组数据，以及未来会议上是否会展示更多HELIOS - A心脏数据集 - 公司对vutrisiran潜在推出感到兴奋，认为其将丰富TTR产品线，而非零和游戏 [40] - HELIOS - A研究在不同时间进行，但结果与APOLLO研究一致，令人印象深刻 [40] - 探索性心脏数据令人兴奋，增加了对APOLLO - B和HELIOS - B研究的信心，但预计vutrisiran标签与APOLLO研究相似 [42] - 全年会议将公布更多HELIOS研究数据，但不确定这些数据能否为心肌病自然史提供更多见解 [43] 问题2: 2022年ONPATTRO和vutrisiran的指导假设是什么 - TTR产品线是公司未来增长的重要机会，公司相信将成为该领域领导者 [46] - ONPATTRO患者依从性超90%，vutrisiran的皮下注射方案有吸引力，预计将加速TTR产品线整体增长 [46][47] - 全球有3万名患者待治疗，vutrisiran获批后，美国市场有望加速增长，日本和德国预计第四季度推出 [48] 问题3: KARDIA - 1研究中，临床有意义的数据是什么，竞争格局的有效对比是什么 - 公司对zilebesiran治疗高血压的潜力感到兴奋，1期研究已证明其单剂量降低血压的效果 [51] - KARDIA - 1研究希望复制1期研究的血压降低结果，历史上血压降低超5毫米汞柱值得进一步开发，公司有信心做得更好 [53] - zilebesiran不仅能降低血压，还能防止血压波动，恢复生理夜间血压下降，且给药频率低，具有依从性优势 [54][55] - 高血压治疗领域药物通用化程度高，但公司技术可重新思考药物管理方式，为社会带来巨大益处 [56] 问题4: 如何看待APOLLO - B试验设计和效力，以及对BridgeBio结果的看法 - 公司在TTR领域执行研究的记录良好，有信心设计高质量研究 [60] - BridgeBio数据不完整，其6分钟步行距离结果与其他参数不一致，可能受交易效应、背景偏差等因素影响 [61][62] - 公司在该领域工作超十年，设计过多项3期研究，数据可重复，对APOLLO - B研究的设计和效力有信心 [63] 问题5: patisiran和vutrisiran潜在获批和推出的增长速度是否相同 - ONPATTRO自2018年推出以来表现稳定，vutrisiran的皮下注射方案有吸引力，有望扩大多发性神经病市场 [66] - ONPATTRO业务将继续增长，vutrisiran上市后，其产品特点将吸引学术中心和社区中心的医生，尤其在欧洲，有望加速增长 [67][68] 问题6: 净产品指导中，海外增长和地理扩张驱动的增长与美国核心国家市场深度渗透的假设分别是什么 - ONPATTRO上市三年，海外地理扩张机会减少，预计全球患者需求增加，美国和海外市场渗透率将继续提高 [72][73] - GIVLAARI处于推出早期，预计继续地理扩张，如英国NICE获批 [72] - OXLUMO 2021年首次全年上市，在欧洲受益于卓越中心，预计继续地理扩张和渗透 [73] - 公司未提供具体地理细节，但产品海外上市时间越长，越注重寻找新患者，ATTR产品线仍有转换机会，OXLUMO将从地理扩张中受益最大 [74] 问题7: 今年组织靶点在肝脏外的两项数据读出情况如何，能否建立概念验证，临床关注重点是什么 - 公司对将RNAi平台扩展到肝脏外的机会感到兴奋，ALN - APP用于阿尔茨海默病，HSD针对NASH患者群体 [77] - ALN - HSD除安全外，关键读出指标包括HSD敲低证据、转氨酶变化和NASH组织学参数变化 [78][79] - ALN - APP首先关注安全，其次是组织靶点参与，即APP降解片段变化 [80] 问题8: APOLLO - B研究中，美国和海外患者的比例是多少，与BridgeBio研究的站点是否重叠 - 公司药物在hATTR - PN研究中不受地理因素影响，预计APOLLO - B和HELIOS - B研究结果一致 [84][85] - 公司不讨论站点重叠细节，认为TTR靶向方法是解决疾病的最有效方式，先前数据一致性支持这一观点 [85] 问题9: 如果两个研究有重叠站点，是否能获得6分钟步行测试中训练效应和偏差问题的第一手见解，是否能缓解这些问题 - 公司研究未发现此类问题，公司在研究设计、执行和管理方面经验丰富，采取了复杂的方法确保研究质量 [87][88] - BridgeBio首次进行3期研究，需自行说明采取的措施 [88]

财务数据关键指标变化 - 截至2021年12月31日，公司累计亏损54.4亿美元[253][280] - 2021年总营收8.44287亿美元，较2020年的4.92853亿美元增长71%，较2019年的2.1975亿美元增长124%[255][258] - 2021年运营成本和费用15.52939亿美元，较2020年的13.21291亿美元增长18%，较2019年的11.59181亿美元增长14%[255][262][308] - 2021年运营亏损7.08652亿美元，2020年为8.28438亿美元，2019年为9.39431亿美元[255] - 2021年净亏损8.52824亿美元，2020年为8.58281亿美元，2019年为8.86116亿美元[255][275][308][314] - 2021年商品销售成本占净产品收入的比例降至17.4%，2020年为20.5%[263] - 2021年研发费用为792156000美元，较2020年的654819000美元增长21%，主要因临床试验和制造费用及许可费增加[266][267] - 2021年销售、一般和行政费用为620639000美元，较2020年的588420000美元增长5%，主要因薪酬和股票薪酬费用及咨询和专业服务费用增加[269] - 2021年其他费用总计143492000美元，较2020年的27162000美元增长428%，主要因利息费用、开发衍生负债的按市值计价调整及其他费用增加[272] - 2021年经营活动使用的净现金为641693000美元，较2020年的614961000美元增加，主要因营运资金支付的现金支出增加[275][276][314] - 2021年投资活动使用的净现金为273300000美元，较2020年的435518000美元减少，主要因有价证券的购买、销售和到期减少[275][277][314] - 2021年融资活动提供的净现金为1247118000美元，较2020年的994979000美元增加，主要因信贷协议提款和普通股发行净收益增加[275][278][314] - 2021年现金运营支出为6.417亿美元，2020年为6.15亿美元，预计2022年运营投资将增加[279] - 2021年资本支出现金流出为7640万美元，2020年为7040万美元，预计2022年资本支出将增加[280] - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为24.4亿美元，2020年为18.7亿美元[280] - 2021年公司总负债为30.55101亿美元，2020年为23.90814亿美元[304] - 2021年公司普通股发行和流通股数为120182股，2020年为116427股，授权股数均为250000股，每股面值0.01美元[305] - 2021年公司综合亏损为8.42461亿美元，2020年为8.65385亿美元，2019年为8.89421亿美元[308] - 2021年用于计算基本和摊薄每股净亏损的加权平均普通股股数为118451股，2020年为114986股，2019年为109264股[308] - 截至2021年12月31日，公司普通股数量为120,182，库存股金额为1,202美元，额外实收资本为6,058,453美元，累计其他综合收益为(33,259)美元，累计亏损为(5,438,193)美元，股东权益总额为588,203美元[311] - 2021年现金、现金等价物和受限现金净增加323,107千美元，2020年减少50,582千美元，2019年增加126,997千美元[314] - 2021年末现金、现金等价物和受限现金为822,153千美元，2020年末为499,046千美元，2019年末为549,628千美元[314] - 2021年支付的利息现金为24,657千美元，2019年为172千美元[314] - 2021年资本支出包含在应付账款和应计费用中的金额为13,599千美元，2020年为14,518千美元，2019年为14,876千美元[314] - 2021 - 2019年计入研发费用的许可费分别为1680万美元、280万美元和3700万美元[346] - 2021 - 2019年因包含潜在普通股会产生反摊薄效应而被排除在每股净亏损计算之外的潜在普通股总数（千股）分别为11225、12852和13818 [353][354] - 截至2021年和2020年12月31日，净产品收入相关应收账款分别为1.249亿美元和6890万美元[360] - 截至2021年12月31日，各项费用总计131,316千美元，2020年为95,107千美元[363] - 2021年公司为法国ONPATTRO销售定价和报销支付5640万美元[363] - 2021年和2020年，公司分别确认期初合同负债余额中的收入6290万美元和5440万美元[366] - 2021年、2020年和2019年研发费用分别为88,986千美元、93,133千美元和56,972千美元[369] - 2021年、2020年和2019年，公司因合作协议成本报销分别减少研发费用1710万美元、1110万美元和110万美元[369] - 截至2021年12月31日，总交易价格为5.384亿美元，较2020年12月31日增加660万美元[374] - 2021年12月31日和2020年12月31日，公司存货总额分别为1.22701亿美元和0.92302亿美元，长期存货分别为3630万美元和1710万美元[391] - 截至2021年12月31日，公司有710万美元为等待监管批准产品生产的资本化库存，2020年无此类库存[391] - 2021年12月31日和2020年12月31日，公司物业、厂房及设备净值分别为5.01958亿美元和4.65029亿美元[395] - 2021年12月31日和2020年12月31日，公司应计费用总额分别为3.95174亿美元和3.55909亿美元[396] - 2021年、2020年和2019年，公司现金及现金等价物分别为8.19975亿美元、4.9658亿美元和5.47178亿美元[397] - 2021年、2020年和2019年，公司受限现金分别为217.8万美元、246.6万美元和245万美元[397] - 2021年12月31日和2020年12月31日，公司累计其他综合（损失）收入分别为 - 3325.9万美元和 - 4362.2万美元[401] - 2021 - 2019年，公司研发和销售、一般及行政的股票薪酬费用总计分别为16.5717亿、13.9873亿、17.4841亿美元（单位：千）[444] - 2021 - 2019年，基于时间的股票期权薪酬费用分别为11.8635亿、11.2971亿、9.9097亿美元（单位：千）[445] - 截至2021年12月31日，基于时间的股票期权未确认费用净额为1.81281亿美元（单位：千），加权平均确认期为2.40年[446] - 2021年授予员工股票期权的无风险利率为0.4 - 1.4%，预期期权寿命为5.4 - 6.8年，预期波动率为58 - 63%[450] - 2020年授予员工股票期权的无风险利率为0.3 - 1.7%，预期期权寿命为5.4 - 7.2年，预期波动率为61 - 63%[450] - 2019年授予员工股票期权的无风险利率为1.4 - 2.6%，预期期权寿命为5.6 - 7.3年，预期波动率为63 - 66%[450] 各条业务线数据关键指标变化 - 2021年净产品收入6.62138亿美元，较2020年的3.6152亿美元增长83%，较2019年的1.66537亿美元增长117%[258][308][360] - 2021年合作净收入1.80953亿美元，较2020年的1.31333亿美元增长38%，较2019年的5321.3万美元增长147%[258] - 2021年版税收入119.6万美元，2020年和2019年均无此项收入[258] - 公司预计2022年净产品收入较2021年增加，合作和版税净收入适度增加[259][261] - 2021 - 2019年净产品总收入（千美元）分别为662138、361520和166537 [360] - 2021年、2020年和2019年合作净收入分别为180,953千美元、131,333千美元和53,213千美元[365] - 2021年研究服务义务、C5许可义务和C5共同合作义务的收入分别为3760万美元、4460万美元和1890万美元[379] 产品与项目情况 - 公司目前有4个已获营销批准的产品，包括1个合作产品，5个后期研究项目正迈向潜在商业化[253] - 截至2021年12月31日，公司已获监管批准并商业推出三款产品，目标是到2025年底实现可持续的非GAAP盈利[279] - 截至2021年12月31日，公司有四个产品获得营销批准，五个后期研究项目正朝着潜在商业化推进，目前从三款商业化产品获得全球产品收入[317] 客户收入占比情况 - 2021、2020和2019年，分销商A占公司合并总毛收入的比例分别为27%、31%和44%；再生元制药分别为11%、12%和不足10%[323] - 截至2021年和2020年12月31日，诺华公司占比分别为20%和16%；分销商A分别为14%和19%；再生元制药分别为12%和11%；分销商B分别为10%和14%[324] 资产折旧与使用寿命情况 - 2021、2020和2019年，公司记录的与财产、厂房和设备相关的折旧费用分别为3680万美元、3020万美元和1660万美元[331] - 建筑物估计使用寿命为40年，实验室设备为5年，计算机设备和软件为3 - 10年，家具和固定装置为5年，租赁改良为资产寿命或租赁期限较短者，制造设备为7 - 15年[331][332] 会计政策与核算方法情况 - 公司将应收账款按扣除客户分销服务、即时付款折扣和回扣后的净额入账，截至2021年和2020年12月31日，确定呆账准备金不重要[329] - 公司将过剩现金投资于有价债务证券，截至各资产负债表日，所有债务证券投资均分类为可供出售和流动资产[326] - 公司库存按成本或估计可变现净值孰低计量，使用标准成本法，近似先进先出法[330] - 公司所有租赁均分类为经营租赁，在合并资产负债表中记录经营租赁资产和租赁负债[333] - 公司在合同开始时确定安排是否为租赁，经营租赁资产和负债按租赁付款现值在开始日确认[333] - 公司在客户获得产品控制权时确认净产品收入，使用预期价值法或最可能金额法估计可变对价[337] - 公司对不确定税务立场的评估显示，有超过50%的概率在税务机关质疑时维持该立场[345] - 公司于2020年1月1日提前采用FASB发布的ASU 2019 - 12简化所得税会计处理，对合并财务报表及相关披露无重大影响[356] - 公司将未来特许权使用费销售相关负债作为债务融资核算，按有效利率法确认利息[348] - 开发衍生负债按公允价值记录，每季度重新计量，公允价值变动计入综合运营和全面损失表的其他收入（费用）[351] - 综合损失包括净损失和某些不计入净损失的股东权益变动[352] - 公司按单一报告分部运营，即RNAi疗法的发现、开发和商业化[355] 敏感性分析情况 - 产品收入津贴和应计项目估计增减10%，净销售额相应增减约500万美元[282] - 合作交易价格增减10%，合作净收入相应增减约2600万美元；预计总成本增减10%，合作净收入相应减增约2400万美元[284] - 未来特许权使用费销售相关负债利率增减5%，负债相应增减约1450万美元[285] 合作协议情况 - 2019年4月公司与再生元制药达成全球战略合作，再生元有最多4亿美元费用延长5年研究期的选择权[370] - 再生元将主导所有眼科疾病项目的开发和商业化，公司有权获得潜在里程碑和特许权使用费[370] - 公司和再生元将轮流领导中枢神经系统和肝脏项目，双方均有选择进入共同合作协议的权利[370] - 公司与Regeneron的合作中，Regeneron支付4亿美元预付款，公司还有望获最高2亿美元的里程碑付款[371] - 公司与Regeneron计划在初始研究期推进最多30个靶点的项目，每个

业绩总结 - 2021年合并净产品收入为6.62亿美元，同比增长83%[5] - 2021年年末现金储备为24亿美元[5] - 2021年非GAAP运营亏损较上年改善超过1亿美元[5] - 预计2022年将实现≥40%的收入年复合增长率[22] 用户数据 - 全球超过50万名患者正在接受Alnylam的RNAi治疗[22] - 目标患者群体中约20%为遗传性患者，80%为野生型患者[46] 新产品和新技术研发 - 公司在2021年提交了2项新药申请和补充申请[5] - ONPATTRO在美国和加拿大获得批准，用于治疗成人hATTR淀粉样变性引起的周围神经病变[41] - Patisiran的临床试验中，360名患者的入组已完成，预计2022年中期公布顶线结果[42] - Vutrisiran正在进行的HELIOS-B研究中，针对心脏淀粉样变性患者的临床试验仍在进行中[67] - ALN-APP项目计划在2022年初启动针对早发性阿尔茨海默病患者的1期临床试验，预计在2022年底前获得初步人类数据[91] - ALN-HSD项目针对NASH，计划启动1期研究[100] - ALN-XDH项目针对痛风，计划启动1期研究[100] 市场扩张 - 公司在超过30个国家扩展了商业存在[5] - 预计2022年将有多个催化剂带来价值创造潜力，包括Vutrisiran的FDA批准[21] 未来展望 - 预计在2024年初公布30个月的顶线结果[43] - 预计2023年将有开发候选药物[87] 负面信息 - Patisiran在心脏淀粉样变性患者中的安全性尚未获得FDA或EMA批准，不能得出其安全性或有效性的结论[67] 其他新策略 - 公司在2021年完成了两项关键的ATTR-CM III期研究的入组[5] - 公司在2021年推出了新的五年战略[5] - GEMINI™项目旨在通过单一化学实体同时沉默两个基因转录本，简化开发路径[86] - GEMINI-CVR项目的目标是实现LDL-C和甘油三酯的减少≥40%，以及收缩压降低超过10 mmHg[87]

财务数据和关键指标变化 - ONPATTRO第三季度净收入1.203亿美元，较2021年第二季度增长6%，较2020年第三季度增长46%；美国市场销售额较Q2下降2%，国际市场增长12% [34] - GIVLAARI第三季度净收入3180万美元，较2021年第二季度增长4%，较2020年第三季度增长91%；美国市场销售额与Q2持平 [35] - OXLUMO第三季度净收入1490万美元，较Q2下降9% [36] - 第三季度总产品销售额1.67亿美元，较2020年第三季度增长68%；合作净收入2010万美元，较去年Q3减少 [37] - 非GAAP研发和SG&A费用较2020年第三季度增长12%；非GAAP运营亏损较2020年同期减少约2000万美元 [37] - 截至2021年9月30日，现金、现金等价物和有价证券为23亿美元，2020年12月30日为19亿美元 [38] - 重申2021年全年财务指引，产品销售总额6.4 - 6.65亿美元，合作和特许权使用费净收入1.5 - 2亿美元，非GAAP研发和SG&A费用11.75 - 12.75亿美元 [38] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 全球净产品收入达1.2亿美元，季度环比增长约6%，季度末超1875名患者接受商业治疗 [13] - 美国市场需求增长12%，新处方医生数量显著增长，面对面互动增加，患者诊断进展良好，治疗依从率超90%，确认覆盖超98%美国参保人群 [14][15] - 全球超30个国家实现市场准入，Q3在爱尔兰实现定价和报销 [15] GIVLAARI - 全球净产品收入3200万美元，季度环比增长约4%，截至9月30日全球超300名患者接受商业治疗，患者季度环比增长率超10% [16] - 美国已与超10家商业保险公司达成基于价值的协议，确认覆盖超94%美国参保人群；在日本和西班牙推出，在英国和法国实现定价和报销 [17] OXLUMO - 全球净产品收入1500万美元，较Q2下降约9%，反映患者从每月负荷剂量过渡到每季度维持剂量；截至9月30日全球超120名患者接受商业治疗，较Q2增长超25名 [18] - 已与超10家商业保险公司达成基于价值的协议，确认覆盖超85%美国参保人群；在德国和法国推出 [19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司有明确的P5x25路线图，未来一年预计推出第五款RNAi疗法，扩大TTR特许经营机会 [11] - 推进三个直接销售产品的稳定增长，同时从有机产品引擎推动可持续创新，包括首个肝外项目 [12] - 公司致力于将RNAi疗法拓展到罕见病以外的常见疾病领域，如高血压、痛风、阿尔茨海默病等 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司处于非常好的发展阶段，未来前景光明，有望通过创新疗法帮助更多患者 [9][11][12] - 对Vutrisiran的临床数据和市场前景充满信心，认为其有望为ATTR淀粉样变性患者带来更好的治疗选择 [21][22] - 期待即将开展的各项临床试验和研究，如KARDIA-2、ILLUMINATE-C等，有望为公司带来更多的发展机遇 [39] 其他重要信息 - 公司首席执行官John Maraganore决定在年底进行领导层过渡，Yvonne Greenstreet将接任 [9] - 公司将于11月19日举行研发日活动，分享更多研发进展 [12] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: HELIOS - A数据与APOLLO - A对比，对APOLLO - B和HELIOS - B研究的启示，以及是否计划补充Vutrisiran申报资料 - 新数据进一步增强对Vutrisiran的信心，心脏终点探索性数据令人鼓舞，对HELIOS - B和APOLLO - B表现更有信心 [45] - 欧洲申报将纳入18个月数据，FDA申报无需补充 [47] 问题2: HELIOS - A中30%心脏亚组患者的NYHA分级，以及APOLLO - B中患者服用他法米迪的时间限制 - HELIOS - A大部分患者为纽约心脏协会一级或二级疾病 [50] - APOLLO - B中患者在伦理上可服用他法米迪，但前12个月不鼓励，统计分析计划已考虑这种情况 [51] 问题3: John是否加入科学顾问委员会或留在董事会，KARDIA - 1试验招募进展 - John不留在董事会，将专注科学研究并参与科学顾问委员会 [54] - KARDIA - 1招募进展顺利 [55] 问题4: 如何与再生元开发ALN - APP资产 - ALN - APP有望推动肝外递送前沿，年底将提交CTA，预计明年有人类数据 [61] - 初始研究将在早发性阿尔茨海默病患者中进行，后续根据结果开展更广泛的II期和III期项目 [62] 问题5: APOLLO - B中如何在统计计划中考虑他法米迪的使用，CNS平台向组织递送的能力 - 设计研究时已考虑他法米迪可用性和患者加入可能性，通过多种方式控制风险，统计分析计划也考虑了这种情况 [66][67] - CNS有新型脂质共轭物C16，在小动物和非人类灵长类动物中显示出广泛递送和有效敲低效果 [68] 问题6: John此时进行领导层过渡的原因，是否因战略分歧，为何不等APOLLO - B结果 - 这是John个人决定，想开启新篇章，且认为现在是合适时机，对公司现状和Yvonne继任感到兴奋 [71] - John仍是公司大股东，期待APOLLO - B带来价值 [72] 问题7: 预计管理团队是否会变动 - 公司管理团队稳定，有强大后备力量，对公司未来表现有信心 [75] 问题8: HELIOS - A的锝扫描数据单位、有意义的负担降低标准，APOLLO - B和HELIOS - B是否有相同数据，以及这些数据的差异化和营销潜力 - 需等待完整数据，目前多数患者治疗后锝摄取减少，数据支持公司对ATTR心肌病治疗的信念 [79][80] - APOLLO - B和HELIOS - B会有部分锝扫描数据，但主要关注临床终点 [81] - Vutrisiran的疗效、安全性和给药方案优势，结合公司商业能力，有望扩大特许经营，增加市场份额 [83] 问题9: 市场研究对每3周静脉注射一次的敲低剂在6分钟步行距离终点的看法，与他法米迪在野生型心肌病中的比较 - 若APOLLO - B结果积极且药物获批，TTR沉默剂机制将是治疗选择的重要组成部分 [86] - 市场研究显示，心脏病专家对产品心脏数据和给药方案持积极态度 [88] - 与他法米迪相比，TTR沉默剂可能有不同临床特征，有研究显示其在锝扫描上有改善 [90][91] 问题10: 未来3 - 5年公司是建立更深入的商业组织还是采取其他战略 - 未来几年机会集中在心脏市场和高血压领域，公司将在现有商业基础上发展，有很大的选择空间 [96][97] 问题11: 比较ONPATTRO、Vutrisiran和revusiran的安全性 - revusiran是早期不稳定的GalNAc共轭物，耐受性差已停用 [100] - Vutrisiran皮下注射有轻微注射部位反应，无需预处理；ONPATTRO静脉注射有输液相关反应 [101] - Vutrisiran安全性令人鼓舞，有良好的获益/风险比 [102] 问题12: 如何看待OXLUMO患者负荷剂量因素对未来销售的影响 - 随着地理扩张，这种影响仍会存在，但程度可能降低 [106] - 随着机会规模扩大，这种影响的干扰会减少 [107]

业绩总结 - ONPATTRO（patisiran）在2021年第三季度的全球净产品收入为1.2亿美元[16] - GIVLAARI（givosiran）在2021年第三季度的全球净产品收入为3200万美元[21] - Q3 2021全球总收入为1.876亿美元，同比增长49%[73] - Q3 2021净产品收入为1.670亿美元，同比增长68%[73] - Q3 2021毛利为1.550亿美元，毛利率为82.6%[73] - 2021财年净产品收入指导范围为6.40亿至6.65亿美元[74] - Q3 2021非GAAP运营亏损为1.3831亿美元，同比改善13%[73] - 截至2021年9月30日，现金及投资总额为23.279亿美元，较2020年12月31日的18.744亿美元增长24%[72] 用户数据 - 全球有超过1,875名患者在使用ONPATTRO[16] - 全球有超过300名患者在使用GIVLAARI[21] - GIVLAARI在美国的覆盖率超过94%[23] - 美国市场的需求增长主要由于患者数量增加和超过90%的患者治疗依从性[67] - 自上市以来，全球已有超过300名患者接受治疗[69] 未来展望 - Alnylam预计到2025年实现年均超过40%的收入复合年增长率（CAGR）[13] - Alnylam计划在2021年实现可持续的非GAAP盈利能力[13] 新产品和新技术研发 - Alnylam在2021年第三季度的产品管线中有超过20个临床项目，其中10个以上处于后期阶段，每年有4个以上的IND申请[13] - Vutrisiran的18个月顶线结果显示，所有次要疗效终点均呈现积极结果，相对于外部APOLLO安慰剂组[44] - Vutrisiran的主要终点在9个月时的变化显示出显著的统计学意义，P值为6.5E-20[45] - Vutrisiran在18个月的治疗期间未出现与药物相关的停药或死亡事件[46] - Lumasiran在透析依赖和非依赖患者中均实现了相对于基线的显著血浆草酸减少[56] 负面信息 - Vutrisiran组中因不良事件导致的停药有3例，均未被认为与研究药物相关[46] - Vutrisiran组中≥10%的患者出现的治疗相关不良事件包括跌倒、肢体疼痛、腹泻、周围水肿、尿路感染、关节痛和头晕[46] - Lumasiran的最常见不良事件为注射部位反应，发生率为23.8%[56] - 注射部位反应在5名患者中报告，发生率为4.1%，均为轻微且短暂[46] 市场扩张 - Alnylam在全球范围内的ONPATTRO产品已在超过30个国家通过直接报销、命名患者销售或报销扩展访问进行销售[20] - 全球市场的收入增长主要受到欧洲、加拿大和日本的广泛贡献[67]

公司战略与目标 - 公司计划到2025年底成为市值前五的生物技术公司[103] 公司业务管线情况 - 公司目前有4种上市产品和12个临床项目，其中6个处于后期开发阶段[103] - 2021年1月，vutrisiran的HELIOS - A 3期研究公布积极顶线结果[105] - 2021年4月，公司提交vutrisiran的新药申请并获FDA受理，FDA设定行动日期为2022年4月14日[105] - 2021年10月，公司报告vutrisiran的HELIOS - A 3期研究18个月终点和安全性的积极顶线结果[105] - 公司继续推进vutrisiran治疗ATTR淀粉样变性、lumasiran治疗PH1的研发，合作伙伴Sanofi Genzyme推进fitusiran治疗血友病的ATLAS 3期项目，fitusiran潜在申报日期推迟到2024年[112] 各产品收入情况 - 2021年第三季度，ONPATTRO全球净产品收入为1.203亿美元[110] - 2021年第三季度，GIVLAARI全球净产品收入为3180万美元[110] - 2021年第三季度，OXLUMO全球净产品收入为1490万美元[111] - 2021年前三季度净产品收入为46.3624亿美元，较2020年的24.8677亿美元增长86%；前三季度ONPATTRO产品收入为3.36107亿美元，较2020年增长56%；GIVLAARI产品收入为8713.6万美元，较2020年增长164%；OXLUMO产品收入为4038.1万美元，2020年无此收入[123] - 2021年第三季度净产品收入为1.67044亿美元，较2020年的9920.6万美元增长68%；其中ONPATTRO产品收入为1.20317亿美元，较2020年增长46%；GIVLAARI产品收入为3183.3万美元，较2020年增长91%；OXLUMO产品收入为1489.4万美元，2020年无此收入[123] 合作收入情况 - 2021年第三季度，公司从合作伙伴诺华获得Leqvio特许权使用费收入50万美元[111] - 2021年前三季度合作净营收1.21328亿美元，较2020年同期的8061.4万美元增长51%；2021年第三季度合作净营收2013.6万美元，较2020年同期的2664.7万美元减少24%[121] - 2021年前三季度特许权使用费收入800万美元，2020年同期无此项收入；2021年第三季度特许权使用费收入453万美元，2020年同期无此项收入[121] - 2021年前三季度合作净收入为1.21328亿美元，较2020年的8061.4万美元增长51%；其中Regeneron Pharmaceuticals合作收入为9090.8万美元，较2020年增长83%；Novartis AG合作收入为2117.9万美元，较2020年增长251%；Vir Biotechnology合作收入为803.3万美元，较2020年下降63%；其他合作收入为120.8万美元，较2020年下降64%[125] - 2021年第三季度合作净收入为2013.6万美元，较2020年的2664.7万美元下降24%；其中Regeneron Pharmaceuticals合作收入为1416.1万美元，较2020年下降5%；Novartis AG合作收入为416万美元，较2020年增长281%；Vir Biotechnology合作收入为123.3万美元，较2020年下降86%；其他合作收入为58.2万美元，较2020年下降73%[125] - 2021年前三季度Regeneron Pharmaceuticals收入为5.1972亿美元，2020年同期为4.4108亿美元；Vir Biotechnology收入为5526万美元，2020年同期为1.1782亿美元；其他收入为2039万美元，2020年同期为3242万美元；总收入为5.9537亿美元，2020年同期为5.9132亿美元[131] 公司合作与许可协议情况 - 公司在多个治疗领域与Regeneron、MDCO、Dicerna、Vir、Sanofi Genzyme等达成合作和许可协议[113][115] 公司营收情况 - 2021年前三季度总营收5.85752亿美元，较2020年同期的3.29291亿美元增长78%；2021年第三季度总营收1.87633亿美元，较2020年同期的1.25853亿美元增长49%[119] 公司运营成本和费用情况 - 2021年前三季度运营成本和费用为10.99843亿美元，较2020年同期的9.63507亿美元增长14%；2021年第三季度运营成本和费用为3.6931亿美元，较2020年同期的3.51052亿美元增长5%[119] - 2021年前三季度运营成本和费用为10.99843亿美元，较2020年的9.63507亿美元增长14%；其中商品销售成本为8137万美元，较2020年增长55%；合作和特许权使用成本为2111万美元，较2020年增长显著；研发费用为5.63106亿美元，较2020年增长16%；销售、一般和行政费用为4.34257亿美元，较2020年增长3%[128] - 2021年第三季度运营成本和费用为3.6931亿美元，较2020年的3.51052亿美元增长5%；其中商品销售成本为2809.1万美元，较2020年增长35%；合作和特许权使用成本为457.2万美元，较2020年增长显著；研发费用为1.94572亿美元，较2020年增长20%；销售、一般和行政费用为1.42075亿美元，较2020年下降15%[128] - 2021年前三季度研发费用中临床试验和制造费用为2.17683亿美元，较2020年增长40%；薪酬及相关费用为1.42547亿美元，较2020年下降2%；外部服务费用为5873.4万美元，较2020年增长10%；设施相关费用为5993.2万美元，较2020年增长16%；基于股票的薪酬费用为4987.8万美元，较2020年增长10%；实验室用品、材料及其他费用为3295.2万美元，较2020年增长3%；许可费用为138万美元，较2020年下降43%[130] - 2021年第三季度销售、一般和行政费用为1.42075亿美元，2020年同期为1.67472亿美元，下降15%；2021年前三季度为4.34257亿美元，2020年同期为4.22129亿美元，增长3%[133] 公司运营亏损情况 - 2021年前三季度运营亏损5.14091亿美元，较2020年同期的6.34216亿美元减少19%；2021年第三季度运营亏损1.81677亿美元，较2020年同期的2.25199亿美元减少19%[119] 公司其他（费用）收入净额情况 - 2021年前三季度其他（费用）收入净额为 - 7775.1万美元，较2020年同期的2221.5万美元减少450%；2021年第三季度其他（费用）收入净额为 - 2255.9万美元，较2020年同期的 - 2725.3万美元减少17%[119] - 2021年第三季度其他（费用）收入净额为-2255.9万美元，2020年同期为-2725.3万美元，下降17%；2021年前三季度为-7775.1万美元，2020年同期为2221.5万美元，下降450%[136] 公司净亏损情况 - 2021年前三季度净亏损5.94364亿美元，较2020年同期的6.14741亿美元减少3%；2021年第三季度净亏损2.04514亿美元，较2020年同期的2.53291亿美元减少19%[119] - 2021年前三季度净亏损为5.94364亿美元，2020年同期为6.14741亿美元；净现金用于经营活动为4.91552亿美元，2020年同期为4.91817亿美元[138] 公司利息收支情况 - 2021年第三季度利息费用为4027.4万美元，2020年同期为2873.1万美元，增长40%；2021年前三季度为1.06205亿美元，2020年同期为5597.9万美元，增长90%[136] - 2021年第三季度利息收入为22.5万美元，2020年同期为207.2万美元，下降89%；2021年前三季度为108.4万美元，2020年同期为1071.7万美元，下降90%[136] 公司现金流情况 - 2021年前三季度净现金由投资活动提供为1.40105亿美元，2020年同期为-3.3763亿美元；净现金由融资活动提供为9.54827亿美元，2020年同期为7.77029亿美元[138] - 2021年前三季度经营活动净现金使用与2020年同期基本一致，投资活动净现金提供增加，融资活动净现金提供增加[139][140][141] 公司资金状况与预期 - 截至2021年9月30日，公司累计亏损为51.8亿美元，现金、现金等价物和有价证券为23.3亿美元，2020年12月31日为18.7亿美元[138] - 基于当前运营计划，公司认为截至2021年9月30日的现金、现金等价物和有价证券，加上产品销售和现有联盟预计产生的现金，以及与黑石集团的战略合作融资，足以支持至少未来12个月的长期战略目标[142] 公司收入预期情况 - 公司预计随着Novartis继续在欧洲及其他地区推出Leqvio，2021年剩余时间特许权使用费收入将增加[126] - 公司预计2021年全年净产品收入将增加，主要因继续增加获批商业产品的新患者以及将获批产品推向更多市场[123] - 公司预计2021年全年合作净收入将增加，主要因与Regeneron和Novartis的合作活动增加[125]

财务数据和关键指标变化 - ONPATTRO二季度全球净产品收入达1.138亿美元，较2021年一季度增长12%，较2020年二季度增长71%；美国市场销售额较Q1增长6%，国际市场较Q1增长17%，较2020年Q2增长79%，国际市场销售额占全球总额的54% [29][30] - GIVLAARI二季度全球净产品收入为3060万美元，较2021年一季度增长24%，美国市场季度环比增长从Q1的6%提升至26% [31] - OXLUMO二季度全球净产品收入为1630万美元，高于一季度的910万美元 [31] - 二季度总产品销售额为1.608亿美元，较2020年Q2增长107%；合作净收入为5940万美元，较去年同期显著增加；特许权使用费收入为30万美元 [32] - 二季度总收入毛利率为82.4%，较上年略有改善；非GAAP研发和销售及管理费用合计较2020年Q2增长19%；非GAAP运营亏损较2020年同期减少约5100万美元 [32][33] - 截至2021年6月30日，现金、现金等价物和有价证券为19亿美元，高于2020年12月30日的18.7亿美元 [34] - 公司将2021年全年合并净产品收入指引从6.1 - 6.6亿美元提高至6.4 - 6.65亿美元，合作和特许权使用费净收入以及非GAAP研发和销售及管理费用指引保持不变 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 二季度全球净产品收入1.14亿美元，季度环比增长约12%，季度末商业治疗患者超1725人 [10] - 美国市场需求增长12%，新处方医生数量显著增长，患者诊断速度持续改善，患者依从性保持在疫情前的高水平且稳定 [10] - 全球超30个国家实现市场准入，二季度其他地区市场季度环比增长17%，欧洲和加拿大表现强劲 [11] GIVLAARI - 二季度全球净产品收入3100万美元，季度环比增长约24%，截至6月30日，全球商业治疗患者超270人 [12] - 本季度增长主要由新增患者推动，美国市场与商业保险公司达成超10项VBS协议，覆盖超98%的美国参保人群 [12] - 在EMEA地区市场准入工作进展顺利，在意大利推出，在德国持续推广，在法国获得临时使用授权，在其他国家有指定患者销售 [12] - 近期在日本获批用于治疗成人及12岁以上青少年的AHP，预计9月推出 [13] OXLUMO - 二季度全球净产品收入1600万美元，截至6月30日，美国和欧盟约100名患者接受商业治疗 [14] - 市场准入工作进展良好，无准入障碍，覆盖超80%的美国参保人群，与商业保险公司达成7项VBA协议 [14] - 在巴西获批，在德国推出，在法国获得临时供应，早期有患者从扩大使用项目过渡 [14] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于实现Alnylam P5x25目标，为全球患者提供治疗罕见和常见疾病的变革性药物，打造强大高产的一流产品候选管线 [8] - 推进RNAi疗法在更多常见疾病领域的应用，如高血压、Nash、痛风、糖尿病等 [22] - 与PeptiDream合作，探索开发肽 - siRNA偶联物，将RNAi疗法递送至肝脏以外的组织 [36] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司二季度在商业、医疗和研发方面取得巨大进展，财务表现稳健，各产品持续增长，有望实现P5x25目标 [7] - 对未来发展充满信心，认为随着医疗系统开放、疾病认知度提高和新患者发现，产品将继续增长 [15] - 尽管面临疫情挑战，但公司建立了应对能力，预计Delta变体短期内不会产生重大影响，对全年业绩有信心 [67][68] 其他重要信息 - 公司决定终止用于治疗COVID - 19的ALN - COV项目 [28] - 任命Mike Bonny为公司执行主席，以加强公司的道德和合规职能 [60] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 公司未来是否愿意被更大的集团收购，还是继续作为独立公司发展成为前五大生物技术公司？ - 公司计划继续朝着P5x25目标前进，通过自身产品引擎和创新能力成为前五大生物技术公司，但也会履行对股东的信托责任，考虑相关因素 [42] 问题2: 开展高血压等大型项目时，如何平衡投资与盈利承诺，是独自推进还是寻求合作？ - 公司对RNAi疗法在常见疾病领域的机会感到兴奋，有能力独自推进项目，同时会谨慎平衡运营支出和收入增长，以实现可持续盈利 [44][45] - 从商业角度看，希望能利用为支持TTR产品线扩张而建立的基础设施 [46] 问题3: 请谈谈zilebesiran和inclisiran的相似之处，以及KARDIA - 2的设计、给药方案和时间线？ - 两者都针对常见疾病，能实现低频给药控制疾病，且Phase 2研究的生物标志物或临床指标与Phase 3试验用于支持批准的终点相同，zilebesiran也期望达到类似inclisiran的安全结果 [52] - KARDIA - 1研究zilebesiran单药治疗轻中度高血压，已启动；KARDIA - 2计划今年晚些时候启动，评估zilebesiran与其他抗高血压药物的联合治疗，两项研究将评估不同剂量和给药方案，具体完成时间待确定 [54][55] 问题4: 与PeptiDream的合作中，除CNS外，还关注哪些肝外靶点或组织？ - PeptiDream在肽设计和合成方面处于领先地位，合作是公司在肝外递送方面的持续投资，公司对多个器官感兴趣，相信到本十年末，RNAi疗法将在肝脏以外的许多组织中得到应用并获批相关项目 [57][58] 问题5: 请说明执行主席角色扩展的背景，以及与ONPATTRO营销调查的关系；APOLLO - B研究中对死亡率和住院事件数量的假设，是否有机会显示与安慰剂的显著差异？ - 任命Mike Bonny为执行主席是为了加强公司的道德和合规职能，他经验丰富，将帮助公司在各方面做到最好 [60][61] - APOLLO - B研究的主要终点是六分钟步行距离，研究未针对死亡率和住院事件进行样本量计算，目前难以预测结果，希望能看到趋势，结果预计明年年中公布 [62] 问题6: 鉴于HELIOS - B的快速入组，对潜在的中期分析有何看法；Delta变体对Q3有何影响？ - HELIOS - B设计时考虑了中期分析，但具体方案需结合APOLLO - B的结果和监管意见，决策预计在明年做出 [65] - 公司在疫情期间积累了应对能力，短期内预计Delta变体不会产生重大影响，对全年业绩有信心 [67][68] 问题7: 为什么HELIOS - B的入组速度比预期快很多，入组患者的特征与APOLLO - B有何不同，能否根据APOLLO - B的结果推断HELIOS - B？ - 入组速度快的原因包括有经过验证的平台、TTR敲低效果好、Vutrisiran给药方便、公司在TTR领域经验丰富等 [71] - 两个研究的患者群体大致相似，主要是ATTR心肌病患者，预计会有更多野生型患者，且疾病负担较重，APOLLO - B的结果将为HELIOS - B的中期分析决策提供重要参考 [72] 问题8: 研究入组速度快，是否担心入组患者的质量？ - 公司对研究质量进行严格监控，有完善的质量控制体系，快速入组是团队努力和药物吸引力的体现，无需担心患者质量问题 [74] 问题9: 与PeptiDream的合作相比其他自体方法有何独特优势，该合作特别适合哪些肝外靶点或组织类型；假设疫苗对Delta变体有合理保护，临床量恢复处于什么阶段，现有商业平台的增长是否还有顺风因素？ - 肽基方法具有筛选、特异性、易于制造等优势，与PeptiDream合作可利用更丰富的文库，接触更多受体，为RNAi疗法带来更多可能性 [80][81] - 医疗系统开放使公司业务实现了健康增长并提高了全年指引，未来业务增长取决于能否找到新患者，医疗系统进一步开放将有助于公司持续增长 [82][83] 问题10: 请介绍IKARIA平台如何实现长效和可逆；Patisiran在血友病A和B不断变化的竞争格局中的商业机会如何？ - IKARIA平台通过RNAi靶向RNA而非DNA实现长效和可逆，同时能达到更深层次的敲低效果，TTRsc04将是首个提供年度给药方案的项目 [85] - Sanofi计划明年下半年提交Patisiran的监管申请，尽管血友病市场竞争激烈，但Patisiran在血友病B中可能有效，且目前该领域缺乏皮下治疗选择，仍有较大市场机会，同时也有机会在血友病A市场与Hemlibra竞争 [86]

业绩总结 - ONPATTRO在2021年第二季度的全球净产品收入为1.14亿美元[12] - GIVLAARI在2021年第二季度的全球净产品收入为3,100万美元[16] - OXLUMO在2021年第二季度的全球净产品收入为1,600万美元[20] - 2021年第二季度净产品收入为160.8百万美元，同比增长107%[57] - 2021年第二季度总收入为220.6百万美元，同比增长112%[57] - 2021年第二季度毛利率为82.4%，较2020年同期的80.8%有所提升[57] - 2021财年更新后的净产品收入指导范围为640百万至665百万美元[58] 用户数据 - 全球使用ONPATTRO的患者超过1,725人[12] - 全球使用GIVLAARI的患者超过270人[16] - 全球使用OXLUMO的患者约为100人[20] - 美国市场患者治疗依从性超过90%[52] - 全球患者数量超过270人[53] 未来展望 - Alnylam预计到2025年实现超过40%的年复合增长率（CAGR）[10] - 预计2022年初将公布ATLAS项目的第三阶段数据[40] 新产品和新技术研发 - Vutrisiran的Phase 3研究计划在2021年8月完成入组[32] - Vutrisiran的单次剂量在健康志愿者中实现了超过80%的TTR减少[33] - IKARIA平台的ALN-TTRsc04在临床前开发中，预计可实现超过90%的靶向基因沉默[36] - Lumasiran在PH1患者中实现了相对于基线的血浆草酸显著降低，参与者人数为21[38] - Zilebesiran在800 mg剂量下，12周后血清AGT减少96-98%[43] - Zilebesiran在12周内，单次800 mg剂量的平均24小时血压降低为17 mmHg（收缩压）和9 mmHg（舒张压）[44] - Leqvio在欧盟获批，用于治疗高胆固醇血症的成年人[40] 财务数据 - 截至2021年6月30日，公司现金及投资总额为19亿美元[56] - 2021年第二季度来自合作的净收入为59.4百万美元，同比增长125%[57] - 2021年第二季度非GAAP研发费用为169.5百万美元，同比增长22%[57] - 2021年第二季度非GAAP销售、一般和行政费用为126.3百万美元，同比增长15%[57] - 2021年第二季度非GAAP运营亏损为114.1百万美元，较2020年同期的164.8百万美元减少31%[57] - 2021财年非GAAP综合研发和销售、一般和行政费用指导未变，维持在1175百万至1275百万美元[58] 市场扩张 - 目前在全球有超过30个国家销售ONPATTRO，通过直接报销、命名患者销售或报销扩展访问[15] - GIVLAARI在美国的处方基础持续扩展，包括来自社区中心和COE的新开处方者[17] - OXLUMO在美国的覆盖率超过80%的生活保障，确保患者在处方时获得确认的访问[21] - OXLUMO在Q2的美国市场收入为1630万美元，环比增长363%[55] 其他新策略 - Alnylam计划在2021年实现可持续的非GAAP盈利能力[10]

公司整体亏损情况 - 公司截至2021年6月30日累计亏损49.8亿美元[100] - 公司自2002年运营以来一直亏损，预计可预见未来仍会有年度净运营亏损[100] - 2021年全年运营亏损14.616亿美元，较2020年的19.8859亿美元减少27%；2021年上半年运营亏损33.2414亿美元，较2020年的40.9017亿美元减少19%[114] - 2021年全年净亏损18.9559亿美元，较2020年的17.9229亿美元增加6%；2021年上半年净亏损38.985亿美元，较2020年的36.145亿美元增加8%[114] - 2021年上半年净亏损3.8985亿美元，2020年同期为3.6145亿美元[135] - 截至2021年6月30日，公司累计亏损49.8亿美元，现金、现金等价物和有价证券为19亿美元，2020年12月31日为18.7亿美元[135] 各业务线产品收入情况 - 2021年第二季度ONPATTRO全球净产品收入为1.138亿美元[105] - 2021年第二季度GIVLAARI全球净产品收入为3060万美元，且在日本获批用于治疗成人和青少年AHP [105] - 2021年第二季度OXLUMO全球净产品收入为1630万美元，且在巴西获批用于治疗PH1 [106] - 截至2021年第二季度，公司从合作伙伴诺华获得Leqvio特许权使用费收入30万美元[107] - 2021年全年产品净收入16.0811亿美元，较2020年的7.7533亿美元增长107%；2021年上半年产品净收入29.658亿美元，较2020年的14.9471亿美元增长98%[116] - 2021年全年合作净收入5.9395亿美元，较2020年的2.6429亿美元增长125%；2021年上半年合作净收入10.1192亿美元，较2020年的5.3967亿美元增长88%[116] - 2021年全年特许权使用费收入34.7万美元，2020年无此项收入；2021年上半年特许权使用费收入34.7万美元，2020年无此项收入[116] - 2021年Q2净产品收入为1.60811亿美元，较2020年同期的7753.3万美元增长107%；2021年上半年净产品收入为2.9658亿美元，较2020年同期的1.49471亿美元增长98%[118] - 2021年Q2合作净收入为5939.5万美元，较2020年同期的2642.9万美元增长125%；2021年上半年合作净收入为1.01192亿美元，较2020年同期的5396.7万美元增长88%[120] 产品研发与审批进展 - 诺华于2021年7月宣布重新向FDA提交inclisiran新药申请，行动日期为2022年1月1日[98,107] - 公司于2021年1月公布vutrisiran HELIOS - A 3期研究积极顶线结果，4月提交新药申请获FDA受理，FDA设定行动日期为2022年4月14日[100] - 公司目前有4种上市产品和12个临床项目，其中6个处于后期开发阶段[98] - 公司继续推进patisiran、vutrisiran、lumasiran等药物的临床开发，部分研究有进展或结果预期[108] 公司战略目标 - 公司2021年初推出Alnylam P x25战略，目标是到2025年底成为市值前五的生物技术公司[98] 公司财务关键指标变化 - 2021年全年总收入22.0553亿美元，较2020年的10.3962亿美元增长112%；2021年上半年总收入39.8119亿美元，较2020年的20.3438亿美元增长96%[114] - 2021年全年运营成本和费用36.6713亿美元，较2020年的30.2821亿美元增长21%；2021年上半年运营成本和费用73.0533亿美元，较2020年的61.2455亿美元增长19%[114] - 2021年全年其他净费用4.2171亿美元，较2020年的收入2.0956亿美元减少301%；2021年上半年其他净费用5.5192亿美元，较2020年的收入4.9468亿美元减少212%[114] - 2021年Q2运营成本和费用为3.66713亿美元，较2020年同期的3.02821亿美元增长21%；2021年上半年运营成本和费用为7.30533亿美元，较2020年同期的6.12455亿美元增长19%[124] - 2021年Q2商品销售成本为3025.6万美元，较2020年同期的1826.5万美元增长66%；2021年上半年商品销售成本为5327.9万美元，较2020年同期的3156.7万美元增长69%[124] - 2021年Q2研发费用为1.82635亿美元，较2020年同期的1.54996亿美元增长18%；2021年上半年研发费用为3.68534亿美元，较2020年同期的3.24567亿美元增长14%[124] - 2021年Q2销售、一般和行政费用为1.45323亿美元，较2020年同期的1.27896亿美元增长14%；2021年上半年销售、一般和行政费用为2.92182亿美元，较2020年同期的2.54657亿美元增长15%[124] - 2021年Q2销售、一般和行政费用为1.45323亿美元，较2020年同期的1.27896亿美元增长14%；2021年上半年为2.92182亿美元，较2020年同期的2.54657亿美元增长15%[130] - 2021年Q2总其他费用净额为4217.1万美元，较2020年同期的2095.6万美元增长301%；2021年上半年为5519.2万美元，较2020年同期的4946.8万美元增长212%[133] - 2021年上半年经营活动使用的净现金为3.57516亿美元，2020年同期为3.81491亿美元[135] - 2021年上半年投资活动提供的净现金为2.28376亿美元，2020年同期使用的净现金为3.27542亿美元[135] - 2021年上半年融资活动提供的净现金为3.80988亿美元，2020年同期为7.42882亿美元[135] 公司业务预期 - 公司预计2021年全年净产品收入将增加，原因是继续增加获批商业产品的新患者数量，并将获批产品推向更多市场[118] - 公司预计2021年全年合作净收入将增加，主要由于与再生元的合作活动增加以及预期实现里程碑[120] - 公司预计2021年全年商品销售成本将增加，主要由于预计净产品销售增加以及资本化库存的销售[125] - 公司预计2021年剩余时间特许权使用费收入将增加，因为诺华继续在欧洲及其他地区推出Leqvio[122] 公司现金流变化原因 - 2021年上半年经营活动使用的净现金减少，主要因产品销售现金收入增加，但被运营成本、费用和长期债务利息现金支出增加所抵消[136] - 2021年上半年投资活动提供的净现金增加，主要因有价证券购买减少[137] - 2021年上半年融资活动提供的净现金减少，主要因2020年4月出售诺华协议下一半特许权使用费权益获5亿美元及向战略合作伙伴发行普通股净收益9950万美元，被2021年6月信贷协议第二次提款2.5亿美元所抵消[138] 公司资金支持情况 - 基于当前运营计划，公司认为截至2021年6月30日的现金、现金等价物和有价证券，加上产品销售和现有联盟预期产生的现金，以及与黑石集团的战略融资合作，足以支持至少未来12个月的长期战略目标[139] 公司合作情况 - 公司与Regeneron、Novartis、Dicerna、Vir、Sanofi Genzyme等有多项合作，涉及不同疾病领域的RNAi疗法开发和商业化[110]

财务数据和关键指标变化 - ONPATTRO一季度净收入1.02亿美元，较2020年第四季度增长13%，较2020年第一季度增长53%；美国市场销售额较2020年第四季度增长15%，国际市场较2020年第四季度增长11% [29][30] - GIVLAARI一季度净收入2470万美元，较2020年第四季度增长11% [31] - OXLUMO一季度净收入910万美元 [31] - 一季度总产品销售额1.358亿美元，较2020年第一季度增长89%；合作净收入4180万美元，较去年同期显著增加 [31] - 一季度总收入毛利率为83%，低于2020年第一季度的87%；非GAAP研发和销售及管理费用较2020年第一季度小幅增长6%；非GAAP运营亏损较2020年同期减少约4500万美元 [32] - 公司重申财务指引，预计三款商业化产品的净产品收入在6.1 - 6.6亿美元之间，合作和特许权使用费净收入在1.5 - 2亿美元之间，非GAAP研发和销售及管理费用在11.75 - 12.75亿美元之间 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 一季度全球净产品收入1.02亿美元，季度末有超1500名患者接受商业治疗 [10] - 美国市场患者数量持续稳定增长，新处方医生数量显著增加，治疗依从性保持在疫情前水平，确诊率提高推动收入增长，超98%的参保人群可获得该药物 [10][11] - 全球超30个国家实现市场准入，包括中国台湾地区获得监管批准 [11] GIVLAARI - 一季度全球净产品收入2500万美元，截至3月31日，全球有225名患者接受商业治疗 [12] - 美国市场一季度新患者申请数量低于预期，3月出现显著回升，患者依从性保持在90%以上 [12][13] - 美国已与商业保险公司敲定超10份基于价值的协议（VBA），超98%的参保人群可获得该药物 [13] - 全球市场地理扩张将成为增长驱动力，在欧洲多个国家的定价和报销工作取得进展，近期在意大利上市，已获得瑞士批准，日本JNDA审查预计年中获批 [14] OXLUMO - 一季度全球净产品收入900万美元，受益于治疗方案的负荷剂量部分 [14] - 自上市以来在美国收到超30份启动表单，截至3月31日，美国和欧盟约有50名患者接受商业治疗 [15] - 市场准入工作进展顺利，已与商业保险公司敲定超5份基于证据的协议（EBA），约三分之二的美国参保人群可获得该药物 [15] - 在全球CEMEA地区取得进展，近期在德国上市，在法国提供ATU供应，在其他国家有指定患者销售 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司在1月宣布了新的五年目标Alnylam P5x25，旨在为全球患者提供治疗罕见病和常见疾病的变革性药物，通过扩大适应症标签实现增长，拥有强大且高产的一流产品候选管线，到2025年底实现超40%的收入复合年增长率，并在该期间实现可持续的非GAAP盈利 [8] - 公司致力于将RNAi疗法从罕见病扩展到常见疾病领域，如高血压、NASH、痛风和糖尿病等 [25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年开局良好，公司的四款获批RNAi疗法正在帮助全球患者，未来还有更多产品待上市 [7] - 尽管受到COVID - 19疫情影响，特别是在美国，但公司在第一季度仍取得了强劲的商业业绩 [10] - 对ONPATTRO、GIVLAARI和OXLUMO的未来增长持乐观态度，预计2021年将实现稳定增长 [11][13][15] - 对公司的研发管线进展感到兴奋，多个项目有望在未来带来重要的里程碑和数据读出 [7][22][34] 其他重要信息 - 公司本季度发布了首份企业责任摘要，体现了公司作为科学先驱、企业领导者和全球公民的承诺 [9] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: HELIOS - B研究为何 enrollment 速度比预期快，何时能看到顶线数据？ - 原因包括社区对Vutrisiran的热情、临床运营团队的出色工作、公司在TTR领域的全球影响力以及该疾病领域缺乏获批药物等 [40][41] - 目前暂不提供结果时间的指导，正在计划进行中期分析，并与监管机构讨论具体设计，无中期分析的情况下，研究将在完成入组后30个月结束 [42] 问题: ONPATTRO有多少患者同时使用稳定剂，以及转换情况如何？ - 在美国，约20%的混合表型hATTR患者同时使用稳定剂治疗心肌病；在欧洲和日本，作为沉默剂，ONPATTRO从使用稳定剂进展的患者转换中受益，是增长的重要贡献因素 [44] 问题: 是否考虑与辉瑞合作进行扫描、诊断或商业合作以拓展心肌病市场？ - 虽然未与辉瑞直接合作，但各方都致力于让患者尽快得到诊断，目前没有具体的合作行动 [46] 问题: GIVLAARI在美国的增长趋势如何，OXLUMO的情况呢？ - GIVLAARI今年的增长将来自地理扩张和新患者发现，特别是在欧洲多个国家实现定价和报销后 [49] - OXLUMO在欧洲受益于早期访问计划患者转为商业治疗，美国虽初始患者少，但收到超30份启动表单，有望成为增长关键驱动力，且产品吸引了不同年龄段和eGFR类别的患者，已实现约三分之二美国参保人群的准入 [51][52][53] 问题: APOLLO - B试验的临床意义如何，对HELIOS - B试验有何借鉴？ - APOLLO - B的主要终点是6分钟步行距离，具有临床意义，还将关注住院率、死亡率、生物标志物等数据 [57] - 原APOLLO研究中patisiran在心脏疾病患者中的积极结果支持APOLLO - B的成功可能性，若APOLLO - B结果为阳性，将对HELIOS - B有积极影响并加速其中期分析 [58][60] 问题: APOLLO - B的中期分析将进行何种分析，是否能提前提交监管申请？ - 中期分析的目的是提前将Vutrisiran推向市场，但最终设计需与监管机构达成一致，包括分析的时间、终点等要素 [64][66][67] 问题: 基于价值的支付在现实中的实施情况如何，因疗效不佳需调整支付的患者比例大概是多少？ - 公司积极与保险公司达成基于价值的协议，改变了与支付方的对话，实现了广泛的患者准入 [70][71] - 以ONPATTRO为例，与商业保险公司签订的VBA相关扣除费用极少，产品疗效良好，患者依从率高，VBA对公司收入无长期负面影响 [72][73][74] 问题: 美国接受治疗的患者中，同时患有心肌病和仅患有多发性神经病的比例如何，ATTR诊断患者数量的增长情况怎样？ - 公司目标是治疗更多多发性神经病患者，在某些情况下会支持混合表型患者获得药物治疗；在欧洲和日本，业务增长来自患者转换和新患者 [77][78] - ATTR诊断患者数量增加得益于卓越中心的协议发展、社区中心的转诊网络、PYP扫描的普及以及公司基因检测项目Alnylam Act的良好应用，目前已检测约36000名疑似hATTR患者，诊断出超2000名基因突变患者 [80][81] 问题: APOLLO - B的6分钟步行测试数据能否与tafamidis的数据直接比较，比较有哪些注意事项？ - 直接比较不同研究的数据存在诸多限制和注意事项，但公司希望通过APOLLO - B证明药物能稳定6分钟步行距离这一主要终点 [84][85][87] 问题: HELIOS - B中期分析是否需先获得FDA认可，是否要在APOLLO - B顶线数据之后进行讨论，这是否意味着FDA讨论将在2022年下半年进行？ - 中期分析的设计和时间需与FDA等监管机构达成一致，预计在有APOLLO - B结果可见性之后自然进行，但计划在APOLLO - B读出之前确定设计 [90] - 随着HELIOS - B预计年底完成入组，APOLLO - B预计明年年中出数据，届时HELIOS - B患者用药时间足够，适合进行中期分析 [91] 问题: 如果HELIOS - B在2022年底完成入组，患者用药12个月以上是否足以支持基于事件的试验？ - 公司将进一步研究该问题并适时分享结果 [93] 问题: ONPATTRO在年底前家庭给药补贴取消的可能性及影响如何？ - 家庭给药补贴不是公司满足患者需求的主要驱动因素，公司的患者服务计划能很好地适应不同给药途径，欧洲和美国接受家庭护理的患者比例虽有增加，但占比仍较小，因此补贴取消不会对业务表现产生不利影响 [95] 问题: HELIOS - A中Vutrisiran的严重不良事件（SAE）率比ONPATTRO低的原因是什么？ - 由于patisiran组样本量小，与Vutrisiran的比较不具可比性；ONPATTRO在原APOLLO研究和现实世界中的安全性数据良好 [99] - Vutrisiran组较低的SAE率可能与安慰剂组患者疾病进展导致的不良事件有关 [100] - 从机械角度看，Vutrisiran每季度给药一次，询问患者问题的频率低于ONPATTRO每三周静脉输注一次，总体而言Vutrisiran的安全性良好 [101]